ES2298648T3 - Proceso de obtencion de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno y de derivados de 3-aminotiofeno. - Google Patents

Proceso de obtencion de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno y de derivados de 3-aminotiofeno. Download PDF

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Seiichi Ishii
Kanji Tomiya
Kenji Kodaka
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Abstract

Un derivado de 3-aminotiofeno, representado por la fórmula (6a): en la que R9 significa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y Ra significa un grupo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1) a (A12): en las que R5 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno; R6 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R7 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R8 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y n significa un número entero de 0 a 2, aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11), R5 no es un átomo de halógeno.

Description

Proceso de obtención de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno y de derivados de 3-aminotiofeno.
Antecedentes de la invención Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3-aminotiofeno como compuestos intermedios de un proceso para la obtención de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno, útiles como fungicidas agrícolas.
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Descripción de la técnica relacionada
La solicitud de patente japonesa publicada (JP - A) nº 9-235282 (EP-A-0737682 A1) describe que una cierta clase de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno tiene un fuerte efecto de control contra varios daños de enfermedades en plantas. Para producir este derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno se prevé un procedimiento, en el que se introduce directamente el grupo alquilo en la posición 2 de un 3-aminotiofeno. Así, por ejemplo, en Tetrahedron Letters 34, de 715 a 5718, 1993, se enseña que el 2-alquil-3-aminotiofeno se obtiene haciendo reaccionar el 3-aminotiofeno con varios aldehídos en presencia de ácido p-toluenosulfónico y selenofenol.
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(en la que R' significa un grupo alquilo).
No obstante, en esta bibliografía técnica, no existe ninguna descripción, en absoluto, según la cual pudiera procederse a sintetizar 2-alquil-3-aminotiofeno que tenga un grupo alquilo secundario, obteniéndose un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno que tenga un grupo alquilo secundario utilizando un procedimiento de síntesis, descrito en esta bibliografía técnica, el derivado de 3-aminotiofeno debe hacerse reaccionar con cetonas. No obstante, cuando los presentes inventores procedimos a sustituir un aldehído por la cetona y efectuamos esta reacción, el 3-aminotiofeno se descompuso y no pudo obtenerse el derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno pretendido o el derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno pretendido (ejemplo de referencia 1). Adicionalmente, esta bibliografía técnica incluye un problema como procedimiento industrial de producción, porque en la reacción se utiliza selenofenol como agente reductor, el cual no es fácil de obtenerse industrialmente.
Adicionalmente, en Tetrahedron 54, de 9055 a 9066, 1988, se enseña que, cuando un aldehído que tenga ramificaciones en la posición \alpha se hace reaccionar con 3-aminotiofeno o con derivado de 3-amino-tiofeno, se introduce un grupo alquenilo primario. No obstante, esta bibliografía técnica no incluye, en absoluto, descripción alguna correspondiente a la utilización de una cetona.
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Resumen de la invención
El objetivo de la presente invención es la de proporcionar un procedimiento para preparar industrialmente un compuesto que tenga un grupo alquilo secundario, entre los derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno, de utilidad como fungicida agrícola y hortícola, o intermedio de éste, haciendo reaccionar un derivado de 3-aminotiofeno con una cetona.
Los presentes inventores, han realizado estudios en cuanto a cómo solucionar los problemas anteriormente descritos arriba y han encontrado que, cuando un derivado de 3-aminotiofeno, en el cual un grupo amino en la posición 3 se encuentra sustituido por un enlace de amina o un enlace de carbamato, se hace reaccionar con varias cetonas, en presencia de un ácido, se introduce un grupo alquenilo secundario en la posición 2 del derivado de 3-aminotiofeno, y cuando este grupo alquenilo se reduce mediante un procedimiento con posibilidades de realización industrial, este puede convertirse en un grupo alquilo de una forma fácil, completando la invención.
A saber, el aspecto de la presente invención se refiere al siguiente punto (4). Los puntos de (1) a (3), (5) y (6) ilustran precisamente otros aspectos/alternativas relativas a los derivados de 3-aminotiofeno reivindicados y no son objetos de la presente invención.
(1) Un procedimiento para la obtención de un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula (1):
2 
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en la que R^{a} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden estar sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático, que puede estar sustituido, un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que puede estar sustituido, cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} significa con independencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3} o R^{2} y R^{4}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2):
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3 
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en la que R tiene el significado definido anteriormente,
con un compuesto representado por la fórmula (3)
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4 
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en la que cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} significa con independencia un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a} o R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo,
en presencia de un ácido y en reducir la mezcla reaccionante resultante.
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(2) Un procedimiento de obtención de una mezcla de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno, los cuales contienen compuestos representados por las fórmulas (4a), (4b), (4c) y (4d), respectivamente:
5
6
en la que R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden estar sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático, que puede estar sustituido, un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que puede estar sustituido, cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} significa con independencia un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a} o R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2):
7
en la que R^{a} tiene el significado definido anteriormente,
con un compuesto representado por la fórmula (3)
8
en la que de R^{1a} a R^{4a} tienen los significados definidos anteriormente,
en presencia de un ácido.
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(3) Un procedimiento de obtención de un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula (1a):
9
en la que R^{a} significa un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas siguientes de (A1) a (A12):
10 
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en las que R^{5} significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino; R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y n significa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11), R^{5} no es un átomo de halógeno y cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} significa con independencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2)
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en la que R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden estar sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático, que puede encontrarse sustituido, o un anillo heterocíclico aromático o no aromático, el cual puede encontrarse sustituido,
con un compuesto representado por la fórmula (3):
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en la que cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} significa con independencia un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a} o R^{2a} y R^{4a} pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo,
en presencia de un ácido, y en reducir la mezcla reaccionante resultante, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (1):
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, tienen los significados definidos anteriormente,
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después en hidrolizar el compuesto resultante en condiciones ácidas o alcalinas, obteniéndose un compuesto representado por la fórmula (5):
14 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente,
y en hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la fórmula (8a):
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en la que R^{a} tiene el significado definido anteriormente.
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(4) Un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula (6a):
16
en la que R^{9} significa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R^{a} significa un grupo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1) a (A12):
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en las que R^{5} significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino; R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y n significa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11), R^{5} no es un átomo de halógeno.
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(5) Una mezcla de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno, que contiene compuestos representados por las fórmulas (4a)', (4b)', (4c)' y (4d)', respectivamente:
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20
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en las que R^{b} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi que pueden estar sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático, un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que puede encontrarse sustituido, y cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} significa con independencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, o R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo,
excepto en el caso en el que R^{b} significa un grupo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1) a (A12):
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en las que R^{5} significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n significa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11), R^{5} no es un átomo de halógeno, y se excluye el caso, en el cual R^{b} significa un grupo tert-butoxi y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} representan todos un grupo de hidrógeno.
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(6) Un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula (1b):
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en la que R^{b} significa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden encontrarse sustituidos, o un anillo hidrocarburo aromático o no aromático, que puede encontrarse sustituido, y cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia entre sí representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4} pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo; exceptuando el caso en el que R^{b} significa un resto representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1) a (A12):
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en las que R^{5} significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n significa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11), R^{5} no es un átomo de halógeno.
