JPH024746A - 抗ウイルス剤およびそれを製造する方法 - Google Patents

抗ウイルス剤およびそれを製造する方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な抗ウィルス性、免疫系刺激性塩及びこれ
ら塩を含む薬剤組成物に関する。
本発明はさらに、この新規な塩化合物の製造方法を提供
することに関する。
〔従来の技術〕
ω−３ポリ不飽和脂肪酸（５，８，１１，１４，１７−
エイコサペンタエン酸（以下、　ＥＰＡと略称する）、
及び４゜７．１０，１３，１６．１９−ドコサヘキサエ
ン酸（以下、ＤＨＡと略称する）は、そのすぐれた抗ウ
ィルス作用のため、大いに注目を集めている。
スザズ（Ｓｚａｄｓ）　［アンチマイクロバイアル・エ
イジェント・アンド・ケモテラビイ（Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ）Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｌｌｏｔｅ
ｒａｐＹ）　１２，５２３（１９７７））は、生体外実
験により、ポリ不飽和脂肪酸、例えばＥＰＡ及びＤＨＡ
がウィルス複製を抑制する機能を有することを実証した
。これと同じ事実が、　ＰＲ４バクテリオファージの複
製抑制を調べたラインハルト等（Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ　
ｅｔ　ａＬ）によっても支持されている〔ジャーナルオ
ブバイロロジイ（Ｊ、ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）　２５
゜（１９７８））。
ポリ不飽和脂肪酸、特にＥＰＡ及びＤＨＡの抗ウィルス
作用は、米国特許第４，５１３，００８号明細書にも詳
細に記載されている。
ＥＰＡ及びＤＮＡの作用は、マウス及びモルモットにつ
いての動物笑納において、抗ウィルス剤として現在量も
多く使われているアシクロビア（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）
　（９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン〕
との比較で論じられている。これによると、特にＤＨＡ
を含む組成物が、痕診ウィルスに対−し、アシクロビア
よりも良好な作用を有することが立証されている。
その他、ＤＨＡ及びＥＰＡの抗ウィルス作用についての
多くの記述が、公知の文献中になされている。
例えば、ホワイティカー（Ｗｈｉｔａｋｅｒ）ほか〔ブ
ーデインゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・
サイエンス（Ｐａｏｃ、Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、
）ＬＩＳＡ　７６゜５９１９（１９７９））、グツドナ
イト（Ｇｏｏｄｎｉｇｈｔ）ほか〔アーテリオシュレロ
シス（Ａｒｔｅｒｉｏｓｈｌｅｒｏｓｉｓ）　、　２゜
８７（１９８２月、及びショアキ（Ｙｏｓｈｉａｋｉ）
　（バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂ
ｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔＢｉｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔ
ａ）　７９３．８０（１９８４））による記述がある。
ブリケットほか（Ｐｒｉｃｋｅｔｔ）［イミュノロジイ
（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）　４６，８１９（１９８２）
］は、体液性免疫応答ががアラキドン酸類似物としての
エイコサペンタエン酸によって刺激（促進）されること
を立証している。ＥＰＡ富化の食事を与えたとき、卵ア
ルブミンに対する応答として、特異的ＩｇＧ及びＩｇＥ
