DE3823045A1 - 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte - Google Patents
3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukteInfo
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Description
Derivate der 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure (HMG) und der
Mevalonsäure sind als Hemmer der Cholesterinbiosynthese
beschrieben worden (M. T. Boots et al., J. Pharm. Sci. 69,
306 (1980), F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol.
Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769
(1983)). 3.Hydroxy-3-methyl-glutarsäure selbst zeigt an
der Ratte und im Humanversuch signifikante
cholesterinsenkende Wirkung (Z. Beg, Experimentia 23, 380
(1967), ibid 24, 15 (1968), P. J. Lupien et al., Lancet
1978, 1, 283)).
Endo et al. (Febs. Letter 72, 323 (1976), J. Biol. Chem.
253, 1121 (1978)) berichteten über die Hemmung der 3-
Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-
Reduktase), des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der
Cholesterinbiosynthese, durch das Fermentationsprodukt
"Compactin".
Brown et al. (J. Chem. Soc. 1165 (1976)) bestimmten die
chemische Struktur und die absolute Konfiguration des
"Compactins" durch eine Kombination chemischer,
spektroskopischer und radiokristallographischer Methoden
und konnten zeigen, daß "Compactin" ein Derivat des
3-Desmethyl-mevalonsäurelactons ist.
Compactin-Derivate, die die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase
hemmen, wurden bereits beschrieben (G. E. Stokker et al.,
J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische
Analoga des "Compactins" in Form des δ-Lacton der Formel I
oder in Form des Dihydroxysäure-Derivates II
In den Formeln bedeuten
A-Beinen Rest der Formel -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-
Zeinen Rest der Formel -CH oder ein Stickstoffatom
R¹, R², R³unabhängig voneinander Wasserstoff,
einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen, der gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoff durch einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen substituiert sein kann,
einen cyclischen gesättigten oder bis zu zweifach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 C-Atomen, einen aromatischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl, der gegebenenfalls im Kern 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen kann:
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkenyl mit je bis zu 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Carboxy, Carbalkoxy mit 1-6 C-Atomen im Alkoxyteil R⁴Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen, einen Benzylrest, dessen Kern 1-2fach mit Halogen oder einem Alkylrest mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann, Alkalimetall oder ein Ammoniumion NR⁵R⁶R⁷R⁸, wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten.
einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen, der gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoff durch einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen substituiert sein kann,
einen cyclischen gesättigten oder bis zu zweifach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 C-Atomen, einen aromatischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl, der gegebenenfalls im Kern 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen kann:
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkenyl mit je bis zu 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 Carboxy, Carbalkoxy mit 1-6 C-Atomen im Alkoxyteil R⁴Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen, einen Benzylrest, dessen Kern 1-2fach mit Halogen oder einem Alkylrest mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann, Alkalimetall oder ein Ammoniumion NR⁵R⁶R⁷R⁸, wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten.
Die Erfindung betrifft die reinen Enantiomeren mit der in
der allgemeinen Formel I angegebenen absoluten
Konfiguration 4 R, 6 S bzw. der in Formel II wiedergegebenen
absoluten Konfiguration 3 R, 5 S.
Unter den Substituenten R¹ und R² sind bevorzugt
ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen,
eine Cycloalkylmethyl- oder Cycloalkenylmethylrest mit einer Ringgröße von 5-6 C-Atomen,
ein Phenylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen kann
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyteil.
ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen,
eine Cycloalkylmethyl- oder Cycloalkenylmethylrest mit einer Ringgröße von 5-6 C-Atomen,
ein Phenylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen kann
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyteil.
Unter den Bedeutungen für R³ sind bevorzugt Wasserstoff,
ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen,
ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit je 3-6 C-Atomen,
ein Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die aromatischen Reste gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen können:
Halogen, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyteil.
ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen,
ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit je 3-6 C-Atomen,
ein Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die aromatischen Reste gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen können:
Halogen, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyteil.
Unter den Resten R⁴ sind bevorzugt
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium (NH₄) oder Methyltris(hydroxymethyl)ammonium.
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium (NH₄) oder Methyltris(hydroxymethyl)ammonium.
Unter den Substituenten R¹ sind besonders bevorzugt
Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Flurophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluor-3- methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, Cyclohexylmethyl, 4-Trifluormethylphenyl.
Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Flurophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluor-3- methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, Cyclohexylmethyl, 4-Trifluormethylphenyl.