Descripción detallada de las formas preferidas de ejecución
En las fórmulas presentes, R puede significar un átomo de hidrógeno y los ejemplos de un grupo alquilo, sin sustituir o sustituido, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, representados por R, incluyen a un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo hexilo, un grupo decilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo fenil-metilo y similares; los ejemplos de grupos alcoxi, sin sustituir o sustituido, que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, representado por R, incluyen a un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo ciclopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo tert-butoxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo benciloxi y similares; los ejemplos de un anillo hidrocarburo aromático, sustituido o sin sustituir, representado por R, incluyen al grupo fenilo y a los grupos fenilo sustituido, los sustituyentes del grupo fenilo sustituido pueden ser, por ejemplo, un grupo alquilo, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y similares, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi y similares, un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor, y un átomo de yodo, o un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, o similares; los ejemplos de un anillo de hidrocarburo no aromático, sin sustituir o sustituido, representados por R, incluyen a los anillos de hidrocarburos no aromáticos que son anillos hidrocarburo cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclohexenilo y similares; los ejemplos de anillo heterocíclico aromático, sin sustituir o sustituido, representado por R, incluyen a los anillos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 eslabones, tales como el grupo pirazolilo, el grupo tiazolilo, el grupo isotiazolilo, el grupo furilo, el grupo tienilo, el grupo piridilo, el grupo pirazinilo, el grupo oxazolilo, el grupo pirrolilo, el grupo pirazolilo sustituido, el grupo tiazolilo sustituido, el grupo isotiazolilo sustituido, el grupo furilo sustituido, el grupo tienilo sustituido, el grupo piridilo sustituido, el grupo pirazinilo sustituido, el grupo oxazolilo sustituido, el grupo pirrolilo sustituido y similares, el sustituyente del grupo pirazolilo sustituido, del grupo tiazolilo sustituido, del grupo isotiazolilo sustituido, del grupo furilo sustituido, del grupo tienilo sustituido, del grupo piridilo sustituido, del grupo pirazinilo sustituido, del grupo oxazolilo sustituido y del grupo pirrolilo sustituido puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y similares, un grupo haloalquilo, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo y similares, un átomo de halógeno, tal como átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo, o un grupo amino, tal como un grupo ciano, o similares; y los ejemplos de un anillo heterocíclico no aromático, de 5 ó 6 eslabones, sin sustituir o sustituido, representados por R, incluyen a un grupo dihidropiranilo, un grupo dihidrofurilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, un grupo dihidropiranilo sustituido, un grupo dihidrofurilo sustituido, un grupo tetrahidrofurilo sustituido, un grupo 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo sustituido, un grupo dihidropiranilo sustituido, un grupo dihidrofurilo sustituido, un grupo tetrahidrofurilo sustituido, un grupo 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo sustituido y similares, siendo, el sustituyente en el grupo dihidropiranilo sustituido, el grupo dihidrofurilo sustituido, el grupo tetrahidrofurilo sustituido y el grupo 2,3-dihidro-1-4-oxatiin-5-ilo, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y similares, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo y similares, un grupo de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de yodo, o un grupo amino, un grupo ciano o por el estilo. Cuando R significa (A1), se listan grupos 4-pirazolilo, en los cuales, R^{5} en la posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, y R^{7} en la posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, y metilo que se encuentra sustituido en la posición 1, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 1,3-dimetil-4-pirazolilo, un grupo 5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo, un grupo 5-cloro-1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-difluormetil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-etil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-cloro-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-trifluormetil-5-metoxi-4-pirazolilo y similares; cuando R significa (A2), se listan ejemplos de grupos 5-tiazolilo, en los cuales, R^{5} en la posición 4 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y R^{6} en la posición 2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 2-metil-4-trifluormetil-5-tiazolilo, un grupo 2-metil-4-difluormetil-5-tiazolilo, un grupo 4-trifluormetil-5-tiazolilo, un grupo 2,4-dimetil-5-tiazolilo, un grupo 2-metil-4-etil-5-tiazolilo, un grupo 2-amino-4-metil-5-tiazolilo, un grupo 2-metoxi-4-metil-5-tiazolilo, un grupo 2-cloro-4-metil-5-tiazolilo y similares; cuando R significa (A3), se listan grupos de 3-furilo, en los cuales R^{5} en la posición 2 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y R^{8} en la posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 2-metil-3-furilo, un grupo 2,5-dimetil-3-furilo, un grupo 2-cloro-3-furilo, un grupo 2-trifluormetil-3-furilo y similares; cuando R significa (A4), se listan ejemplos de grupos 2-tienilo, en los cuales, R^{5} en la posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, y R^{8} en la posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluye a un grupo 3-metil-2-tienilo, un grupo 3,5-dimetil-2-tienilo, un grupo 3-cloro-2-tienilo, un grupo 3-yodo-2-tienilo y similares; cuando R significa (A5), se listan ejemplos de grupos fenilo, en los cuales, R^{5} en la posición 2 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 2-trifluormetilfenilo, un grupo 2-difluormetilfenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 2-etilfenilo, un grupo 2-fluorfenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 2-yodofenilo; cuando R significa (A6), se listan grupos 3-piridilo, en los cuales, R^{5} en la posición 2 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 2-trifluormetil-3-piridilo, un grupo 2-difluormetil-3-piridilo, un grupo 2-metil-3-piridilo, un grupo 2-etil-3-piridilo, un grupo 2-fluor-3-piridilo, un grupo 2-cloro-3-piridilo, un grupo 2-bromo-3-piridilo, un grupo 2-yodo-3-piridilo; cuando R significa (A7), los ejemplos de ésta, incluyen al grupo 2-cloro-3-piridinilo; cuando R significa (A8), se listan grupos 4-tienilo, en los cuales, R^{5} en la posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 3-trifluormetil-4-tienilo, un grupo 3-difluormetil-4-tienilo, un grupo 3-metil-4-tienilo, un grupo 3-etil-4-tienilo, un grupo 3-fluor-4-tienilo, un grupo 3-cloro-4-tienilo, un grupo 3-bromo-4-tienilo, y un grupo 3-yodo-4-tienilo; cuando R significa (A9), se listan grupos 3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, en el cual, R^{5} en la posición 6 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, o un grupo etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 6-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, un grupo 6-difluormetil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, un grupo 6-metil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo y un grupo 2-etil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo; y cuando R significa (A10), se listan grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo o grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo, en los cuales, R^{5} en la posición 6 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo o un grupo etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo, un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo y similares. Cuando R significa (A11), se listan grupos 2,3-dihidro-4-furilo, en los cuales, R^{5} en la posición 5 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo o un grupo etilo, incluyendo, lo ejemplos de éstos, a un grupo 5-trifluormetil-2,3-dihidro-4-furilo, un grupo 5-difluormetil-2,3-dihidro-4-furilo, un grupo 5-metil-2,3-dihidro-4-furilo y un grupo 5-etil-2,3-dihidro-4-furilo; y cuando R significa (A12), se listan grupos 4-isotiazolilo, en los cuales, R^{5} en la posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 3-trifluormetil-4-isotiazolilo, un grupo 3-difluormetil-4-isotiazolilo, un grupo 3-metil-4-isotiazolilo, un grupo 3-etil-4-isotiazolilo, un grupo 3-fluor-4-isotiazolilo, un grupo 3-cloro-4-isotiazolilo, un grupo 3-bromo-4-isotiazolilo y un grupo 3-yodo-4-isotiazolilo.
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, pueden representar un átomo de hidrógeno y los ejemplos de un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, representado por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, incluyen a un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo hexilo, un grupo decilo, un grupo dodecilo y similares.
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, pueden representar un átomo de hidrógeno y los ejemplos de un grupo alquilo, representados por R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, incluyen a los grupos alquilo lineales o ramificados, que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo hexilo, un grupo decilo, un grupo dodecilo y similares y los ejemplos un grupo alquenilo, representado por R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, incluyen a los grupos alquenilo lineales o ramificados, que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, tales como el grupo etenilo, el grupo 1-propenilo, el grupo 2-propenilo, el grupo isopropenilo, el grupo 1-butenilo, el grupo 2-butenilo, el grupo 1-hexenilo, el grupo 2-dodecenilo y similares.
R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, o R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
R^{9} puede representar un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo y los ejemplos de un grupo alcoxicarbonilo, representado por R^{9}, incluyen a grupos alcoxicarbonilo, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como el grupo metoxicarbonilo, el grupo etoxicarbonilo, el grupo propoxicarbonilo, el grupo isopropoxicarbonilo, el grupo butoxicarbonilo, el grupo tert-butoxicarbonilo, el grupo hexiloxicarbonilo y similares.
