DE69107484T2

DE69107484T2 - Azoxy-Verbindungen.

Info

Publication number: DE69107484T2
Application number: DE69107484T
Authority: DE
Inventors: Takeo Deushi; Hiroyuki Ishiwata; Hisakatsu Itoh; Masahito Nakayama; Yukihiro Okuno; Masami Shiratsuchi; Yoshio Takahashi
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1990-02-19
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1995-08-10
Anticipated expiration: 2011-02-20
Also published as: EP0443513B1; ES2068409T3; US5264559A; EP0443513A2; ATE118761T1; EP0443513A3; CA2036514A1; DE69107484D1

Description

Die Erfindung betrifft Azoxyverbindungen mit Aktivitäten gegen Pilze. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe von Azoxyverbindungen, die die antifungale Substanz KA-7367A enthalten und die durch die Formel:
angegeben werden, worin
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aryl- oder eine Aralkylgruppe, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls in geeigneter Weise durch ein bis drei Substituenten substituiert ist, oder eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls in geeigneter Weise durch ein bis drei Substituenten substituiert ist, stehen; oder R&sub1; und R&sub2; miteinander eine Alkylengruppe bilden können; und Y für O oder NOH steht,
sowie eine neue Azoxyverbindung der obigen Formel (I), ausgenommen die antifungale Substanz KA-7367, und ihre Verwendung als Mittel gegen Pilze.
Die Erfinder haben schon entdeckt, daß Streptomyces s.p. KC- 7367 (FERM BP-1277), abgetrennt aus der Erde in Maniwagun, Okayama Prefecture, Japan, Substanzen liefern, die starke Aktivitäten gegen Pilze haben. Sie haben weiterhin zwei Arten von antifungalen Substanzen, nämlich KA-7367A (Maniwamycin A) und KA-7367B (Maniwamycin B) aus dem Kulturfiltrat isoliert, und sie haben diese Substanzen identifiziert (vgl. Amtsblatt von Tokkai Hei 1-6248).
Die oben genannten Verbindungen KA-7367A und KA-736713 sind in der EP-A-0 282 001 beschrieben. Diese antifungalen Substanzen KA-7367A und KA-7367B werden durch die Formel:
angegeben.
Die Erfinder haben weiterhin bestätigt, daß 2-Iminoderivate, erhalten durch Verwendung von KA-7367A als Rohmaterial und anschließende Umwandlung einer Carbonylgruppe an der zweiten Position von KA-7367A in eine Iminogruppe, überlegene antifungale Aktivität und Stabilität zeigen. Sie haben diese Tatsache bereits offenbart (WO 90/04585).
Diese Verbindungen zeigten ausgezeichnete antifungale Aktivitäten und eine ausgezeichnete Stabilität. Zur Verwendung bei der Therapie von Dermatomycose, wie Trichophytie, werden aber Verbindungen benötigt, die eine überlegene antitrichophytische Aktivität haben.
Zum Erhalt einer Verbindung mit überlegener fungizider Aktivität ist es weiterhin erforderlich, viele Derivate zu synthetisieren und ihre Aktivitäten zu überprüfen. Die Synthese von Derivaten unter Verwendung von KA-7367, das durch ein Fermentationsverfahren hergestellt worden ist, als Rohmaterial ist aber mit dem Nachteil behaftet, daß Beschränkungen hinsichtlich der Produktivität des Rohmaterials und der Art des Derivats vorliegen.
Zur Lösung des obigen Problems haben die Erfinder bereits Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, KA-7367A nach einem organischen Syntheseverfahren herzustellen. Als Ergebnis waren sie dahingehend erfolgreich, daß ein organisches Syntheseverfahren für KA-7367A und seine analogen Substanzen entwickelt wurde. Sie haben weiterhin entdeckt, daß diese analogen Substanzen gleichfalls als antifungale Mittel geeignet sein würden. Dies hat zu der Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt.
Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel:
worin eine der Gruppen R&sub1;&sub1; und R&sub2;&sub1; eine Gruppe der Formel:
worin X für ein Halogenatom steht, darstellt und die andere ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist.
Die Azoxyverbindung der obigen Formel (I-1) hat eine ausgezeichnete antifungale Aktivität, und es kann erwartet werden, daß sie als Mittel gegen Pilze eingesetzt werden kann.
In den obigen Formeln schließt das "Halogenatom" ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom ein.
Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe liegt gegebenenfalls in Form einer geraden Kette oder einer verzweigten Kette vor.
Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, n- oder Isopropyl, n-, Iso-, sek.- oder tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und n-Hexyl.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind wie folgt:
2-Hydroxyimino-3-[2-(4-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1- propenyl-ONN-azoxy]butan,
2-Hydroxyimino-3-[2-(2-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1- propenyl-ONN-azoxy]butan,
2-Hydroxyimino-3-[2-(3-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1- propenyl-ONN-azoxy]butan oder
2-Hydroxyimino-3-[2-(4-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1-vinyl-ONN-azoxy]butan.
Wenn mindestens eine der Gruppen R&sub1;&sub1; und R&sub2;&sub1; eine Gruppe mit einer anderen Definition als Wasserstoffatom in der obigen Formel (I-1) ist, dann können in der Verbindung der Formel (I-1) zwei Arten von geometrischen cis- und trans-Isomeren vorliegen. Es wird darauf hingewiesen, daß beide geometrischen Isomere von der obigen Formel (I-1) eingeschlossen werden.
Weiterhin enthält die Verbindung der Formel (I-1) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Daher kann die Verbindung in optisch aktiver Form oder in Form eines Gemisches (zum Beispiel einer racemischen Form) von optisch aktiven Isomeren vorliegen.
Weiterhin kann die Verbindung der Formel (I-1), die die Gruppe NOH enthält, in syn-Form oder in anti-Form oder in Form eines Gemisches dieser beiden Formen mit beliebigem Verhältnis vorliegen.
Die oben beschriebene Verbindung der obigen Formel (I-1) kann chemisch durch einen Herstellungsweg gemäß folgender Gleichung A gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren synthetisiert werden: Gleichung A Erste Stufe Zweite Stufe Dehydratisierung Dritte Stufe Behandlung mit Säure Vierte Stufe
In der obigen Gleichung steht R&sub4; für eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylengruppe, vorzugweise eine C&sub2;- oder C&sub3;-Alkylengruppe.
Nachstehend werden die einzelnen Stufen des Verfahrens gemäß obiger Gleichung erläutert.

