CH638516A5 - Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives - Google Patents
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- CH638516A5 CH638516A5 CH245682A CH245682A CH638516A5 CH 638516 A5 CH638516 A5 CH 638516A5 CH 245682 A CH245682 A CH 245682A CH 245682 A CH245682 A CH 245682A CH 638516 A5 CH638516 A5 CH 638516A5
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- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur 40 Herstellung substituierter Aminochinazolinderivate. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind bekannte chemische Verbindungen, die aufgrund ihrer Eignung zur Senkung des Blutdruckes bei Hypertonikern wertvoll sind. Im spezielleren sind diese blut-45 drucksenkenden Verbindungen bestimmte 2-(4-substituierte Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline und 2-(4--substituierte Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychi-nazoline, die in den US-Patentschriften 3 511 836 und 3 669 968 beschrieben sind. Einige der im erfindungsgemäs-50 sen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen, nämlich 2-Halogen-6,7-dimethoxy-4(substituierte-amino)-chinazoline und 2-Halogen-6,7,8-trimethoxy-4-(substituierte-amino)-chi-nazoline sowie ein Zwischenprodukt, worin 2-Halogensub-stituent durch bestimmte 4-substituierte Piperazinylgruppen 55 ersetzt sind, sind neue Verbindungen. The invention relates to a new process for the preparation of substituted aminoquinazoline derivatives. The compounds which can be produced by the process according to the invention are known chemical compounds which, because of their suitability for lowering blood pressure, are valuable in hypertensives. More specifically, these blood-45 depressurizing compounds are certain 2- (4-substituted piperazin-l-yl) -4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines and 2- (4-substituted piperazin-l-yl) -4-amino -6,7,8-trimethoxychi-nazolines described in U.S. Patent Nos. 3,511,836 and 3,669,968. Some of the starting compounds used in the process according to the invention, namely 2-halo-6,7-dimethoxy-4 (substituted-amino) -quinazolines and 2-halo-6,7,8-trimethoxy-4- (substituted-amino) -chi-nazolines and an intermediate in which the 2-halogen substituent is replaced by certain 4-substituted piperazinyl groups 55 are new compounds.
Die US-Patentschrift 3 511 836 beschreibt verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin--l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen; z.B. durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit 60 dem geeigneten 1-substituierten Piperazin, durch Umsetzung eines 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-chlor-6,7-dimeth-oxychinazolins mit Ammoniak oder durch Alkylierung, Alka-noylierung, Aroylierung oderAlkoxylierung von 2-(l-Piperazi-nyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin. Die US-Patentschrift 65 3 669 968 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinen durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin mit dem geeigneten 1-substituierten Piperazin. U.S. Patent 3,511,836 describes various processes for making 2- (4-substituted piperazin-l-yl) -4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines; e.g. by reacting 2-chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline with 60 the appropriate 1-substituted piperazine, by reacting a 2- (4-substituted piperazin-l-yl) -4-chloro-6,7-dimeth -oxyquinazolines with ammonia or by alkylation, alkanolation, aroylation or alkoxylation of 2- (l-piperazinyl) -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline. US Pat. No. 65 3,669,968 describes the preparation of 2- (4-substituted piperazin-l-yl) -4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolines by reacting 2-chloro-4-amino-6,7 , 8-trimethoxyquinazoline with the appropriate 1-substituted piperazine.
3 3rd
638516 638516
Die US-Patentschrift 3 935 213 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-di-methoxychinazolinen und den entsprechenden 6,7,8-Trimeth-oxychinazolinen durch Verfahren, die enthalten entweder (1) die Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxysubstituier-ten oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzonitrils mit bestimmten 1,4-substituierten Piperazinen, oder (2) die Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxy- oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzamidins mit den gleichen 1,4-disubstituierten Piperazinen. US Pat. No. 3,935,213 describes the preparation of 2- (4-substituted piperazin-l-yl) -4-amino-6,7-di-methoxyquinazolines and the corresponding 6,7,8-trimeth-oxyquinazolines by processes, they contain either (1) the reaction of the appropriate 4,5-dimethoxy-substituted or 3,4,5-trimethoxy-substituted 2-aminobenzonitrile with certain 1,4-substituted piperazines, or (2) the reaction of the suitable 4,5-dimethoxy - or 3,4,5-trimethoxy-substituted 2-aminobenzamidine with the same 1,4-disubstituted piperazines.
Verbindungen der Formeln Connections of the formulas
CH-,0' CH-, 0 '
NHCH2CgH5 NHCH2CgH5
und and
w w
N-Y N-Y
10 10th
(II) (II)
15 15
mit einem Mol einer Verbindung der Formel with one mole of a compound of the formula
N-R. NO.
20 20th
(HI) (HI)
25 25th
30 30th
NHCH2CgH5 NHCH2CgH5
worin Y Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Hydroxalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit where Y is hydrogen, alkyl of 1-5 carbon atoms, hydroxyalkyl of 2 to 5 carbon atoms, alkanoyl
2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl, 2-Methallyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Tri-fluormethyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Methylbenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Furoyl, Benzofuroyl, Thenoyl, Piri-dincarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, Carbonsäurealkylester, in dem die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und Carbonsäurealkenylester, in dem die Alkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat, werden in der US-Patentschrift 2 to 7 carbon atoms, allyl, propargyl, 2-methallyl, phenyl, benzyl, benzoyl, chlorobenzoyl, bromobenzoyl, trifluoromethyl, methoxyphenyl, methylphenyl, methylbenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, furoyl, benzofuroyl, thenoyl, piri-dincarbonyl, 3.4 -Trimethoxybenzoyl, carboxylic acid alkyl esters in which the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms and carboxylic acid alkenyl esters in which the alkenyl group has 3 to 6 carbon atoms are described in the US patent
3 511 836 beschrieben. Andere Ausgangsprodukte, die sich für das erfindungsgemässe Verfahren eignen, sind jedoch neue Verbindungen. 3,511,836. However, other starting products which are suitable for the process according to the invention are new compounds.