Cuando R^{a} significa (A1), se listan grupos 4-pirazolilo, en los cuales, R^{5} en la posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y R^{7} en la posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi y metilo que se encuentra sustituido en la posición 1, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 1,3-dimetil-4-pirazolilo, 5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo, un grupo 5-cloro-1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-trifluormetil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-difluormetil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-etil-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-cloro-4-pirazolilo, un grupo 1-metil-3-trifluormetil-5-metoxi-4-pirazolilo y similares; cuando R^{a} significa (A2), se listan ejemplos de grupos 5-tiazolilo, en los cuales, R^{5} en la posición 4 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, y R^{6} en la posición 2 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 2-metil-4-trifluormetil-5-tiazolilo, un grupo 2-metil-4-difluormetil-5-tiazolilo, un grupo 4-trifluormetil-5-tiazolilo, un grupo 2,4-dimetil-5-tiazolilo, un grupo 2-metil-4-etil-5-tiazolilo, un grupo 2-amino-4-metil-5-tiazolilo, un grupo 2-metoxi-4-metil-5-tiazolilo, un grupo 2-cloro-4-metil-5-tiazolilo y similares; cuando R^{a} significa (A3), se listan grupos de 3-furilo, en los cuales, R^{5} en la posición 2 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y, R^{8} en la posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 2-metil-3-furilo, un grupo 2,5-dimetil-3-furilo, un grupo 2-cloro-3-furilo, un grupo 2-trifluormetil-3-furilo y similares, cuando R^{a} significa (A4), se listan ejemplos de grupos 2-tienilo, en los cuales, R^{5} en la posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y R^{8} en la posición 5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 3-metil-2-tienilo, un grupo 3,5-dimetil-2-tienilo, un grupo 3-cloro-2-tienilo, un grupo 3-yodo-2-tienilo y similares; cuando R^{a} significa (A5), se listan ejemplos de grupos fenilo, en los cuales, R^{5} en la posición 2 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 2-trifluormetilfenilo, un grupo 2-difluormetilfenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 2-etilfenilo, un grupo 2-fluorfenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 2-yodofenilo; cuando R^{a} significa (A6), se listan grupos 3-piridilo, en los cuales, R^{5} en la posición 2 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 2-trifluormetil-3-piridilo, un grupo 2-difluormetil-3-piridilo, un grupo 2-metil-3-piridilo, un grupo 2-etil-3-piridilo, un grupo 2-fluor-3-piridilo, un grupo 2-cloro-3-piridilo, un grupo 2-bromo-3-piridilo, un grupo 2-yodo-3-piridilo; cuando R^{a} significa (A7), los ejemplos de ello incluyen al grupo 2-clorometil-3-piridinilo; cuando R^{a} significa (A8), se listan grupos 4-tienilo, en los cuales, R^{5} en la posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 3-trifluormetil-4-tienilo, un grupo 3-difluormetil-4-tienilo, un grupo 3-metil-4-tienilo, un grupo 3-etil-4-tienilo, un grupo 3-fluor-4-tienilo, un grupo 3-cloro-4-tienilo, un grupo 3-bromo-4-tienilo, y un grupo 3-yodo-4-tienilo; cuando R^{a} significa (A9), se listan grupos 3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 6 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, o un grupo etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 6-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, un grupo 6-difluormetil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo, un grupo 6-metil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo y un grupo 2-etil-3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo; y cuando R^{a} significa (A10), se listan grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo o grupos 2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo, en los cuales, R^{5} en la posición 6 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, o un grupo etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-5-ilo, un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4-oxid-5-ilo, un grupo 6-metil-2,3-dihidro-1,4-oxatiin-4,4-dioxid-5-ilo y similares. Cuando R^{a} significa (A11), se listan grupos 2,3-dihidro-4-furilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 5 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo o un grupo etilo, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 5-trifluormetil-2,3-dihidro-4-furilo, un grupo 5-difluormetil-2,3-dihidro-4-furilo, un grupo 5-metil-2,3-dihidro-4-furilo y un grupo 5-etil-2,3-dihidro-4-furilo; y cuando R^{a} significa (A12), se listan grupos 4-isotiazolilo, en los cuales, R^{5}, en la posición 3 significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o halógeno, los ejemplos de ello incluyen a un grupo 3-trifluormetil-4-isotiazolilo, un grupo 3-difluormetil-4-isotiazolilo, un grupo 3-metil-4-isotiazolilo, un grupo 3-etil-4-isotiazolilo, un grupo 3-fluor-4-isotiazolilo, un grupo 3-cloro-4-isotiazolilo, un grupo 3-bromo-4-isotiazolilo y un grupo 3-yodo-4-isotiazolilo.
R^{b}, es un sustituyente, en el cual, R^{a} se excluye de R.
"Halógeno", en el caso de que aparezca en la descripción y en las reivindicaciones, debe entenderse que incluye a flúor, cloro, bromo e yodo.
A continuación se describe con mayor detalle un proceso para la obtención de un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno y un método para producir derivados de 3-aminotiofeno.
En primer lugar se procederá a exponer una reacción, en la cual se introduce un grupo alquenilo secundario en la posición 2 de un derivado de 3-aminotiofeno y, posteriormente, este grupo alquenilo, se convierte en un grupo alquilo. Para exponer esta reacción en detalle, ésta se divide en dos etapas y se expone. No obstante, la primera etapa y la segunda etapa, pueden también efectuarse de una forma continua y no se requiere necesariamente la ejecución de la reacción en dos etapas.
En la primera etapa de reacción, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (2), con un compuesto de la fórmula (3), en presencia de un ácido, para producir una mezcla de 2-alquenil-3-aminotiofenos, tipificadas por las fórmulas de (4a) a (4d).
Primera etapa de reacción
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en las que R y de R^{1a} a R^{4a} tienen los significados definidos anteriormente.
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La mezcla de 2-alquenil-3-aminotiofenos, tipificada por las fórmulas de (4a) a (4d), está constituida por las 4 especies de compuestos, como máximo. Así, por ejemplo, cuando de R^{1a} a R^{4a}, son todos diferentes en el compuesto representado por la fórmula (3), la mezcla incluye cuatro compuestos. Cuando el compuesto representado por la fórmula (3) es la 4-metil-2-pentanona, la mezcla comprende tres compuestos. Y cuando el compuesto representado por la fórmula (3), es la ciclohexanona, únicamente se obtiene un compuesto tipificado por las fórmulas de (4a) a (4d).
La cantidad empleada del compuesto representado por la fórmula (3), en la reacción de la primera etapa se sitúa entre 0,5 y 100,0 moles, de una forma preferible entre 1,0 y 30,0 moles y, de una forma particularmente preferible, entre 1,0 y 10 moles, por 1 mol del compuesto de la fórmula (2).
Los ejemplos de un disolvente utilizado en la reacción de la primera etapa, incluyen a los hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y similares, aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno, anisol y similares, alcoholes, tales como metanol, etanol y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, ésteres tales como acetato de etilo e hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-diclorometano y similares, y se utilizan también mezclas de disolventes de éstos. Puede también utilizarse, como disolvente, un compuesto representado por la fórmula (3). La cantidad utilizada como disolvente, en la reacción de la primera etapa es, de una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 50 ml y, de una forma más preferible, de 1 a 20 ml, referidos a 1 g de un compuesto tipificado por la fórmula (2).
La primera etapa de reacción, se conduce en presencia de un ácido y los ejemplos del ácido, incluyen a los ácidos minerales tales como el ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico y similares, ácidos orgánicos débiles, tales como el ácido acético, ácido propiónico y similares, ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y similares, ácidos sólidos, tales como la zeolita y similares, ácidos de Lewis, tales como el cloruro de aluminio, cloruro de zinc y similares, resinas intercambiadoras de iones y similares. Se prefieren, los ácidos minerales, tales como el ácido sulfúrico, el ácido bromhídrico y similares, y un ácido orgánico, tal como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico y similares, y se prefieren, de una forma particular, el ácido sulfúrico y el ácido p-toluenosulfónico. La cantidad utilizada de estos ácido se sitúa de una forma usual entre 0,001 y 10 moles, de una forma preferible entre 0,1 y 1 mol, referidos a 1 mol de un compuesto representado por la fórmula (2).
La temperatura de reacción, en la reacción de la primera etapa es, de una forma usual, la correspondiente a un nivel comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a 300ºC, de una forma preferible, de 40 a 180ºC, de una forma más preferible, de 70 a 130ºC y, el tiempo de reacción es, de una forma usual, de 0,1 a 100 horas, de una forma preferible, de 1 a 36 horas.
En cuanto a lo referente a varias condiciones, en la primera etapa de reacción, a saber, las cantidades utilizadas de los compuestos de la fórmula general (2) y (3), la clase y la cantidad utilizadas de disolvente, el tipo y cantidad empleados de un ácido, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, los valores numéricos dentro de una gama usual, la gamas preferibles y las gamas más preferibles o particularmente preferibles, éstas deben seleccionarse y combinarse de una forma apropiadas.
Además, en esta primera etapa de reacción, se forma agua, con los compuestos representados mediante las fórmulas (4a) a (4d). El retirar el agua formada, en caso necesario, puede promocionar el progreso de la reacción. La retirada del agua formada, puede realizarse procediendo a añadir un agente secante, tal como sulfato magnésico anhidro sulfato sódico anhidro y similares, o procediendo a una deshidratación por destilación azeotrópica.
La temperatura de reacción, en la primera etapa de reacción, debe ajustarse a una temperatura, en donde, la reacción, pueda progresar y, el catalizador utilizado en la primera etapa de reacción debe también seleccionarse de una forma apropiada, y utilizarse de tal forma que, la reacción, pueda progresar. Adicionalmente, como catalizador a utilizar en la primera etapa de reacción, los catalizadores que pueden utilizarse sin problemas, a las temperaturas de reacción a las cuales la reacción puede progresar, deben ser apropiadamente seleccionados para el uso.
