JP4745315B2 - ３−アミノチオフェン誘導体 - Google Patents

Description

発明は、農園芸用殺菌剤、もしくはその中間体として有用な２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法、及び新規な３−アミノチオフェン誘導体に関する。

特許文献１には、ある種の２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体が種々の植物病害に対して強力な防除効果を有することが記載されている。そして、この２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法の一つとして、３−アミノチオフェン誘導体の２位に直接アルキル基を導入する方法が考えられる。例えば、非特許文献１によると、３−アミノチオフェンと各種アルデヒドとをパラトルエンスルホン酸、セレノフェノール存在下で反応させると２−アルキル−３−アミノチオフェンが得られることが知られている（化２２）。

（式中Ｒ’はアルキル基を示す。）

しかし、この文献中では、二級のアルキル基を持つ２−アルキル−３−アミノチオフェンを合成するような記載は全く見られない。この文献に記載されている合成法を利用して二級のアルキル基を持つ２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体を得るためには、３−アミノチオフェン誘導体とケトン類を反応させなければならない。しかし、本発明者らが、アルデヒドをケトンに代えて反応を行ってみたところ、３−アミノチオフェンは分解して、目的とする２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体もしくは２−アルケニル−３−アミノチオフェン誘導体を得ることはできなかった（参考例１）。また、この文献の反応は工業的に使用が困難なセレノフェノールを還元剤として用いているため、工業的な製造法としては問題がある。

また、非特許文献２によると、３−アミノチオフェンもしくは３−アミノチオフェン誘導体にα位で分岐したアルデヒドを反応させると、一級のアルケニル基が導入されることが知られている。しかし、この文献には、ケトンを用いる反応についてはまったく何も記載されていない。
特開平９−２３５２８２号公報（欧州特許公開公報０７３７６８２ Ａ１） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，５７１５−５７１８（１９９３） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４，９０５５−９０６６（１９９８）

本発明は、３−アミノチオフェン誘導体とケトンとを反応させることで、農園芸用殺菌剤、もしくはその中間体として有用な２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の中でも二級のアルキル基を持つ化合物を工業的に製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは上記の課題を解決するために、３−アミノチオフェン誘導体の３位のアミノ基をアミド結合、もしくはカーバメート結合に変換した化合物と、各種ケトン類とを酸の存在下で反応させたところ、３−アミノチオフェン誘導体の２位に二級のアルケニル基が導入されること、さらにこのアルケニル基を工業的に可能な方法で還元することで容易にアルキル基へと変換できることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の（１）〜（６）に関する。
（１） 一般式（１）（化２３）

（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい。）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法であって、一般式（２）（化２４）

（式中、Ｒは前記と同様）で示される化合物と、一般式（３）（化２５）

（式中、Ｒ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^1ａとＲ^2ａ、Ｒ^3ａとＲ^4ａ、Ｒ^1ａとＲ^3ａ、Ｒ^1ａとＲ^4ａ、Ｒ^2ａとＲ^3ａもしくはＲ^2ａとＲ^4ａは一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい）で示される化合物とを酸の存在下で反応させ、得られた反応混合物を還元することを特徴とする、一般式（１）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法。

（２） 一般式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）及び（４ｄ）（化２６）

（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、Ｒ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^1ａとＲ^2ａ、Ｒ^3ａとＲ^4ａ、Ｒ^1ａとＲ^3ａ、Ｒ^1ａとＲ^4ａ、Ｒ^2ａとＲ^3ａもしくはＲ^2ａとＲ^4ａは一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい。）で示される化合物を含有する混合物の製造方法であって、一般式（２）（化２７）

（式中、Ｒは前記と同様）で示される化合物と、

一般式（３）（化２８）

（式中Ｒ^1ａ〜Ｒ^4ａは前記と同様）で示される化合物とを酸の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）及び（４ｄ）で示される化合物を含む２−アルケニル−３−アミノチフェン誘導体の混合物の製造方法。

（３） 一般式（１ａ）（化２９）

〔式中、Ｒ^ａは以下の（Ａ１）から（Ａ１２）（化３０）を示し、

（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）で示される基であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい〕、で示される化合物の製造方法であって、

一般式（２）（化３１）で示される化合物と

（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示す）、

一般式（３）（化３２）で示される化合物と

（式中、Ｒ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^1ａとＲ^2ａ、Ｒ^3ａとＲ^4ａ、Ｒ^1ａとＲ^3ａ、Ｒ^1ａとＲ^4ａ、Ｒ^2ａとＲ^3ａもしくはＲ^2ａとＲ^4ａは一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい）
を酸の存在下で反応させ、得られた反応混合物を還元して一般式（１）（化３３）で示される化合物を得た後、

（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、前記と同様）
さらに酸、またはアルカリ条件下で加水分解し、一般式（５）（化３４）で示される化合物を得、

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、前記と同様）

これを一般式（８ａ）（化３５）で示される化合物

（式中、R^ａは前記と同様）
と反応させることを特徴とする、一般式（１ａ）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェンの製造方法。

（４） 一般式（６ａ）（化３６）

｛式中、Ｒ^９は水素原子、カルボキシル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を、Ｒ^ａは以下の（Ａ１）から（Ａ１２）（化３７）

（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子でない。）で示される基である｝で示される３−アミノチオフェン誘導体。

（５） 一般式（４ａ）’、（４ｂ）’、（４ｃ）’、（４ｄ）’（化３８）

｛式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、ただし、Ｒ^bが（Ａ１）から（Ａ１２）（化３９）

（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）の場合は除き、Ｒ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^1ａとＲ^2ａ、Ｒ^3ａとＲ^4ａ、Ｒ^1ａとＲ^3ａ、Ｒ^1ａとＲ^4ａ、Ｒ^2ａとＲ^3ａもしくはＲ^2ａとＲ^4ａは一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい。ただし、Ｒ^ｂがtert−ブトキシ基でＲ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａが全て水素原子の場合は除く。}で示される２−アルケニル−３−アミノチオフェン誘導体の混合物。

