DE3907688A1 - Salze von ungesaettigten fettsaeuren mit aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie die verwendung der ersteren - Google Patents

Salze von ungesaettigten fettsaeuren mit aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie die verwendung der ersteren

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Description

Die Erfindung betrifft neue Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit antiviraler und das Immunsystem stimulierender Wirkung, sowie die Verwendung der ersteren.
Die mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) haben, wie schon mehrfach beobachtet wurde, eine Wirkung gegen Viren. In seinen in vitro vorgenommenen Versuchen wurde von Szads (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12 [1977], 523 gezeigt, daß diese Fettsäuren Replikation der Viren zu verhindern vermögen. Diese Tatsache wurde von Reinhardt und Mitarbeitern (J. of Virology 25 [1978], 479), von welchen die Replikationshemmung am Bakteriophagen PR4 untersucht wurde, bestätigt.
In der US-PS 45 13 008 ist die antivirale Wirkung der mehrfach ungesättigten Fettsäuren, darunter auch die der 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und der 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), ausführlich beschrieben. In Tierversuchen mit Mäusen und Meerschweinchen wurde die Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit der Wirkung des zur Zeit am häufigsten angewandten antiviralen Mittels, des 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanines {Acylovir®} verglichen. Es konnte gezeigt werden, daß insbesondere die 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) enthaltende Präparate gegen Herpesviren vorteilhafter waren als das 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanin.
Im Fachschrifttum befassen sich noch zahlreiche Verfasser mit der antiviralen Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), zum Beispiel Whitaker und Mitarbeiter (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76 [1979], 5919 sowie Goodnight und Mitarbeiter (Arteriosclerosis 2 [1982], 87 und Yoshiaki (Biochimica et Biophysica Acta 80 [1984], 793).
Von Prickett und Mitarbeitern (Immunology 46 [1982], 819) wurde gezeigt, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) als ein Homologes der Arachidonsäure die humorale Immunantwort stimuliert. Die auf Eialbumin einsetzende spezifische IgG- und IgE-Produktion in Sprague- Dawley-Ratten (Inzucht) steigt bei Verabreichung von an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reicher Diät auf den 4- bis 8fachen Wert des Blind- beziehungsweise Kontrollversuches an. Gemäß dem genannten Artikel induziert die an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reiche Diät eine erhöhte Antikörper-Antwort. Die Untersuchungen zeigten weiterhin, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) ihre Wirkung über die Hemmung des suppressiv wirkenden Prostaglandin-Systemes ausübt, das heißt die Altersimmunschwäche und sonstige krankhafte Prozesse, wie autoimmune Prozesse und Tumorgenese, zu hemmen beziehungsweise zu korrigieren vermag. Diese Feststellungen werden auch durch die Arbeiten von Kelley und Mitarbeitern (J. of Immunol. 134 [1985], 1914 und Homey und Mitarbeitern (Clin. Exp. Immunol. 65 [1986], 473) gestützt.
Seit langem ist durch die in vitro vorgenommenen Untersuchungen von Pearson und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 79 [1952], 409) bekannt, daß l-Lysin auf das Virus der Enzephalomyelitis hemmend wirkt. Später wurde von Tankersley (J. Bact. 87 [1964], 609) festgestellt, daß Lysin unter in vitro Bedingungen in menschlichen Zellen die Replikation des Virus Herpes simplex (HSV) verhindert. Von Kagan wurde 1974 auf Grund seiner an Menschen vorgenommenen Versuche gezeigt (The Lancet 1 [1974], 137), daß die sowohl durch oralen als auch durch genitalen Herpes simplex verursachten Schädigungen durch eine Behandlung mit l-Lysin sehr schnell verschwinden (The Lancet 1 [1974], 137).
Von Griffith und Mitarbeitern (Dermatologica 156 [1978], 257) wurde unter Einbeziehung von 45 Patienten die therapeutische Wirkung des l-Lysines in verschiedenen Dosen während verschieden langer Behandlungszeiten an mit HSV I und HSV II infizierten Kranken untersucht. Das Alter der Patienten (in erster Linie Frauen) lag zwischen 8 und 60 Jahren. Von den Verfassern wurde festgestellt, daß das l-Lysin auf HSV nur supprimierend wirkt, jedoch nicht heilt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Salze, welche die günstigen Wirkungen der ungesättigten Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), und der Aminosäuren, wie Lysin, Ornithin und Histidin, in sich vereinen und stärker wirken als alle bisher bekannten antiviralen Mittel, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzeimittel sowie ihre Verwendung zu schaffen.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren beziehungsweise deren Derivaten, eine starke antivirale und immunstimulierende Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren der allgemeinen Formel
worin
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht und
A eine im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure und/oder deren in der Carboxylgruppe durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituiertes Derivat bedeutet.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22, Kohlenstoffatomen ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß in der allgemeinen Formel I
der Rest einer ω-3-Fettsäure ist.