Entre las mezclas de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno representados por las fórmulas generales de (4a) a (4d), la cuales pueden obtenerse en esta primera etapa de reacción, la mezcla que sigue es una mezcla compuesta de nuevos productos.
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en la que R^{b} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden estar sustituidos, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático, que puede estar sustituido, o un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que puede estar sustituido, y cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} significa con independencia un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, o R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo, excepto en el caso, en el cual R^{b} significa un grupo representado por uno cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1) a (A12):
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en las que R^{5} significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y, n significa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11), R^{5} no es un átomo de halógeno, y se excluye el caso, en el cual R^{b} significa un grupo tert-butoxi, y R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, representan todos un grupo de hidrógeno.
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En la segunda etapa de reacción, se procede a reducir una mezcla compuesta de compuestos tipificados por las fórmulas de (4a) a (4d), obteniéndose un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula (1).
Segunda etapa de reacción
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en las que R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden estar sustituidos, un anillo hidrocarburo aromático o no aromático, que puede estar sustituido, un anillo heterocíclico aromático o no aromático que puede estar sustituido, cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} significa con independencia un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo y, cada uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{3a} significa con independencia un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R1^{a} y R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}, R^{1a} y R^{3a}, R^{1a} y R^{4a}, R^{2a} y R^{3a}, o R^{2a} y R^{4a}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo.
El método de reducción no está particularmente restringido y, usualmente, se aplica un método, en el cual se reduce un enlace doble a un enlace individual (por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, volumen 15, Oxidación y reducción (II), Maruzen, 1977 y la reducción catalítica es la que se prefiere desde el punto de vista industrial.
Como catalizador utilizado en la reacción catalítica, pueden utilizarse catalizadores metálicos usualmente utilizados en la reacción catalítica, por ejemplo, níquel, paladio, platino, rodio, rutenio, cobalto, cromo, cobre, plomo y similares. Y, estos metales pueden utilizarse como mezcla. Estos catalizadores pueden utilizarse en forma de metal, pero normalmente se encuentran soportados sobre un vehículo, tal como carbón, sulfato de bario, gel de sílice, aluminio, Celite y similares y, alternativamente, puede utilizarse níquel, cobalto, cobre y similares, en forma de catalizadores Raney.
El contenido de un catalizador utilizado en la reducción catalítica, se sitúa usualmente entre un 3 y un 20% y, la cantidad no se encuentra particularmente restringida y, el catalizador se utiliza en una cantidad usualmente comprendida entre un 1 y un 100% en peso, de una forma preferible, entre un 1 y un 30% en peso, porcentajes referidos a la mezcla compuesta por los compuestos tipificados por las fórmulas de (4a) a (4d).
Los ejemplos de un disolvente utilizado, en caso que sea necesario, en la reacción de reducción catalítica de las segunda etapa incluyen a alcoholes, tales como metanol, etanol y similares, hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y similares, compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno, anisol y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter de dietilo y similares, ésteres, tales como acetato de etilo y similares, ácidos carboxílicos alifáticos, tales como ácido acético, ácido propiónico y similares, disolventes apróticos polares, tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares, y se utilizan, también, mezclas de disolventes de entre los anteriores. La cantidad utilizada de un disolvente, en la reacción de la segunda etapa se sitúa, de una forma usual, entre 0,1 ml y 200 ml, de una forma preferible, entre 2 y 20 ml, cantidad referida a 1 g de mezcla compuesta por compuestos tipificados por las fórmulas de (4a) a (4d).
La temperatura de reacción, en la reducción catalítica de la segunda etapa de reacción es, usualmente, de un nivel comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a 300ºC, de una forma preferible, de 20 a 180ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,5 a 100 horas, de una forma preferible, de 1 a 48 horas.
La reacción de reducción catalítica, en la segunda etapa, puede realizarse con presión atmosférica de hidrógeno, o con mayor presión de hidrógeno. Si la reacción se realiza a presión, la presión de hidrógeno es de 0,098 a 30 MPa, de una forma preferible, de 0,098 a 5,0 MPa.
En lo referente a las diversas condiciones de la reducción catalítica de las segunda etapa de reacción, a saber, el tipo y la cantidad utilizada de un catalizador, el tipo y la cantidad utilizada de un disolvente, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, y la presión de la reacción, pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada valores numéricos dentro de los márgenes usuales y de los márgenes preferidos para las respectivas condiciones.
Entre las mezclas de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno representados por la fórmula general (1b), que pueden obtenerse en la segunda etapa de reacción, el compuesto que se cita a continuación, es un nuevo compuesto.
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en la que R^{b} significa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o un grupo alcoxi, que pueden estar sustituidos, o un anillo hidrocarburo aromático o no aromático, que puede estar sustituido, o un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que puede estar sustituido. Cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, de una forma independiente significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo, exceptuando el caso en el que R^{b} signifique un grupo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1) a (A12):
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en las que R^{5} significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino; R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno y n significa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11), R^{5} no es un átomo de halógeno.
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A continuación, se procederá a describir un método para sintetizar un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula (6):
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en la que R^{9} significa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi, el cual puede estar sustituido, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático, el cual puede encontrarse sustituido, o un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que puede estar sustituido,
que abarca al compuesto intermedio de la presente invención.
Estos compuestos pueden obtenerse, por ejemplo, mediante un método mostrado en la siguiente fórmula de reacción 1 y, los ejemplos del método de obtención no se limitan a este. El compuesto de la fórmula (6) incluye a los compuestos de las fórmulas (2), (9) y (10).
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Esquema de reacción 1
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en la que R tiene el significado definido anteriormente, la fórmula (9) significa el caso en el que R^{9}, en la fórmula (6), es un grupo alcoxicarbonilo, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, la fórmula (10) significa el caso, en el cual, R^{9}, en la fórmula (6), es un grupo carboxilo, la fórmula (2) significa el caso, en el cual, R^{9}, en la fórmula (6), es un átomo de hidrógeno y R^{10} significa un grupo alquilo, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo representado por la fórmula R^{10}, incluyen grupos alquilo, los cuales tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo tert-butilo, un grupo hexilo y similares.
Un compuesto representado por la fórmula (9) puede obtenerse haciendo reaccionar los 3-aminotiofeno-2-carboxilatos, representados por la fórmula (7), con un haluro del ácido carboxílico, representado por la fórmula (8), en masa fundida o en un disolvente. Los materiales crudos, los 3-aminotiofeno-2-carboxilatos representados por la fórmula (7), pueden prepararse mediante un procedimiento conocido, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito en SYNTHETIC COMMUNICATION 9 (8), de 731 a 734, 1979.
La cantidad a utilizar del compuesto representado por la fórmula (8), en esta reacción se sitúa, de una forma usual, entre 0,2 y 20,0 moles, de una forma preferible entre 0,5 y 5 moles, por 1 mol de compuesto de la fórmula (7).
Los ejemplos de un disolvente a utilizar en esta reacción, en caso en que éste deba utilizarse, incluyen a los hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y similares, aromáticos, tales benceno, tolueno, clorobenceno, anisol y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter de dietilo y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, ésteres, tales como acetato de etilo y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares y disolventes apróticos polares, tales como la dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y similares, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes. La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción, se sitúa de una forma usual, entre 0,1 y 200 ml, de una forma preferible, entre 1 y 20 ml, cantidad referida a 1 g de un compuesto representado por la fórmula (7).
Esta reacción puede también efectuarse en presencia de una base, los ejemplos de base incluyen a los hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como el hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y similares, óxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como óxido cálcico, óxido magnésico y similares, hidruros de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidruro sódico, hidruro cálcico y similares, amidas de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como amida de litio, amida de sodio y similares, carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como carbonato sódico, carbonato cálcico, carbonato magnésico y similares, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, metales alcalinos alquilados y metales alcalinotérreos alquilados, tales como metil-litio, fenil-litio, cloruro de metil-magnesio y similares, alcóxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, dimetoxi-magnesio y similares y varias bases orgánicas, tales como la trietilamina, piridina y similares. La cantidad a utilizar de estas bases se sitúa usualmente entre 0,1 y 20,0 moles, de una forma preferible entre 1 y 5,0 mol, por cada mol de cloruros de ácidos carboxílicos, representados por la fórmula (8).