Erste Stufe

In dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (III) dadurch hergestellt, daß die Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung (Aldehyd oder Keton) der Formel (V) umgesetzt wird.
Es wird bevorzugt, daß diese Reaktion durchgeführt wird, nachdem die Verbindung der Formel (IV) mit einer starken Base behandelt worden ist und ein Kohlenstoffatom, an das (NO) gebunden ist, aktiviert worden ist. Beispiele für geeignete starke Basen sind Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhydrid usw. Die verwendete Menge dieser Base ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, und sie kann je nach der Art der Base usw. variiert werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, daß die obige starke Base im Bereich von 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, gegenüber 1 mol der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt wird.
Wenn Lithiumdiisopropylamid als Base verwendet wird, dann kann die obige Aktivierung beispielsweise dadurch durchgeführt werden, daß die Verbindung der Formel (IV) vorzugsweise mit einer frisch hergestellten Base in dem Lösungsmittel bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC während mehrerer Minuten bis mehrerer Stunden umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan, Ether, wie Ether, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch kann zur Umsetzung gebracht werden, indem man hierzu direkt den Aldehyd oder das Keton der Formel (V) zusetzt. Zu dem Zeitpunkt ist die verwendete Menge der Verbindung der Formel (V) keinen besonderen Begrenzungen unterworfen. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, daß die Verbindung der Formel (V) gegenüber 1 mol der Verbindung der Formel (IV) in einem Verhältnis von 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, eingesetzt wird. Weiterhin kann die Reaktionstemperatur in dem Bereich von -20ºC bis 50ºC, wie auf dem obigen Weg, eingestellt werden. In diesem Temperaturbereich kann die Reaktion gewöhnlich in mehreren Minuten bis mehreren Stunden zu Ende gebracht werden.

Zweite Stufe

Die in der obigen Stufe hergestellte Verbindung der Formel (III) wird danach dehydratisiert, und es wird zwischen dem Kohlenstoffatom, an das eine OH-Gruppe gebunden ist, und dem angrenzenden Kohlenstoffatom eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung gebildet.
Die Dehydratisierung der Verbindung der Formel (III) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. So kann beispielsweise (a) ein Verfahren, bei dem eine Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel (III) sulfonyliert wird und hierauf desulfonatisiert wird, (b) ein Verfahren, bei dem eine Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel (III) durch ein Halogenatom substituiert wird und anschließend dehydrohalogeniert wird, usw. angegeben werden.
Die Sulfonylierung der Verbindung der Formel (III) beim obigen Verfahren (a) kann gemäß dem üblichen Verfahren zur Sulfonylierung eines Alkohols durchgeführt werden, beispielsweise dadurch, daß man die Verbindung der Formel (III) mit einem reaktiven Derivat (zum Beispiel einem Säurehalogenid) einer organischen Sulfonsäure, wie Alkylsulfonat (beispielsweise Methansulfonat) oder Arylsulfonat (beispielsweise Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat usw.), geeigneterweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base sowie gewöhnlich bei Temperaturen von -20ºC bis 100ºC, vorzugsweise -20ºC bis 30ºC, umsetzt. Das obige reaktive Derivat der organischen Sulfonsäure kann im allgemeinen im Bereich von 1 bis 10 mol, insbesondere 1 bis 2 mol, gegenüber 1 mol der Verbindung der Formel (III) eingesetzt werden.
Als Base werden Pyridin, Triethylamin, Natriumhydrid usw. bevorzugt. Diese können in einem Verhältnis von 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, gegenüber 1 mol der Verbindung der Formel (III) eingesetzt werden. Als Lösungsmittel können die obigen Substanzen verwendet werden, oder es ist möglich, die genannte Base als Lösungsmittel zu verwenden, indem man sie in einem großen Überschuß einsetzt.
Das resultierende Sulfonylierungsprodukt ist technisch von Vorteil, wenn es in üblicher Weise behandelt wird und einer nachfolgenden Entfernungsreaktion der Sulfonsäure ohne Reinigung unterworfen wird. Die Sulfonsäure-Entfernungsreaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man das Sulfonylierungsprodukt mit einem Dehydratisierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis 100ºC während 1 bis 50 Stunden oder dergleichen umsetzt. Als Dehydratisierungsmittel können beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, Triethylamin, Pyridin usw. verwendet werden. Die verwendete Menge des Dehydratisierungsmittels kann im allgemeinen im Bereich von 0,7 bis 100 mol, vorzugsweise 1 bis 10 mol, gegenüber 1 mol der Verbindung der Fornel (III) eingestellt werden. Das Lösungsmittel kann aus den obigen Typen ausgewählt werden.
Bei dem obigen Verfahren (b) können Chlor, Brom, Iod oder dergleichen als Beispiele für das Halogenatom, das die Hydroxylgruppe ersetzen kann, angegeben werden. Als Halogenierungsmittel zur Substitution der Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel (III) durch ein derartiges Halogenatom können als Beispiele Thionylhalogenide (beispielsweise Thionylchlorid oder dergleichen), Phosphoroxyhalogenide (beispielsweise Phosphoroxychlorid oder dergleichen) usw. angegeben werden. Diese können im allgemeinen im Bereich von 1 bis 100 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol, gegeüber 1 mol der Verbindung der Formel (III) eingesetzt werden.
Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß die Verbindung der Formel (III) mit dem Halogenierungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, in einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC während mehrerer Minuten bis mehrerer Stunden umgesetzt wird. Als Base werden Pyridin, Triethylamin usw. bevorzugt. Diese können gewöhnlich in einer Verhältnismenge von 1 bis 100 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, gegenüber 1 mol der Verbindung der Formel (III) eingesetzt werden.
Das resultierende Halogenid ist technisch von Vorteil, wenn es in üblicher Weise behandelt wird und einer anschließenden Dehydrohalogenierungs-Reaktion ohne Reinigung unterworfen wird. Die Dehydrohalogenierungs-Reaktion kann beispielsweise dadurch durchgeführt werden, daß man das resultierende Halogenid mit einem Dehyratisierungsmittel in einem beliebigen Lösungsmittel bei Temperaturen von -20ºC bis 100ºC, vorzugsweise -20ºC bis 30ºC, 1 bis 50 Stunden lang oder dergleichen umsetzt. Als Dehydratisierungsmittel und Lösungsmittel können die oben genannten Typen verwendet werden.

Dritte Stufe

Die Verbindung der Formel (1-2) wird dadurch erhalten, daß die auf die obige Weise hergestellte Verbindung der Formel (II) mit einer Säure umgesetzt wird.
Beispiele für Säuren, die bei der obigen Säurebehandlung geeignet sind, sind anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, organische Säuren, wie Essigsäure oder p- Toluolsulfonsäure, Lewis-Säuren, wie Eisen(III)-chlorid- Silicagel, Kationenaustauschharze, wie Amberlist 15 (ein Produkt von Organo Company), usw. Die verwendete Menge dieser Säuren ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, doch können sie im allgemeinen in einer Verhältnismenge von 0,01 mol bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise 0,1 bis 1 mol, gegenüber 1 mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt werden.
Die obige Säurebehandlung kann gewöhnlich beispielsweise dadurch durchgeführt werden, daß man die Verbindung der Formel (III) mit einer Säure in einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20ºC und 100ºC, vorzugsweise 0ºC bis 30ºC, mehrere Minuten bis mehrere Stunden lang umsetzt. Als Lösungsmittel können Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Acetonitril oder dergleichen, zusätzlich zu den oben genannten Typen eingesetzt werden.