の生産が、同系繁殖体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラ
ットにおいて。
対照ラットと比較して４〜８倍増大したとしている。
この文献によると、増大された抗体応答は、ＥＰＡ富化
の食事によって誘起されたと述べられている。さらに、
　ＥＰＡが抑圧されたプロスタグランジン系を抑制す作
用を有し、老化及び他の病的経過（自己免疫経過、腫瘍
化）にともなう免疫欠陥を抑制又は修正し得ることを、
検査により立証している。これらの記述は、ケレイ（Ｋ
ｅｌｌｅｙ）ほか〔ジャーナル・オブ・イミュノロジイ
（Ｊ、ｏｆ　Ｉ＋ｎｍｕｎｏ１．）１３４．１９１４（
１９８５）］、及びホーメイ（Ｈｏｍｅｙ）ほか〔クリ
ニカル・イクスペリメンテーション・オブ・イミュノロ
ジー（Ｃ１ｉｎ、Ｅｘｐ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、）　６５，
４７３（１９８６））によって支持されている。
ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）ほかによる生体検査［Ｐｒ
ｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、７９，４０
９（１９５２）］に基づいて、Ｌ−リシンが脳背髄炎ウ
ィルスを抑制する作用を有することがかなり以前から知
られている。
その後、タンカースレイ〔ジャーナル・オブ・バクテリ
オロジー（Ｊ、Ｂａｅｔ、）　８７，６０９（１９６４
））により、単純、性庖疹ウィルス（以下、Ｈ５Ｖと略
称する）の複製が、ヒト細胞中のりシンによって抑制さ
れることが、生体実験により事実として見出され注目を
集めた。
カーガン（にａｇａｎ）　（ザ・ランセット（Ｔｈｅ　
Ｌａｎｃｅｔ）１．１３７（１９７４））は、人体実験
に基づき、経口及び生殖によるＨ５Ｖ−誘導病巣が、Ｌ
−リシンによる治療の結果、急速に消滅したことを公表
した。
グリフイスほか（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ）（デルマトロジ力
（ＤｅｒｍａｔｏＬｏｇｉｃａ）　１５６，２５７（１
９７８））は、Ｈ５ＶＩ及びＨ３Ｖ　ＩＩにより感染し
た４５人の患者に対し、Ｌ−リシンの治療効果を、種々
の投与量及び種々の治療期間に基づいて研究をおこなっ
ている。これら患者（殆んど女性）の年令は、８才から
６０才であった。その結果、し−リシンはＨ５Ｖに対し
抑制作用を奏したが、治療作用はなかったと報告してい
る。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、ω−３不飽和脂肪酸の有利な治療作用
と、アミノ酸、特にリシン、オルニチン及びヒスチジン
の治療作用とを結びつけた新規で、従来公知の抗ウィル
ス剤よりも優れた治療作用を有する塩、及びこの塩の薬
剤製造のための使用を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕
ω−３不飽和脂肪酸、特にＥＰＡ及びＤＩ（Ａとアミノ
酸。
又はその誘導体、特にリシンとによる塩形成に基づく塩
化合物が、強力な抗ウィルス及び免疫刺激作用を有する
ことを見出し、本発明が完成するに至った。
本発明は、下記一般式（りからなる抗ウィルス性、免疫
刺激性塩化合物を提供するものである。
Ｒ−ＣＯＯ−ＡＨ＋　　　　　　　（Ｉ）（式中、Ｒは
、少なくとも２つの２重結合を有するＣ１１１〜２４の
アルキル基； Ａは、生活体中に存在するアミノ酸又はその誘導体であ
って、Ｃ工〜、のアルキル基、アミノ基又はアルカリ金
属カチオンによって置換されたカルボキシル基を有する
ものである）。
本発明によれば、これらの新規な塩化合物は、上記一般
式（Ｉ）で定義されたアミノ酸Ｉｔ　Ａ　ＩＩ　（置換
基は上記定義の通り）を塩基成分として、下記一般式（
ＩＩ）の酸： Ｒ−ＣＯＯＨ（ＩＩ） （式中、Ｒは、上記定義の通り） と極性溶媒中で反応させることによって得られる。