La temperatura de reacción tiene usualmente un valor comprendido entre -70 y 250ºC, de una forma preferible entre 0 y 150ºC y, el tiempo de reacción es usualmente de 0,1 a 72 horas, de una forma preferible de 0,5 a 24 horas.
En cuanto a las varias condiciones, en esta reacción, a saber, las cantidades a utilizar de compuestos de las fórmulas (7) y (8), el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el tipo la cantidad a utilizar de una base, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada los valores numéricos dentro de una gama usual y la gama preferible para las respectivas condiciones.
Un compuesto representado por la fórmula (10) puede prepararse por hidrólisis de un éster de un compuesto representado por la fórmula (9). El procedimiento de hidrólisis no está particularmente restringido y, se utiliza de una forma usual un procedimiento, que consiste en la hidrólisis de un éster en un ácido carboxílico (véase, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, volumen 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds (II), Maruzen, 1977).
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Método A
Un compuesto representado por la fórmula (2), puede obtenerse por descarboxilización de un compuesto representado por la fórmula (10).
Esta reacción puede conducirse en un disolvente o sin disolvente. Los ejemplos de un disolvente a utilizar, en el caso en el que éste se utilice, incluyen a los alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, disolventes apróticos polares, tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y similares, y disolventes básicos, tales como piridina, quinolina y similares, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes. La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción es, de una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 20 ml, cantidad referida a 1 g de un compuesto representado por la fórmula (10).
Esta reacción, puede también conducirse en presencia de una catalizador, incluyendo, los ejemplos del catalizador, a ácidos minerales, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico y similares, ácidos orgánicos débiles, tales como ácido acético, ácido propiónico y similares, ácidos orgánicos fuertes, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y similares, metales, tales como cobre y similares, y óxidos metálicos, tales como óxido de cobre y similares. La cantidad a utilizar de estos catalizadores es, de una forma usual, de un 0,1 a 100%, molar, de una forma preferible, de un 1 a un 20%, molar, porcentaje referido al compuesto representado por la fórmula (10).
La temperatura de esta reacción se sitúa, usualmente, entre 0 y 400ºC, de una forma preferible entre 40 y 250ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,01 a 240 horas, de una forma preferible, de 0,1 a 72 horas.
En cuanto a las varias condiciones, en esta reacción, a saber, las cantidades a utilizar de compuestos de la fórmula (10), el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el tipo y la cantidad a utilizar de un catalizador, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada los valores numéricos dentro de una gama usual y la gama preferible para las respectivas condiciones.
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Método B
Puede obtenerse también un compuesto representado por la fórmula (2) a partir de un compuesto representado por la fórmula (9), en una etapa, mediante un método conocido, por ejemplo, el método descrito en SYNTHESIS 487, 1981.
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Método C
Puede obtenerse también un compuesto representado por la fórmula (2) haciendo reaccionar un 2-aminotiofeno con un haluro de ácido carboxílico, representado por la fórmula (8), en masa fundida o en un disolvente. El material crudo 3-aminotiofeno, puede obtenerse por un método ya conocido, por ejemplo, mediante el método descrito en SYNTHETIC COMMUNICATION 25(23), de 3729 a 3734, 1995.
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En cuanto al 3-aminotiofeno, puede hacerse reaccionar un derivado amino, en forma libre intacta y puede también hacerse reaccionar en forma de una sal ácida. Los ejemplos de la sal a utilizar, incluyen a sales de ácidos minerales, tales como clorhidratos, sulfatos, bromhidratos, yodhidratos, fosfatos y similares.
La cantidad a utilizar de un compuesto representado por la fórmula (8) es, de una forma usual, de 0,2 a 20,0 moles, de una forma preferible, de 0,5 a 5 moles, por cada mol de 3-aminotiofeno.
Los ejemplos de un disolvente a utilizar en esta reacción, en caso en que éste deba utilizarse, incluyen a los hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y similares, aromáticos, tales benceno, tolueno, clorobenceno, anisol y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter de dietilo y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, ésteres, tales como acetato de etilo y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares, y disolventes apróticos polares, tales como la dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y similares, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes. La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción, es de una forma usual de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible de 1 a 20 ml, cantidad referida a 1 g de 3-aminotiofeno.
Esta reacción, puede también conducirse en presencia de una base, los ejemplos de la base incluyen a hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y similares, óxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como óxido cálcico, óxido magnésico y similares, hidruros de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidruro sódico, hidruro cálcico y similares, amidas de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como amida de litio, amida de sodio y similares, carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como carbonato sódico, carbonato cálcico, carbonato magnésico y similares, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, metales alcalinos alquilados y metales alcalinotérreos alquilados, tales como metil-litio, fenil-litio, cloruro de metil-magnesio y por el estilo, alcóxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, dimetoximagnesio y similares, y varias bases orgánicas, tales como trietilamina, piridina y similares. La cantidad a utilizar de estas bases es, usualmente, de 0,1 a 20,0 moles, de una forma preferible, de 1 a 5,0 moles, por 1 mol de cloruros de ácidos carboxílicos, representados por la fórmula (8).
La temperatura de reacción es, usualmente, de un valor comprendido entre -70 y 250ºC, de una forma preferible entre 0 y 150ºC y, el tiempo de reacción, es usualmente de 0,1 a 72 horas, de una forma preferible de 0,5 a 24 horas.
En cuanto a las varias condiciones, en esta reacción, a saber, las cantidades a utilizar de 3-aminotiofeno y de compuestos de la fórmula (8), el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el tipo la cantidad a utilizar de una base, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada los valores numéricos dentro de una gama usual y la gama preferible para las respectivas condiciones.
Entre los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula (6), que pueden obtenerse mediante el método antes descrito, mostrado en el esquema de reacción 1, el siguiente es un nuevo compuesto de la presente invención
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en la que R^{9} significa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y R^{a} significa un grupo representado por uno cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1) a (A12):
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en las que R^{5} significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno, R^{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi o un grupo amino; R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y n significa un número entero de 0 a 2, y aquí, en el caso de (A9), (A10), o (A11), R^{5} no es un átomo de halógeno. Respecto a la ulterior elaboración de los compuestos de conformidad con el presente invento y los productos resultantes de esta ulterior elaboración se hace referencia a la descripción de la patente asociada (EP 00 105 331), cuyo contenido se incluye aquí como referencia.
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A continuación, se describe un método para la obtención de 3-alquil-3-aminotiofenos, representados por la fórmula (5).
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Esquema de reacción 2
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en la que R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, el cual puede encontrarse sustituido, un anillo de hidrocarburo aromático o no aromático, el cual puede encontrarse sustituido, un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que puede estar sustituido, cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, significa con independencia un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono y, R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{1} y R^{3}, R^{1} y R^{4}, R^{2} y R^{3}, o R^{2} y R^{4}, pueden formar, juntos, un grupo cicloalquilo.
Un compuesto representado por la fórmula (5) puede obtenerse por hidrólisis de un compuesto representado por la fórmula (1), con un ácido o un álcali. El método de hidrólisis no se encuentra particularmente restringido y, se aplica, usualmente, un método, en el que se hidroliza una amida y se convierte en amina (véase, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, volumen 14, Synthesis and Reaction of Organic Compound (II), Maruzen, 1977).
A continuación, se describirá un método para la obtención de un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno, representado por la fórmula general (1a).
Esquema de reacción 3
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en la que de R^{1} a R^{4} y R^{a} tienen los significados definidos anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula general (1a), puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (5) con haluro de ácido carboxílico, representado por la fórmula (8a), en condiciones en masa fundida o en un disolvente.
La cantidad a utilizar de un compuesto representado por la fórmula (8a) es, de una forma usual, de 0,2 a 20,0 moles, de una forma preferible, de 0,5 a 5 moles, por cada mol de un compuesto representado por la fórmula (5).
Los ejemplos de un disolvente a utilizar en esta reacción, en caso en que éste deba utilizarse, incluyen a los hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, éter de petróleo y similares, aromáticos, tales benceno, tolueno, clorobenceno, anisol y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter de dietilo y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares, ésteres, tales como acetato de etilo y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares, y disolventes apróticos polares, tales dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y similares, y se utilizan, también, mezclas de estos disolventes. La cantidad a utilizar de un disolvente, en esta reacción, es de una forma usual, de 0,1 a 200 ml, de una forma preferible, de 1 a 20 ml, cantidad referida a 1 g de un compuesto representado por la fórmula (5).