Vierte Stufe

Die in der obigen Stufe erhaltene Verbindung der Formel (I-2) kann in die Verbindung der Formel (I-3) dadurch umgewandelt werden, daß man sie, wie erforderlich, mit Hydroxylamin umsetzt.
Diese Reaktion kann gewöhnlich in einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer beliebigen geeigneten Base im Temperaturbereich von -10ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 5ºC bis etwa 100ºC, durchgeführt werden. Beispiele für hierfür geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan, Ether, wie Ether, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Weiterhin sind Beispiele für die Base, die wie erforderlich geeignet ist, anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin oder 4-Methylaminopyridin, usw. Diese Basen können im allgemeinen in einem Bereich von 0,1 bis 100 Äquivalenten, bevorzugt 1 bis 100 Äquivalenten, gegenüber 1 mol der Verbindung der Formel (I-2) verwendet werden. Weiterhin kann Hydroxylamin oder sein Salz (zum Beispiel das Hydrochlorid) im allgemeinen im Bereich von 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, gegenüber 1 mol der Verbindung der Formel (I-2) verwendet werden. Die Verbindung der Formel (I-2), die Ausgangsverbindung dieser Reaktion, kann dieser Reaktion direkt ohne Reinigung nach Beendigung der vorhergegangenen Stufe unterworfen werden.
Wenn es gewünscht wird, die Verbindung der Formel (I-2) oder (I-3), bei der R&sub1;&sub1; und/oder R&sub1;&sub2; für eine Aryl- oder eine Aralkylgruppe stehen, wobei der aromatische Ring durch ein oder drei Substituenten substituiert ist und mindestens einer dieser Substituenten eine 3-Halogenpropargylgruppe oder eine 3-Halogenpropargyloxygruppe ist, in der obigen Gleichung A herzustellen, dann wird wie erforderlich ein entsprechendes Ausgangsmaterial, bei dem der genannte Substituent eine Propargylgruppe oder eine Propargyloxygruppe ist, verwendet, und die Halogenierung wird in jeder beliebigen fakultativen Stufe der Reaktion oder in der Stufe der Verbindung der Formel (II), wo die Propargylgruppe oder die Propargyloxygruppe in eine 3-Halogenpropargylgruppe oder eine 3-Halogenpropargyloxygruppe umgewandelt wird, durchgeführt. Als 3-Halogenpropargylgruppe oder 3-Halogenpropargyloxygruppe ist eine 3-Iodpropargylgruppe oder eine 3-Iodpropargyloxygruppe geeignet.
Die Isolierung und Reinigung der Endverbindung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Chromatographie (beispielsweise Silicagel-Chromatographie und präparative Silicagel-Dünnschichtchromatographie), Extraktion, Lyophilisierung, Destillation und Kristallisation.
Die Verbindung der Formel (IV), die als Ausgangsverbindung bei der obigen Gleichung A verwendet wird, kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man Alanin in Ethylcarbamat mit Ethylchlorformiat umwandelt, daß man danach diese Verbindung mit Methyllithium unter Bildung eines Ketons methyliert, daß man dieses Keton mit einer Ketalgruppe schützt, daß man diese Gruppe in eine Nitrosogruppe gemäß dem Verfahren von Moss et al. [J. Org. Chem. 31 (1966) 1082] umwandelt und daß man diese Verbindung mit Kalium-t-butoxid umsetzt, wodurch ein Diazotat der Formel:
hergestellt wird, worin R&sub4; die obige Definition hat, und daß man schließlich diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel CH&sub3;-Hal (VII), worin Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) hat eine hohe Aktivität gegen Pilze, und sie zeigt eine ausgezeichnete antifungale Aktivität gegen Pilze, die Warmblüter mit Einschluß des Menschen befallen, wie Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Trichophyton usw., und gegen Pilze, die landwirtschaftliche und gartenbauliche Nutzpflanzen und Fruchtbäume befallen, wie Piricularia, Botrytis, Saccharomyces, Septoria usw.
Es wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (ug/ml) von typischen Verbindungen der Erfindung, die in den nachfolgend beschriebenen Beispielen hergestellt wurden, gemessen, und die Ergebnisse sind nachstehend tabellarisch angegeben.
Die minimalen Hemmkonzentrationen wurden nach dem Agar-Verdünnungsverfahren unter Verwendung eines Sabouraud'schen Dextrosemediums gemäß dem Standardverfahren von Nippon Kagaku Ryoho Gakkai (Chemical Therapy Academy) gemessen. Tabelle 1 Minimale Hemmkonzentration (ug/ml)* Testverbindung (Beispiel Nr.) Testpilz Candida albicans Trichophyton mentagrophytes rubrum (anti) (syn)
Wie oben zum Ausdruck gebracht, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete antifungale Aktivität gegenüber Pilzen, die Warmblüter mit Einschluß des Menschen befallen, und gegenüber Pilzen, die landwirtschaftliche und gartenbauliche Nutzpflanzen und Fruchtbäume befallen, und sie sind als angifungale Mittel für die Medizin, die Veterinärmedizin, die Landwirtschaft und den Gartenbau geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze können, wenn sie als antifungale Mittel verwendet werden, in Dosisformen formuliert werden, die für verschiedene Anwendungszwecke geeignet sind. Wenn beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze als Arzneimittel oder Tier- Arzneimittel verwendet werden, dann können in geeigneter Weise Adjuvantien, wie Träger, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Überzüge, Emulgatoren, Suspendierungsmittel, Lösungsmittel, Stabilisatoren, Absorptions-Hilfsmittel, Salben-Grundlagen usw., zugegeben werden, und sie können in geeigneten Dosierungsformen für die orale Verabreichung, die Verabreichung durch Injektion, die subkutane Injektion und für die äußere Anwendung verarbeitet werden.
Beispiele für Zubereitungen für die orale Verabreichung sind Granulate, Tabletten, mit Zucker beschichtete Tabletten, Kapseln, Pillen, flüssige Zubereitungen, Emulsionen und Suspensionen. Beispiele für Zubereitungen für die Verabreichung durch Injektion sind Zubereitungen für die intravenöse Injektion, die subkutane Injektion und die Instillation. Beispiele für Zubereitungen für die intrarektale Verabreichung sind Suppositorien und weiche elastische Kapseln. Beispiele für Zubereitungen für die äußere Anwendung sind Salben, Lotionen, Linimente und Cremes. Dosierungsformen, wie Augentropfen, Ohrentropfen usw., sind ebenfalls verfügbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze bei Verwendung als antifungale Mittel für die Landwirtschaft und den Gartenbau können Dosierungsformen, wie flüssige Zubereitungen, Emulsionen, Granulate, Pulver, Stäube und Pasten, einnehmen.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung, wenn sie Warmblütern mit Einschluß des Menschen verabreicht wird, kann innerhalb eines weiten Bereichs, je nach dem Typ, dem Zustand, dem Gewicht und dem Geschlecht der Tiere, der ärztlichen Bewertung usw., variiert werden. Im allgemeinen beträgt sie 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindung kann entweder einmal oder in Teildosen am Tag verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Mitel für die Landwirtschaft und den Gartenbau verwendet wird, dann kann sie auf dem Standort der Pilze als Mittel zur Erdbehandlung, als Mittel zur Behandlung der Stengel und Blätter usw. aufgebracht werden. Ihre Dosierung kann beispielsweise 0,005 bis 5 kg/ha betragen.
Die folgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Herstellungsbeispiele beschreiben die Erfindung genauer.