Unter den Substituenten R² sind besonders bevorzugt
Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl,
4-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl,
4-Fluor-3-methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, Cyclohexylmethyl,
4-Trifluormethylphenyl.
Unter den Substituenten R³ sind besonders bevorzugt
Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl,
Phenyl, 4-Flurophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2,5-Dimethylphenyl,
3,5-Dimethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl.
Unter den Substituenten R⁴ sind besonders bevorzugt
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Natrium, Kalium.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I,
worin Z einen Rest der Formel -CH oder N, R¹ Ethyl,
Isopropyl, Cyclopropyl, R² 4-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl,
R³ Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl,
4-Hydroxyphenyl oder 4-Fluorphenyl bedeuten sowie die
Natrium- und Kaliumsalze der entsprechenden
Dihydroxycarbonsäuren der Formel II.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formeln I und II, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man
- a) die Phosphoniumsalze der Formel III, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und X=Cl, Br, I ist, mit dem chiralen Aldehyd der Formel IV umsetzt, worin R⁹ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, z. B. die t-C₄Hg(C₆H₅)₂ Si-Gruppe, zu einer Verbindung der Formel V worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV gegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,
- b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel V die Methylacetalfunktion sauer hydrolisiert zu einem Lactol der Formel VI worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV gegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,
- c) die Verbindung der Formel VI oxidiert zu einem Lacton der allgemeinen Formel VII, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV gegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)- Gruppe darstellt,
- d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII die Schutzgruppe R⁹ abspaltet zu einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,
- e) gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A-B eine (-CH=CH-)-Gruppe darstellt, hydriert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A-B eine (-CH₂-CH₂-)-Gruppe darstellt, wobei die Hydrierung auch bei den Verbindungen der Formel V, VI oder VII erfolgen kann zu Verbindungen, worin A-B die (-CH₂-CH₂-)-Gruppe darstellt,
- f) gegebenenfalls ein Hydroxylacton der allgemeinen Formel I in die entsprechende Dihydroxysäure der Formel II, bzw. deren Salze überführt oder gegebenenfalls aus dem Hydroxylacton I oder der freien Hydroxysäure II die entsprechenden Ester darstellt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial
verwandten Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel III,
worin R¹, R² und R³ die zur allgemeinen Formel I gegebene
Bedeutung haben, erhält man wie im Schema 1 dargestellt.
Ketone der allgemeinen Formel VIII, wobei R² und R³ die
angegebene Bedeutung haben, sind literaturbekannt oder
können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden
(vgl. z. B. D. Vorländer und F. Kalkow, Berichte d. Dtsch.
Chem. Ges. 30, 2268 (1897) oder H. Stetter in Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie Bd. VII/26, 1449-1507,
Thieme, Stuttgart 1976). Ebenfalls literaturbekannt oder
nach literaturbekannten Verfahren darstellbar (z. B. analog
M. Jackman, M. Klenk, B. Fishburn, B. F. Tullar und S. Archer,
J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)) sind die β-Ketoester der
allgemeinen Formel IX, wobei R¹ die oben angegebene
Bedeutung hat und R¹⁰ einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise
einen Methyl- oder Ethylrest.
Die Darstellung von Verbindungen der Formel X, worin R¹,
R², R³ und R¹⁰ die angegebene Bedeutung haben, erfolgt
analog Literaturverfahren, z. B. nach R. Connor, D. B.
Andrews, J. Am. Chem. Soc. 56 2713 (1943) und dort zitierte
Literatur. Zur Überführung von Verbindungen des Typs X in
Pyridine der allgemeinen Formel XV (R¹, R², R³ haben hierbei
die oben angegebene Bedeutung und Z bedeutet eine
CH-Gruppe) arbeitet man z. B. nach einem Verfahren, das von
F. Rehberg und F. Kröhnke, Liebigs Ann. Chem. 717, 91 (1968)
beschrieben wurde.
Dihydropyrimidine der allgemeinen Formel XIV sind z. B. analog
einem Literaturverfahren (E. F. Silversmith, J. Org. Chem.
27, 4090 (1962)) darstellbar, oder z. B. auch durch eine
Synthese gemäß Schema 1, Weg A, indem man einen β-Ketoester
der allgemeinen Formel IX mit einem Aldehyd des Typs XI zu
einer Verbindung der allgemeinen Formel XII und diese ohne
weitere Reinigung mit einer Amidiniumverbindung des Typs XIII
zu einem Dihydropyrimidincarbonsäureester der
allgemeinen Formel XIV umsetzt. Die Darstellung von
Verbindungen des Typs XIV aus Komponenten der allgemeinen
Formeln IX, XI und XIII kann ebenso als Eintopfreaktion
durchgeführt werden (Schema 1, Weg B).