Vorteilhaft ist A eine basische Aminosäure. Demgemäß sind Salze von ω-3-ungesättigten Fettsäuren mit basischen Aminosäuren oder mit deren wie oben festgelegten Derivaten bevorzugt.
Auch ist A zweckmäßig eine l-Aminosäure oder ein wie oben festgelegtes Derivat einer solchen.
Von den Aminosäuren und ihren Derivaten sind auch deren Hydrate, wie Lysin-monohydrat, und Salze, wie Hydrochloride, umfaßt.
Vorzugsweise ist A eine Aminosäure mit einer, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, einen Methylthiorest, einen Cysteylthiorest, einen Guanidylrest, eine zweite Aminogruppe, eine zweite Carboxylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine p-Hydroxygruppe und gegebenenfalls zusätzlich 2 m-Jodatome substituierten, Phenylrest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 5, insbesondere 2 bis 5, Kohlenstoffatom(en) am Carboxylkohlenstoffatom, die gegebenenfalls durch das Aminostickstoffatom unterbrochen sein kann, oder ein wie oben festgelegtes Derivat derselben. Dabei ist der gegebenenfalls vorliegende Substituent vorzugsweise endständig in der ω-Stellung zur Carboxylgruppe und im Falle der Hydroxygruppe als Substituent ist für sie auch die der ω-Stellung zur Carboxylgruppe benachbarte Stellung bevorzugt.
Besonders bevorzugt ist A Glykokoll, Alanin, Serin, Homoserin, Cystein, Homocystein, Cystin, Phenylalanin, Tyrosin, Dÿodtyrosin, Histidin, Methionin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Ornithin, Arginin, Lysin, Hydroxylysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure oder Threonin oder ein wie oben festgelegtes Derivat eines derselben. Besonders bevorzugt ist A auch Prolin oder Hydroxyprolin oder ein wie oben festgelegtes Derivat desselben. Ganz besonders bevorzugt ist A Lysin, Tyrosin oder Threonin oder ferner auch Ornithin oder Histidin, vor allem Lysin.
Vorzugsweise ist die Alkylgruppe, durch welche die Carboxylgruppe des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann, substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß das Alkaliion, durch welches die Carboxylgruppe des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann, substituiert sein kann, ein Natrium- oder Kaliumion ist. Als Erdalkaliion sind das Calcium- und Magnesiumion bevorzugt.
Besonders bevorzugte Aminosäurederivate, für welche A stehen kann, sind Glutamin und Asparagin, vor allem das erstere.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das erfindungsgemäße Salz ein solches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) mit l-Lysin. Nach einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das erfindungsgemäße Salz ein solches von 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin. Nach einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das erfindungsgemäße Salz ein solches eines Gemisches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Aminosäure A oder ein wie oben festgelegtes Derivat derselben mit 1 oder mehr ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Salz(en) als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en), gekennzeichnet sind.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Salze bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung.
Die erfindungsgemäßen Salze haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere antivirale und immunstimulierende Wirkungen.
Die Wirksamkeit und die auf Zellkulturen etwaig ausgeübte Toxizität der erfindungsgemäßen Salze wurden an Hand der auf die Vermehrung und Morphologie von Hep-2-Zellkulturen (epitheliale Tumorzellinie menschlichen Ursprunges) ausgeübten Wirkung untersucht. Das am intensivsten untersuchte Salz war das von l-Lysin mit einem Gemisch mehrfach ungesättigter l-3-Fettsäuren, welches 44,6 Gew.-% 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) und 27,6 Gew.-% 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) enthielt. Zur Durchführung der Versuche dienten Gewebekulturplatten aus Kunststoff, von denen jede 6 × 4 Vertiefungen mit je 1,9 cm² Grundfläche aufwies.