Die Erfindung bezieht sich also auf ein Verfahren zur Herstellung von. Verbindungen der Formel in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50° bis 200°C umsetzt, in welchen Formeln The invention therefore relates to a method for producing. Reacts compounds of the formula in an inert organic solvent at a temperature of 50 ° to 200 ° C, in which formulas
Ri Wasserstoff oder Methoxy ist, Ri is hydrogen or methoxy,
R2 Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxycarbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 is alkenyl with 3 to 5 carbon atoms, benzoyl, furoyl, thienylcarbonyl, alkoxycarbonyl with 2 to 5 carbon atoms, alkenyloxycarbonyl with 4 or 5 carbon atoms or (2-hydroxyalkoxy) carbonyl with 4 or 5 carbon atoms,
X Chlor oder Brom ist und X is chlorine or bromine and
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe bilden, wobei sich eine Verbindung der Formel R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic imido group, a compound of the formula
35 35
40 40
45 45
*3f * 3f
(IV) (IV)
(i) (i)
oder eines Hydrochlorid- oder Hydrobromidsäureadditions-salzes davon, or a hydrochloride or hydrobromidic acid addition salt thereof,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel worin die Substituenten weiter oben definiert sind, bildet so und anschliessend in dieser Verbindung der Formel IV durch which is characterized in that one mole of a compound of the formula in which the substituents are defined above is thus and subsequently formed in this compound of the formula IV
(a) Hydrolyse oder (a) hydrolysis or
(b) in Gegenwart einer äquimolaren Menge von Hydra-zin, Hydrazinhydrat, Hydrazinhydrochlorid oder Hydrazin-sulfat (b) in the presence of an equimolar amount of hydrazine, hydrazine hydrate, hydrazine hydrochloride or hydrazine sulfate
55 die cyclische Imidogruppe bei einer Temperatur von 0° bis 100°C spaltet. 55 cleaves the cyclic imido group at a temperature of 0 ° to 100 ° C.
Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich beim ersten Verfahrenschritt entspricht 80° bis 130°C und eine nachfolgende saure Hydrolyse kann vorzugsweise bei 20° 60 bis 50°C ausgeführt werden. A particularly preferred temperature range in the first process step corresponds to 80 ° to 130 ° C. and a subsequent acidic hydrolysis can preferably be carried out at 20 ° to 60 ° to 50 ° C.
Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten bekannten blutdrucksenkenden Mittel der Formel (I) geeignet ist, ist es besonders zur Herstellung von zwei besonders wertvollen Verbindungen der Formel (I) 65 brauchbar, nämlich 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino--6,7-dimethoxychinazolin und 2-[4-(2-Hydroxy-2-methyl-prop--l-yloxycarbonyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxy-chinazolin, die der Fachwelt als Prazosin und Trimazosin Although the process according to the invention is suitable for the preparation of the known antihypertensive agents of the formula (I), it is particularly useful for the preparation of two particularly valuable compounds of the formula (I) 65, namely 2- [4- (2-furoyl) piperazine -l-yl] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline and 2- [4- (2-hydroxy-2-methyl-prop - l-yloxycarbonyl) -piperazin-l-yl] -4-amino- 6,7,8-trimethoxy-quinazoline, known to the professional as prazosin and trimazosin
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4 4th
bekannt sind. 2-[4-(2-Methylprop-2-enyloxycarbonyl)-pipe-razin-l-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin ist ein wertvolles Ausgangsmaterial zur Herstellung von Trimazosin (US-Patentschrift 3 669 968). Prazosin und Trimazosin sind, wie kürzlich berichtet worden ist, beim Menschen therapeutisch nützlich (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10,408 [1970], Current Therapeutic Research, 15, 339 [1973]). are known. 2- [4- (2-Methylprop-2-enyloxycarbonyl) -pipe-razin-l-yl] -4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazoline is a valuable starting material for the production of trimazosin (U.S. Patent 3,669,968 ). Prazosin and trimazosin have recently been reported to be therapeutically useful in humans (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10.408 [1970], Current Therapeutic Research, 15, 339 [1973]).
Die Ausgangsprodukte der Formel The starting products of the formula
(II) (II)
worin R3 und R4 weiter oben definiert sind, stellen neue Verbindungen dar. wherein R3 and R4 are defined above represent new compounds.
Ebenfalls sind die Zwischenprodukte der Formel The intermediates of the formula are also
(IV) (IV)
neue Verbindungen. Die cyclische Imidogruppe, die durch die Substituenten R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet wird, stellt vorzugsweise eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimido-grappe dar. new connections. The cyclic imido group formed by the substituents R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached is preferably a phthalimido, maleimido or succinimido grappe.
Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf der Um-5 Setzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III). The process according to the invention is based on the reaction of a compound of the formula (II) with a compound of the formula (III).
Es wird zunächst eine Zwischenverbindung der Formel (IV) oder ein Säureadditionssalz davon erhalten, die bzw. das dann weiter erfindungsgemäss zu einer Verbindung der io Formel (I) umgesetzt wird. Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (II) und (III) wird in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist ein solches, das die Reaktan-ten im wesentlichen löst, aber mit den Reaktanten oder 15 dem Reaktionsprodükt nicht nachteilig reagiert. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkanole, wie z.B. Isopropa-nol, Butanol, Isobutanol, Isoamylalkohol, 2-Methyl-2-penta-nol und 3,3-Dimethyl-l-butanol, Glykole, wie z.B. Äthylen-glykol und Diäthylenglykol, Glykoläther, wie z.B. Äthylen-20 glykolmonomethyläther, Diäthylenglykolmonoäthyläther und Diäthylenglykoldimethyläther, tertiäre Amide, wie z.B. N,N--Dimethylformamid, N,N-Diäthylacetamid und N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid und Pyridin. An intermediate compound of the formula (IV) or an acid addition salt thereof is first obtained, which is then further converted according to the invention to a compound of the formula (I). The reaction of compounds of the formulas (II) and (III) is carried out in the presence of an inert organic solvent. Such a solvent is one which essentially dissolves the reactants, but does not adversely react with the reactants or the reaction product. Examples of such solvents are alkanols, e.g. Isopropanol, butanol, isobutanol, isoamyl alcohol, 2-methyl-2-penta-nol and 3,3-dimethyl-1-butanol, glycols, such as e.g. Ethylene glycol and diethylene glycol, glycol ethers such as e.g. Ethylene-20 glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether, tertiary amides such as e.g. N, N - dimethylformamide, N, N-diethylacetamide and N-methyl-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide and pyridine.