Esta reacción, puede también conducirse en presencia de una base, incluyendo, los ejemplos de la base, a hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y similares, óxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como óxido cálcico, óxido magnésico y similares, hidruros de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidruro sódico, hidruro cálcico y similares, carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como carbonato sódico, carbonato cálcico, carbonato magnésico y similares, amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, metales alcalinos alquilados y metales alcalinotérreos alquilados, tales como metil-litio, fenil-litio, cloruro de metil-magnesio y por el estilo, alcóxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, dimetoximagnesio y similares, y varias bases orgánicas, tales como trietilamina, piridina y similares. La cantidad a utilizar de estas bases es, usualmente, de 0,1 a 20,0 moles, de una forma preferible, de 1 a 5,0 moles, por cada mol de cloruros de ácidos carboxílicos, representados por la fórmula (8a).
La temperatura de reacción es, usualmente, de un valor entre -70 y 250ºC, de una forma preferible entre 0 y 150ºC y, el tiempo de reacción es usualmente de 0,1 a 72 horas, de una forma preferible de 0,5 a 24 horas.
En cuanto a las varias condiciones, en esta reacción, a saber, las cantidades a utilizar de compuestos de las fórmulas (5) y (8a), el tipo y la cantidad a utilizar de un disolvente, el tipo la cantidad a utilizar de una base, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, pueden seleccionarse y combinarse de una forma apropiada los valores numéricos dentro de una gama usual y la gama preferible para las respectivas condiciones.
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Ejemplos
Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustran adicionalmente la presente invención de una forma específica, pero no limitan el alcance de la presente invención.
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Ejemplo de referencia 1
Reacción de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
Se cargaron 0,15 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado y 1,61 g (16,1 mmoles) de 4-metil-2-pentanona, en 5 ml de cloruro de metileno, se enfría a una temperatura de 5ºC y a continuación se cargaron, por goteo, 0,53 g (5,35 mmoles) de 3-aminotiofeno. La mezcla se agitó durante 1 hora, a una temperatura de 5ºC, no encontrándose ningún progreso de la reacción. Por este motivo, la temperatura de reacción se aumentó a 25ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. Puesto que, la reacción no progresó en absoluto, se realizó una agitación a reflujo, para provocar la descomposición del 3-aminotiofeno.
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Ejemplo 1 Síntesis de la N-[3-(2-metoxicarbonil)-tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida (compuesto 1.1)
Se cargaron 9,53 g (60,7 mmoles) de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo y 9,60 g (121,4 mmoles) de piridina en 63 ml de tetrahidrofurano y a continuación la mezcla se enfrió a una temperatura de 10ºC y, a la mezcla, se le añadieron, por goteo, 12,9 g (60,7 mmoles) de cloruro de 3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo, a una temperatura de 18ºC o inferior. Después de agitar la mezcla a una temperatura de 25ºC, durante 3 horas, se añadió acetato de etilo y se lavó la mezcla sucesivamente con una solución de ácido clorhídrico al 5%, una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente por destilación, a presión reducida y el residuo resultante se cristalizó en hexano, obteniéndose 20,1 g del compuesto buscado, en forma de cristal incoloro (rendimiento: 99%). El cloruro de 3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo utilizado aquí se obtuvo después de haber obtenido el 3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo, por el método descrito en la patente DE 4 231 517 y a continuación hidrolizándolo por un método ordinario y clorando el hidrolizado en presencia de un ácido.
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Ejemplo 2 Síntesis de la N-[3-carboxi]tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida (compuesto 8.1)
Se cargaron 15,6 g (46,8 moles) de la N-[3-(2-metoxicarbonil)-tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida obtenida en el ejemplo 1 y 3,74 g (93,7 mmoles) de hidróxido sódico, en una mezcla de disolvente, el cual comprendía 60 ml de metanol, 40 ml de agua y 10 ml de dioxano y se agitó la mezcla a una temperatura de 25ºC durante 5 horas. A esta mezcla se le añadieron 7,8 ml de ácido clorhídrico concentrado, para controlar el pH a 4 y a continuación se procedió a eliminar el metanol y el dioxano, mediante destilación, a presión reducida, y se añadió 1 ml de ácido clorhídrico concentrado, para controlar el pH a un valor de 1. Se filtró el cristal depositado y a continuación se lavó con 30 ml de agua, tres veces, y se secó a presión reducida, obteniéndose 14,7 g del compuesto pretendido (rendimiento: 99%).
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Ejemplo 3 Síntesis de la N-(3-tienil)-3-trifluormetil-1-metil-pirazol-4-carboxamida (compuesto 15.1) (Procedimiento A)
Se procedió a calentar 2,0 g (6,27 mmoles) de la N-[3-(2-carboxi)-tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida obtenida en el ejemplo 2, a una temperatura de 215ºC, sin utilizar un disolvente y se agitó durante 10 minutos, en las mismas condiciones. Se enfrió a la temperatura ambiente, obteniéndose 1,57 g del compuesto pretendido, en forma de cristal de color marrón (rendimiento: 91%).
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Ejemplo 4 Síntesis de la N-(3-tienil)-3-trifluormetil-1-metil-pirazol-4-carboxamida (compuesto 15.1) (método C)
Se cargaron 65,0 g (0,451 moles) de 3-aminotiofeno 1/2 oxalato, en 455 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se enfrió a una temperatura de 10ºC, con un flujo de nitrógeno. Se añadieron por goteo 74,9 g (0,948 moles) de piridina y 67,2 g (0,316 moles) de cloruro de 3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo, sucesivamente, a una temperatura de 18ºC y la mezcla se agitó durante 3 horas a una temperatura de 25ºC. La solución reaccionante se descargó en 1500 ml de agua y a continuación se eliminó el tetrahidrofurano, mediante destilación, a presión reducida. El cristal depositado se filtró y a continuación se lavó con 100 ml de agua, tres veces, y se secó, a presión reducida, obteniéndose 73,9 g del compuesto pretendido (rendimiento: 85% (en base al cloruro de carbonilo)), en forma de cristal. El cloruro de 3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo aquí utilizado se había obtenido produciendo 1-metilpirazol-4-carboxilato de 3-trifluormetilo de etilo, mediante un método descrito en la patente DE 4 231 517 y a continuación hidrolizándolo mediante un método ordinario y clorando el hidrolizando en medio ácido.
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Ejemplo 5 Síntesis de la N-(3-tienil)-3-trifluormetil-1-metil-pirazol-4-carboxamida (compuesto 15.1) (método B)
Se cargaron 5,0 g (15,0 mmoles) de la N-[3-(2-metoxicarbonil)-tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida obtenida en el ejemplo 1 y 1,91 g (16,5 mmoles) de clorhidrato de piridina, en 25 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 42 horas a una temperatura de 120ºC. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y a continuación se destiló la piridina, a presión reducida, obteniéndose 12,1 g de un aceite. Este aceite se descargó en 200 ml de agua y se filtró el cristal depositado. Este cristal se lavó con 10 ml de agua, tres veces, y se secó a presión reducida, con objeto de obtener 3,88 g del compuesto pretendido (rendimiento: 94%) en forma de cristal.
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Ejemplo 6 Síntesis de la N-[-3-{2-(1,3-dimetilbutil)}tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida
Se cargaron 20,0 g (72,7 mmoles) de la N-(3-tienil)-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida obtenida en el ejemplo 4, 21,9 g (218,2 mmoles) de 4-metil-2-pentanona y 1,0 g de ácido p-toluenosulfónico, en 160 ml de tolueno y la mezcla se agitó, calentando a una temperatura de 112ºC, durante 8 horas, al mismo tiempo que se extraía agua producida en la reacción, hacia fuera del sistema. Después de enfriar a una temperatura de 50ºC, la solución se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó sobre sulfato sódico. Se procedió a eliminar el disolvente por destilación a presión reducida y a continuación el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo = 6/4), obteniéndose 24,1 g de una mezcla, en forma de cristal incoloro.
Se cargaron 1,0 g (2,80 mmoles) de esta mezcla y 0,2 g de carbono-paladio al 5% (catalizador químico E106R/W de Degussa) en 10 ml de metanol y la reacción catalítica se condujo a una temperatura de 25ºC, durante 9 horas, a presión normal. Se procedió a filtrar el carbono-paladio y se eliminó el metanol mediante destilación, a presión reducida y a continuación se añadió acetato de etilo al residuo. Después de lavar con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida, obteniéndose 1,0 g del compuesto pretendido, en forma de cristal incoloro (rendimiento: 91%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, valor \delta, J = Hz) = 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 - 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, ancha s), 8.05 (1H, s).