Referenzbeispiel 1

Herstellung von 3-(Methyl-ONN-azoxy)-2,2-propylendioxybutan [Verbindung (IV): R&sub4;=-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-]:

(a) In 700 ml Wasser wurden 40 g L-Alanin und 127 g Natriumcarbonat aufgelöst. Hierauf wurden tropfenweise 64 ml Ethylchlorformiat zu dem Gemisch unter Eiskühlen gegeben, und es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde 35%ige Salzsäure gegeben, um diese anzusäuern, und die Reaktionsflüssigkeit wurde auf einer Säule (6,5 x 60 cm) von Diaion HP-20 adsorbiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde mit 70%igem Methanol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 69 g (Ausbeute 96%) N-Ethoxycarbonylalanin als ölige Substanz erhalten wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
1,26 (3H, t, J=7Hz)
1,46 (3H, d, J=7Hz)
4,15 (2H, q, J=7Hz)
4,40 (1H, m)
5,28 (1H, br.d, J=7Hz)
7,35 (1H, br.s)
IR-Wert: max, cm&supmin;¹ 1719, 1697
(b) In 60 ml Tetrahydrofuran wurden 3 g des oben unter (a) erhaltenen N-Ethoxycarbonylalanins in einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Unter heftigem Rühren des Gemisches bei -78ºC wurden im Verlauf von 30 Minuten 48 ml einer 1,19N Methyllithium-Ether-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 40 Minuten lang weitergerührt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in gekühlte 10%ige Phosphorsäure-Lösung eingegossen, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktionsflüssigkeit wurde mit wäßriger gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: Chloroform/n-Hexan (5:1)] gereinigt, wodurch 1,8 g (Ausbeute 60%) 3-Ethoxycarbonylamino-2-oxobutan erhalten wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
1,24 (3H, t, J=7,0Hz)
1,38 (3H, d, J=7,0Hz)
2,20 (3H, s)
4,12 (2H, q, J=7,0Hz)
4,37 (1H, br.t, J=7,0Hz)
4,44 (1H, br.t)
(c) In 280 ml Benzol wurden 6,34 g der oben unter (b) erhaltenen Ketonverbindung und 500 mg des Pyridinsalzes der p-Toluolsulfonsäure aufgelöst. Zu diesem Gemisch wurden 22 ml 1,3-Propandiol gegeben, und es wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen der Reaktionsflüssigkeit wurde eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung zu der Reaktionsflüssigkeit zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde sodann mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde gleichzeitig im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: Ether/n-Hexan (1:3)] gereinigt, wodurch 8,25 g (Ausbeute 95%) 3-Ethoxycarbonylamino-2,2-propylenoxobutan erhalten wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
1,17 (3H, d, J=7,0Hz)
1,24 (3H, t, J=7,0Hz)
1,37-1,50 (1H, m)
1,42 (3H, s)
1,80-2,02 (1H, m)
3,76-4,06 (5H, m)
4,11 (2H, q, J=7,0Hz)
4,90 (1H, br.s)
(d) In 30 ml wasserfreiem Ether wurden 4,49 g der oben unter (c) erhaltenen Verbindung in einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Sodann wurden 8,7 g Natriumbicarbonat zu dem Gemisch gegeben. Diese Lösung wurde auf -25ºC abgekühlt, und es wurden tropfenweise 9,6 ml einer wasserfreien Etherlösung, in der 3,3 ml Bistickstofftetroxid aufgelöst worden waren, zugegeben. Es wurde bei der gleichen Temperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in eine gekühlte wäßrige gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung eingegossen und sodann mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde getrocknet und im Vakuum bei 30ºC oder darunter konzentriert. Danach wurde das Wasser azeotrop entfernt.
Hierauf wurden 4,64 g Kalium-t-butoxid in 20 ml Dimethylformamid suspendiert, und die Suspension wurde in einer Stickstoffatmosphäre auf -30ºC abgekühlt. Hierzu wurden tropfenweise 6 ml einer Dimethylformamid-Lösung, in der die zuvor hergestellte N-Nitrosoverbindung aufgelöst worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei -30ºC gerührt.
Zu dieser Reaktionsflüssigkeit wurden tropfenweise 6,44 ml Methyliodid gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Eiswasser eingegossen, und die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht wurde diese im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan (1:3)] gereinigt. Der resultierende Rückstand wurde in 3 ml Pyridin aufgelöst, und es wurden 1,5 ml Essigsäureanhydrid zu dem Gemisch gegeben. Es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in Wasser eingegossen, und die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan (1:3)] gereinigt, wodurch 1,49 g (Ausbeute 38%) der angestrebten Verbindung erhalten wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
1,13 (3H, d, J=7,0Hz)
1,45 (3H, s)
1,59-1,92 (2H, m)
3,85 (4H, m)
4,10 (3H, s)
4,49 (1H, q, J=7,0Hz)

Beispiel 1

Herstellung von 2-Hydroxyimino-3-[2-(4-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]butan [Verbindung (I-3): R&sub1;= Methylgruppe, R&sub2;=4-(3-Iodpropargyl)oxyphenylgruppe]:

(a) In 3 ml Tetrahydrofuran wurden 249 mg 3-(Methyl-ONN- azoxy)-2,2-propylendioxybutan, erhalten im Referenzbeispiel 1, in einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Sodann wurden 1,15 ml Cyclohexan, in dem 1,7 mmol Lithiumdiisopropylamid aufgelöst worden waren, zu dieser Lösung gegeben, und es wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Zu dieser Lösung wurden 4 ml einer Lösung von Tetrahydrofuran, in der 358 mg 4-Propargyloxyacetophenon aufgelöst worden waren, zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt.
Unter Eiskühlung wurden 5 ml einer wäßrigen 10%igen Ammoniumchlorid-Lösung zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Hierauf wurde mit 50 ml Ether extrahiert. Die Extraktionsflüssigkeit wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Danach wurden 650 mg der so erhaltenen öligen Substanz durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluat: 50%ige Ether/Hexan- Lösung) gereinigt, wodurch 242 mg (Ausbeute 51%) eines Diastereomeren-Gemisches (1:1) von 3-[2-Hydroxy-2-(4-propargyloxyphenyl)propyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan als farblose ölige Substanz erhalten worden.

Diastereomeres (a):

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,42 (2H, d, J=9Hz)
6,95 (2H, d, J=9Hz)
5,24 (1H, br, s)
4,67 (2H, d, J=2Hz)
4.51 (1H, d, J=12Hz)
4,39 (1H, d, J=12Hz)
4,35 (1H, q, J=7Hz)
3,70-3,97 (4H, m)
2,51 (1H, t, J=2Hz)
1,71-1,87 (1H, m)
1,54 (3H, s)
1,46-1,59 (1H, m)
1,26 (3H, s)
1,07 (3H, d, J=7Hz)

Diastereomeres (b):

