DE2533930A1 - Transaminomethylcyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Transaminomethylcyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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Description
VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER ESSHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler ή-1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
AvK/Ax
5 KÖLN 1 2 9.7.75
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Rorer Italiana S.p,A., Mailand /Italien
Transaminomethylcyclohexancarbonsäurederivate, Verfahren zu
ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Transaminomethylcyclohexancarbonsäurederivate,
die insbesondere als Antitoxine, gegen Hyperlipidämie, Atheorosklerose, als Antiphlogistika
und als Magenschutzmittel wirksam sind. Die Erfindung umfaß t-ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen
Verbindungen und Arzneimittel, die sie enthalten.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
N-CH2 -( H \—COOH (I)
in der R für eine Gruppe der Formel C Hp ,oder -CO-,
η für eine ganze Zahl von 4 bis 20, n1 +1, -1, -3 oder
-5 und R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 6 C-Atomen steht.
Die Erfindung ist ferner auf die Salze der Verbindungen der Formel (I), insbesondere die anorganischen Salze von
Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium usw. und
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die organischen Salze, insbesondere die Salze von Amino-; säuren wie Arginin, Ornithin,Lysin usw. gerichtet.
Besonders interessant von den Verbindungen gemäß der j Erfindung sind diejenigen, in denen R ein Oleinsäurerest,
Linolsäurerest, Linolensäurerest, Arachidonsäurerest, j
Decansäurerest, Pentansäurerest, Hexansäurerest und Prostansäurerest ist.
Als Beispiele von Verbindungen der Formel (I) sind ins-
besondere zu nennen: N-Oleylaminomethylcyclohexancarbon-;
säure, N-Linoleylaminomethylcyclöhexancarbonsäure, j
N-Linolenylaminomethylcyclohexancarbonsäure, N—Arachido-■
neylaminomethylcyclohexancarbonsäure, N-Pentanoylamino- ;
methylcyclohexancarbonsäure, N-Hexanoylaminomethylcyclo-;
hexancarbonsäure, N-Decanoylaminomethylcyclohexancarbonsäure,
N-Prostanoylaminomethylcyclohexancarbonsäure,
die anderen am Stickstoffatom dieser Säuren alkylierten Derivate und ihre anorganischen Salze, insbesondere
die Salze von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Aluminium, und ihre Salze mit Aminosäuren wie'Arginin,
Lysin und Ornithin.
Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem Verfahren gerichtet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aminomethylcyclohexancarbonsäuren der Formel
-COOH (II)
mit einem Säurehalogenid der Formel
R-HaI (III)
in der R und R1 die oben genannten Bedeutungen haben und
Hai ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines Mittels zur Bindung der halogenierten Säuren umsetzt.
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Als Halogenid wird vorzugsweise ein Chlorid verwendet·
Als Mittel zur Bindung der Säuren können anorganische ! oder organische Basen, insbesondere Amine wie Pyridin
verwendet werden.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können nach j bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) und (III) sind bekannte Verbindungen oder können nach üblichen bekannten
Verfahren, die in den folgenden Beispielen, die die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung beschreiben,
hergestellt werden;
Herstellung von N-Linoleylaminomethylcyclohexancarbonsäure
a) Herstellung von LinPleylchlorid
Man gibt 20 g Linolsäure zu 40 ml SOCIp, rührt das Gemisch
90 Minuten, dampft das überschüssige Thionylchlorid ab und destilliert unter vermindertem Druck (z.B.
beiT180 bis 185°C und 0,1 Torr).
b) Herstellung von Natrium-N-linoleylaminomethylcyclohexancarboxy 1 a t
' _^ ^
CH3(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)^CO-NH-CH2/ H VCOONa
Man löst 5g Aminomethylcyclohexancarbonsäure in 50 ml
6%igem NaOH, gibt zu dieser bei 100C gehaltenen Lösung
tropfenweise unter kräftigem Rühren 10 g Linoleylchlorid,, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, zentrifugiert und
wäscht die Fällung zweimal mit Aceton und läßt trocknen. Schmelzpunkt 195 bis 2O5°C. Die NMR- und Infrarotspektrer
sowie die Elementaranalyse stimmen mit dem gewünschten Produkt gut überein. Molekulargewicht 440,6.