Obwohl die Umsetzung innerhalb eines breiten Tempera-25 turbereichs durchgeführt werden könnte, wird eine Temperatur in dem Bereich von 50° bis 200°C im erfindungsge-mässen Verfahren angewandt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 80° bis 130°C. Die für das Verfahren erforderliche Dauer zur Erzielung einer praktisch 30 vollständigen Umsetzung wechselt mit verschiedenen Faktoren, wie z.B. der Reaktionstemperatur, der Reaktionsfähigkeit, den verwendeten speziellen Ausgangsmaterialien und der Konzentration der Reaktanten. Bei niedrigeren Temperaturen ist eine längere Reaktionsdauer erforderlich, während 35 bei höheren Temperaturen die Umsetzung in einer kürzeren Dauer beendet wird. Eine Reaktionsdauer von 15 Minuten bis zu 50 Stunden ist im allgemeinen ausreichend. Although the reaction could be carried out within a wide temperature range, a temperature in the range from 50 ° to 200 ° C. is used in the process according to the invention. A particularly preferred temperature range corresponds to 80 ° to 130 ° C. The time required for the process to achieve a practically complete implementation changes with various factors, such as the reaction temperature, the reactivity, the special starting materials used and the concentration of the reactants. A longer reaction time is required at lower temperatures, while the reaction is completed in a shorter time at higher temperatures. A reaction time of 15 minutes to 50 hours is generally sufficient.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) wird erfindungsgemäss 40 eine Zwischenverbindung der Formel (IV) gebildet, die dann zu der gewünschten Verbindung der Formel (I) weiter umgesetzt wird. Dementsprechend wird das erfindungsgemässe Verfahren nachfolgend schematisch dargestellt: When a compound of the formula (II) is reacted with a compound of the formula (III), an intermediate compound of the formula (IV) is formed according to the invention, which is then reacted further to give the desired compound of the formula (I). Accordingly, the method according to the invention is shown schematically below:
N-R-, NO-,
CH30' CH30 '
CI) CI)
5 5
638516 638516
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind solche, in denen X Chlor oder Brom ist, und bei besonders bevorzugten Verbindungen ist X Chlor, Rx und R2 sind weiter oben definiert und R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe. Beispiele für solche cyclischen Imidogruppen sind die Phthalimido-, Succinimido-, Maleimido- und Glutarimi-dogruppe sowie Imidogruppen, die von cyclischen Dicarbon-säureanhydriden herstammen, wie z.B. Diglykol-, Thiogly-kol-, Cyclohexan-l,2-dicarbonsäure-, 4-Bromphthalsäure-, 3-Nitrophthalsäure- und Methylmaleinsäureanhydrid. Bevorzugte cyclische Imidogruppen sind Phthalimido, Succinimido und Maleimido. The compounds of the formulas (II) and (III) used in the process according to the invention are those in which X is chlorine or bromine, and in particularly preferred compounds X is chlorine, Rx and R2 are defined above and R3 and R4 form together with the nitrogen atom to which they are attached, a cyclic imido group. Examples of such cyclic imido groups are the phthalimido, succinimido, maleimido and glutarimino-dog group and imido groups derived from cyclic dicarboxylic acid anhydrides, such as e.g. Diglycol, thioglycol, cyclohexane-l, 2-dicarboxylic acid, 4-bromophthalic acid, 3-nitrophthalic acid and methyl maleic anhydride. Preferred cyclic imido groups are phthalimido, succinimido and maleimido.
Wenn das erfindungsgemässe Verfahren nach der Methode, wie sie in dem obigen Reaktionsschema dargestellt ist, durchgeführt wird, ist es vorteilhaft, Verbindungen der Formel (II) zu verwendet, worin X Chlor oder Brom ist, Rt Wasserstoff oder Methoxy ist und R3 sowie R4 weiter oben definiert sind. Solche Verbindungen der Formel (II) reagieren mit den oben beschriebenen Verbindungen der Formel If the process according to the invention is carried out by the method as shown in the above reaction scheme, it is advantageous to use compounds of the formula (II) in which X is chlorine or bromine, Rt is hydrogen or methoxy and R3 and R4 further are defined above. Such compounds of formula (II) react with the compounds of formula described above
(III) zu Zwischenprodukten der Formel (IV) oder einem Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz davon. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und der Leistungsfähigkeit setzt man äquimolare Mengen der Ausgangsverbindungen ein. Dieses ist jedoch für den Erfolg der Umsetzung nicht wesentlich, und es könnte ein Überschuss von einem der Reaktanten vorhanden sein. Die Zwischenverbindung der Formel (IV) kann in bequemer Weise in Form des Hydrochloridsalzes oder Hydrobromidsalzes isoliert werden, die jeweils im allgemeinen in dem Reaktionslösungsmittel unlöslich sind und durch blosses Abfiltrieren und Waschen erhalten' werden können. Andererseits können die vorstehend erwähnten Salze während der Aufarbeitung des Reaktionsgemischs mit einem alkalischen Reagens, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethoxid, behandelt werden, und dann kann die freie Base in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Di-chlormethan oder Benzin, extrahiert und das Extraktionsmittel bis zur Trockne verdampft werden. Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (IV) oder das Salz davon nach Standardmethoden weiter aufgearbeitet werden, wie z.B. durch Kristallisation oder Säulenchromatographie. Doch sind diese Verbindungen häufig genügend rein für eine weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (I), ohne dass eine weitere Aufreinigung nötig wäre. (III) to intermediates of formula (IV) or a hydrochloride or hydrobromide salt thereof. For reasons of economy and performance, equimolar amounts of the starting compounds are used. However, this is not essential to the success of the implementation and there may be an excess of one of the reactants. The intermediate compound of formula (IV) can be conveniently isolated in the form of the hydrochloride salt or hydrobromide salt, each of which is generally generally insoluble in the reaction solvent and which can be obtained simply by filtering and washing. On the other hand, the salts mentioned above can be treated with an alkaline reagent such as e.g. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or sodium methoxide, and then the free base can be immersed in a water-immiscible solvent such as e.g. Chloroform, dichloromethane or gasoline, extracted and the extractant evaporated to dryness. If desired, a compound of formula (IV) or the salt thereof can be worked up further by standard methods such as e.g. by crystallization or column chromatography. However, these compounds are often sufficiently pure for further conversion to compounds of the formula (I) without the need for further purification.
Wie oben erwähnt ist, wird die Verbindung der Formel As mentioned above, the compound of the formula
(IV) oder das Hydrohalogenidsalz davon weiter umgesetzt, um die 4-Amino-substituenten, R3 und R4, zu entfernen und die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten. (IV) or the hydrohalide salt thereof further reacted to remove the 4-amino substituents, R3 and R4, and to obtain the desired compound of formula (I).