上記一般式（１）の化合物は、少なくとも２つの２重結
合を有するω−３不飽和脂肪酸と、塩基性アミノ酸、又
はその誘導体との塩からなるものである。
本発明の塩化合物の細胞培養に対する究極的毒性は、ω
−３ポリ不飽和脂肪酸混合物（ＥＰＡ２７．６％とＤＨ
Ａ４４．６％とを含むもの。）と、Ｌ−リシンとから形
成された塩を用い、Ｈｅρ２細胞（ヒト上皮腫瘍細胞株
）の増殖と形態に対する作用に基づいておこなわれた。
これらの実験は、６Ｘ４の凹み（各凹みの底面の面積は
１．９ｔｆｆｌ）を設けたプラスチック製の組織培養シ
ートを用いておこなわれた。
テスト化合物を１０■ｌＩＩＩＭの濃度で含む原液は、
イーグル最小必須培地セルバ・ゲーエムベーハー・カン
パニー（Ｓｅｒｖａ　ＧｍｂＨＣｏ、）西ドイツ国ハイ
デルベルグ）を用いてつくられた。この原液のアリコツ
ト（分割量）をｌＯ培に薄め、この得られた溶液を２倍
に薄め、さらにこの２倍希釈を２回繰り返すことにより
、テスト化合物を順次濃度を減少させた溶液をつくった
（溶液Ｎｕ　１〜Ｎα５）。
ついで、活性成分を下記濃度で含む溶液１ｍＡを用いて
細胞を処理した。
上記処理を１時間おこなったのち、培養物を２回、塩化
ナトリウム緩衝溶液（燐酸塩緩衝食塩水。
以下ＰＳＢと略称する）で洗い、ついで、この培養物に
栄養媒体を加えた。
２４時間後、そしてメタノールによる固定後、この培養
粒を、エタノール性ギムザ溶液（レアナル（Ｒｅｒｎａ
ｌ）社、ハンガリー国、ブタペスト）により染色し、細
胞の形態を光学顕微鏡により評価した。
その結果、濃度が１０００μｇ／ｍｌより大きいときの
み、このテスト化合物の毒性が認められた。
ウィルス複製抑制作用は、上述のＨｅｐ２細胞を用いて
検査した。Ｈ３Ｖのタイプ■を感染のために用いた。ウ
ィルスの濃度は、約１０００ＰＦＵ（プラーク形成単位
）とした。
テスト化合物を、濃度１０００　μｇ／＋ｎＱ、５００
　ｐ　ｇ／ｍＡ、２５０　μｇ／ｍＡで含む溶液を用い
、処理に際し、０．１ｏｎの溶液を希釈していないウィ
ルス懸濁液に加えた。
この混合物を、３７℃で１時間培養したのち、テスト化
合物で予め接種されたウィルスを用いて細胞を処理し、
細胞病理学的（以下、ＣＰと略称する）変化の発達を、
７日間に亘って観察した。
その結果、ウィルスの複製は、テスト化合物の５００μ
ｇ／ｍ１又は２５０μｇ／ｍｌ投与により直接抑制され
、細胞病理学的投与量（ＩＩｅｇ、ｌｏ　ｇ　、ＣＰＤ
、。）の感染力価は、１．７５（０，１ｍＡについて計
算して）であった。
これに対し、無処理の対照ウィルス培養のｎａｇ。
ｌｏ　ｇ　、ＣＰＤＳ。は４．５であった。即ち、ウィ
ルス抑制値は、対照のものより２桁の値をもってすぐれ
ていることを示した。
同様の条件下において、ＥＰＡ及びＤＨＡのいずれも有
意なウィルス抑制を示さなかった。リシンは、それ自体
でウィルスの複製抑制を示したが、その作用は、僅か約
１桁の大きさにすぎなかった。
ワクチンウィルスについても、上記同様にして生体外実
験で処理した。その結果、ワクチンウィルスについて測
定したテスト化合物の感染力価（ＩＩｅｇ、ｌｏ　ｇ　
、ＣＰＤ、、）は１．７５であった。
これに対し、無処理の対照ウィルスの感染力価は５．５
であり、これにより、テスト化合物のウィルス抑制作用
は、対称のものより、３桁はど大きいことが判明した。
本発明の化合物の免疫系についての生体外での作用を、
多クローン***因子によるリンパ球の活性化について研
究した。
リンパ球の変化を、次のようにして調べた、即ち、Ｆｉ
ｃｏ　Ｕｒｏｍｉｒｏグラジェント（Ｓｃａｎｄ　、　
Ｊ　。
Ｃ１１ｎ、Ｌａｂ、Ｉｎｖｅｓｔ、２１．９７（１９６
８））を、用いて得られたリンパ球細胞個体群を、平ら
なグラウンドシートの穴にピペットで注入し、コンカナ
バリン（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎｅ）　Ａ　（以下、
ＣｏｎＡと略称する。）スウェーデン国つプサラファー
マシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）社製を２５　ｐ　ｇ／ｖ
ａＬついで濃度０．１μｇ／ｍＡ、１．０μｇ／ｍ４゜
１０μｇ／ｍＡの本発明の化合物の溶液を、それぞれ各
平行培養液に加えた。
テスト化合物無添加のＣｏｎＡ２５μｇ／ｍＡを含む培
養液を対照として用いた。これらシートを、二酸化炭素
５％を含む大気中で、温度３７℃にて７２時間保持し、
′Ｈチミジン０．４μＣｉを６４時間後、培養終了前に
各サンプルに対し加えた。
７２時間後、培養液をガラスフィルターを用いて濾過し
たのち、これらフィルターをシンチレーションキュベツ
トに入れ、ベータ・カウンター装置を用いて、放射能を
それぞれトルエン溶液５Ｉで測定した。その結果を１次
の表に要約すゐ。
表 テスト　化合物基 番号 活性成分の 濃度（μｇ／ｇ） 計数７分 ｅｐＨ 効果の評価 ■。
対照　　　　２５ （ＣｏｎＡ） ２゜ Ｌ−チロシン　０．１ １．０ ３゜ Ｌ−リシン　　０．１ １．０ ４゜ ω−３脂肪酸　　０．１ 混合物のＮａ 塩（実施例１１．０ の組成物参照） ５゜ ６゜ 対照　　　　２５ （ＣｏｎＡ） 実施例１６の　　０．１ 製品　　　　　１．０ ７゜ 実施例１の　　０．１ 製品　　　　　１．０ ８９６９±２９８４ １２９１５±２０４５ １２３１３±２００３ 多少の成長 １１０６３±１５２８ １１８３３±１８２３ １２３３２±２２３５ 僅か 多少の成長 僅か １２０３９±１６４０ 僅か ８３９６±２２３３ １４９６５±２１４３ １２５１７±２１９５ 著しい成長 僅か １５９８５±２１０２ １４０６８±１６６５ 著しい成長 可成りの成長 これらの実験から、本発明の化合物、特にポリ不飽和脂
肪酸の混合物とともに形成されたりシン又はチロシンの
塩は、有意なテスト結果、即ち強力な免疫刺激作用を示
すことが明らかである。
他方、塩形成成分自体は、生物学的作用を全く示さない
か、又は若干示したすぎなかった。
塩化合物の一方の成分であるＣ１１１〜２４のω−３不
飽和脂肪酸の出発物質としては、北方海洋の魚類、例え
ばサケ、タラ、イワシ、又はこれらの肝臓から得られる
油を用いることが望ましいが、淡水魚からの油を利用す
ることもできる。
このω−３不飽和脂肪酸を、これらの油から公知の方法
［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　５９，１１７（
１９８２）］を用いて得ることができる。
一般式（１）の活性成分は、薬剤工業分野で一般に使用
されている担体又は添加剤１例えば乳糖、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム等を用い、公知の方法により、カプ
セル、錠剤、糖衣錠、又は他の薬剤組成に製剤すること
ができる。
この薬剤組成物の酸化を抑制するため、α−トコフェロ
ール（ビタミンＥ）、グルタチオン、又はブチルヒドキ
シトルエン等の古くからの抗酸化剤を用いてもよい。
本発明の化合物、及びこれを含む薬剤組成物の主たる利
点を列挙すると、次の通りである。
■、急性ウィルス感染、特に庖診ウィルス感染の初期に
おける感染抑制に有効である。
２、その免疫刺激作用により、レトロウィルスに対し。
特にＨＴＬＶ　ＩＩＩ及び）ＩＴＬＶ　ＩＶ型ウィルス
によって誘起された免疫欠陥症候群（例えばエイズ）に
対し有効に用いることができる。
３、生物学的観点からみて欠くことのできない天然の活
性剤をもっばら含むため、ウィルス感染及び免疫系症病
に対する予防的、持続的、治療的処置に有効に使用する
ことができる。
４、これらは内部的に作用するものであるから、抗ウィ
ルス治療に一般に用いられている不便な外部的処置を回
避することができる。
〔実施例〕
以下、本発明の化合物、組成物及びその製造方法につい
て、実施例に基づき詳述する。
実施例　１ 水５００ｍ　ｆ；Ａに、Ｌ−リシン−水和物１６４ｇ（
１モル）を室温で溶かしたものに、ω−３ポリ不飽和脂
肪酸混合物（ＥＰＡ２７．６％、ＤＨＡ４４．６％、及