（６） 一般式（１ｂ）（化４０）

｛式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、ただし、Ｒ^ｂが（Ａ１）から（Ａ１２）（化４１）

（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）の場合は除き、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい。}で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体。

本発明によれば、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物とを酸の存在下反応させ、得られた反応混合物を還元することで、二級のアルキル基を持つ一般式（１）で表される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体を簡便且つ高収率で製造できる。

本発明において、Ｒは水素原子、Ｒで示される置換されていてもよいアルキルとしては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ヘキシル基、デシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、フェニルメチル基等のアルキル基等があげられ、Ｒで示される置換されていてもよいアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基があげられ、Ｒで示される置換されていてもよい芳香族の炭化水素環としては、例えば、フェニル基、置換フェニル基があげられ、置換フェニル基の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基等があげられ、Ｒで示される置換されていてもよい非芳香族の炭化水素環としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基等の非芳香族の炭化水素環があげられ、Ｒで示される置換されていてもよい芳香族の複素環としては、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、ピロリル基、置換ピラゾリル基、置換チアゾリル基、置換イソチアゾリル基、置換フリル基、置換チエニル基、置換ピリジル基、置換ピラジニル基、置換オキサゾリル基、置換ピロリル基等があげられ、置換ピラゾリル基、置換チアゾリル基、置換イソチアゾリル基、置換フリル基、置換チエニル基、置換ピリジル基、置換ピラジニル基、置換オキサゾリル基、置換ピロリル基の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等のハロアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、アミノ基、シアノ基等があげられ、Ｒで示される置換されていてもよい非芳香族の複素環としては、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、置換ジヒドロピラニル基、置換ジヒドロフリル基、置換テトラヒドロフリル基、置換２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基等があげられ、置換ジヒドロピラニル基、置換ジヒドロフリル基、置換テトラヒドロフリル基、置換２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等のハロアルキル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、アミノ基、シアノ基等があげられる。Ｒが（Ａ１）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁷が水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、１位にメチルが置換した４−ピラゾリル基、例えば１，３−ジメチル−４−ピラゾリル基、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル基、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−エチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−クロロ−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−メトキシ−４−ピラゾリル基等があげられ、Ｒが（Ａ２）の場合、４位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、２位のＲ⁶が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基である５−チアゾリル基、例えば、２−メチル−４−トリフルオロメチル−５−チアゾリル基、２−メチル−４−ジフルオロメチル−５−チアゾリル基、４−トリフルオロメチル−５−チアゾリル基、２，４−ジメチル−５−チアゾリル基、２−メチル−４−エチル−５−チアゾリル基、２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル基、２−メトキシ−４−メチル−５−チアゾリル基、２−クロロ−４−メチル−５−チアゾリル基等があげられ、Ｒが（Ａ３）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁸が水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である３−フリル基、例えば、２−メチル−３−フリル基、２，５−ジメチル−３−フリル基、２−クロロ−３−フリル基、２−トリフルオロメチル−３−フリル基等があげられ、Ｒが（Ａ４）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁸が水素原子、メチル基またはハロゲン原子である２−チエニル基、例えば、３−メチル−２−チエニル基、３，５−ジメチル−２−チエニル基、３−クロロ−２−チエニル基、３−ヨード−２−チエニル基等があげあれ、Ｒが（Ａ５）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であるフェニル基、すなわち、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−ジフルオロメチルフェニル基、２−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基があげられ、Ｒが（Ａ６）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である３−ピリジル基、すなわち、２−トリフルオロメチル−３−ピリジル基、２−ジフルオロメチル−３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−エチル−３−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−ブロモ−３−ピリジル基、２−ヨード−３−ピリジル基があげられ、Ｒが（Ａ７）の場合、２−クロロ−３−ピラジニル基があげられ、Ｒが（Ａ８）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である４−チエニル基であり、すなわち、３−トリフルオロメチル−４−チエニル基、３−ジフルオロメチル−４−チエニル基、３−メチル−４−チエニル基、３−エチル−４−チエニル基、３−フルオロ−４−チエニル基、３−クロロ−４−チエニル基、３−ブロモ−４−チエニル基、３−ヨード−４−チエニル基があげられ、Ｒが（Ａ９）の場合、６位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基であり、すなわち、６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、６−ジフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基があげられ、Ｒが（Ａ１０）場合、６位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４−オキシド−５−イル基または２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４、４−ジオキシド−５−イル基であり、例えば、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４−オキシド−５−イル基、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４、４−ジオキシド−５−イル基等があげられる。Ｒが（Ａ１１）の場合、５位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である２，３−ジヒドロ−４−フリル基であり、すなわち、５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−メチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−エチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基があげられ、Ｒが（Ａ１２）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である４−イソチアゾリル基、すなわち、３−トリフルオロメチル−４−イソチアゾリル基、３−ジフルオロメチル−４−イソチアゾリル基、３−メチル−４−イソチアゾリル基、３−エチル−４−イソチアゾリル基、３−フルオロ−４−イソチアゾリル基、３−クロロ−４−イソチアゾリル基、３−ブロモ−４−イソチアゾリル基、３−ヨード−４−イソチアゾリル基があげられる。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ヘキシル基、デシル基、ドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルキル基を示す。

Ｒ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａは水素原子、Ｒ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａで示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ヘキシル基、デシル基、ドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルキル基を示し、Ｒ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａで示されるアルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ドデシニル基等の炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルケニル基を示す。

Ｒ^９は水素原子、カルボキシル基、Ｒ^９で示されるアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソポロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を示す。