Die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine der oben erwähnten cyclischen Imidogruppen darstellen, werden erfindungsgemäss durch Hydrolyse oder in Gegenwart von Hydrazin unter Bildung der gewünschten Produkte der Formel (I) weiter umgesetzt. Diese Hydrolyse kann unter alkalischen Bedingungen in Gegenwart von z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder unter sauren Bedingungen unter Verwendung einer geeigneten Säure durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoffsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure. Es ist festgestellt worden, dass zur Hydrolyse der bevorzugten cyclischen Imidoverbindungen der Formel (IV) in besonders einfacher und wirksamer Weise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure verwendet werden können. Die bevorzugte Hydrolyse mit einer dieser Säuren wird bei einer The compounds of the formula (IV) in which R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached represent one of the cyclic imido groups mentioned above are, according to the invention, by hydrolysis or in the presence of hydrazine to form the desired products of the formula (I) implemented further. This hydrolysis can be carried out under alkaline conditions in the presence of e.g. Sodium hydroxide or potassium hydroxide or under acidic conditions using a suitable acid. Examples of suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, dichloroacetic acid and trifluoroacetic acid. It has been found that hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid can be used in a particularly simple and effective manner for the hydrolysis of the preferred cyclic imido compounds of the formula (IV). The preferred hydrolysis with one of these acids is one
Temperatur in dem Bereich von 0° bis 100°C durchgeführt, wobei ein besonders bevorzugter Bereich für eine solche Hydrolyse 20° bis 50°C entspricht. Bei Temperaturen unter 0°C ist die Hydrolysegeschwindigkeit ungewöhnlich langsam. Bei s Temperaturen über 100°C können übermässige Mengen von Zersetzungsprodukten gebildet werden. Temperature in the range from 0 ° to 100 ° C, a particularly preferred range for such a hydrolysis corresponds to 20 ° to 50 ° C. At temperatures below 0 ° C the hydrolysis rate is unusually slow. At temperatures above 100 ° C, excessive amounts of decomposition products can be formed.
Das Molverhältnis der obigen Säuren zu der Verbindung der Formel (IV) kann innerhalb eines grossen Bereichs variieren, wobei Molverhältnisse von 1:1 bis 200:1 mit befrie-10 digenden Ergebnissen angewendet werden können. Die zur Erzielung einer praktisch vollständigen Hydrolyse erforderliche Dauer hängt von der Reaktionstemperatur ab und beträgt gewöhnlich bei Durchführung bei 100°C nur einige wenige Minuten, und bei Durchführung bei 0°C können 15 bis herauf zu 24 Stunden erforderlich sein, um eine vollständige Hydrolyse zu erreichen. Die Hydrolyse kann in einem wässrigen Medium oder einem wässrig-organischen Medium unter Verwendung eines mit Wasser unmischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Chloroform, Methylendichlorid, Benzol oder 20 Toluol, durchgeführt werden. Nach Beendigung der Hydrolyse, was durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung beispielsweise eines 95:5-Äthyl-acetyl/Diäthylamin-Lösungsmittelsystems bestimmt werden kann, kann das gewünschte Produkt der Formel (I) als Salz 25 der bei der Hydrolyse benutzten Säure unter Anwendung bekannter Methoden isoliert werden. Es ist jedoch im allgemeinen einfacher, das Reaktionsgemisch durch Zugabe von beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat auf einen alkalischen pH-Wert einzustellen 30 und dann die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base unter Verwendung von z.B. eines der oben erwähnten organischen Lösungsmittel, das gegebenenfalls bei der Hydrolyse benutzt wurde, zu extrahieren. The molar ratio of the above acids to the compound of formula (IV) can vary within a wide range, molar ratios of 1: 1 to 200: 1 can be used with satisfactory results. The time required to achieve practically complete hydrolysis depends on the reaction temperature and is usually only a few minutes when carried out at 100 ° C, and when carried out at 0 ° C it may take 15 to 24 hours to complete hydrolysis to reach. The hydrolysis can be carried out in an aqueous medium or an aqueous organic medium using a water-immiscible solvent, e.g. Chloroform, methylene dichloride, benzene or 20 toluene. Upon completion of the hydrolysis, which can be determined by thin layer chromatography on silica gel using, for example, a 95: 5 ethyl acetyl / diethylamine solvent system, the desired product of formula (I) can be used as salt 25 of the acid used in the hydrolysis using known ones Methods are isolated. However, it is generally easier to adjust the reaction mixture to an alkaline pH by adding e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium carbonate 30 and then the compound of formula (I) in the form of the free base using e.g. extract one of the above-mentioned organic solvents which may have been used in the hydrolysis.
Andererseits kann, wie oben erwähnt ist, das Zwischen-35 produkt der Formel (IV), worin R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine der cyclischen Imidogruppen bilden, mit Hydrazin zu dem Endprodukt der Formel (I) weiter umgesetzt werden. Die Verwendung von Hydrazin zur Entfernung des Phthaloylgruppe 40 aus Phthalimidosäuren oder den entsprechenden niedrigeren Alkylestern ist bekannt, [vgl. z.B. Boissannas, Advances in Org. Chem., 3, 179-183 (1963) und Sheehan u.a., Jour. On the other hand, as mentioned above, the intermediate of formula (IV) wherein R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached can form one of the cyclic imido groups, with hydrazine to the final product of formula (I) continue to be implemented. The use of hydrazine to remove phthaloyl group 40 from phthalimido acids or the corresponding lower alkyl esters is known [cf. e.g. Boissannas, Advances in Org. Chem., 3, 179-183 (1963) and Sheehan et al., Jour.
Amer. Chem. Soc., 76, 6329 (1954)]. Es ist nun gefunden worden, dass die obigen Zwischenprodukte der Formel (IV), 45 die eine der oben erwähnten cyclischen Imidogruppen enthalten, und insbesondere solche mit einem Gehalt an der Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe, sich auch zu den gewünschten Produkten der Formel (I) umsetzen lassen. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines reaktions-50 inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für bei dieser Umsetzung verwendbare organische Lösungsmittel sind niedrigere Alkanole, wie z.B. Äthanol, Propanol, Isojropanol, Butanol und Isoamylalkohol, N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Di-55 äthylenglykoldimethyläther und Diäthylenglykolmonoäthyl-äther. Amer. Chem. Soc., 76, 6329 (1954)]. It has now been found that the above intermediates of formula (IV), 45 which contain one of the cyclic imido groups mentioned above, and in particular those containing the phthalimido, maleimido or succinimido group, also add to the desired products of the formula Have (I) implemented. The reaction is carried out in the presence of a reaction-inert organic solvent. Examples of organic solvents which can be used in this reaction are lower alkanols, e.g. Ethanol, propanol, isojropanol, butanol and isoamyl alcohol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, di-55 ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol monoethyl ether.