びビタミンＥＯ０１％を含む）３２０　ｇ　（約１モル
）を滴下した。
この混合物を、ゆるい加熱下（４０℃）及び窒素雰囲気
下で３時間攪拌し、ついで減圧下（４〜５．３ｋＰａ）
で蒸発させ、結晶質塩化合物４６５ｇを得た。
この化合物の融点は、１８８〜１９５℃（分解をともな
う）であった。このものの不飽和脂肪酸組成は。
出発混合物のものと同一であった。
ズＭＮ　　２− 水４５０ｍ　１１中に、室温で溶かしたＬ−ヒスチジン
１５５　ｇ　（１モル）にω−３ポリ不飽和脂肪酸混合
物（ＥＰＡ２７．６％とＤＨＡ４４．６％を含む）３２
０　ｇ　（約１モル）を５分間に亘り滴下した。
つずいて、実施例１と同様の処理を施し、結晶質物質（
融点：　１９２−２００℃（分解をともなう））、４７
１ｇを得た。
夾に叢−１ Ｌ−ヒスチジンの代わりに、　Ｌ（＋）−オルチニン１
３３ｇを用いた以外は、実施例２と同様の操作を繰り返
し、結晶質物質（融点：　１８９−１９５℃（分解をと
もなう））４４９　ｇを得た。
寒凰五−土 水５ｍＱに、Ｌ−ＩＪリシン水和物１．６４　ｇ　（０
，０１モル）を溶解させたのち、エイコサペンタエン酸
〔米国セントルイス、シグマ・カンパニー（Ｓｉｇｍａ
　Ｃｏ、）製、カタログ番号Ｅ−７００６（１９８７）
）３．０２　ｇ　（０，０１−Ｔ−／Ｌ／）を、この溶
液に少量ずつ加えた。この混合物を。
窒素雰囲気中で４０℃にて３時間保った。ついで、４〜
５．３ＫＰａの圧力下で蒸発を行ない、黄褐色の結品質
塩４．９ｇを得た。
この塩の融点・は、１９４−１９６℃（分解をともなう
）であった。
ヌ」ＩＬ−可 エイコサペンタエン酸の代わりに、ドコサヘキサエン酸
〔米国セントルイスシグマ・カンパニー製。
カタログ番号Ｄ−５５０８（１９８７））３．２８　ｇ
　（０，０ｌ−Ｆ−／Ｌ／）を用いた以外は、実施例４
と同様の操作を繰り返し。
結品質塩４．８５　ｇを得た。
この塩の融点は、１９５−１９８℃（分解をともなう）
であった。
実施例　６ Ｌ−リシン−水和物の代わりに、Ｌ−ヒスチジン１．５
５　ｇ　（０，０１モル）を用いた以外は、実施例４の
操作を繰り返し、結晶質物質４．８ｇを得た。
この塩の融点は、１９６−２００℃（分解をともなう）
であった。
実施例　７ し−リシン−水和物の代わりに、Ｌ−ヒスチジン１．５
５　ｇ　（０，０１モル）を用い、かつＥＰＡの代わり
に叶Ａ３．２８　ｇ　（０，吋モル）を使用した以外は
、実施例４と同様の操作を繰り返し、その結果、結晶質
物質３．７８　ｇを得た。
この塩の融点は、１９６−１９９℃（分解をともなう）
であった。
ヌ」１努−一代 し−リシン−水和物の代わりに、シ（＋）−オルニチン
１．３２　ｇ　（０，０１モル）を用いた以外は、実施
例４の操作を繰り返し、結晶質物質４．６ｇを得た。
この塩の融点は、１９０−１９３℃（分解をともなう）
であった。
ス膚ＬＬ−隻 Ｌ−リシン−水和物の代わりに、　Ｌ（＋）−オルニチ
ン１．３２　ｇ　（０，０１モル）を用い、ＥＰＡの代
わりに、ＤＨＡを３．２８　ｇ　（０，０１モル）を用
いた以外は、実施例４と同様の操作を繰り返し、結品質
塩４．５５　ｇを得た。
この塩の融点は、１９１−１９５℃（分解をともなう）
であった。
去」■［−則 水２０ｍ　Ｑに水酸化ナトリウム０．８８　ｇ　（２２
ミリモル）を溶かした溶液に、Ｌ−アラニン２ｇ（２２
ミリモル）を室温下で攪拌しながら溶解させた。ついで
、ω−３ポリ不飽和脂肪酸混合物（ＥＰＡ２７．６％、
ＤＨＡ４４．６％及びビタミンＥ０．１％を含む）７．
５（２２ミリモル）を。
上記溶液に４０℃にて滴下させた。この得られた混合物
を、窒素雰囲気下で、温度４０℃にて２時間攪拌した。
ついで、４〜５．３ＫＰａの減圧下で溶媒を揮散させた
結果、青褐色のペースト様の固体状物質１０．４　ｇを
得た。
この物質の融点は、２１０〜２２０℃であった。
以下の実施例１１〜１４においては、Ｌ−アラニンの代
わりに、それぞれ対応するアミノ酸を用いた以外は、上
記実施例１０と同様の操作を繰り返した。