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,40 (2H, d, J=9Hz)
6,93 (2H, d, J=9Hz)
5,24 (1H, br, s)
4,67 (2H, d, J=2Hz)
4,57 (1H, d, J=12Hz)
4,43 (1H, q, J=7Hz)
4,40 (1H, d, J=12Hz)
3,77-3,98 (4H, m)
2,50 (1H, t, J=2Hz)
1,66-1,84 (1H, m)
1,55-1,66 (1H, m)
1,54 (3H, s)
1,36 (3H, s)
0,74 (3H, d, J=7Hz)
(b) In 0,4 ml Pyridin wurden 155 mg des oben unter (a) hergestellten 3-[2-Hydroxy-2-(4-propargyloxyphenyl)propyl- ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutans aufgelöst. Hierauf wurden 0,05 ml Thionylchlorid zu dem Gemisch gegeben, und es wurde 15 Minuten lang unter Eiskühlen weitergerührt. Danach wurden 0,6 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu dem Gemisch gegeben, und es wurde weitere 1,5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt.
Hierauf wurden 50 ml Ether und 5 ml 1N Salzsäure zu der Reaktionsflüssigkeit zugesetzt, und die Etherschicht wurde abgetrennt. Diese Schicht wurde mit 5 ml gesättigter Kochsalzlösung, 5 ml wäßriger gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 5 ml gesättigter Kochsalzlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Hierauf wurden 170 mg der resultierenden gebildeten öligen Substanz durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Benzol) abgetrennt, wodurch 150 mg (Ausbeute 71%) 3-[2-(4-Propargyloxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan als farblose ölige Substanz hergestellt wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,33 (2H, d, J=9Hz)
7,19 (2H, g, J=1Hz)
6,91 (2H, d, J=9Hz)
4,66 (1H, q, J=7Hz)
4,65 (2H, d, J=2Hz)
3,86-3,93 (4H, m)
2,47 (1H, t, J=2Hz)
2,38 (3H, d, J=1Hz)
1,67-1,81 (1H, m)
1,52-1,64 (1H, m)
1,43 (3H, s)
1,15 (3H, d, J=7Hz)
(c) In 1,5 ml Methanol wurden 63 mg des oben unter (b) erhaltenen 3-[2-(4-Propargyloxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]- 2,2-propylendioxybutans aufgelöst. Hierauf wurden 0,07 ml einer wäßrigen 10M Natriumhydroxid-Lösung und 100 mg Iod zu dem Gemisch unter Eiskühlung gegeben. Nachdem die Reaktionsverbindung homogen geworden war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt.
Danach wurden 50 ml Ether und 5 ml wäßrige 1M Natriumthiosulfat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die Etherschicht wurde abgetrennt. Diese Schicht wurde mit 5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Hierauf wurden 83 g der resultierenden öligen Substanz durch Silicagel-Dispersions-Dünnschichtchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat/Benzol (1:5)], wodurch 85 mg (Ausbeute 99%) 3-[2-(4-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan als farblose ölige Substanz hergestellt wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,39 (2H, d, J=9Hz)
7,12 (1H, q, J=1Hz)
6,96 (2H, d, J=9Hz)
4,85 (2H, s)
4,73 (1H, q, J=7Hz)
3,93-3,99 (4H, m)
2,45 (3H, d, J=1Hz)
1,50 (3H, s)
1,22 (3H, d, J=7Hz)
(d) In 0,5 ml Aceton wurden 61 mg des oben unter (c) erhaltenen 3-[2-(4-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN- azoxy]-2,2-propylendioxybutans aufgelöst. Hierauf wurden 115 mg Eisenchlorid-Silicagel (11 Gew.-%) zu dem Gemisch gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt.
Danach wurden 10 ml Tetrachlorkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das Gemisch wurde durch einen Zeolith- Filter abgesaugt. Das Filtrat wurde hierauf im Vakuum konzentriert. Die resultierende ölige Substanz wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie [Lösungsmittel: Ether/Hexan (1:1)] gereinigt, wodurch 43 mg (Ausbeute 79%) 3-[2-(4-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]-2-oxobutan [Verbindung (I-2): R&sub1;&sub1;=Methylgruppe, R&sub1;&sub2;= 4-(3-Iodpropargyl)oxyphenylgruppe] als farblose ölige Substanz hergestellt wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,41 (2H, d, J=9Hz)
7,19 (1H, q, J=1Hz)
6,98 (2H, d, J=9Hz)
4,86 (2H, s)
4,62 (1H, q, J=7Hz)
2,50 (3H, d, J=1Hz)
2,23 (3H, s)
1,51 (3H, d, J=7Hz)
[α]23D -21º (C, 2,9, Chloroform)
(e) In 0,3 ml Methanol wurden 33,2 mg des oben unter (d) erhaltenen 3-[2-(4-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN- azoxy]-2-oxobutans aufgelöst. Hierauf wurden 11,1 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 0,02 ml Pyridin zu dem Gemisch gegeben, und es wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurden 25 ml Ether und 5 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Etherschicht wurde abgetrennt. Diese Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Hierauf wurden 37 mg der resultierenden öligen Substanz durch präparative Silicagel- Dünnschichtchromatographie [Lösungsmittel: Ethylacetat/Benzol (1:3)] gereinigt, wodurch anti- und syn-Isomere auf der Oximhydroxylgruppe der Titelverbindung in jeweiligen Mengen von 11,7 mg (Ausbeute 51%) und 9,2 mg (Ausbeute 27%) als farblose ölige Substanzen hergestellt wurden.

(a) anti-Isomeres:

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,40 (2H, d, J=9Hz)
7,12 (1H, s)
6,97 (2H, d, J=9Hz)
4,85 (2H, s)
4,82 (1H, q, J=7Hz)
2,48 (3H, s)
1,97 (3H, s)
1,42 (3H, d, J=7Hz)
[α]23D -17º (C, 2,5, Chloroform)

(b) syn-Isomeres:

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,41 (2H, d, J=9Hz)
7,16 (1H, q, J=1Hz)
6,97 (2H, d, J=9Hz)
5,40 (1H, q, J=7Hz)
4,86 (2H, s)
2,51 (3H, d, J=1Hz)
1,81 (3H, s)
1,45 (3H, d, J=7Hz)
[α]23D +84º (C, 1,0, Chloroform)

Beispiel 2

Herstellung von 2-Hydroxyimino-3-[2-(2-(3-iodpropargyl)- oxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]butan [Verbindung (I-3): R&sub1;=Methylgruppe, R&sub2;=2-(3-Iodpropargyl)oxyphenylgruppe]:
(a) Ein Gemisch (1:1) der Diastereomeren von 3-[2-Hydroxy-2-(2-propargyloxyphenyl)propyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan wurde unter Verwendung des im Referenzbeispiel 1 erhaltenen 3-(Methyl-ONN-azoxy)-2,2-propylendioxybutans und von 2-Propargyloxyacetophenon durch Umsetzung dieser beiden Verbindungen und Behandlung des Reaktionsgemisches wie im Beispiel 1-(a) hergestellt.