Ｒ^ａが（Ａ１）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁷が水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、１位にメチルが置換した４−ピラゾリル基、例えば１，３−ジメチル−４−ピラゾリル基、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル基、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−エチル−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−クロロ−４−ピラゾリル基、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−メトキシ−４−ピラゾリル基等があげられ、Ｒ^ａが（Ａ２）の場合、４位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、２位のＲ⁶が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基である５−チアゾリル基、例えば、２−メチル−４−トリフルオロメチル−５−チアゾリル基、２−メチル−４−ジフルオロメチル−５−チアゾリル基、４−トリフルオロメチル−５−チアゾリル基、２，４−ジメチル−５−チアゾリル基、２−メチル−４−エチル−５−チアゾリル基、２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル基、２−メトキシ−４−メチル−５−チアゾリル基、２−クロロ−４−メチル−５−チアゾリル基等があげられ、Ｒ^ａが（Ａ３）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁸が水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である３−フリル基、例えば、２−メチル−３−フリル基、２，５−ジメチル−３−フリル基、２−クロロ−３−フリル基、２−トリフルオロメチル−３−フリル基等があげられ、Ｒ^ａが（Ａ４）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、５位のＲ⁸が水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である２−チエニル基、例えば、３−メチル−２−チエニル基、３，５−ジメチル−２−チエニル基、３−クロロ−２−チエニル基、３−ヨード−２−チエニル基等があげあれ、Ｒ^ａが（Ａ５）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であるフェニル基、すなわち、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−ジフルオロメチルフェニル基、２−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ６）の場合、２位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である３−ピリジル基、すなわち、２−トリフルオロメチル−３−ピリジル基、２−ジフルオロメチル−３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−エチル−３−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−ブロモ−３−ピリジル基、２−ヨード−３−ピリジル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ７）の場合、２−クロロ−３−ピラジニル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ８）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子である４−チエニル基であり、すなわち、３−トリフルオロメチル−４−チエニル基、３−ジフルオロメチル−４−チエニル基、３−メチル−４−チエニル基、３−エチル−４−チエニル基、３−フルオロ−４−チエニル基、３−クロロ−４−チエニル基、３−ブロモ−４−チエニル基、３−ヨード−４−チエニル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ９）の場合、６位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基であり、すなわち、６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、６−ジフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基、２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ１０）場合、６位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４−オキシド−５−イル基または２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４，４−ジオキシド−５−イル基であり、例えば、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−５−イル基、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４−オキシド−５−イル基、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−オキサチイン−４、４−ジオキシド−５−イル基等があげられる。Ｒ^ａが（Ａ１１）の場合、５位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基である２，３−ジヒドロ−４−フリル基であり、すなわち、５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−ジフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−メチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基、５−エチル−２，３−ジヒドロ−４−フリル基があげられ、Ｒ^ａが（Ａ１２）の場合、３位のＲ⁵がトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基、またはハロゲン原子である４−イソチアゾリル基、すなわち、３−トリフルオロメチル−４−イソチアゾリル基、３−ジフルオロメチル−４−イソチアゾリル基、３−メチル−４−イソチアゾリル基、３−エチル−４−イソチアゾリル基、３−フルオロ−４−イソチアゾリル基、３−クロロ−４−イソチアゾリル基、３−ブロモ−４−イソチアゾリル基、３−ヨード−４−イソチアゾリル基があげられる。
また、Ｒ^ｂは、ＲからＲ^ａを除外した置換基である。

以下に本発明の２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造方法、及び３−アミノチオフェン誘導体の製造方法について詳細に記述する。

まず、３−アミノチオフェン誘導体の２位に二級のアルケニル基を導入し、さらにこのアルケニル基をアルキル基へと変換する反応について説明する。この反応を詳細に説明するために二つの段階に分けて説明をするが、第一段階と第二段階の反応を連続して行うことも可能であり、必ずしも２段階で反応を行う必要はない。

第一段階の反応は、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を酸の存在下に反応させ、一般式（４ａ）〜（４ｄ）に代表される２−アルケニル−３−アミノチオフェンの混合物を製造する反応である（化４２）。

（式中、Ｒ、Ｒ^1ａ〜Ｒ^4ａは前記と同じ意味を示す。）

一般式（４ａ）〜（４ｄ）で示される２−アルケニル−３−アミノチオフェンの混合物は、最大４種類の化合物から構成される。例えば、一般式（３）で示される化合物のＲ^１ａ〜Ｒ^４ａがすべて異なる場合、４種類の化合物からなる混合物であり、一般式（３）で示される化合物が４−メチル−２−ペンタノンの場合は３種類の化合物からなる混合物であり、一般式（３）で示される化合物がシクロヘキサノンの場合、単一化合物である。

第一段階の反応における一般式（３）で示される化合物の使用量は、通常一般式（２）の化合物１モルに対して０．５〜１００．０モル、好ましくは１．０〜３０．０モル、さらに好ましくは１．０〜１０．０モルの割合である。
第一段階の反応で必要により使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。また、一般式（３）で示される化合物を溶媒として用いることもできる。第一段階の反応における溶媒の使用量は、一般式（２）に代表される化合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜５０ｍｌ、特に好ましくは１〜２０ｍｌの割合である。

第一段階の反応は、酸の存在下で行うが、酸として例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸等の有機系の弱酸類、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機系の強酸類、ゼオライト等の固体酸類、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸類、イオン交換樹脂等が挙げられ、好ましくは、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機系の強酸類が挙げられ、特に好ましくは硫酸、パラトルエンスルホン酸である。これら酸の使用量は、通常一般式（２）で示される化合物１モルに対して通常０．００１モルから１０モル、好ましくは、０．０１〜１モルである。

第一段階の反応の反応温度は通常０〜３００℃、好ましくは４０〜１８０℃であり、特に好ましくは７０〜１３０℃であり、反応時間は通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜３６時間である。
第一段階の反応における種々の条件、則ち、一般式（２）、一般式（３）の化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、酸の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値、好ましい範囲の数値及び特に好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。