実施例　１１ し−プロリン　　　　　　　１５　ｇ　（１３，０ミリ
モル）水　　　　　　　　　　　　　　　４０．０ａｌ
ｌ水酸化ナトリウム　　　　０．５２　ｇ　（１３，０
ミリモル）ω−３脂肪酸混合物　　　　４．３５　ｇ　
（１３，０ミリモル）（実施例１０と同様） 褐色の油状物質を６．３ｇを得た。
実施例　１２ Ｌ−リューシン　　　　　　　１．０　ｇ　（７，６ミ
リモル）水　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍ
Ａ水酸化ナトリウム　　　　　０．３　ｇ　（７，６ミ
リモル）ω−３脂肪酸　　　　　　　　２．５４　ｇ　
（７，６ミリモル）褐色の結晶物質を３．７０　ｇが得
られた。この物質は、空気中で液化した。
実施例　１３ Ｌ−トレオニン　　　　　　０．５　ｇ　（４，２ミリ
モル）水　　　　　　　　　　　　　　　　１０．Ｏｍ
ｆｉ水酸化ナトリウム　　　　０．１６　ｇ　（４，２
ミリモル）ω−３脂肪酸　　　　　　　１．４　ｇ　（
４，２ミリモル）黄色の結晶質物質が１．９５　ｇ得ら
れた。この物質の融点は、２０４〜２１３℃（分解をと
もなう）であった。
実施例　１４ Ｌ−アスパラギン酸　　　　１．０　ｇ　（７，５ミリ
モル）水　　　　　　　　　　　　　　　　４０．０ｍ
Ａ水酸化ナトリウム　　　　０．６　ｇ　（１５，０ミ
リモル）ω−３脂肪酸　　　　　　　２−５　ｇ　（７
，５ミリモル）黄色結晶質塩３．９７　ｇが得られた。
この塩の融点は、２００℃（分解をともなう）であった
。
叉庶五−旦 ナトリウム金属７．１ミリモルを、無水エタノール２０
＋＋ｌ中に溶解させ、ついで、この溶液をＯ’Ｃ〜１０
℃の間の温度まで冷却し、Ｌ−アルギニン塩酸塩１．５
　ｇ　（７，１ミリモル）を加えた。この混合物を、室
温で２０分間攪拌したのち、濾過し、炉液を減圧下で蒸
発させた。
この蒸発残渣を、水１５ｎｌに水酸化ナトリウム０．２
８　ｇ　（７，１ミリモル）を溶かした溶液中に溶解さ
せ、ついで、ω−３ポリ不飽和脂肪酸混合物（ＥＰＡ２
７．６％。
ＤＨＡ４４．６％及びビタミンＥ０．１％を含む）２．
３７　ｇ　（７，１ミリモル）をこの溶液中に加えた。
この混合物を窒素雰囲気中で温度４０℃で２時間攪拌し
た。ついで、得られた溶液を４〜５．３ＫＰａの減圧下
で蒸留し、溶媒を除去した。
その結果、黄色の結晶質塩４．０５　ｇが得られた。こ
の塩の融点は、２０７〜２１１℃（分解をともなう）で
あった。
友湾例　１６ 水２０ｍ　１２に水酸化ナトリウム０．４４　ｇ　（１
１，０ミリモル）を溶かした溶液と、メタノール２０ｍ
　Ｑとからなる溶液に、し−チロシン２．０　ｇ　（１
１，０ミリモル）を室温下で攪拌させ、ついで、ω−３
ポリ不飽和脂肪酸混合物（実施例１のものと同一の組成
）３．６８　ｇ　（１１，０ミリモル）を、この溶液に
温度４０℃で滴下させた。この反応混合液を、窒素雰囲
気下で温度４０℃で２時間攪拌したのち、４〜５．３Ｋ
Ｐａの減圧下で溶媒を揮散させた。
その結果、黄色の固い粉状の結晶性基残渣が６．１８ｇ
得られた。
この塩の融点は、１５０℃（部分的分解をともなう）で
あった。
以下の実施例１７及び１８では、し−チロシンの代わり
に、対応するアミノ酸を用いて塩を形成させた以外は、
実施例１６と同様の操作が繰り返された。
実施例　１７ し−セリン　　　　　　　　　Ｌ、Ｏｇ　（９，５ミリ
モル）メタノール　　　　　　　１０．００ｍｆｆ１水
　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０ｍＡ水酸
化ナトリウム　　　　　０．３８　ｇ　（９，５ミリモ
ル）ω−３脂肪酸混合物　　　　３．１７　ｇ　（９，
５ミリモル）（実施例１と同様） 蒸留を行なった結果、青褐色の結晶質物質が４．５ｇ得
られた。この物質は、１７５°Ｃを超えた温度で分解し
た。
実施例　１８ グルタミン　　　　　　　２．０　ｇ　（１３，７７ミ
リモル）メタノール　　　　　　２０．０ｍｌ 水　　　　　　　　　　　　　　　１０５．０ｍｆ水酸