Punto de fusión: 107 - 108ºC
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Ejemplo 7
(No contemplado en las reivindicaciones)
Síntesis de la N-[-3-{2-(1-metilpropil)}tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida
Se procedió a sintetizar el compuesto epigrafiado de la misma forma que en el ejemplo 6, excepto que ahora se utilizó metiletilcetona, en lugar de la 4-metil-2-pentanona (rendimiento: 70%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, valor \delta, J = Hz) = 0,89 (3H, d, J = 7,3), 1,30 (3H, d, J = 7,3), 1,59 - 1,69 (2H, m), 2,85 - 2,93 (1H, m), 3,99 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 5,1), 7,46 (1H, d, J = 5,1), 7,54 (1H, ancha s), 8,05 (1H, s).
Punto de fusión: 112 - 114ºC
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Ejemplo 8
(No contemplado en las reivindicaciones)
Síntesis de la N-[-3-(2-ciclohexil)tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida
Se procedió a sintetizar el compuesto epigrafiado de la misma forma que en el ejemplo 6, excepto que ahora se utilizó ciclohexanona, en lugar de 4-metil-2-pentanona (rendimiento: 68%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, valor \delta, J = Hz) = 1,22 - 1,49 (5H, m), 1,72 - 1,94 (5H, m), 2,72 - 2,79 (1H, m), 3,39 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 5,1), 7,51 (1H, d, J = 5,1), 7,60 (1H, ancha s), 8,06 (1H, s).
Punto de fusión: 128,7 - 129,5ºC
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Ejemplo de referencia 2
Síntesis de la N-[3-(2-metoxicarbonil)tienil]-benzamida
Se cargaron 31,4 g (0,200 moles) de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo en 97,2 g de tolueno y la mezcla se calentó a una temperatura de 90ºC. Se añadieron 29,5 g (0,210 moles) de cloruro de benzoílo, por goteo, en 20 minutos, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura de reflujo y la mezcla se agitó durante 4 horas, a reflujo. Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadieron 100 ml de tolueno y la mezcla se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico. La solución se secó sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación el disolvente se destiló a presión reducida, obteniéndose 52,0 g del compuesto pretendido, en forma de cristal (rendimiento: 100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm, J = Hz) = 3,94 (3H, s), 7,49 - 7,61 (5H, m), 8,00 - 8,05 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 5,3).
Punto de fusión: 101,4 - 102,3ºC
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Ejemplo de referencia 3
Síntesis de la N-[3-(2-carboxi)tienil]-benzamida
Se cargaron 50,0 g (0,192 moles) de la N-[3-(2-metoxicarboxil)-tienil]-benzamida, obtenida en el ejemplo de referencia 2, en 300 ml de etanol y a continuación se añadieron, por goteo, 15,4 g (0,385 moles) de hidróxido sódico, disuelto en 150 ml de agua. La mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente y a continuación se enfrió a una temperatura de 10ºC y se le añadieron 30 ml de ácido clorhídrico concentrado, por goteo, para controlar el pH a 6. Se eliminó el metanol, mediante destilación, a presión reducida y a continuación se cargaron 100 ml de agua al residuo resultante y se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, para controlar el pH a un valor de 1. Se procedió a filtrar el cristal depositado y se lavó con 50 ml de agua, durante tres veces. El cristal resultante se secó a presión reducida, obteniéndose 45,0 g del compuesto pretendido, en forma de cristal incoloro (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}), ppm, J = Hz) = 7,56 - 7,69 (3H, m), 7,91 - 7,94 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,7), 11,2 (1H, ancha s).
Punto de fusión: 214,6 - 214,9ºC
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Ejemplo de referencia 4
Síntesis de la N-(3-tienil)-benzamida (método A)
Se cargaron 30,0 g (12,1 mmoles) de la N-[3-(2-carbonil)tienil]-benzamida obtenida en el ejemplo de referencia 3 y 1,5 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado, en 120 ml de 1,3-dimetil-2-imidazalidinona y la mezcla se agitó a una temperatura de 130ºC durante 27 horas. Después de enfriar la solución a la temperatura ambiente, ésta se descargó en 1000 ml de agua. El cristal depositado se filtró y se lavó con 30 ml de agua, tres veces. El cristal resultante se secó a presión reducida, obteniéndose 20,8 g del compuesto pretendido como objetivo, en forma de cristal (rendimiento: 85%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), ppm, J = Hz) = 7,12 - 7,14 (1H, m), 7,28 - 7,29 (1H, m), 7,44 - 7,58 (3H, m), 7,73 (1H, dd, J = 2,9, 0,6), 7,84 - 7,88 (2H, m), 8,20 (1H, ancha s).
Punto de fusión: 155,4 - 156,2ºC
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Ejemplo 9
(No contemplado en las reivindicaciones)
Síntesis de mezcla de N-[3-{2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tienil]-benzamida, N-[3-{2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}-tie- nil]-benzamida, N-[3-{2-(4-metil-1-penten-2-il)}-tienil]-benzamida, (mezcla 115.3)
Se cargaron 20,0 g (0,0985 moles) de la N-(3-tienil)-benzamida obtenida en el ejemplo de referencia 4, 29,6 g (0,296 moles) de 4-metil-2-pentanona y 1,0 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado, en 200 ml de tolueno y la mezcla se agitó, calentando a una temperatura de 111ºC, durante 9,5 horas, al mismo tiempo que se extraía el agua producida en la reacción, hacia fuera del sistema. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución se lavó con una solución de hidróxido sódico 1N y una solución saturada de cloruro sódico sucesivamente y a continuación se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y a continuación el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1), obteniéndose 26,1 g de la mezcla pretendida, en forma de cristal incoloro (rendimiento: 93%).
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Ejemplo 10
(No incluido en las reivindicaciones)
Síntesis de la N-[3-{2-(1,3-dimetilbutil}-tienil]-benzamida (compuesto 114.3)
Se cargaron 24,0 g (84,2 mmoles) de la mezcla de N-[3-{2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tienil]-benzamida, N-[3-{2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}-tienil]-benzamida, N-[3-{2-(4-metil-1-penten-2-il)}-tienil]-benzamida, obtenidas en el ejemplo 9, 4,8 g de paladio al 5% sobre carbón (catalizador químico E106R/W de Degussa) y 120 ml de metanol, en un autoclave de 200 ml, se purgó con nitrógeno y a continuación se efectuó una reacción de hidrogenación, durante 11 horas, a una temperatura de 40ºC y una presión de nitrógeno de 1,96 MPa. Después de purgar con nitrógeno, se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se destiló a presión reducida, obteniéndose 23,5 g del compuesto pretendido en forma de cristal incoloro (rendimiento: 97%).
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Ejemplo 11
(No incluido en las reivindicaciones)
Síntesis del 3-amino-2-(1-dimetilbutil)tiofeno
Se cargaron 21,8 g (76,0 mmoles) de la N-[3-{2-(1,3-dimetilbutil}tienil]-benzamida en el ejemplo 10, en una solución a base de una mezcla, compuesta de 100 ml de ácido clorhídrico concentrado y 70 ml de ácido acético y la reacción se condujo mediante calentamiento a reflujo, a una temperatura de 97ºC, durante 27 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución se neutralizó con una solución acuosa 10N de hidróxido sódico, al mismo tiempo que se cargaba hielo. Después de extraer con acetato de etilo, dos veces, la solución se lavó con solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se destiló a presión reducida, obteniéndose 13,3 g del compuesto pretendido en forma de aceite (rendimiento: 96%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6), 1,23 (3H, d, J = 6,6, 1,35 - 1,65 (3H, m), 2,95 (1H, sext, J = 6,6), 3,35 (2H, ancha s), 6,55 (1H, d, J = 5,1), 6,95 (1H, d, J = 5,1)
Estado físico: aceite.
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Ejemplo 12
(No incluido en las reivindicaciones)
Síntesis de la N-[3-{2-(1,3-dimetilbutil}-tienil]-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxamida
Se cargaron 0,50 g (2,73 moles) del 3-amino-2-(1,3-dimetil-butil)tiofeno obtenido en el ejemplo 11 y 0,26 g (3,28 mmoles) de piridina en 3 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se enfrió a 10ºC. Se añadieron 0,64 g (3,00 mmoles) de cloruro de 3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo, por goteo, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura de reacción, por debajo de 18ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y a continuación se descargó en solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa, saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y a continuación el residuo resultante, se cristalizó en hexano, obteniéndose 0,93 g del compuesto pretendido, en forma de cristal (rendimiento: 95%). El cloruro de 3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo aquí utilizado se había obtenido procediendo a producir 1-metilpirazol-4-carboxilato de 3-trifluormetilo, por el método descrito en la patente DE 4 231 517 y a continuación hidrolizándolo mediante un método común y clorando el hidrolizado en medio ácido.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 - 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sect, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, ancha s), 8,05 (1H, s).