Aus der zu untersuchenden Substanz wurde mit Eagle® MEM-Medium (Hersteller: Serva GmbH, Heidelberg, BRD) eine Stammlösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml hergestellt. Die klare überstehende Flüssigkeit der Stammlösung wurde zunächst auf das Doppelte verdünnt. Mit der erhaltenen Lösung wurde die doppelte Verdünnung noch 2mal wiederholt, wodurch die in der folgenden Tabelle 1 zusmmengestellten Lösungen abnehmender Konzentration erhalten wurden (Lösungen 1 bis 5). Die Zellkulturen wurden mit je 1 ml Lösung behandelt.
Lösung Nr.
Wirkstoffgehalt in µg/ml
1
10 000
2 1000
3 500
4 250
5 125
Die Einwirkungszeit betrug 1 Stunde, dann wurden die Kulturen mit einer gepufferten Kochsalzlösung (phosphate buffer saline [PBS]) 2mal gewaschen. Danach wurde Nährflüssigkeit zu den Kulturen zugegeben. Nach 24 Stunden wurde mit Methanol fixiert, dann wurden die Kulturen mit einer 4gew-%igen äthanolischen Giemsa-Lösung (Hersteller: Reanal, Budapest, Ungarn) angefärbt, und die Morphologie der Zellen wurde mit einem Lichtmikroskop untersucht. Es erwies sich, daß die untersuchte Substanz erst in einer Konzentration von mehr als 500 µg/ml toxisch ist.
Die Hemmwirkung auf die Virenvermehrung wurde auf die oben beschriebene Weise an Hep-2-Zellen untersucht. Zur Infektion wurde der Virus Herpes simplex I in einer Konzentration von annähernd 1000 PFU (plaque forming unit) verwendet. Aus der zu untersuchenden Substanz wurden Lösungen mit Konzentrationen von 1000, 500 und 250 µg/ml bereitet, und diese wurden in einer Menge von jeweils 0,1 ml zu der unverdünnten Virensuspension zugegeben. Die Ansätze wurden 1 Stunde lang bei 37°C bebrütet. Dann wurden die Zellen mit dem zusammen mit der zu untersuchenden Substanz vorbebrüteten Virus behandelt, und die cytopathologischen Veränderungen wurden 7 Tage lang beobachtet.
Es wurde festgestellt, daß die genannte untersuchte erfindungsgemäße Substanz in Konzentrationen von 500 und 250 µg/ml die Vermehrung des Virus unmittelbar hemmt, der auf 0,1 ml bezogene negative Logarithmus der cytopathologischen Dosis, das heißt neg. log. CPD₅₀, betrug 1,75, während der neg. log. CPD₅₀ der unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirenkultur bei 4,5 lag. Auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch bezogen übersteigt der Wert der Virushemmung 2 Größenordnungen. Unter den gleichen Bedingungen zeigten 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) keine wahrnehmbare Hemmwirkung, während Lysin für sich die Replikation des Virus zwar hemmte, diese Hemmwirkung jedoch nur etwa 1 Größenordnung ausmachte.
In auf die gleiche Weise vorgenommenen in vitro-Versuchen wurde auch das Vaccina-Virus behandelt. Der auf die angegebene Weise ermittelte infektive Titer, das heißt neg. log. CPD₅₀, des behandelten Virus betrug 1,75, der des unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirus war 5,5, das heißt die genannte untersuchte erfindungsgemäße Substanz hemmte die Virusvermehrung um 3 Größenordnungen, bezogen auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch.