Die Oxidation von Verbindungen der Formel XIV zu
Pyrimidincarbonsäureestern der allgemeinen Formel XV, worin
R¹, R², R³ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben und
Z ein Stickstoffatom bedeutet, erfolgt analog
literaturbekannten Verfahren, z. B. durch Dehydrierung mit
Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ),
wie von E. A. Braude, J. Hannah, R. Linstead, J. Chem. Soc.
1960, 3257 beschrieben.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XV
erfolgt durch Umsetzung mit komplexen Metallhydriden, wie
z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid
in aprotischen Lösungsmitteln, z. B. Diethylether oder
Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C.
Alkylhalogenide der allgemeinen Formel XVII, wobei R¹, R²,
R³ und X die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich
aus Alkoholen des Typs XVI z. B. durch Umsetzung mit
Phosphorhalogeniden in inerten Lösungsmitteln wie z. B.
Dichlormethan oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und
100°C oder durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäuren
darstellen.
Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel III erhält man z. B.
durch Umsetzung der Alkylhalogenide XVII mit
Triphenylphosphan in inerten Lösungsmitteln wie Toluol bei
Temperaturen zwischen 20°C und 120°C (vgl. Schema I).
Den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial
verwandten chiralen Aldehyd der Formel IV erhält man nach
einem literaturbekannten Verfahren (Yuh Lin, J. R. Falck,
Tetrahedron Letters 23, 4305-4308 (1982) aus dem
entsprechenden Alkohol durch Oxidation mit z. B. CrO₃ oder
Oxalchlorid/Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Triethylamin.
Die Umsetzung des chiralen Aldehyds der Formel IV mit einem
Phosphoniumsalz der Formel III nach Wittig (z. B. Wittig,
Haag, Chem. Ber. 88, 1654 (1955) ergibt die Verbindungen
der Formel V, wobei eine bevorzugte Ausführungsform darin
besteht, daß man die Phosphoniumsalze der Formel III in
einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsufoxid,
DME, löst bzw. suspendiert und mit einer geeigneten starken
Base wie z. B. Natriumhydrid, Kalium-tert. butylat,
Li-äthylat oder Butyllithium die entsprechenden Phosphorane
freisetzt und anschließend den Aldehyd der Formel IV zugibt
und bei -10°C bis +50°C 1-6 Std. reagieren läßt.
Die Verbindungen der Formel V werden dabei überwiegend in
Form der Mischung der E/Z-Olefine erhalten. Mischungen von
E/Z-Olefinen können gegebenenfalls chromatographisch
aufgetrennt werden. Die reinen Z-Olefine können auch, wie
bei G. Drefahl Chem. Ber. 94, 907 (1961) beschrieben durch
Belichten der E/Z-Mischung in Lösungen, wie z. B. Toluol,
Nitrobenzol, erhalten werden.
Die entsprechenden reinen E-Olefine können wie von De Tar
et. al. in J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955) beschrieben
durch Erwärmen der E/Z-Mischungen in Lösung in Gegenwart
von Jod erhalten werden.
In den Verbindungen der Formel V läßt sich die
Methylacetalschutzgruppe in der allgemein üblichen Weise
durch saure Hydrolyse selektiv abspalten, bevorzugt mit
einer Mischung von Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser im
Verhältnis 3 : 2 : 2 bei +20 bis +90°C innerhalb 6-24 Stunden.
Die Oxydation der Verbindungen der Formel VI zu einem Lakton
der Formel VII kann durch Oxydationsmittel wie CrO₃×2 Pyr,
Pyridiumchlorochromat in inerten Lösungsmitteln, wie z. B.
Methylenchlorid oder Chloroform erfolgen. Weitere
Möglichkeiten der Oxydation bestehen in der Reaktion mit
Thioanisol/Cl₂/NEt₃ in Tetrachlorkohlenstoff, in der
Umsetzung mit DMSO/Oxalylchlorid/NEt₃ bei -20°C oder in
der Umsetzung mit N-Jodsuccinimid/Tetrabutylammoniumjodid
in Dichlormethan.