Das verwendete Hydrazin kann praktisch reines Hydrazin sein oder kann ein Derivat sein, nämlich Hydrazinhydrat, Hydrazinhydrochlorid oder Hydrazinsulfat. Wenn z.B. die 60 Säureadditionssalze verwendet werden, kann das Hydrazin in situ durch Zugabe einer geeigneten Base zur Neutralisation der Säure gebildet werden. Beispiele für solche geeigneten Basen sind Natriummethoxid, Kaliumcarbonat, Triäthyl-amin, Triäthanolamin und Natriumhydroxid. Obwohl ein mo-65 larer Überschuss bis herauf zu 5 Mol je Mol Zwischenprodukt (IV) mit Erfolg bei der Umsetzung angewendet werden kann, ist es vorteilhaft, eine äquimolare Hydrazinmenge anzuwenden, um mögliche Nebenreaktionen auf ein Kleinst- The hydrazine used can be practically pure hydrazine or can be a derivative, namely hydrazine hydrate, hydrazine hydrochloride or hydrazine sulfate. If e.g. If the 60 acid addition salts are used, the hydrazine can be formed in situ by adding a suitable base to neutralize the acid. Examples of such suitable bases are sodium methoxide, potassium carbonate, triethylamine, triethanolamine and sodium hydroxide. Although a molar excess of up to 5 moles per mole of intermediate (IV) can be used successfully in the reaction, it is advantageous to use an equimolar amount of hydrazine in order to avoid possible side reactions to a very small
638516 638516
6 6
mass zu beschränken, sowie aus Gründen der Wirtschaftlichkeit. Die Reaktion mit Hydrazin wird bei Temperaturen von 0° bis 100°C durchgeführt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 20° bis 50°C. Bei Temperaturen über 100°C treten unerwünschte Nebenreaktionen auf, während bei Temperaturen unter 0°C die Reaktionsgeschwindigkeit aussergewöhnlich langsam ist. to limit dimensions, as well as for reasons of economy. The reaction with hydrazine is carried out at temperatures from 0 ° to 100 ° C. A particularly preferred temperature range corresponds to 20 ° to 50 ° C. At temperatures above 100 ° C undesirable side reactions occur, while at temperatures below 0 ° C the reaction rate is exceptionally slow.
Die zur Erreichung einer praktisch vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert natürlich mit der Temperatur und der genauen Art der Reaktanten und des Lösungsmittels. Im allgemeinen jedoch ist die Umsetzung mit Hydrazin zu dem Endprodukt der Formel (I) im wesentlichen in 1 bis 48 Stunden beendet. Die Umsetzung von Hydrazin mit den obigen cyclischen Imidoverbindungen kann ausserdem zur Bildung eines cyclischen Hydrazinnebenprodukts führen, wie z.B. Phthaloylhydrazid in dem Fall der Phthal-imidozwischenprodukte. Das Reaktionsgemisch kann von dem als Nebenprodukt auftretenden cyclischen Hydrazid nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden befreit und das gewünschte Produkt der Formel (I) nach bekannten Methoden isoliert werden, wie z.B. durch Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne, Verreiben des Rückstands mit verdünnter starker Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, worin sich das cyclische Hydrazin im allgemeinen nur geringfügig löst, Filtrieren und Einstellen des Filtrats auf einen alkalischen pH-Wert, worauf das gewünschte Produkt dann durch Extraktion oder Filtration isoliert wird. The time required to achieve a practically complete reaction will of course vary with the temperature and the precise nature of the reactants and the solvent. In general, however, the reaction with hydrazine to the end product of formula (I) is essentially complete in 1 to 48 hours. The reaction of hydrazine with the above cyclic imido compounds can also lead to the formation of a cyclic hydrazine by-product, e.g. Phthaloyl hydrazide in the case of phthalimido intermediates. The reaction mixture can be freed from the by-product cyclic hydrazide by methods known in the art and the desired product of formula (I) can be isolated by known methods, e.g. by evaporation in vacuo to dryness, rubbing the residue with dilute strong mineral acid, e.g. Hydrochloric acid or sulfuric acid, in which the cyclic hydrazine generally dissolves only slightly, filtering and adjusting the filtrate to an alkaline pH, whereupon the desired product is then isolated by extraction or filtration.
Die neue Verbindungen der Formeln (II) und (IV) unterscheiden sich in patentfähiger Weise von den bisherigen Verbindungen der Formeln (II) und (IV) im Hinblick auf die oben erwähnten Unterschiede in den Methoden, durch welche die R3- und R4-Gruppen entfernt werden, um die gewünschten Verbindungen der Formel (I) zu erhalten. Das heisst, die bisherigen Verbindungen der Formel (II), worin R3 Wasserstoff ist und R4 Benzyl ist, reagieren mit Verbindungen der Formel (III) unter Bildung der entsprechenden bekannten Verbindungen der Formel (IV), worin R3 Wasserstoff ist und R4 Benzyl ist. Zur Entfernung der Benzylgrup-pe kann die Verbindung der Formel (IV) der Hydrogenolyse unterworfen werden. Im Gegensatz dazu reagieren die neuen Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) unter Bildung der neuen Produkte der Formel (IV). Die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, vorzugsweise eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimi-dogruppe bilden, werden durch Hydrolyse oder Umsetzung mit Hydrazin, wie oben angegeben ist, zu Verbindungen der Formel I umgesetzt. The new compounds of the formulas (II) and (IV) differ in a patentable manner from the previous compounds of the formulas (II) and (IV) with regard to the above-mentioned differences in the methods by which the R3 and R4 groups removed to obtain the desired compounds of formula (I). That is, the previous compounds of formula (II) in which R3 is hydrogen and R4 is benzyl react with compounds of formula (III) to form the corresponding known compounds of formula (IV) in which R3 is hydrogen and R4 is benzyl. To remove the benzyl group, the compound of formula (IV) can be subjected to hydrogenolysis. In contrast, the new compounds of formula (II) react with compounds of formula (III) to form the new products of formula (IV). The compounds of formula (IV) in which R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached preferably form a phthalimido, maleimido or succinimino group are obtained by hydrolysis or reaction with hydrazine as indicated above Compounds of formula I implemented.
Die oben beschriebenen Zwischenprodukte der Formel (II) können aus den geeigneten 2,4-Dihalogen-6,7-dimethoxy-chinazolinen oder 2,4-Dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazo-linen, worin Halogen Chlor oder Brom ist, hergestellt werden. Die Herstellung dieser Dihalogenverbindungen wird in den US-Patentschriften 3 511 836 und 3 669 968 und von Curd u.a., Jour. Chem. Soc. (London), 777 (1947) sowie a.a.O., 1759 (1948) beschrieben. The intermediates of the formula (II) described above can be prepared from the suitable 2,4-dihalo-6,7-dimethoxyquinazolines or 2,4-dihalo-6,7,8-trimethoxyquinazolines, where halogen is chlorine or bromine, getting produced. The preparation of these dihalogen compounds is described in U.S. Patent Nos. 3,511,836 and 3,669,968 and by Curd et al., Jour. Chem. Soc. (London), 777 (1947) and loc. Cit., 1759 (1948).