Diastereomeres (a) (farblose ölige Substanz):

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,70 (1H, dd, J=8, 2Hz)
7,23 (1H, td, J=8, 2Hz)
6,99 (1H, t, J=8Hz)
6,94 (1H, d, J=8Hz)
5,39 (1H, s)
5,15 (1H, d, J=12Hz)
4,75 (2H, d, J=2Hz)
4,45 (1H, d, J=12Hz)
4,41 (1H, q, J=7Hz)
3,77-3,88 (2H, m)
3,48-3,57 (1H, m)
3,32-3,42 (1H, m)
2,54 (1H, t, J=2Hz)
1,59-1,70 (2H, m)
1,61 (3H, s)
1,23 (3H, s)
0,96 (3H, d, J=7Hz)

Diastereomeres (b) (farblose prismenartige Kristalle (Fp. 127,0 bis 130,5ºC):

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,66 (1H, dd, J=8, 2Hz)
7,24 (1H, td, J=8, 2Hz)
6,98 (1H, t, J=8Hz)
6,94 (1H, d, J=8Hz)
5,28 (1H, s)
5,23 (1H, d, J=11Hz)
4,73 (2H, d, J=2Hz)
4,35 (1H, d, J=11Hz)
4,36 (1H, q, J=7Hz)
3,74-3,91 (4H, m)
2,54 (1H, t, J=2Hz)
1,58-1,72 (2H, m)
1,63 (3H, s)
1,33 (3H, s)
0,44 (3H, d, J=7Hz)
(b) 3-[2-(2-Propargyloxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]- 2,2-propylendioxybutan wurde als farblose ölige Substanz durch Verwendung von 3-[2-Hydroxy-2-(2-propargyloxyphenyl)propyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan, wie oben unter (a) erhalten, und durch Durchführung der Reaktion und Behandlung wie im Beispiel 1-(b) hergestellt.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,32 (1H, ddd, J=8, 7, 2Hz)
7,21 (1H, dd, J=7, 2Hz)
7,04 (1H, d, J=8Hz)
6,99 (1H, t, J=7Hz)
6,94 (1H, q, J=1Hz)
4,74 (1H, q, J=7Hz)
4,73 (2H, d, J=2Hz)
3,93-3,99 (4H, m)
2,25 (1H, t, J=2Hz)
2,43 (3H, d, J=1Hz)
1,60-1,87 (2H, m)
1,50 (3H, s)
1,22 (3H, d, J=7Hz)
(c) 3-[2-(2-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN- azoxy]-2,2-propylendioxybutan wurde als farblose ölige Substanz unter Verwendung von 3-[2-(2-Propargyloxyphenyl)propenyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan, das wie oben unter (b) erhalten worden war, und durch Durchführung der Reaktion und der Behandlung wie im Beispiel 1-(c) erhalten.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,33 (1H, t, J=7Hz)
7,21 (1H, d, J=7Hz)
7,03 (1H, d, J=7Hz)
6,99 (1H, t, J=7Hz)
6,94 (1H, s)
4,86 (2H, s)
4,74 (1H, q, J=7Hz)
3,93-3,99 (4H, m)
2,42 (3H, s)
1,60-1,88 (2H, m)
1,50 (3H, s)
1,22 (3H, d, J=7Hz)
(d) 3-[2-(2-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN- azoxy]-2-oxobutan [Verbindung (I-2): R&sub1;&sub1;=Methylgruppe, R&sub1;&sub2;=2- (3-Iodpropargyl)oxyphenylgruppe] wurde als farblose ölige Substanz unter Verwendung des oben unter (c) erhaltenen 3-[2- (2-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutans hergestellt, wobei die Reaktion und die Behandlung wie im Beispiel 1-(d) durchgeführt wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,35 (1H, ddd, J=8, 7, 2Hz)
7,21 (1H, dd, J=7, 2Hz)
7,04 (1H, d, J=8Hz)
7,01 (1H, t, J=7Hz)
6,01 (1H, q, J=1Hz)
4,87 (2H, s)
4,61 (1H, q, J=7Hz)
2,45 (3H, d, J=1Hz)
2,23 (3H, s)
1,50 (3H, d, J=7Hz)
[α]23D -37º (C, 3,5, Chloroform)
(e) Die anti- und syn-Isomeren auf der Oximhydroxylgruppe der oben genannten Titelverbindung wurden als farblose ölige Substanzen durch Verwendung des oben unter (d) erhaltenen 3-[2-(2-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]- 2-oxobutans hergestellt, wobei die Reaktion und die Behandlung wie im Beispiel 1-(d) durchgeführt wurden.

anti-Isomeres:

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,33 (1H, ddd, J=8, 7, 2Hz)
7,20 (1H, dd, J=7, 2Hz)
7,03 (1H, d, J=8Hz)
7,00 (1H, t, J=7Hz)
6,94 (1H, q, J=1Hz)
4,86 (2H, s)
4,83 (1H, q, J=7Hz)
2,43 (3H, d, J=1Hz)
1,98 (3H, s)
1,41 (3H, d, J=7Hz) [α]23/D +8,0º (C, 0,56, Chloroform)

syn-Isomeres:

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,34 (1H, ddd, J=8, 7, 2Hz)
7,21 (1H, dd, J=7, 2Hz)
7,04 (1H, d, J=8Hz)
7,01 (1H, t, J=7Hz)
6,97 (1H, q, J=1Hz)
5,42 (1H, q, J=7Hz)
4,87 (2H, s)
2,46 (3H, d, J=1Hz)
1,83 (3H, s)
1,48 (3H, d, J=7Hz) [α]23D +36º (C, 0,25, Chloroform)

Beispiel 3

Herstellung von 2-Hydroxyimino-3-[2-(3-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]butan [Verbindung (1-3): R&sub1;= Methylgruppe, R&sub2;=3-(3-Iodpropargyl)oxyphenylgruppe]:
(a) Ein Gemisch (1:1) der Diastereomeren von 3-[2-(Hydroxy-2-(3-propargyloxyphenyl)propyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan wurde als ölige Substanz hergestellt, indem das im Referenzbeispiel 1 erhaltene 3-(Methyl-ONN-azoxy)-2,2-propylendioxybutan und 3-Propargyloxyacetophenon verwendet wurden. Diese wurden miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 1-(a) behandelt.

Diastereomeres (a):

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,26 (1H, t, J=8Hz)
7,16 (1H, br, s)
7,08 (1H, d, J=8Hz)
6,87 (1H, dd, J=8, 3Hz)
5,28 (1H, br, s)
4,69 (2H, d, J=2Hz)
4,54 (1H, d, J=13Hz)
4,41 (1H, d, J=13Hz)
4,36 (1H, q, J=7Hz)
3,69-3,97 (4H, m)
2,52 (1H, t, J=2Hz)
1,71-1,86 (1H, m)
1,55 (3H, s)
1,48-1,59 (1H, m)
1,26 (3H, s)
1,06 (3H, d, J=7Hz)

Diastereomeres (b):