Die auf das Immunsystem ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen Salze wurde in vitro an Hand der Aktivierung von Lymphozyten durch polyklone Mitogene an der Blast-Transformation der Lymphozyten untersucht. Eine mittels des Fico-Uromiro-Gradienten (Scand. J. Clin. Lab. Invest. 21 [1968], 97) gewonnene Lymphozyten-Zellpopulation wurde in die Vertiefungen flacher Platten pipettiert, und zu jeder der parallelen Kulturen wurden 25 µg/ml Concanavalin A (Merck Index, 10th Edition, 1983, Nr. 2460) beziehungsweise Concavalin (Con. A, Hersteller: Pharmacia, Uppsala, Schweden) und dann die 0,1, 1,0 beziehungsweise 10 µg/ml Wirkstoff enthaltenden Lösungen der zu untersuchenden Substanzen zugegeben. Als Blind- beziehungsweise Kontrollversuch diente eine Kultur, zu der nur 25 µg/ml Concanavalin A (Merck Index, 10th Edition, 1983, Nr. 2460) beziehungsweise Concavalin zugegeben wurden. Die Platten wurden in einer 5 Vol.-% CO₂ enthaltenden Atmosphäre 72 Stunden lang bei 37°C bebrütet. In der 64sten Stunde wurden zu jeder Probe 0,4 µCi ³H-Thymidin zugegeben. Nach Ablauf der 72 Stunden wurden die Kulturen auf Glasfiltern filtriert. Die Filter wurden in Scintillationsküvetten eingebracht und in je 5 ml Toluol, das ein Fluoreszenzmittel enthielt, mit einem die β-Strahlung messenden Zähler untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Aus den Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Salze von Aminosäuren, insbesondere die von l-Lysin und l-Tyrosin, mit dem Gemisch aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren, eine starke immunstimulierende Wirkung haben, während die einzelnen Bestandteile für sich angewendet entweder keine oder nur eine schwache signifikante Wirkung zeigten.
Zur Gewinnung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendbaren ungesättigten ω-3-Fettsäuren mit einer Kettenlänge der Alkylkette von C₁₈ bis C₂₄ kommen in erster Linie die aus den Fischen der Nordsee, zum Beispiel dem Lachs und dem Dorsch und ferner aus Sardinen beziehungsweise die aus der Leber dieser Fische gewinnbaren Öle in Frage, es können jedoch auch Fischöle aus Süßwasserfischen verwendet werden. Aus den Ölen können die ungesättigten ω-3-Fettsäuren in an sich bekannter Weise (JACS 59 [1982], 117) gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Arzneimittelpräparate vorliegen. Diese können nach üblichen Verfahrensweisen in der Weise hergestellt werden, daß das beziehungsweise die erfindungsgemäße(n) Salz(e) mit 1 oder mehr pharmazeutisch üblichen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en) vermischt werden. Aus den erhaltenen Mischungen können Kapseln, Tabletten, Dragees oder andere Darreichungsformen zubereitet werden. Als Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel Lactose, Stärke und Magnesiumstearat in Betracht. Zur Vermeidung einer Oxydation der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können als die Haltbarkeit erhöhende Mittel Antioxidantien, zum Beispiel α-Tocopherol, [Vitamin E], Glutathion und/oder herkömmliche Antioxidantien, wie Butylhydroxytoluol, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Salze und die aus ihnen bereiteten Arzneimittel haben folgende Hauptvorteile:
  • a) Sie können bei akuten Virusinfektionen, besonders vorteilhaft im Falle der Infektion mit Herpes simplex, zum Zurückdrängen der im Anfangsstadium befindlichen Infektion verwendet werden.
  • b) Da sie das Immunsystem stimulieren, können sie auch gegen Retroviren, zum Beispiel gegen das Immunmangelsyndrom (AIDS), das durch HTLV III und HTLV IV verursacht wird, angewandt werden.
  • c) die Erfindungsgemäßen Salze sind ausschließlich aus physiologisch essentiellen Wirkstoffen natürlichen Ursprunges aufgebaut, das heißt, daß sie, falls die Gefahr einer Virusinfektion besteht oder das Immunsystem angegriffen ist, auch über lange Zeit hindurch präventiv oder als Kur verabreicht werden können.
  • d) Sie wirken auch von innen, das heißt von der in der antiviralen Therapie üblichen, unbequemen äußerlichen Behandlung kann abgegangen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
164 g (1 Mol) l-Lysin-monohydrat werden in 500 ml Wasser bei Raumtemperatur gelöst und zu der Lösung innerhalb 5 Minuten 320 g (etwa 1 Mol) eines Gemisches ω-3- ungesättigter Fettsäuren (das Gemisch enthält 27,6 Gew.-% EPA, 44,6 Gew.-% DHA und 0,1 Gew.-% Vitamin E) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird unter schwachem Erwärmen (40°C) in einer N₂-Atmosphäre 3 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum (4000-5300 Pa) eingedampft. Man erhält 465 g eines kristallinen Salzes, dessen Fettsäurezusammensetzung mit der der Ausgangssubstanz übereinstimmt. Schmp.: 188-195°C (Zers.)