また、第一段階での反応では、一般式（４ａ）〜（４ｄ）の化合物と共に、水が生成するが、必要により、この水を除去することで、反応の進行を促進することができる。水を除去する方法としては、例えば、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の脱水剤を添加する方法、共沸脱水等が挙げられる。

第一段階の反応の反応温度は、反応が進行し得る温度に設定されるべきであり、第一段階の反応に使用される触媒も、反応が進行し得るものを適宜選択して使用すべきである。また、第一段階の反応に使用される溶媒としては、反応が進行し得る反応温度において問題なく使用可能な溶媒を適宜選択して使用するべきである。

この第一段階の反応で得ることができる一般式（４ａ）〜（４ｄ）で示される２−アルケニル−３−アミノチオフェン誘導体の混合物のうち、一般式（４ａ）’〜（４ｄ）’で表される化合物（化４３）は新規な化合物からなる混合物である。

｛式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、ただし、Ｒが（Ａ１）から（Ａ１２）（化４４）

（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）の場合は除き、Ｒ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^1ａとＲ^2ａ、Ｒ^3ａとＲ^4ａ、Ｒ^1ａとＲ^3ａ、Ｒ^1ａとＲ^4ａ、Ｒ^2ａとＲ^3ａもしくはＲ^2ａとＲ^4ａは一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい。ただし、Ｒ^ｂがtert−ブトキシ基でＲ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａが全て水素原子の場合は除く。}

第二段階の反応は一般式（４ａ）〜（４ｄ）に代表される化合物からなる混合物を還元することで一般式（１）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体を製造する反応である（化４５）。

（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ^1ａ、Ｒ^2ａ、Ｒ^3ａ、Ｒ^4ａはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルケニル基を示し、Ｒ^1ａとＲ^2ａ、Ｒ^3ａとＲ^4ａ、Ｒ^1ａとＲ^3ａ、Ｒ^1ａとＲ^4ａ、Ｒ^2ａとＲ^3ａもしくはＲ^2ａとＲ^4ａは一緒になってシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成してもよい。）

還元方法は特に制限はなく、通常、二重結合を単結合に還元する方法（例えば、新実験化学講座、１５巻、酸化と還元［ＩＩ］、丸善（１９７７））を適用できるが、工業的には接触還元が好ましい。

接触還元に用いられる触媒としては、一般に接触還元に用いられている金属触媒、例えばニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、コバルト、クロム、銅、鉛等を使用することができ、これらの金属を混合して用いることもできる。これらの触媒は、金属の状態でも使用できるが、通常は、カーボン、硫酸バリウム、シリカゲル、アルミナ、セライトなどの担体表面に担持させて用いたり、また、ニッケル、コバルト、銅等はラネー触媒としても用いられる。
接触還元において使用される触媒の含量は通常３〜２０％であり、使用量は特に限定されるものではないが、一般式（４ａ）〜（４ｄ）に代表される化合物からなる混合物に対して通常１〜１００重量％、好ましくは１〜３０重量％を用いる。

第二段階の接触還元反応で必要により使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、アニソール等の芳香族類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。
第二段階の反応における溶媒の使用量は、一般式（４ａ）〜（４ｄ）に代表される化合物からなる混合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは２〜２０ｍｌの割合である。

第二段階の接触還元の反応温度は通常０〜３００℃、好ましくは２０〜１８０℃であり、反応時間は通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
第二段階の接触還元の水素圧は、常圧でもよいが、加圧してもよく、加圧する場合は、０．０９８〜３０ＭＰａ、好ましくは０．０９８〜５．０ＭＰａである。
尚、第二段階の接触還元反応における種々の条件、則ち、触媒の種類およびその使用量、溶媒の種類およびその使用量、反応温度ならびに反応時間、反応圧力各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。

この第二段階の反応で得ることができる一般式（１）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の中で、一般式（１ｂ）で表される化合物（化４６）は新規な化合物である。

｛式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、ただし、Ｒ^ｂが（Ａ１）から（Ａ１２）（化４７）

（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子ではない。）の場合は除き、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい。}

次に本発明の中間体である以下の一般式（６）（化４８）

（式中、Ｒ^９は水素原子、カルボキシル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を示し、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示す。）で示される３−アミノチオフェン誘導体の合成法について述べる。これらの化合物は例えば以下の反応式１（化４９）に示すような方法で製造することができるが、これらの方法に限定されるものではない。なお、一般式（６）の化合物は、一般式（２）、一般式（９）及び一般式（１０）の化合物を包含する。

（式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、一般式（９）とは一般式（６）におけるＲ^９が炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基の場合を意味し、一般式（１０）とは一般式（６）におけるＲ^９がカルボキシル基の場合を意味し、一般式（２）とは一般式（６）におけるＲ^９が水素原子の場合を意味し、Ｒ^１０は炭素数１〜６のアルキル基を示す。Ｒ^１０で示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソポロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基があげられる。）

一般式（９）で示される化合物は、一般式（７）で示される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル類と一般式（８）で示されるカルボン酸ハライドとを溶融状態または溶媒中で反応させて製造することができる。尚、原料となる一般式（７）で示される３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル類は、公知の方法、例えば、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮ、９（８）、７３１−７３４（１９７９）．に記載されている方法によって製造することができる。

本反応における一般式（８）で示される化合物の使用量は、通常一般式（７）で示される化合物１モルに対して０．２〜２０．０モル、好ましくは０．５〜５モルの割合である。

本反応で必要により使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。本反応における溶媒の使用量は、一般式（７）で表される化合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜２０ｍｌである。

本反応はまた塩基の存在下に行ってもよく、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、メチルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムクロライド等のアルカリ金属、およびアルカリ土類金属アルキル、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ジメトキシマグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン等の種々の有機塩基類が挙げられる。これらの塩基の使用量は、一般式（８）で示されるカルボン酸クロライド類１モルに対して、通常０．１〜２０．０モル、好ましく１〜５．０モルである。