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,25 (1H, t, J=8Hz)
7,14 (1H, t, J=2Hz)
7,06 (1H, br, d, J=8Hz)
6,87 (1H, dd, J=8, 2Hz)
5,29 (1H, br, s)
4,69 (2H, d, J=2Hz)
4,59 (1H, d, J=12Hz)
4,42 (1H, d, J=12Hz)
4,42 (1H, q, J=7Hz)
3,77-3,96 (4H, m)
2,52 (1H, t, J=2Hz)
1,68-1,82 (1H, m)
1,58-1,66 (1H, m)
1,55 (3H, s)
1,36 (3H, s)
0,74 (3H, d, J=7Hz)
(b) 3-[2-(3-Propargyloxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]- 2,2-propylendioxybutan wurde als farblose ölige Substanz unter Verwendung des oben unter (a) erhaltenen 3-[2-Hydroxy-2- (3-propargyloxyphenyl)propyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutans hergestellt, wobei die Reaktion und die Behandlung wie im Beispiel 1-(b) durchgeführt wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,31 (1H, t, J=8Hz)
7,12 (1H, q, J=1Hz)
7,06 (1H, br, d, J=8Hz)
7,03 (1H, t, J=2Hz)
6,98 (1H, dd, J=8, 2Hz)
4,72 (1H, d, J=2Hz)
4,72 (1H, q, J=7Hz)
3,93-4,00 (4H, m)
2,52 (1H, t, J=2Hz)
2,45 (3H, d, J=1Hz)
1,74-1,89 (1H, m)
1,60-1,71 (1H, m)
1,51 (3H, s)
1,22 (3H, d, J=7Hz)
(c) 3-[2-(3-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN- azoxy]-2,2-propylendioxybutan wurde als farblose ölige Substanz unter Verwendung des oben unter (b) erhaltenen 3-[2-(3- Propargyloxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutans hergestellt, wobei die Reaktion und die Behandlung wie im Beispiel 1-(c) durchgeführt wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,31 (1H, t, J=8Hz)
7,12 (1H, q, J=1Hz)
7,07 (1H, br, d, J=8Hz)
7,01 (1H, t, J=2Hz)
6,96 (1H, dd, J=8, 2Hz)
4,85 (2H, s)
4,73 (1H, q, J=7Hz)
3,93-3,99 (4H, m)
2,45 (3H, d, J=1Hz)
1,74-1,89 (1H, m)
1,61-1,71 (1H, m)
1,51 (3H, s)
1,22 (3H, d, J=7Hz)
(d) 3-[2-(3-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN- azoxy]-2-oxobutan [Verbindung (I-2): R&sub1;&sub1;=Methylgruppe, R&sub1;&sub2;=3- (3-Iodpropargyl)oxyphenylgruppe] wurde als ölige Substanz unter Verwendung des oben unter (c) hergestellten 3-[2-(3-(3- Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutans hergestellt, wobei die Reaktion und die Behandlung wie im Beispiel 1-(d) durchgeführt wurden.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,33 (1H, t, J=8Hz)
7,18 (1H, q, J=1Hz)
7,08 (1H, br, d, J=8Hz)
7,02 (1H, t, J=2Hz)
6,99 (1H, dd, J=8, 2Hz)
4,85 (2H, s)
4,62 (1H, q, J=7Hz)
2,50 (3H, d, J=1Hz)
2,24 (3H, s)
1,52 (3H, d, J=7Hz)
[α]23D -30º (C, 1,7, Chloroform)
(e) Die anti- und syn-Isomeren auf der Oximhydroxylgruppe der oben genannten Titelverbindung wurden als jeweils farblose ölige Substanzen unter Verwendung des oben unter (d) erhaltenen 3-[2-(3-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)-1-propenyl-ONN- azoxy]-2-oxobutans hergestellt, wobei die Reaktion und die Behandlung wie im Beispiel 1-(e) durchgeführt wurden.

anti-Isomeres:

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,32 (1H, t, J=8Hz)
7,12 (1H, br, s)
7,06 (1H, d, J=8Hz)
7,01 (1H, br, s)
6,97 (1H, d, J=8Hz)
4,85 (2H, s)
4,83 (1H, q, J=7Hz)
2,47 (3H, s)
1,98 (3H, s)
1,42 (3H, d, J=7Hz)
[α]23D +7,1 (C, 0,68, Chloroform)

syn-Isomeres:

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,33 (1H, t, J=8Hz)
7,16 (1H, q, J=1Hz)
7,08 (1H, br, d, J=8Hz)
7,02 (1H, t, J=2Hz)
6,98 (1H, dd, J=8, 2Hz)
5,41 (1H, q, J=7Hz)
4,86 (2H, s)
2,51 (3H, d, J=1Hz)
1,83 (3H, s)
1,46 (3H, d, J=7Hz) [α]23D +67º (C, 0,19, Chloroform)

Beispiel 4

Herstellung von 2-Hydroxyimino-3-[2-(4-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)vinyl-ONN-azoxy]butan [Verbindung (I-3): R&sub1;= Wasserstoffatom, R&sub2;=4-(3-Iodpropargyl)oxyphenylgruppe]:
(a) Ein Gemisch (4:5) der Diastereomeren von 3-[2-Hydroxy-2-(4-propargyloxyphenyl)ethyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan wurde als farblose ölige Substanz unter Verwendung von 743 mg des im Referenzbeispiel 1 erhaltenen 3-(Methyl- ONN-azoxy)-2,2-propylendioxybutans und 1,08 g 4-Propargyloxybenzaldehyd hergestellt. Die Umsetzung dieser Verbindungen und die Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten wie im Beispiel 1-(a).

Diastereomeres (a):

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,35 (2H, d, J=9Hz)
6,99 (2H, d, J=9Hz)
5,32 (1H, br, d, J=8Hz)
4,70 (2H, d, J=2Hz)
4,54 (1H, dd, J=13, 2Hz)
4,36 (1H, dd, J=13, 8Hz)
4,32 (1H, br, s)
3,91-4,06 (2H, m)
3,86 (1H, q, J=7Hz)
3,74-3,86 (2H, m)
2,52 (1H, t, J=2Hz)
1,87-2,06 (1H, m)
1,47 (3H, s)
1,34-1,44 (1H, m)
1,19 (3H, d, J=7Hz)

Diastereomeres (b):