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (II) wird z.B. eines der obigen 2,4-Dihalogenchinazoline mit einem geeigneten cyclischen Imid, primären Amid oder Ure-than in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriummethoxid, Ka-liumäthoxid, Lithiumbutoxid oder Butyllithium, unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist, kann die Verbindung der Formel (II) nach bekannten Standardmethoden isoliert werden, wie z.B. durch Abschrecken des Reaktionsgemischs in überschüssigem Wasser oder verdünnter Säure und Filtrieren, For the preparation of the new compounds of formula (II) e.g. one of the above 2,4-dihaloquinazolines with a suitable cyclic imide, primary amide or urethane in an inert organic solvent and in the presence of a strong base, e.g. Sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, sodium methoxide, potassium ethoxide, lithium butoxide or butyllithium, implemented under anhydrous conditions. After the reaction is essentially complete, the compound of formula (II) can be isolated by known standard methods such as e.g. by quenching the reaction mixture in excess water or dilute acid and filtering,
Waschen und Trocknen zur Gewinnung dieses Produkts. Das Abschrecken in verdünnter Säure wird bevorzugt, wenn ein Amid oder Urethan verwendet wird. Wash and dry to obtain this product. Quenching in dilute acid is preferred when an amide or urethane is used.
Beispiele für geeignete cyclische Imide sind die oben s erwähnten; bevorzugte cyclische Imide sind Phthalimid, Maleimid und Succinimid. Examples of suitable cyclic imides are those mentioned above; preferred cyclic imides are phthalimide, maleimide and succinimide.
Beispiele für reaktionsinerte organische Lösungsmittel, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, io N-Methylpyrrolidon, Äthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Di-methoxyäthan, Dimethylsulfoxid, Toluol und Benzol. Bevorzugte reaktionsinerte organische Lösungsmittel sind N,N--Dimethylformamid und Tetrahydrofuran. Examples of inert organic solvents which can be used in the process according to the invention are N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, io N-methylpyrrolidone, ethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, toluene and benzene. Preferred inert organic solvents are N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran.
Bei Durchführung der Reaktion zur Bildung der neuen 15 Verbindungen der Formel (II) ist die bevorzugte starke Base aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Leistungsfähigkeit Natriumhydrid. Ein Molververhältnis von der besagten starken Base zu dem besagten 2,4-Dihalogenchinazolin von etwa mindestens 1:1 wird gewöhnlich angewendet, und Mol-20 Verhältnisse von 1:1 bis 2:1 werden bevorzugt. When performing the reaction to form the new 15 compounds of formula (II), the preferred strong base is sodium hydride for reasons of economy and performance. A molar ratio of said strong base to said 2,4-dihaloquinazoline of about at least 1: 1 is usually used, and mol-20 ratios of 1: 1 to 2: 1 are preferred.
Obwohl die obige Umsetzung innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden kann, wird ein Temperaturbereich von 0° bis 150°C und insbesondere von 65° bis 100°C bevorzugt. Unter 0°C verläuft die Umsetzung 25 ungewöhnlich langsam, während bei Temperaturen über 150°C übermässige Mengen von unerwünschten Nebenprodukten erhalten werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist bei höheren Temperaturen schneller, und die zur vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert mit der Tempe-30 ratur und der speziellen Art der Reaktanten und des Lösungsmittels. Die Umsetzung wird jedoch im allgemeinen in 2 bis 24 Stunden beendet. Although the above reaction can be carried out within a wide temperature range, a temperature range from 0 ° to 150 ° C and in particular from 65 ° to 100 ° C is preferred. Below 0 ° C the reaction 25 is unusually slow, while at temperatures above 150 ° C excessive amounts of unwanted by-products are obtained. The rate of reaction is faster at higher temperatures, and the time required for complete reaction varies with temperature and the particular nature of the reactants and solvent. However, the reaction is generally completed in 2 to 24 hours.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.
35 35
Präparat 1 Preparation 1
2-Chlor-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin 2-chloro-4-phthalimido-6,7-dimethoxyquinazoline
In einem 100-ml-Dreihalsrundbodenkolben, der mit Ther-40 mometer, Rührer und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 50 ml N,N-Dimethylformamid, 1,47 g (0,010 Mol) Phthalimid und 0,48 g (0,010 Mol) 50% (Gew./Gew.) Natriumhydrid eingetragen. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten. Dazu 45 wurden dann 2,59 g (0,010 Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxy-chinazolin gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei 100°C für 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 150 ml Wasser wurden zugegeben, und das ausgefällte Produkt wurde durch Abfil-50 trieren isoliert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3,1g von der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung erhalten, F. 255°C. Die Struktur wurde durch die NMR- und Massenspektroskopiewerte bestätigt. Ausbeute: 84%. 50 ml of N, N-dimethylformamide, 1.47 g (0.010 mol) of phthalimide and 0.48 g (0.010 mol) of 50% were placed in a 100 ml three-necked round-bottomed flask equipped with a Ther-40 mometer, stirrer and drying tube. (W / W) sodium hydride entered. After stirring at room temperature for 30 minutes, a clear solution was obtained. To this was then added 2.59 g (0.010 mol) of 2,4-dichloro-6,7-dimethoxy-quinazoline, and the resulting mixture was heated at 100 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 150 ml of water was added, and the precipitated product was isolated by filtration and dried in vacuo. 3.1 g of the compound mentioned in the title of this example were obtained, mp 255 ° C. The structure was confirmed by the NMR and mass spectrometry values. Yield: 84%.
55 55
Präparat 2 Preparation 2
2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l -yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxy-chinazolin 2- [4- (2-Furoyl) piperazin-l -yl] -4-phthalimido-6,7-dimethoxy-quinazoline
60 In einen 35-ml-Einhalsrundbodenkolben, der mit Kühler und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 1,0 g (0,0027 Mol) 2-Chlor-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin, 10 ml Isoamylalkohol und eine Lösung von 0,550 g (0,003 Mol) l-(2-Furoyl)piperazin eingetragen. Das erhaltene Gemisch 65 wurde bei 130°C für 4 Stunden erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 35 ml Hexan gegeben, und das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren isoliert und getrocknet. Es wurden 0,70 g 60 In a 35 ml single neck round bottom flask equipped with a condenser and drying tube were placed 1.0 g (0.0027 mol) of 2-chloro-4-phthalimido-6,7-dimethoxyquinazoline, 10 ml of isoamyl alcohol and a solution of 0.550 g (0.003 mol) of l- (2-furoyl) piperazine. The obtained mixture 65 was heated at 130 ° C for 4 hours and then cooled to room temperature. 35 ml of hexane was added to the reaction mixture, and the precipitated product was isolated by filtration and dried. It became 0.70 g
7 7
638516 638516
(47 %) von dem Hydrochloridsalz der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten. Die gereinigte freie Base wurde aus dem Salz mittels Silikagelchro-matographie auf einer 5,1 X 30,5 cm-Säule, Eluierung mit Äthylacetat/Diäthylamin (90:10) erhalten. (47%) of the hydrochloride salt of the compound given in the heading of this example. The purified free base was obtained from the salt by silica gel chromatography on a 5.1 X 30.5 cm column, eluting with ethyl acetate / diethylamine (90:10).