反応温度は通常−７０〜２５０℃で、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
本反応における種々の条件、即ち、一般式（７）、一般式（８）で示される化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、塩基の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。

一般式（１０）で示される化合物は、一般式（９）で示される化合物のエステルを加水分解することで製造することができる。加水分解の方法は特に制限はなく、通常、エステルをカルボン酸に加水分解する方法（例えば、新実験化学講座、１４巻、有機化合物の合成と反応（II）、丸善（１９７７））を適用できる。

（Ａ法）：一般式（２）で示される化合物は一般式（１０）で示される化合物を脱炭酸することで製造することができる。

本反応は溶媒中もしくは無溶媒で行うことができる。必要により使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。本反応における溶媒の使用量は、一般式（１０）で表される化合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜２０ｍｌの割合である。

本反応はまた、触媒存在下に反応を行ってもよく、触媒として例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸等の有機系の弱酸類、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機系の強酸類、銅、酸化銅等の金属および金属の酸化物が挙げられる。これらの触媒の使用量は、通常一般式（１０）で示される化合物に対して０．１〜１００モル％、好ましくは、１〜２０モル％である。

本反応の反応温度は通常０〜４００℃、好ましくは４０〜２５０℃であり、反応時間は通常０．０１〜２４０時間、好ましくは０．１〜７２時間である。
本反応における種々の条件、即ち、一般式（１０）で表される化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、触媒の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。

（Ｂ法）：一般式（２）で示される化合物は、公知の方法、例えば、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、４８７（１９８１）．に記載されている方法により、一般式（９）で表される化合物から一段階で合成することもできる。

（Ｃ法）：一般式（２）で表される化合物は、３−アミノチオフェンと一般式（８）で示されるカルボン酸ハライドとを溶融状態または溶媒中で反応させることによっても製造することができる。尚、原料となる３−アミノチオフェンは、公知の方法、例えば、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮ、２５、３７２９−３７３４（１９９５）．に記載されている方法で製造することができる。

３−アミノチオフェンに関しては、アミノ体をフリー体のままで反応させても良いが、酸性塩の形で反応させてもよい。使用される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩等の鉱酸類の塩、酢酸塩、シュウ酸塩等の有機酸類の塩が挙げられる。
本反応における一般式（８）で示される化合物の使用量は、通常３−アミノチオフェン１モルに対して０．２〜２０．０モル、好ましくは０．５〜５モルの割合である。

本反応で必要により使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。本反応における溶媒の使用量は、３−アミノチオフェン１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜２０ｍｌである。

本反応はまた塩基の存在下に行ってもよく、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、メチルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムクロライド等のアルカリ金属、およびアルカリ土類金属アルキル、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ジメトキシマグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン等の種々の有機塩基類が挙げられる。これらの塩基の使用量は、一般式（８）で表されるカルボン酸クロライド類１モルに対して、通常０．１〜２０．０モル、好ましく１〜５．０モルである。

反応温度は通常−７０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
本反応における種々の条件、即ち、３−アミノチオフェン、一般式（８）で表される化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、塩基の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。

前記の反応式１に示すような方法で製造することができる一般式（６）で示される３−アミノチオフェン誘導体の中で、一般式（６ａ）で表される化合物（化５０）は新規な化合物である。

｛式中、Ｒ^９は水素原子、カルボキシル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を、Ｒ^ａは以下の（Ａ１）から（Ａ１２）（化５１）

（式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子でない。）で示される基である｝

次に、一般式（５）で示される２−アルキル-３−アミノチオフェンの製造方法について述べる（反応式２）（化５２）。

（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の炭化水素環、置換されていてもよい芳香族または非芳香族の複素環を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を示し、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ¹とＲ³、Ｒ¹とＲ⁴、Ｒ²とＲ³もしくはＲ²とＲ⁴は一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい。）

一般式（５）で示される化合物は、一般式（１）で示される化合物を酸、またはアルカリで加水分解することで製造できるが、加水分解の方法は特に制限はなく、通常、アミドをアミンに加水分解する方法（例えば、新実験化学講座、１４巻、有機化合物の合成と反応（II）、丸善（１９７７））を適用できる。

次に、一般式（１ａ）で示される２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造法について述べる（反応式３）（化５３）。

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ^ａは前記と同じ意味を示す。）

一般式（１ａ）は一般式（５）で示される化合物と一般式（８ａ）で示されるカルボン酸ハライドとを溶融状態または溶媒中で反応させて製造することができる。
本反応における一般式（８ａ）で示される化合物の使用量は、通常一般式（５）で示される化合物１モルに対して０．２〜２０．０モル、好ましくは０．５〜５モルの割合である。

本反応で必要により使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒も使用される。本反応における溶媒の使用量は、一般式（５）で表される化合物１ｇに対して通常０．１〜２００ｍｌ、好ましくは１〜２０ｍｌである。

本反応はまた塩基の存在下に行ってもよく、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、メチルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムクロライド等のアルカリ金属、およびアルカリ土類金属アルキル、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ジメトキシマグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン等の種々の有機塩基類が挙げられる。これらの塩基の使用量は、一般式（８ａ）で示されるカルボン酸クロライド類１モルに対して、通常０．１〜２０．０モル、好ましく１〜５．０モルである。

反応温度は通常−７０〜２５０℃で、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常０．１〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
本反応における種々の条件、即ち、一般式（５）、一般式（８ａ）で示される化合物の使用量、溶媒の種類および使用量、塩基の種類および使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常の範囲の数値と好ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。

本発明を更に具体的に説明するため、以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１ ３−アミノチオフェンと４−メチル−２−ペンタノンとの反応
パラトルエンスルホン酸一水和物０．１５ｇ、４−メチル−２−ペンタノン１．６１ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに装入し、５℃まで冷却した後、３−アミノチオフェン０．５３ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。５℃で１時間攪拌したが、反応が全く進行しなかったので、２５℃まで温度を上げ、１時間攪拌した。反応が全く進行しなかったので、還流下攪拌したところ、３−アミノチオフェンは分解した。