Punto de fusión: 107 - 108ºC.
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Ejemplo de referencia 5
Síntesis del 3-isopropoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxilato de metilo
Se disolvieron 22,1 g (0,141 moles) de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo en 100 ml de acetato de etilo y a esta solución se le añadieron 11,7 g (0,148 moles) de piridina. Se añadieron 18,1 g (0,148 moles) de cloroformiato de isopropilo por goteo, al mismo tiempo que se enfriaba con hielo durante 30 minutos. Después de completar la adición, la solución se calentó a una temperatura de 60ºC y se agitó con calentamiento, durante 3 horas. Después de completar la reacción se lavó la solución reaccionante sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/3), obteniéndose 30,6 g del compuesto pretendido, en forma de cristal (rendimiento: 85%). El cristal aquí obtenido no se analizó y se utilizó para la siguiente reacción.
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Ejemplo de referencia 6
Síntesis del 3-isopropoxicarbonilaminotiofeno (método B)
Se cargaron 30,8 g (0,126 moles) del 3-isopropoxicarbonilamino-2-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 5 y 16,1 g (0,139 moles) de clorhidrato de piridina, en 70 ml de piridina, la mezcla se calentó a una temperatura de 130ºC, y se agitó mediante la aplicación de calor, durante 45 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se destiló la piridina a presión reducida y, al residuo resultante, se cargaron 300 ml de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo = 2/1), obteniéndose 21,0 g del compuesto pretendido, en forma de cristal incoloro (rendimiento: 85%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), ppm, J = Hz): 1,29 (6H, d, J = 6,3), 5,01 (1H, sept, J = 6,3), 6,80 (1H, ancha s), 6,92 - 6,94 (1H, m), 7,19 - 7,26 (2H, m).
Punto de fusión: 105,0 - 107,2ºC.
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Ejemplo 13
(No incluido en las reivindicaciones)
Síntesis de una mezcla de 3-isopropoxicarbonilamino-[2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)]tiofeno, 3-isopropoxicarbonil-amino-[2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)]tiofeno y 3-isopropoxi-carbonilamino-[2-(4-metil-1-penten-2-il)]tiofeno (mezcla 115.5)
Se cargaron (15,4 moles) del 3-isopropoxicarbonilaminotiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 6, 4,60 g (46,0 moles) de 4-metil-2-pentanona 0,14 g de ácido p-toluenosulfónico en 20 ml de tolueno y la mezcla se calentó a reflujo, durante 7 horas, al mismo tiempo que se extraía el agua producida en la reacción hacia fuera del sistema. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución se lavó con solución acuosa, saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 20/1), obteniéndose 3,68 g del compuesto pretendido, en forma de aceite (rendimiento: 89%).
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Ejemplo 14
(No incluido en las reivindicaciones)
Síntesis del 3-isopropoxicarbonil-[2-(1,3-dimetil-butil)]tiofeno (compuesto 114.5)
Se cargaron 2,06 g (7,72 mmoles) de la mezcla de 3-isopropoxicarbonilamino-[2-(E)-(4-metil-2-penten-2-il)]-tiofeno, 3-isopropoxicarbonilamino-[2-(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)]tiofeno y 3-isopropoxicarbonilamino-[2-(4-metil-1-penten-2-il)]tiofeno, obtenida en el ejemplo 13 y 0,41 g de paladio al 5% sobre carbón (catalizar químico E106R/W, de la firma Degussa) en 20 ml de metanol y, después de purgado con nitrógeno, se realizó una reacción de hidrogenación, a presión normal, en atmósfera de nitrógeno, durante 9 horas. Después de la purga con nitrógeno, el catalizador se filtró separándolo y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9/1), obteniéndose 1,61 g del compuesto pretendido, en forma de aceite (rendimiento: 70%).
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Ejemplo 15
(No incluido en las reivindicaciones)
Síntesis del 3-amino-2-(1,3-dimetilbutil)tiofeno
Se cargaron 1,24 g (4,61 mmoles) del 3-isopropoxicarbonil-[2-(1,3-dimetil-butil)]tiofeno obtenido en el ejemplo 14 y 1,36 g (34,0 mmoles) de hidróxido sódico, en una mezcla de 5 ml de metanol, 4 ml de agua y 5 ml de dioxano y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y a continuación se extrajo con éter dietílico, dos veces, y se lavó con una solución saturada de cloruro sódico. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó sobre cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo = 9 / 1), obteniéndose 0,42 g del compuesto pretendido, en forma de aceite de color marrón (rendimiento: 50%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6), 1,23 (3H, d, J = 6,6, 1,35 - 1,65 (3H, m), 2,95 (1H, sext, J = 6,6), 3,35 (2H, ancha s), 6,55 (1H, d, J = 5,1), 6,95 (1H, d, J = 5,1)
Estado físico: aceite.
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Ejemplo 16
(No incluido en las reivindicaciones)
Síntesis de la amida del ácido N-{3-[2-(1,3-dimetilbutil)tienil]}-3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carboxílico
Se cargaron 0,25 g (1,36 mmoles) del 3-amino-2-(1,3-dimetilbutil)tiofeno obtenido en el ejemplo 15 y 0,13 g (1,64 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se enfrió a una temperatura de 10ºC. Se añadieron, por goteo, 0,32 g (1,50 mmoles) de cloruro de 3-trifluormetil-1-metoxipirazol-4-carbonilo, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 18ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y a continuación se descargó una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y a continuación el residuo resultante se cristalizó en hexano, obteniéndose 0,46 g del compuesto pretendido, en forma de cristal (rendimiento: 94%). El cloruro de 3-trifluormetil-1-metilpirazol-4-carbonilo aquí utilizado, se había obtenido produciendo 1-metilpirazol-4-carboxilato de 3-trifluormetilo de etilo, mediante un método descrito en la patente DE 4 231 517 y después hidrolizándolo por un método ordinario y clorando el hidrolizando en medio ácido.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}), valor \delta, J = Hz): 0,86 (3H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 - 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, ancha s), 8,05 (1H, s).
Punto de fusión: 107 - 108ºC.
Los ejemplos de un compuesto de la fórmula (6a), la cual es un intermedio de la presente invención, se resumen en la siguiente tabla 1.
En la tabla 1, el disolvente para la medición de RMN es DMSO-d_{6}, en la que R^{9} es un grupo carboxi.
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TABLA 1
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Los ejemplos de un compuesto de la fórmula general (1b), que es un compuesto intermedio alternativo de los intermedios de la presente invención, se recogen en la siguiente tabla 2.
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74 
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TABLA 2
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Los ejemplos de compuestos de las fórmulas generales de (4a)' a (4d)', que son compuestos intermedios alternativos de los intermedios de la presente invención, se resumen en la siguiente tabla 3.
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TABLA 3
76
Según la presente invención se puede obtener un derivado de 2-alquil-3-aminotiofeno que tiene un grupo alquilo secundario, representado por la fórmula (1a), de una forma sencilla y con un alto rendimiento empleando un compuesto intermedio de la fórmula (6a).

Claims (5)

1. Un derivado de 3-aminotiofeno, representado por la fórmula (6a):
77
en la que R^{9} significa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R^{a} significa un grupo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas de (A1) a (A12):
78
79
80
en las que R^{5} significa un grupo trifluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo metilo, un grupo etilo o un átomo de halógeno; R^{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluormetilo, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, o un grupo amino; R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, o un grupo metoxi; R^{8} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un átomo de halógeno y n significa un número entero de 0 a 2, aquí, en el caso de (A9), (A10) o (A11), R^{5} no es un átomo de halógeno.
2. Un derivado de 3-aminotiofeno según la reivindicación 1, en el que R^{a} significa (A1), (A2), (A3), (A4) o (A9).
3. Un derivado de 3-aminotiofeno según la reivindicación 2, en el que R^{a} significa (A1), (A2), (A3) o (A4).
4. Un derivado de 3-aminotiofeno según la reivindicación 3, en el que R^{a} significa (A1).
5. Un derivado de 3-aminotiofeno según la reivindicación 4, en el que R^{5} significa un grupo trifluormetilo y R^{7} significa un átomo de hidrógeno.
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