化ナトリウム　　　０．５５　ｇ　（１３，７７ミリモ
ル）ω−３脂肪酸混合物　　　４．６０　ｇ　（１３，
７７ミリモル）褐色の粉状結晶質塩が７．１１ｇ得られ
た。この物質の融点は、１８１〜１９０℃であった。
実施例　１９ 力、プセル形状の　剤組成物の 実施例１に記載された方法でつくられた塩混合物を、公
知のカプセル化法により固いゼラチンカプセル中に封入
、製剤した。このカプセルは、活性成分を５００■含む
ものであった。
なお、所望により、この錠剤を、パニング（Ｐａｎｎｉ
ｎｇ）用機械を用いて糖コーティングにより被覆させる
こともできる。
実施例１に記載された方法でつくられた塩混合物を用い
て錠剤をつくった。各錠剤は、以下の組成からなるもの
であった。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式（ I ）からなる抗ウィルス性免疫刺
    激性塩化合物： Ｒ−ＣＯＯ−ＡＨ＾＋（ I ） （式中、Ｒは、少なくとも２つの２重結合を有するＣ＿
    １＿９＿〜＿２＿４のアルキル基；Ａは、生活体中に存
    在するアミノ酸又はその誘導体であって、Ｃ＿１＿〜＿
    ４のアルキル基、アミノ基又はアルカリ金属カチオンに
    よって置換されたカルボキシル基を有するもの）。
  2. （２）酸成分として、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）
    、塩基成分として、Ｌ−リシンを含む請求項（１）記載
    の塩化合物。
  3. （３）酸成分として、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、
    塩基成分として、Ｌ−リシンを含む請求項（１）記載の
    塩化合物。
  4. （４）酸成分として、ドコサヘキサエン酸及びエイコサ
    ペンタエン酸の混合物、塩基成分として、Ｌ−リシンを
    含む請求項（１）記載の塩化合物。
  5. （５）請求項（１）記載の一般式（ I ）の塩化合物と
    、薬剤分野で一般に使用されている担体又は添加剤と、
    さらに適宜抗酸化剤とを含む混合物からなる抗ウィルス
    性免疫刺激性薬剤組成物。
  6. （６）下記一般式（ I ）の塩化合物： Ｒ−ＣＯＯ−ＡＨ＾＋（ I ） （式中、Ｒ及びＡは請求項（１）と同様） の製造方法であって、塩基成分として、アミノ酸（但し
    、置換基は請求項（１）に定義したもの）を、下記一般
    式（II）の酸： Ｒ−ＣＯＯＨ（II） （式中、Ｒは、請求項（１）に定義したもの）と極性溶
    媒中で反応させることを特徴とする製造方法。
  7. （７）エイコサペンタエン酸を、Ｌ−リシンと反応させ
    ることを特徴とする請求項（６）記載の製造方法。
  8. （８）ドコサヘキサエン酸とＬ−リシンとを反応させる
    ことを特徴とする請求項（６）記載の製造方法。
  9. （９）ドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸との
    混合物を、Ｌ−リシンと反応させることを特徴とする請
    求項（６）記載の製造方法。
  10. （１０）請求項（６）記載の方法によりつくられた一般
    式（ I ）の塩化合物を、薬剤分野で一般に使用されて
    いる担体又は補助剤と、さらに適宜抗酸化剤と混合し、
    この得られた混合物を、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐薬
    等の形態に製剤することを特徴とする抗ウィルス作用、
    免疫刺激作用を有する薬剤組成物の製造方法。
  11. （１１）請求項（１）記載の一般式（ I ）の塩を、抗
    ウィルス作用及び免疫刺激作用を有する薬剤組成物のた
    めに使用することを特徴とする薬剤組成物の製造方法。
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