実施例１ Ｎ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物1.1）の合成
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル９．５３ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）、ピリジン９．６０ｇ（１２１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６３ｍｌに装入した後、１０℃まで冷却し、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド１２．９ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）を１８℃以下で滴下した。２５℃で３時間撹拌した後、酢酸エチルを装入し、５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンで結晶化することで目的物２０．１ｇを無色結晶として得た（収率：９９％）。なお、ここで用いた３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドはＤＥ４２３１５１７に記載されている方法により、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た後に、定法により加水分解、酸クロ化を行って得られたものを用いた。

実施例２ Ｎ−｛３−（２−カルボキシ）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物8.1)の合成
実施例１で得られたＮ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド１５．６ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム３．７４ｇ（９３．７ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌ、水４０ｍｌ、ジオキサン１０ｍｌからなる混合溶媒に装入し、２５℃で５時間撹拌した。濃塩酸７．８ｍｌを加えｐＨを約４に調整した後、減圧下メタノールとジオキサンを留去し、濃塩酸１ｍｌを加えｐＨを１に調整した。析出した結晶を濾過した後、水３０ｍｌで３回洗浄し、減圧下乾燥することで目的物１４．７ｇを無色結晶として得た（収率：９９％）。

実施例３ Ｎ−（３−チエニル）−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物15.1）の合成（Ａ法）
実施例２で得られたＮ−｛３−（２−カルボキシ）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド２．０ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）を無溶媒で２１５℃まで加熱し、そのまま１０分撹拌した。室温まで冷却し、目的物１．５７ｇを褐色結晶として得た（収率：９１％）。

実施例４ Ｎ−（３−チエニル）−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物15.1）の合成（Ｃ法）
３−アミノチオフェン１／２シュウ酸塩６５．０ｇ（０．４５１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４５５ｍｌに装入し、窒素気流下１０℃まで冷却した。ピリジン７４．９ｇ（０．９４８ｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボンクロリド６７．２ｇ（０．３１６ｍｏｌ）を１８℃以下で順次滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応液を水１５００ｍｌに排出した後、減圧下テトラヒドロフランを留去した。析出してきた結晶を濾過した後、水１００ｍｌで３回洗浄し、減圧下乾燥することで目的物７３．９ｇを結晶として得た（収率：８５％（カルボン酸クロリドより））。なお、ここで用いた３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドはＤＥ４２３１５１７に記載されている方法により、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た後に、定法により加水分解、酸クロ化を行って得られたものを用いた。

実施例５ Ｎ−（３−チエニル）−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド（化合物15.1）の合成（Ｂ法）
実施例１で得られたＮ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド５．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩１．９１ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）をピリジン２５ｍｌに装入し、１２０℃で４２時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下ピリジンを留去することで、１２．１ｇのオイルが得られた。このオイルを水２００ｍｌに排出し、析出した結晶を濾過した。この結晶を水１０ｍｌで３回洗浄し、減圧下乾燥することで目的物３．８８ｇを結晶として得た（収率：９４％）。

実施例６ Ｎ−[３−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チエニル]−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例４で得られたＮ−（３−チエニル）−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミド ２０．０ｇ（７２．７ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−ペンタノン２１．９ｇ（２１８．２ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物１．０ｇをトルエン１６０ｍｌに装入し、反応で生成してくる水を反応系外に抜きながら８時間、１１２℃で加熱撹拌した。５０℃まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝６/４）で精製することで、混合物２４．１ｇを無色結晶として得た。

この混合物１．０ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）と５％パラジウムカーボン（デグサ化学触媒 Ｅ１０６Ｒ/Ｗ）０．２ｇをメタノール１０ｍｌに装入し、常圧下に接触還元を２５℃で９時間かけて行った。パラジウムカーボンを濾過し、濾液のメタノールを減圧下留去した後、残渣に酢酸エチルを装入した。水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物１．０ｇを無色結晶として得た（収率：９１％）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.86(6H,d,J=6.8),1.25(3H,d,J=6.8),1.43-1.64(3H,m),3.08(1H,sext,J=6.8),3.99(3H,s),7.12(1H,d,J=5.1),7.43(1H,d,J=5.1),7.53(1H,brs),8.05(1H,s).
m.p.:107-108℃

実施例７ Ｎ−[３−｛２−（１−メチルプロピル）｝チエニル]−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例６において、４−メチル−２−ペンタノンの代わりに、メチルエチルケトンを使用した以外は全く同様の方法で合成した（収率７０％）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.89(3H,d,J=7.3),1.30(3H,d,J=7.3),1.59-1.69(2H,m),2.85-2.93(1H,m),3.99(3H,s),7.13(1H,d,J=5.1),7.46(1H,d,J=5.1),
7.54(1H,brs),8.05(1H,s).
m.p.:112-114℃

実施例８ Ｎ−｛３−（２−シクロヘキシル）チエニル｝−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例６において、４−メチル−２−ペンタノンの代わりに、シクロヘキサノンを使用した以外は全く同様の方法で合成した（収率６８％）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):1.22-1.49(5H,m),1.72-1.94(5H,m),2.72-2.79(1H,m),3.99(3H,s),7.10(1H,d,J=5.1),7.51(1H,d,J=5.1),7.60(1H,brs),8.06(1H,s).
m.p.:128.7-129.5℃

参考例２ Ｎ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−安息香酸アミドの合成
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル３１．４ｇ（０．２００ｍｏｌ）をトルエン９７．２ｇに装入し、９０℃まで加熱した。ベンゾイルクロリド２９．５ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を還流温度を維持しながら２０分かけて滴下し、還流下４時間攪拌した。室温まで冷却後、トルエン１００ｍｌを装入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、目的物５２．０ｇを結晶として得た（収率：１００％）。
¹H-NMR(CDCl_３,ppm,J=Hz):3.94(3H,s),7.49-7.61(5H,m),8.00-8.05(2H,m),8.31(1H,d,J=5.3).
m.p.:101.4-102.3℃