Zur Darstellung der Verbindungen der Formel I wird die
Schutzgruppe R⁹ in den Verbindungen der Formel VII
abgespalten. Dies kann mit starken Säuren wie 5 normaler
Salzsäure oder Schwefelsäure bei -10°C bis +30°C geschehen,
oder mit Fluoridionen, bevorzugt durch Lösen der
Verbindungen der Formel VII in Tetrahydrofuran oder
Diethylether und Zugabe einer Mischung von
Tetrabutylammoniumfluorid und Eisessig mit anschließendem
Rühren bei 0°C bis 40°C zwischen 1 bis 12 Stunden.
Verbindungen der Formel I, bei denen A-B eine (CH=CH)-
Gruppe darstellt, werden nach allgemein üblicher Methode,
zweckmäßig bei Temp. zwischen 20°C und 40°C mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Metall-Katalysators,
bevorzugt Palladium, Platin, PtO₂ oder PdO₂ zu Verbindungen
der Formel I, bei denen A-B eine -CH₂-CH₂-Gruppe bedeutet,
hydriert. Dabei kann bei Normaldruck in üblichen
Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Essigester, Methanol,
niedermolekularen Alkohlen, Eisessig, Chloroform hydriert
werden, oder in Autoklaven bei erhöhtem Druck (2-50 atm). Die
Hydrierung der -CH=CH-Gruppe kann auch bei den Verbindungen
der Formeln B, VI oder VII erfolgen.
Die resultierenden Verbindungen der Formel I können in
einfacher Weise durch Eindampfen des Lösungsmittels
isoliert werden, gegebenenfalls nach chromatographischer
Reinigung.
Die Verbindungen der Formel I fallen in optisch reiner Form
an. Bezüglich der Konfiguration der Doppelbindung (A-B)=
-CH=CH- erhält man E/Z-Gemische, diese lassen sich auf
allen Synthesestufen chromatographisch auftrennen, oder
zur E-Form isomerisieren (vgl. dazu De Tar et al. J. Amer.
Chem. Soc. 78 475 (1955)).
Verbindungen der Formel I, in Form des δ-Lactons können in
alkalischem Medium zu den entsprechenden Salzen der
Dihydroxysäuren verseift werden, z. B. mit NaOH oder KOH in
einem niedermolekularen Alkohol wie Methanol oder in Ethern
wie Dimethoxyethan oder THF, gegebenenfalls in Gegenwart
von Wasser. In den erhaltenen Salzen der Dihydroxysäuren
läßt sich das Alkalikation nach Ansäuern in
Ionenaustauschern in üblicher Weise gegen beliebige
Kationen austauschen. Dazu läßt man z. B. die Dihydroxysäuren
durch eine mit einem Kationenaustauscher, wie z. B. auf
Basis Polystyrol/Divinylbenzol (®Amberlite CG-150 oder
®Dowex-CCR-2) gefüllte Säule laufen. Der
Kationenaustauscher ist mit dem gewünschten Kation beladen,
z. B. mit Ammoniumionen, die sich von einem primären,
sekundären oder tertiären Amin ableiten. Das gewünschte
Salz erhält man durch Eindampfen des Eluats.
Ammoniumsalze der Dihydroxysäuren die sich von einem
primären, sekundären oder tertiären Amin ableiten, kann man
auch herstellen, indem man die freien Dihydroxysäuren in
einer alkoholischen Lösung mit einer äquimolaren Menge des
entsprechenden Amins versetzt und das Lösungsmittel
eindampft.
Die freien Dihydroxysäuren II der δ-Lactone I lassen sich
nach üblichen Methoden z. B. mit einem Diazoalkan verestern.
So kann man z. B. Verbindungen der Formel I bei Temperaturen
zwischen -40°C und +20°C mit einem Diazoalkan verestern,
wobei die üblichen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether,
Tetrahydrofuran, Chloroform oder niedermolekulare Alkohole
wie Methanol verwendet werden können. Die resultierenden
Ester können in einfacher Weise durch Eindampfen des
Lösungsmittels isoliert und ggf. chromatographisch
gereinigt werden. Eine weitere Veresterungsmethode besteht
darin, daß man Salze der Dihydroxysäuren II in Gegenwart
einer Base wie z. B. eines Metallalkoholates oder
Metallcarbonates in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem
Alkylierungsmittel umsetzt. Als Metallalkoholat kommen z. B.