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Herstellung von N-Decanoyl-N-aminomethylcyclohexancarbon-f
säure
CH-(CH0)0-CO-NH-CH0 -<H\_£:OOH
J C. O C. \ /
a) Herstellung von Decanoylchlorid
Man löst 17 g Decansäure in 40 ml SOCl2.Man läßt 1 Stunde
stehen, dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in 20 ml Toluol auf und dampft erneut unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung verwendet. Man löst 3,2 g Aminomethylcyclohexancarbonsäure
in 20 ml wasserfreiem Pyridin, gibt zur Lösung unter Rühren 4 g Decanoylchlorid, ohne die Temperatur
20°C übersteigen zu lassen, läßt eine Nacht stehen,! dampft ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert
die gelatinöse Fällung, wäscht mit Isopropyläther und filtriert erneut. Das Produkt wird mit Acetonitril kristallisiert.
Schmelzpunkt 106°C.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind insbesondere
als Mittel gegen Cholesterinämie, antiphlogistisch und als Magenschutzmittel wirksam, so daß sie besonders
wertvoll für die Therapie sind. Die Erfindung umfaßt somit Arzneimittel, die insbesondere die vorstehend genannten
Wirkungen aufweisen und als" Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches
Salz dieser Verbindungen enthalten. Der Wirkstoff ist im allgemeinen mit einem therapeutisch unbedenklichen
Träger kombiniert.
Als Beispiel werden nachstehend die Ergebnisse einer toxikologischen und pharmakologischen Untersuchung genannt,
die mit N-Linoleyl-N-aminomethylcyclohexancarbqnsäure,
die für sämtliche Verbindungen der Formel (I) vollkommen repräsentativ ist, durchgeführt wurde.
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Bei den Versuchen zur Bestimmung der akuten Toxizität konnte die LDj-λ der Verbindung auf Grund der geringen ;
Toxizität weder bei der Ratte noch bei der Maus bestimmt
werden. Das Produkt konnte oral in einer Dosis bis 5 g/kg und intraperitoneal in einer Dosis von 2 g/kg sowohl
Ratten als auch Mäusen verabreicht werden, ohne daß Tiere starben oder eine toxische Reaktion bei den behandelten
Tieren eintrat. Ebenso gering scheint auch die chronische Toxizität des Produkts zu sein.
Die Verabreichung von täglich 250 mg/kg oral oder 50 mg/ '
kg intraperitoneal für einen Zeitraum von 2 Monaten wurde sowohl von Ratten als auch Mäusen gut vertragen. Das |
Gewicht der Tiere, die Zusammensetzung des Bluts, die ι Glykämie, der Gehalt an Acetonkörpern im Blut und die
Urinexkretion zeigten keinerlei Veränderung.
Die anatomisch-pathologische und hystologische Untersuchung der Hauptorgane und Gewebe ergab keinerlei
wesentliche pathologische Veränderung.
1) Wirkung auf die Lipid-Infiltration der Leber
Mit Tetrachlorkohlenstoff oder Äthanol in der Leber hervorgerufene Lipid-Infiltration und Läsionen werden
bei der Ratte gehemmt, wenn das Produkt in Dosen, die je nach Darreichungsart zwischen 250 und 750 mg/kg
variieren, verabreicht wird*
2) Wirkung gegen Hyperlipidämie
Hypercholesterinämie und Hyperlipämie, die bei der Ratte
durch lipid- und proteinreiches Futter ausgelöst werden, werden durch Verabreichung des Produkts in Tagesdosen
zwischen 100 und 400 mg/kg auf das normale Maß zurückgeführt.
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3) Wirkung auf Arthereosklerose " j
Läsionen an den Arterien und am Herzen, die beim Kanin- ;
chen und bei der Ratte nach verschiedenen Versuchsme-
thoden (Hypercholesterinämie oder Hpyerlipämie aus- ■
lösendes Futter und Injektionen von Adrenalin) ausge- \
löst werden, wurden durch orale oder intraperitoneale ;
Verabreichung des Produkts in Dosen zwischen 100 und j
400 mg/kg gemildert (oder ihr Auftreten wurde verhindert).
4) Antiphlogistische Wirkung
Bei verschiedenen Versuchen, bei denen experimentell eine Entzündung hervorgerufen wurde, zeigte das Produkt
eine starke antiphlogistische Wirkung. Durch Verabreichung des Produkts in einer Dosis von 400 mg/kg oral
oder 100 mg/kg intraperitoneal oder durch örtliche Anwendung in einer Konzentration von 2 bis 5% kann das
Ödem, das an der Pfote der Ratte durch Injektion von Carragenin in die Sohle der Pfote hervorgerufen wird,
gehemmt werden. Das Produkt hemmt ferner das bei der Ratte mit Hühnereiweiss hervorgerufene generalisierte
Ödem. Veränderungen der Kapillarpermeabilität, die bei der Ratte durch subkutane Injektion von Histamin oder
Serotonin ausgelöst werden, werden durch orale Verabreichung von 500 mg/kg, durch pare*terale Verabreichung
von 100 mg/kg oder örtliche Anwendung des Produkts in einer Konzentration von 2 bis 5% gehemmt.
5) Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen
Die mit Adrenosindiphosphat hervorgerufene Agglomeration der Blutplättchen wird durch das Produkt in vitro
verhindert. Die von Serotonin ausgehende und mit Adrenosindiphosphat ausgelöste Agglomeration der Blutplättchen
wird ebenfalls in vitro gehemmt.
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6) Magenschutzwirkung
Magengeschwüre, die durch Abbinden des Pylorus nach der Schay-Methode hervorgerufen werden, werden durch vor- \
herige intraperitoneale Verabreichung von 200 bis-400 mg/;
kg des Produkts verhindert oder gemildert. j
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung sind auf Grund ihrer! Wirkungen gegen Cholesterinämie, ihrer antiphlogistischenl
antitoxischen Wirkung und Magenschützmittel wertvoll in der Humantherapie für die Behandlung von Entzündungen,
toxischen Affektionen, für die Behandlung der Hyperlipid-:
ämie sowie für die Therapie und Prophylaxe der Artherosklerose,
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können oral, parenteral, rektal oder örtlich angewandt werden. Für diese
verschiedenen Darreichungsmethoden werden s5e in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien und Salben,
in denen der Wirkstoff mit den für diese pharmazeutischen Darreichungen geeigneten Trägern und Hilfsstoffen kombiniert
ist, verabreicht. Jede Einheitsdosis kann 0,05 bis 1 g Wirkstoff enthalten.
Als Beispiel werden nachstehend einige pharmazeutische Formulierungen der Arzneimittel gemäß der Erfindung genannt.
a) Tabletten, Kapseln oder Dragees, die 0,25 g Wirkstoff in einem geeigneten Träger enthalten.
b) Injektionslösungen mit 0,1 g Wirkstoff/cm3 in einem
geeigneten Lösungsmittel.
c) Suppositorien mit 0,5 g Wirkstoff in einem geeigneten Arzneiträger.
d) Salben mit 10% Wirkstoff in einer für diese Arzneiform geeigneten Grundlage.
Die in 24 Stunden zu verabreichenden Dosen sind in Abhängigkeit von der vorgesehenen Anwendung verschieden.
Die folgende Dosierung kommt in Frage: 1 bis 2 Tabletten, Dragees oder Kapseln 2 bis 3 χ täglich bei oraler Ver- j
abreichung, eine intramuskuläre Injektion 1 χ oder 2 χ j täglich, täglich ein oder zwei Suppositorien rektal und
3 bis 4 χ täglich eine örtliche Anwendung von Salbe.
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Claims (6)
- Patentansprüchet 1) /Verbindungen der Formel" - CH0 -/h\ -COOK Cl) jin der R für eine Gruppe der Formel C H0 4 oderη 2n+n-CO-, η für eine ganze Zahl von 4 bis 2Q, n* für +1,-1, —3 oder —5 und R1 für ein Wasserstoffatom j oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen steht, j und ihre anorganischen und organischen Salze»
- 2) Natrium—, Kalium—, Magnesium-t Calcium- und Aluminiumsalze und Arginin-, Ornithin- und Lysinsalze der Verbindungen nach Anspruch 1«
- 3) N-Linoleyl-N-aminomethylcyclohexancarbonsäure und ihre anorganischen und organischen Salze«
- 4) N-Oley1-N-aminomethyleyelohexancarbonsäure, N—Linoleyl-N—aminomethylcyclohexancarbonsäure, N-Archidoneyl-N-aminomethylcyclohexancarbonsäure, N-Pentanoy1—N-aminomethylcyclohexancarbonsäure, N-Hexanoyl-K-aminontethylcyclohexancarbonsäure, N-Decanoyl—N-atninomethylcyclohexäncarbonsäure, N-Prostanoyl-N-aminomethylcyclohexancarbonsäure, ihre am Stickstoff aikylierten Derivate und ihre anorganischen und organischen Salze·
- 5} Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminomethylcyclohexancarbonsäuren der FormelRt NH-CH2 (H > COOH (II)in der R* die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Säurehalogenid der Formel R-HaI (III)609808/1086in der K die oben genannte Bedeutung hat und Kai ein Halogenid ist, in Gegenwart eines halogenierte Säuren; bindenden Mittels umsetzt.
- 6). Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 oder ihr pharmazeutisch unbedenkliches Salz«609808/1086
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