参考例３ Ｎ−｛３−（２−カルボキシ）チエニル｝−安息香酸アミドの合成
参考例２で得られたＮ−｛３−（２−メトキシカルボニル）チエニル｝−安息香酸アミド ５０．０ｇ（０．１９２ｍｏｌ）をエタノール３００ｍｌに装入し、水１５０ｍｌに溶解させた水酸化ナトリウム １５．４ｇ（０．３８５ｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間攪拌した後、１０℃まで冷却し、濃塩酸３０ｍｌを滴下してｐＨを約６に調整した。減圧下エタノールを留去した後、得られた残渣に水１００ｍｌを装入し、濃塩酸１０ｍｌを加えてｐＨを１に調整した。析出した結晶を濾過し、水５０ｍｌで３回洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥することで、目的物４５．０ｇを無色結晶として得た（収率：９５％）。
¹H-NMR(DMSO-d_６,ppm,J=Hz):7.56-7.69(3H,m),7.91-7.94(3H,m),8.09(1H,d,J=5.7),11.2(1H,brs).
m.p.:214.6-214.9℃

参考例４ Ｎ−（３−チエニル）−安息香酸アミドの合成（Ａ法）
参考例３で得られたＮ−｛３−（２−カルボキシ）チエニル｝−安息香酸アミド３０．０ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）と、パラトルエンスルホン酸一水和物１．５ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１２０ｍｌに装入し、１３０℃で２７時間攪拌した。室温まで冷却後、水１０００ｍｌに排出した。析出した結晶を濾過し、水３０ｍｌで３回洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥することで、目的物２０．８ｇを結晶として得た（収率：８５％）。
¹H-NMR(CDCl_３,ppm,J=Hz):7.12-7.14(1H,m),7.28-7.29(1H,m),7.44-7.58(3H,m),7.73(1H,dd,J=2.9,0.6),7.84-7.88(2H,m),8.20(1H,brs).
m.p.:155.4-156.2℃

実施例９ Ｎ−[３−｛２−（Ｅ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミド、Ｎ−[３−｛２−（Ｚ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミド、Ｎ−[３−｛２−（４−メチル−１−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミドからなる混合物（混合物115.3）の合成
参考例４で得られたＮ−（３−チエニル）−安息香酸アミド２０．０ｇ（０．０９８５ｍｏｌ）、４−メチル−２−ペンタノン２９．６ｇ（０．２９６ｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物
１．０ｇをトルエン２００ｍｌに装入し、留出してくる水を反応系外に抜きながら内温１１１℃で９．５時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を一規定の水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶離液、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）することで目的物２６．１ｇを無色結晶として得た（収率９３％）。

実施例１０ Ｎ−[３−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チエニル]−安息香酸アミド（化合物114.3）の合成
実施例９で得られたＮ−[３−｛２−（Ｅ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミド、Ｎ−[３−｛２−（Ｚ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミド、Ｎ−[３−｛２−（４−メチル−１−ペンテン−２−イル）｝チエニル]−安息香酸アミドからなる混合物２４．０ｇ（８４．２ｍｍｏｌ）、５％パラジウムカーボン（デグサ化学触媒 Ｅ１０６Ｒ/Ｗ）４．８ｇ、メタノール１２０ｍｌを２００ｍｌオートクレーブに装入し、窒素置換をした後、４０℃、水素圧１．９６ＭＰａの条件下で１１時間水素化反応を行った。窒素置換をした後、触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下にて留去することで目的物２３．５ｇを無色結晶として得た(収率：９７％)。

実施例１１ ３−アミノ−２−（１，３−ジメチルブチル）チオフェンの合成
実施例１０で得られたＮ−[３−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チエニル]−安息香酸アミド２１．８ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）、濃塩酸１００ｍｌと酢酸７０ｍｌからなる混合溶液に装入し、９７℃で２７時間還流加熱反応を行った。室温まで冷却後、氷を装入しながら１０規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで二回抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することで目的物１３．３ｇをオイルとして得た（収率：９６％）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.89(3H,d,J=6.6),0.90(3H,d,J=6.6),1.23(3H,d,J=6.6),1.35-1.65(3H,m),2.95(1H,sext,J=6.6),3.35(2H,brs),6.55(1H,d,J=5.1),6.95(1H,d,J=5.1).
物性：オイル

実施例１２ Ｎ−[３−｛２−（１、３−ジメチルブチル）チエニル｝]−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例１１で得られた３−アミノ−２−（１、３−ジメチルブチル）チオフェン０．５０ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）、ピリジン０．２６ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに装入し、１０℃まで冷却した。３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．６４ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を反応温度を１８℃以下に保ちながら滴下した。室温で２時間攪拌した後、５％塩酸水溶液に排出し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をヘキサンで結晶化させることで目的物０．９３ｇを結晶として得た（収率：９５％）。なお、ここで用いた３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドはＤＥ４２３１５１７に記載されている方法により、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た後に、定法により加水分解、酸クロ化を行って得られたものを用いた。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.86(6H,d,J=6.8),1.25(3H,d,J=6.8),1.43-1.64(3H,m),3.08(1H,sext,J=6.8),3.99(3H,s),7.12(1H,d,J=5.1),7.43(1H,d,J=5.1),7.53(1H,brs),8.05(1H,s).
m.p.:107-108℃

参考例５ ３−イソプロポキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルの合成
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル２２．１ｇ（０．１４１ｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、ピリジン１１．７ｇ（０．１４８ｍｏｌ）を加えた。氷冷下でクロロ蟻酸イソプロピル１８．１ｇ（０．１４８ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、６０℃まで昇温し３時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝７／３）で精製することで目的物３０．６ｇを結晶として得た（収率：８５％）。なお、ここで得られた結晶は分析せずに、次の反応に用いた。