Beispiel 2
155 g (1 Mol) l-Histidin werden bei Raumtemperatur in 450 ml Wasser gelöst und zu der Lösung innerhalb 5 Minuten tropfenweise 320 g (etwa 1 Mol) des Fettsäuregemisches gemäß Beispiel 1 gegeben. Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise auf und erhält 471 g einer kristallinen Substanz, die bei 192-200°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3
Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Histidin 133 g l-(+)-Cr- nithin. Man erhält 449 g einer kristallinen Substanz, die bei 189-195°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 4
1,64 g (0,01 Mol) l-Lysin-monohydrat werden bei Raumtemperatur in 5 ml Wasser gelöst und zu der Lösung in kleinen Portionen 3,02 g (0,01 Mol) Eicosapentaensäure (Hersteller: Sigma, St. Louis, USA; Katalognummer: E-7006 [1987]) gegeben. Das Gemisch wird unter N₂-Atmosphäre 3 Stunden lang auf 40°C gehalten und dann unter vermindertem Druck (4000-5300 Pa) eingedampft. Man erhält 4,9 g eines gelblichbraunen kristallinen Salzes, das bei 194- 196°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 5
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Eicosapentaensäure 3,28 g (0,01 Mol) Docosahexaensäure (Hersteller: Sigma, Katalognummer: D-6508 [1987]). Man erhält 4,85 g eines kristallinen Salzes, das bei 195-198°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 6
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 angegebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) l-Histidin. Man erhält 4,8 g eines kristallinen Salzes, das bei 196-200°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 7
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,55 g (0,01 Mol) l-Histidin und statt EPA 3,28 g (0,01 Mol) DHA. Man erhält 3,78 g eines kristallinen Salzes, das bei 196-199°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 8
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man statt l-Lysin-monohydrat 1,32 g (0,01 Mol) l-(+)-Ornithin einsetzt. Das erhaltene kristalline Salz (4,6 g) schmilzt unter Zersetzung bei 190-193°C.
Beispiel 9
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin-monohydrat 1,32 g (0,01 Mol) l-(+)-Ornithin und statt EPA 3,28 g (0,01 Mol) DHA. Man erhält 4,55 g eines kristallinen Salzes, das bei 191-195°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 10
2 g (22 mMol) l-Alanin werden bei Raumtemperatur in der Lösung von 0,88 g (22 mMol) NaOH in 20 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden bei 40°C 7,5 g (22 mMol) des Fettsäuregemisches gemäß Beispiel 1 gegeben. Das Gemisch wird unter N₂-Atmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum (4000- 5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 10,4 g eines hellbraunen, pastenartigen festen Produktes, das bei 210- 220°C schmilzt.
In den Beispielen 11-14 wird auf die im Beispiel 10 angegebene Weise gearbeitet, jedoch wird statt l-Alanin die jeweils angegebene Aminosäure verwendet.
Beispiel 11
1,5 g l-Prolin (13,0 mMol)
40,0 ml Wasser
0,52 g NaOH (13,0 mMol)
4,35 g Fettsäuregemisch wie in Beispiel 1 (13,0 mMol)
Man erhält 6,3 g eines braunen öligen Produktes.
Beispiel 12
1,0 g l-Leucin (7,6 mMol)
5,0 ml Wasser
0,3 g NaOH (7,6 mMol)
2,54 g Fettsäuregemisch (7,6 mMol) gemäß Beispiel 1
Man erhält 3,70 g eines braunen kristallinen Produktes, das an der Luft zerfließt.
Beispiel 13
0,5 g l-Threonin (4,2 mMol)
10,0 ml Wasser
0,16 g NaOH (4,2 mMol)
1,4 g Fettsäuregemisch (4,2 mMol) gemäß Beispiel 1
1,95 g gelbes, kristallines Produkt, Schmp.: 204-213°C (Zers.).
Beispiel 14
1,0 g l-Asparaginsäure (7,5 mMol)
40,0 ml Wasser
0,6 g NaOH (15,0 mMol)
2,5 g Fettsäuregemisch (7,5 mMol) gemäß Beispiel 1
3,97 g gelbes kristallines Salz, Schmp.: 200°C (Zers.).
Beispiel 15
1,5 g (7,1 mMol) l-Arginin · HCl werden in 20 ml auf 0-10°C gekühltem wasserfreiem Alkohol gelöst, in dem vorher 7,1 mMol metallisches Natrium gelöst worden waren. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, danach filtriert und schließlich im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in der Lösung von 0,28 g (7,1 mMol) NaOH in 15 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 2,37 g (7,1 mMol) des Fettsäuregemisches der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung gegeben. Das Gemisch wird unter N₂-Atmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum (4000-5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 4,05 g eines gelben kristallinen Salzes, das bei 207-211°C schmilzt (Zers.).