Das gereinigte Produkt schmolz bei 305°C. The cleaned product melted at 305 ° C.
Wenn das vorstehende Verfahren wiederholt wurde, aber unter Verwendung der angegebenen Lösungsmittel anstelle von Isoamylalkohol und unter Anwendung der angegebenen Temperatur und Reaktionsdauer, wurde ebenfalls die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten. When the above procedure was repeated but using the specified solvents instead of isoamyl alcohol and using the specified temperature and reaction time, the title compound was also obtained.
Lösungsmittel solvent
Reaktionstemperatur °C Reaction temperature ° C
Reaktionsdauer h Response time h
Isobutanol 50° Isobutanol 50 °
1,2-Dimethoxyäthan 80" Diäthylenglykol- 1,2-dimethoxyethane 80 "diethylene glycol
monoäthyläther 200° monoethyl ether 200 °
48 30 48 30
X X
Ri Ri
R3 + Rt R3 + Rt
5 Cl h- 5 Cl h-
Succinimido Succinimido
Br h- Br h-
Maleimido Maleimido
Cl chjo- Cl chjo
Phthalimido io Br ch-jo Phthalimido io Br ch-jo
Succinimido Succinimido
Cl ch3o- Cl ch3o-
Maleimido Maleimido
Br h- Br h-
Phthalimido Phthalimido
15 15
Präparat 3 Preparation 3
Eine Lösung von 95 mg (0,185 mMol) von 2-[4-(2-Fu-royl)piperazin-l-yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin in 8,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurden 4,0 ml Chloroform zugegeben und wurde das Gemisch auf einen pH-Wert von 10 durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung eingestellt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und bis zur Trockne eingedampft, und es wurden 55 mg (77,6%) 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychina-zolin erhalten. F. 270°C. Die Struktur wird durch Vergleich des Infrarotspektrums mit dem von einer authentischen Probe und durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 95:5-Äthylacetat/Diäthylamin-Lösungs-mittelsystems bestätigt. A solution of 95 mg (0.185 mmol) of 2- [4- (2-Fu-royl) piperazin-l-yl] -4-phthalimido-6,7-dimethoxyquinazoline in 8.0 ml of concentrated hydrochloric acid was added at room temperature for 2 Hours stirred. Then 4.0 ml of chloroform was added and the mixture was adjusted to pH 10 by adding sodium carbonate solution. The chloroform layer was separated and evaporated to dryness, and 55 mg (77.6%) of 2- [4- (2-furoyl) piperazin-l-yl] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline were obtained . F. 270 ° C. The structure is confirmed by comparing the infrared spectrum with that of an authentic sample and by thin layer chromatography on silica gel using a 95: 5 ethyl acetate / diethylamine solvent system.
Beispiel 1 example 1
Die Verfahrensweise von Präparat 2 wurde wiederholt, 20 aber in jedem Fall unter Verwendung der geeigneten Verbindung der Formel (II) aus den nach dem Präparat 5 erhaltenen Verbindungen und des geeigneten 1-substituierten Piperazins als Ausgangsmaterialien, wobei die folgenden Verbindungen der Formel (IV) erhalten wurden. The procedure of preparation 2 was repeated, 20 but in each case using the suitable compound of the formula (II) from the compounds obtained after preparation 5 and the suitable 1-substituted piperazine as starting materials, the following compounds of the formula (IV) were obtained.
25 25th
30 30th
35 35
013° ^ _ N i/ N-R 013 ° ^ _ N i / N-R
v_y 2 v_y 2
(IV) (IV)
Präparat 4 Preparation 4
Eine Suspension von 5,14 g (0,01 Mol) 2-[4-(2-Fu-royl)piperazin-l-yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxychina-zolin in 200 ml Isoamylalkohol wurde erwärmt, um eine Lösung zu erhalten, und 0,55 g (0,011 Mol) Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei 20°C für 18 Stunden aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml 0,5 N Salzsäure verrieben und für 2 Stunden bei 4°C stehen gelassen. Die Lösung wurde filtriert, um das ausgefällte Phthalhydrazit zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht (pH 10) und mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden bis zur Trockne konzentriert, um 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-di-methoxychinazolin zu erhalten. A suspension of 5.14 g (0.01 mol) of 2- [4- (2-fu-royl) piperazin-l-yl] -4-phthalimido-6,7-dimethoxyquinazoline in 200 ml of isoamyl alcohol was warmed, to obtain a solution and 0.55 g (0.011 mol) of hydrazine hydrate were added. The solution obtained was kept at 20 ° C. for 18 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was triturated with 30 ml of 0.5 N hydrochloric acid and left at 4 ° C. for 2 hours. The solution was filtered to remove the precipitated phthalhydrazite. The filtrate was made alkaline with sodium hydroxide solution (pH 10) and extracted with chloroform and the extracts were concentrated to dryness to give 2- [4- (2-furoyl) piperazin-l-yl] -4-amino-6.7 -di-methoxyquinazoline.
Präparat 5 Preparation 5
Die Verfahrensweise von Präparat 1 wurde wiederholt, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien in jedem Fall, um die folgenden Verbindungen der Formel (II) zu erhalten. The procedure of Preparation 1 was repeated, but in each case using the appropriate starting materials to obtain the following compounds of formula (II).
40 40
50 50
55 55
60 60
(II) (II)
65 65
Ri Ri
R2 R2
R3 + R4 R3 + R4
h- H-
-ch2ch=ch2 -ch2ch = ch2
Phthalimido h- Phthalimido h-
-ch2ch=chch2ch3 -ch2ch = chch2ch3
Succinimido Succinimido
CH3O- CH3O-
-ch2ch=c(CHs)2 -ch2ch = c (CHs) 2
Maleimido h- Maleimido h-
3-Thienylcarbonyl 3-thienylcarbonyl
Phthalimido Phthalimido
CH3O CH3O
-cooch2ch(CH3)2 -cooch2ch (CH3) 2
Phthalimido chso- Phthalimido chso-
-cooch2c(ch3)2 -cooch2c (ch3) 2
Succinimido Succinimido
oh Oh
CH3O- CH3O-
-cooch2chch2ch3 -cooch2chch2ch3
Maleimido Maleimido
oh Oh
h- H-
-coc6h5 -coc6h5
Phthalimido Phthalimido
CH3O- CH3O-
2-Thienylcarbonyl 2-thienylcarbonyl
Phthalimido Phthalimido
CH3O- CH3O-
-cooch2c=:ch2 -cooch2c =: ch2
Phthalimido Phthalimido
ch3 ch3
h H
-cooch2ch=ch2 -cooch2ch = ch2
Succinimido h Succinimido h
-COOCHj -COOCHj
Maleimido Maleimido
638516 8 638516 8
Beispiel 2 Example 2
Wenn eine geeignete Verbindung der Formel (IV), gewählt aus den nach dem Beispiel 1 hergestellten Verbindungen, nach dem Verfahren des Präparats 3 hydrolysiert wurde, aber unter Verwendung einer äquimolaren Menge der ange- s gebenen Säure und unter Durchführung der Hydrolyse bei der angegebenen Temperatur für die angegebene Dauer, If a suitable compound of the formula (IV), selected from the compounds prepared according to Example 1, has been hydrolyzed by the process of Preparation 3, but using an equimolar amount of the stated acid and carrying out the hydrolysis at the stated temperature for the specified duration,
wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) in gleicher Weise erhalten. the following compounds of formula (I) were obtained in the same manner.