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,36 (2H, d, J=9Hz)
6,98 (2H, d, J=9Hz)
5,32 (1H, br, d, J=9Hz)
4,69 (2H, d, J=2Hz)
4,51 (1H, dd, J=13, 9Hz)
4,48 (1H, br, s)
4,27 (1H, dd, J=13, 2Hz)
3,92-4,06 (2H, m)
3,96 (1H, q, J=6Hz)
3,77-3,87 (2H, m)
2,51 (1H, t, J=2Hz)
1,89-2,07 (1H, m)
1,50 (3H, s)
1,33-1,45 (1H, s)
1,20 (3H, d, J=6Hz)
(b) 239 mg (Ausbeute 56%) 3-[2-(4-Propargyloxyphenyl)vinyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan wurden als farblose ölige Substanz erhalten, indem 449 mg des oben unter (a) erhaltenen 3-[2-Hydroxy-2-(4-propargyloxyphenyl)ethyl-ONN- azoxy]-2,2-propylendioxybutans verwendet wurden. Die Reaktion und die Behandlung wurden wie im Beispiel 1-(b) durchgeführt.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,76 (1H, d, J=14Hz)
7,57 (1H, d, J=14Hz)
7,45 (2H, d, J=9Hz)
6,99 (2H, d, J=9Hz)
4,73 (2H, d, J=2Hz)
4,71 (1H, q, J=7Hz)
3,92-4,02 (4H, m)
2,55 (1H, t, J=2Hz)
1,77-1,92 (1H, m)
1,61-1,69 (1H, m)
1,51 (3H, m)
1,22 (3H, d, J=7Hz)
(c) 277 mg (Ausbeute 88%) 3-[2-(4-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)vinyl-ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutan als farblose ölige Substanz wurden unter Verwendung von 229 mg des oben unter (b) erhaltenen 3-[2-(4-Propargyloxyphenyl)vinyl-ONN- azoxy]-2,2-propylendioxybutans hergestellt. Die Reaktion und die Behandlung wurden wie im Beispiel 1-(c) durchgeführt.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,76 (1H, d, J=14Hz)
7,57 (1H, d, J=14Hz)
7,45 (2H, d, J=9Hz)
6,97 (2H, d, J=9Hz)
4,86 (2H, s)
4,71 (1H, q, J=6Hz)
3,90-4,01 (4H, m)
1,77-1,92 (1H, m)
1,57-1,68 (1H, m)
1,51 (3H, s)
1,22 (3H, d, J=6Hz)
(d) 225 mg einer rohen öligen Substanz von 3-[2-(4-(3- Iodpropargyl)oxyphenyl)vinyl-ONN-azoxy]-2-oxobutan [Verbindung (I-2): R&sub1;&sub1;=Wasserstoffatom, R&sub1;&sub2;= 4-(3-Iodpropargyl)oxyphenylgruppe] wurden durch Verwendung von 249 mg des oben unter (c) erhaltenen 3-[2-(4-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)vinyl- ONN-azoxy]-2,2-propylendioxybutans hergestellt. Die Reaktion und die Behandlung wurden wie im Beispiel 1-(d) durchgeführt.
Durch Umkristallisation dieser rohen öligen Substanz mit Methanol wurden gelbliche nadelförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 86ºC (Zersetzung) erhalten.
¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,79 (1H, d, J=14Hz)
7,58 (1H, d, J=14Hz)
7,47 (2H, d, J=9Hz)
6,99 (2H, d, J=9Hz)
4,87 (2H, s)
4,68 (1H, q, J=7Hz)
2,21 (3H, s)
1,51 (3H, d, J=7Hz)
(e) Die anti- und syn-Isomeren auf der Oximhydroxylgruppe der oben genannten Titelverbindung wurden als farblose ölige Substanzen jeweils in Mengen von 136 mg und 52 mg erhalten, indem 225 mg der oben unter (d) erhaltenen rohen öligen Substanz von 3-[2-(4-(3-Iodpropargyl)oxyphenyl)vinyl- ONN-azoxy]-2-oxobutan verwendet wurden. Die Reaktion und die Behandlung wurden wie im Beispiel 1-(e) durchgeführt.

anti-Isomeres:

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,77 (1H, d, J=14Hz)
7,52 (1H, d, J=14Hz)
7,46 (2H, d, J=9Hz)
6,98 (2H, d, J=9Hz)
4,87 (1H, q, J=7Hz)
4,86 (2H, s)
1,98 (3H, s)
1,42 (3H, d, J=7Hz)
[α]23D +21º (C, 1,2, Chloroform)

syn-Isomeres:

¹H-NMR-Wert: δ CDCl&sub3;, ppm
7,79 (1H, d, J=14Hz)
7,53 (1H, d, J=14Hz)
7,47 (2H, d, J=9Hz)
6,98 (2H, d, J=9Hz)
5,43 (1H, q, J=7Hz)
4,87 (2H, s)
1,79 (3H, s)
1,46 (3H, d, J=7Hz) [α]23D +44º (C, 0,63, Chloroform)

FORMULIERUNGSBEISPIEL 1

(Kapseln zur Verabreichung an den Menschen)

Verbindung des BEISPIELS 1 500 g
Mikrokristalline Cellulose 90
Talk 30
Die obigen Komponenten wurden gleichförmig in üblicher Weise vermischt, und das Gemisch wurde in 1000 Kapseln Nr. 0 eingefüllt.

FORMULIERUNGSBEISPIEL 2

(Creme für die Verabreichung an den Menschen)

Verbindung des BEISPIELS 4 2,0 g
Weißes Weichparaffin 25,0
Stearylalkohol 25,0
Propylenglykol 12,0
Natriumlaurylsulfat 1,5
Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,5
Entionisiertes Wasser 34,0
Die obigen Komponenten wurden in üblicher Weise gleichförmig gemischt, und das Gemisch wurde zu einer Creme verformt.

FORMULIERUNGSBEISPIEL 3

(Emulgierbares Konzentrat für die Verwendung in der Landwirtschaft und im Gartenbau)

Verbindung des BEISPIELS 4 250 g
Epoxidiertes Pflanzenöl 25
Gemisch von Alkylarylsulfonat,
Polyglykolether und aliphatischem Alkohol 100
Dimethylformamid 50
Xylol 575
Die obigen Komponenten wurden gleichförmig in üblicher Weise vermischt, und das Gemisch wurde in ein emulgierbares Konzentrat verformt. Dieses wurde mit Wasser zu einer Emulsion verformt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine ausgezeichnete antifungale Aktivität gegenüber Pilzen, die Warmblüter mit Einschluß des Menschen und landwirtschaftliche und gartenbauliche Nutzpflanzen befallen. Sie haben eine ausgezeichnete Stabilität, und sie sind als Mittel für die Prophylaxe, Behandlung oder Therapie von Infektionskrankheiten, die durch diese Pilze bewirkt werden, oder zur Kontrolle von Pflanzenerkrankungen, die durch diese Pilze bewirkt werden, geeignet.

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin eine der Gruppen R&sub1;&sub1; und R&sub2;&sub1; eine Gruppe der Formel:

worin X für ein Halogenatom steht, darstellt und die andere ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich

2-Hydroxyimino-3-[2-(4-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1- propenyl-ONN-azoxy]butan,

2-Hydroxyimino-3-[2-(2-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1- propenyl-ONN-azoxy]butan,

2-Hydroxyimino-3-[2-(3-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1- propenyl-ONN-azoxy]butan oder

2-Hydroxyimino-3-[2-(4-(3-iodpropargyl)oxyphenyl)-1- vinyl-ONN-azoxy]butan.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

worin R&sub1;&sub1; und R&sub2;&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Definitionen haben und R&sub4; für eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylengruppe steht, mit einer Säure umsetzt und daß man sodann die resultierende Verbindung der Formel:

worin R&sub1;&sub1; und R&sub2;&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Definitionen haben, mit Hydroxylamin oder seinem Salz umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II) dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel:

worin R&sub4; wie in Anspruch 3 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel:

worin R&sub1;&sub1; und R&sub2;&sub1; wie in Anspruch 3 definiert sind, umsetzt und sodann die resultierende Verbindung der Formel:

worin R&sub1;&sub1;, R&sub2;&sub1; und R&sub4; die obigen Definitionen haben, dehydratisiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung der Verbindung der Formel (III) in der Weise durchführt, daß man eine Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel (III) sulfonyliert und anschließend die Sulfonsäure entfernt, oder daß man eine Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel (III) mit einem Halogenatom substituiert und anschließend dehydrohalogeniert.

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I-1) nach Anspruch 1 enthält.

7. Mittel gegen Pilze, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I-1) nach Anspruch 1 enthält.

8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine gegen Pilze wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I-1) nach Anspruch 1 und ein Adjuvans enthält.

9. Verfahren zur Kontrolle von durch Pilze bewirkte Pflanzenerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine gegen Pilze wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I-1) nach Anspruch 1 auf einen Standortbereich der Pilze aufbringt.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I-1) nach Anspruch 1 als Mittel gegen Pilze in der Landwirtschaft und dem Gartenbau.