Beispiel 16
2,0 g (11,0 mMol) l-Tyrosin werden bei Raumtemperatur in der mit 20 ml Wasser und 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 0,44 g (11,0 mMol) NaOH gelöst. Zu der Lösung werden bei 40°C tropfenweise 3,68 g (11,0 mMol) des Fettsäuregemisches der in Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N₂-Atmosphäre bei 40°C 2 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (4000-5300 Pa) abdestilliert. Man erhält 6,18 g eines gelben kristallinen pulverförmigen Salzes, das bei 150°C unter partieller Zersetzung schmilzt.
In den Beispielen 17 und 18 wird auf die im Beispiel 16 angegebene Weise gearbeitet, statt l-Tyrosin werden jedoch die angegebenen Aminosäuren eingesetzt.
Beispiel 17
1,0 g l-Serin (9,5 mMol)
10,0 ml Methanol
15,0 ml Wasser
0,38 g NaOH (9,5 mMol)
3,17 g (9,5 Mol) Fettsäuregemisch gemäß Beispiel 1
Nach dem Eindampfen erhält man 4,5 g eines hellbraunen kristallinen Produktes, das bei 175°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 18
2,0 g Glutamin (13,77 mMol) gemäß Beispiel 1
20,0 ml Methanol
105,0 ml Wasser
0,55 g NaOH (13,77 mMol)
4,60 g Fettsäuregemisch (13,77 mMol) gemäß Beispiel 1
7,11 g pulverförmige braune Kristalle, Schmp.: 181-190°C.
Beispiel 19 Herstellung von Kapseln
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Salzgemisch wird mittels einer bekannten Verfahrensweise in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 20 Herstellung von Tabletten
Aus dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Salzgemisch werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Salz gemäß Beispiel 1|500 mg
Lactose 120 mg
Stärke 63 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 3,5 mg
Die Tabletten können gewünschtenfalls in einer Dragiermaschine mit einem Zuckerüberzug versehen werden.

Claims (15)

1. Salze von ungesättigten Fettsäuren mit Aminosäuren der allgemeinen Formel worin
R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht und
A eine im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure und/oder deren in der Carboxylgruppe durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituiertes Derivat bedeutet.
2. Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen ist.
3. Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22, Kohlenstoffatomen ist.
4. Salze nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Rest einer ω-3-Fettsäure ist.
5. Salze nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Aminosäure mit einer, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, einen Methylthiorest, einen Cysteylthiorest, einen Guanidylrest, eine zweite Aminogruppe, eine zweite Carboxylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine p-Hydroxygruppe und gegebenenfalls zusätzlich 2m-Jodatome substituierten, Phenylrest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 5, insbesondere 2 bis 5, Kohlenstoffatom(en) am Carboxylkohlenstoffatom, die gegebenenfalls durch das Aminostickstoffatom unterbrochen sein kann, oder ein wie im Anspruch 1 festgelegtes Derivat derselben ist.
6. Salze nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A Glykokoll, Alanin, Serin, Homoserin, Cystein, Homocystein, Cystin, Phenylalanin, Tyrosin, Dÿodtyrosin, Histidin, Methionin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Ornithin, Arginin, Lysin, Hydroxylysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure oder Threonin oder ein wie im Anspruch 1 festgelegtes Derivat eines derselben ist.
7. Salze nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß A Prolin oder Hydroxyprolin oder ein wie im Anspruch 1 festgelegtes Derivat desselben ist.
8. Salze nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe, durch welche die Carboxylgruppe des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann, substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
9. Salze nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliion, durch welches die Carboxylgruppe des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann, substituiert sein kann, ein Natrium- oder Kaliumion ist.
10. Salz von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) mit l-Lysin.
11. Salz von 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin.
12. Salz eines Gemisches von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit l-Lysin.
13. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure A oder ein wie im Anspruch 1, 8 oder 9 festgelegtes Derivat derselben mit 1 oder mehr ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel worin R die im Anspruch 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat,
in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt.
14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Salz(en) nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffen(en).
15. Verwendung der Salze nach Anspruch 1 bis 12 bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung.
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