参考例６ ３−イソプロポキシカルボニルアミノチオフェンの合成（Ｂ法）
参考例５で得られた３−イソプロポキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチル３０．８ｇ（０．１２６ｍｏｌ）とピリジン塩酸塩１６．１ｇ（０．１３９ｍｏｌ）をピリジン７０ｍｌに装入し、１３０℃まで昇温し、４５時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、減圧下ピリジンを留去し、得られた残渣に酢酸エチル３００ｍｌを装入した。酢酸エチル層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝２/１）で精製することで目的物２１．０ｇを無色結晶として得た（収率：９０％）。
¹H-NMR(CDCl_３,ppm,J=Hz):1.29(6H,d,J=6.3),5.01(1H,sept,J=6.3),6.80(1H,brs),6.92-6.94(1H,m),7.19-7.26(2H,m).
m.p.:105.0-107.2℃

実施例１３ ３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（Ｅ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チオフェン、３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（Ｚ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チオフェン、３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（４−メチル−１−ペンテン−２−イル｝チオフェンからなる混合物（混合物115.5）の合成
参考例６で得られた３−イソプロポキシカルボニルアミノチオフェン（１５．４ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−ペンタノン ４．６０ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物０．１４ｇをトルエン２０ｍｌに装入し、生成する水を系外に抜きながら７時間還流加熱した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）することで目的物３．６８ｇをオイルとして得た（収率：８９％）。

実施例１４ ３−イソプロポキシカルボニル−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チオフェン(化合物114.5)の合成
実施例１３で得られた３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（Ｅ）-（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チオフェン、３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（Ｚ）−（４−メチル−２−ペンテン−２−イル）｝チオフェン、３−イソプロポキシカルボニルアミノ−｛２−（４−メチル−１−ペンテン−２−イル｝チオフェンからなる混合物２．０６ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）、５％パラジウムカーボン（デグサ社Ｅ１０６Ｒ／Ｗ）０．４１ｇをメタノール２０ｍｌに装入し、窒素置換した後、常圧、水素雰囲気下で９時間水素化反応を行った。窒素置換した後、触媒を濾過して除去し、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）することで、目的物１．６１ｇを無色結晶として得た(収率：７０％）。

実施例１５ ３−アミノ−２−（１，３−ジメチルブチル）チオフェンの合成
実施例１４で得られた３−イソプロポキシカルボニル−｛２−（１，３−ジメチルブチル）｝チオフェン１．２４ｇ（４．６１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．３６ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ、水４ｍｌ、ジオキサン５ｍｌの混合液に装入し、８時間還流加熱を行った。減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで二回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝９/１）で精製することで、目的物０．４２ｇを褐色オイルとして得た（収率：５０%）。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.89(3H,d,J=6.6),0.90(3H,d,J=6.6),1.23(3H,d,J=6.6),1.35-1.65(3H,m),2.95(1H,sext,J=6.6),3.35(2H,brs),6.55(1H,d,J=5.1),
6.95(1H,d,J=5.1).
物性：オイル

実施例１６ Ｎ−[３−｛２−（１，３−ジメチルブチル）チエニル｝]−３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸アミドの合成
実施例１５で得られた３−アミノ−２−（１，３−ジメチルブチル）チオフェン０．２５ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン０．１３ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに装入し、１０℃まで冷却した。３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリド０．３２ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を反応温度を１８℃以下に保ちながら滴下した。室温で２時間攪拌した後、５％塩酸水溶液に排出し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をヘキサンで結晶化させることで目的物０．４６ｇを結晶として得た（収率：９４％）。なお、ここで用いた３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸クロリドはＤＥ４２３１５１７に記載されている方法により、３−トリフルオロメチル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た後に、定法により加水分解、酸クロ化を行って得られたものを用いた。
¹H-NMR(CDCl_３,δ値,J=Hz):0.86(6H,d,J=6.8),1.25(3H,d,J=6.8),1.43-1.64(3H,m),3.08(1H,sext,J=6.8),3.99(3H,s),7.12(1H,d,J=5.1),7.43(1H,d,J=5.1),7.53(1H,brs),8.05(1H,s).
m.p.:107-108℃

本発明の中間体である一般式（６ａ）の化合物（化５４）の例を以下の第１表にまとめた。第１表において、Ｒ^９がカルボキシ基である場合、ＮＭＲ測定溶媒は、ＤＭＳＯ−ｄ_６である。

本発明の中間体である一般式（１ｂ）の化合物（化５５）の例を以下の第２表にまとめた。

本発明の中間体である一般式（４ａ）’〜（４ｄ）’で示される化合物（化５６）の混合物の例を以下の第３表にまとめた。

Claims (5)

1. 一般式（６ａ）（化１６）
   

   

   ｛式中、Ｒ^９は水素原子、カルボキシル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を、Ｒ^ａは以下の（Ａ１）から（Ａ１２）（化１７）
   

   

   （式中、Ｒ⁵はトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、Ｒ⁶は水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、メトキシ基またはアミノ基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基であり、Ｒ⁸は、水素原子、メチル基、エチル基またはハロゲン原子であり、ｎは０〜２の整数を意味する。但し、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ａ１１）の場合、Ｒ⁵はハロゲン原子でない。）で示される基である｝で示される３−アミノチオフェン誘導体。
2. Ｒ^ａが（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）または（Ａ９）である請求項１記載の３−アミノチオフェン誘導体。
3. Ｒ^ａが（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）または（Ａ４）である請求項２記載の３−アミノチオフェン誘導体。
4. Ｒ^ａが（Ａ１）である請求項３記載の３−アミノチオフェン誘導体。
5. Ｒ⁵がトリフルオロメチル基であり、Ｒ⁷が水素原子である請求項４記載の３−アミノチオフェン誘導体。