^Y<>2 ^ Y <> 2
i—\ N N-R. i— \ N N-R.
(IV) (IV)
(I) (I)
Definition der Substituenten in Verbindungen der Formel IV Reaktionsbedingungen Definition of the substituents in compounds of formula IV reaction conditions
Rj R2 R3 + R4 Säure T °C Dauer Rj R2 R3 + R4 acid T ° C duration
Stunden h- Hours h-
-ch2ch=ch2 -ch2ch = ch2
Phthalimido Phthalimido
4^ 4 ^
00 « 00 «
Bromwasserstoffsäure Hydrobromic acid
50° 50 °
1 1
h- H-
-ch2ch=chch2ch3 -ch2ch = chch2ch3
Succinimido Succinimido
96% 96%
Schwefelsäure sulfuric acid
0° 0 °
6 6
ch30- ch30-
-ch2ch=c(ch3)2 -ch2ch = c (ch3) 2
Maleimido Maleimido
85% 85%
Phosphorsäure phosphoric acid
100° 100 °
0,25 0.25
chso- chso-
-cooch2ch(ch3)2 -cooch2ch (ch3) 2
Phthalimido Phthalimido
37% 37%
Chlorwassersäure Hydrochloric acid
20° 20 °
2 2nd
chso- chso-
-cooch2c(ch3)2 -cooch2c (ch3) 2
1 1
Succinimido Succinimido
48% 48%
Bromwasserstoffsäure Hydrobromic acid
20° 20 °
3 3rd
1 1
oh Oh
ch3o- ch3o-
-c00ch2chch2ch3 -c00ch2chch2ch3
1 1
Maleimido Maleimido
37% 37%
Chlorwasserstoffsäure Hydrochloric acid
10° 10 °
4 4th
1 1
oh Oh
h H
-coc6h5 -coc6h5
Phthalimido Phthalimido
37% 37%
Chlorwasserstoffsäure Hydrochloric acid
20° 20 °
2 2nd
ch3o ch3o
2-Thienylcarbonyl 2-thienylcarbonyl
Phthalimido Phthalimido
37% 37%
Chlorwasserstoffsäure Hydrochloric acid
20° 20 °
2 2nd
h H
3-Thienylcarbonyl 3-thienylcarbonyl
Phthalimido Phthalimido
37% 37%
Chlorwasserstoffsäure Hydrochloric acid
50° 50 °
0,75 0.75
ch3o ch3o
-cooch^ch, -cooch ^ ch,
1 1
Phthalimido Phthalimido
37% 37%
Chlorwasserstoffsäure Hydrochloric acid
25° 25 °
2 2nd
1 1
ch3 ch3
h H
-cooch, -cooch,
Maleimido Maleimido
80% 80%
Schwefelsäure sulfuric acid
25° 25 °
2 2nd
Beispiel 3 Example 3
Wenn die geeignete Verbindung der Formel (IV), gewählt aus den nach dem Beispiel 1 hergestellten Verbindungen, anstelle von 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-phthalimi-do-6,7-dimethoxychinazolin bei dem Verfahren des Präparats 60 4 unter den angegebenen Bedingungen verwendet wurde, If the suitable compound of formula (IV), selected from the compounds prepared according to Example 1, instead of 2- [4- (2-furoyl) piperazin-l-yl] -4-phthalimi-do-6,7-dimethoxyquinazoline was used in the process of preparation 60 4 under the specified conditions,
wurden die folgenden Endprodukte der Formel (I) erhalten. the following end products of formula (I) were obtained.
65 65
9 638516 9 638516
Definition der Substituenten in Verbindungen der Formel IV Definition of the substituents in compounds of the formula IV
Reaktionsbedingungen Reaction conditions
Ri Ri
Ra Ra
R3 + R4 R3 + R4
Lösungsmittel solvent
T°C T ° C
Dauer Stunden h- Duration hours h
-ch2ch=chch2ch3 -ch2ch = chch2ch3
Succinimido Succinimido
Isoamylalkohol Isoamyl alcohol
100° 100 °
1 1
h- H-
-coc6h5 -coc6h5
Phthalimido Phthalimido
Äthanol Ethanol
50° 50 °
4 4th
ch3o- ch3o-
2-Thienylcarbonyl 2-thienylcarbonyl
Phthalimido n-Butanol Phthalimido n-butanol
0° 0 °
48 48
chjo- chjo
-cooch2ch(ch3)2 -cooch2ch (ch3) 2
Phthalimido Phthalimido
DMF+ DMF +
100° 100 °
0,5 0.5
ch3o- ch3o-
-cooch2c(ch3)2 -cooch2c (ch3) 2
1 1
qh qh
Succinimido Succinimido
Diglym++ Diglym ++
25° 25 °
20 20th
ch3o- ch3o-
-c(x>ch2chch2ch3 oh -c (x> ch2chch2ch3 oh
Maleimido Maleimido
Äthanol Ethanol
O O
O CS O CS
24 24th
ch3o- ch3o-
-cooch2c=ch2 -cooch2c = ch2
1 1
ch3 ch3
Phthalimido Phthalimido
Diglyme++ Diglyme ++
20° 20 °
18 18th
h H
3-Thienylcarbonyl 3-thienylcarbonyl
Phthalimido Phthalimido
Isoamylalkohol Isoamyl alcohol
50° 50 °
4 4th
h H
-ch2ch=ch2 -ch2ch = ch2
Phthalimido Phthalimido
Äthanol Ethanol
20° 20 °
18 18th
h H
-cooch2ch=ch2 -cooch2ch = ch2
Succinimido Succinimido
DMF+ DMF +
100° 100 °
1 1
h H
-cooch3 -cooch3
Maleimido Maleimido
Äthanol Ethanol
0° 0 °
48 48
* N,N-DimethyIformamid ,+ Diäthylenglykoldimethyläther v * N, N-DimethyIformamid, + diethylene glycol dimethyl ether v
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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