Natriumethylat oder Kaliumtertiärbutylat in Betracht. Als
geeignetes Lösungsmittel kommen Alkohole wie z. B. Methanol
oder tert. Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder
1,2-Dimethoxyethan und insbesondere dipolare aprotische
Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Acetonitril, oder N-Methylpyrrolidon in Betracht. Zur
Darstellung von Estern der Dihydroxysäuren eignet sich auch
die Methode der Umesterung mit Überschuß an Alkoholen wie
z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol.
Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in
genügend reiner Form anfallen, so daß sie für den folgenden
Reaktionsschritt eingesetzt werden können, empfiehlt sich
eine Reinigung mittels Kristallisation, Säulen-,
Dünnschicht- oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Falls der Aldehyd der Formel IV nicht als reines
Enantiomeres vorliegt, können auch Mischungen der
enantiomeren Endprodukte entstehen, die nach allgemein
üblichen Verfahren aufgetrennt werden können.
Bei der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formeln I
und II, worin R¹, R² und R³ unabhängig voneinander
Hydroxygruppen enthalten, ist es zweckmäßig,
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln VIII-XII zu
verwenden, in denen die Hydroxygruppen in geeigneter Weise
geschützt sind, z. B. als Alkyl oder Silylether. Im
erfindungsgemäßen Verfahren erhält man dann Verbindungen
der allgemeinen Formeln I oder II, in denen R¹, R² oder
R³ die entsprechend geschützten Hydroxyfunktionen
enthalten. Durch Abspaltung der Schutzgruppen nach
literaturbekannten Verfahren lassen sich diese in
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit
hydroxysubstituierten Resten R¹, R² oder R³ überführen.
Geeignete Schutzgruppen, sowie Methoden zu ihrer Einführung
und Entfernung sind literaturbekannt (vgl. z. B. T. W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons,
New York, 1981)-
In seltenen Fällen, in denen Verbindungen der allgemeinen
Formeln I und II mit säureempfindlichen Resten R¹, R² oder
R³ hergestellt werden sollen, kann dies auch nach dem in
der Patentanmeldung P 37 22 807.2 beschriebenen Verfahren
geschehen.
Außer den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen
lassen sich nach den erfindungsgemäßen Verfahren die
folgenden Verbindungen herstellen:
E-6S-(2-(2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-
3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Cyclohexyl-2-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin- 3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Cyclohexylmethyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclohexylmethyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(3, 5-Dimethylphenyl)-2-(1-methylethyl-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(3, 5-Dimethylphenyl)-2-(1-methylethyl-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Diphenyl-2-(1-methylethyl)pyridin-3- yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Diphenyl-2-(1-methylethyl)pyridin-3- yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(1-Methylethyl)-6-phenyl-4-(4- trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(1-Methylethyl)-6-phenyl-4-(4- trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(3, 5-Dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(3, 5-Dimethylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Bis-(1-methylethyl)-2-(4-fluorphenyl)pyridin- 2-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Bis-(1-ethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin- 3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-(4- trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-(4- trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-4-(4methoxyphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Bis(1, 1-dimethylethyl)-4-(4- fluorphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Bis(1, 1-dimethylethyl)-2-(4- fluorphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)pyridin-3- yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Chlorphenyl)-4, 6-dimethylpyridin-3-yl)-ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-phenylpyridin-3- yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(1, 1-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Dimethyl-4-(4-methoxyphenyl)pyridin-3- yl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyridin-3- yl)ethenyl-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2, 6-Dimethylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 4-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)pyridin-3- yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-Cyclohexyl-2-(4-fluorphenyl)-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1R-methylpropyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1S-methylpropyl)-6- phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1R-methylpropyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1S-methylpropyl)-6- phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl)ethyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3- yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenyl)ethyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2, 5-Dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(3, 5-Dimtehylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2-Methylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6- isopropyl)-pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 6-Dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6- isopropyl)-pyrimidinyl)ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6- isopropyl)-pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-chlorphenyl)-6-t-butyl)- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-6-butyl)- pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-isopropyl- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-isopropyl- pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2,6-Diisopropyl-4-(4-chlorphenyl)- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Diisopropyl-4-(4-methoxyphenyl)- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-
2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Dimethyl-4-cyclohexyl)pyrimidinyl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Diisopropyl-4-cyclohexyl)pyrimidinyl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-cyclohexyl-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Ditert.-butyl-4-(4- chlorphenyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Ditert.-butyl-4-(4- fluorphenyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4(4-fluorphenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 4-Dichlor-phenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6- methyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 4-Dimethyl-phenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-4-(4-fluor-3-phenyl)- 6-isoproyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4-phenyl-6-tert-butyl)pyrimidinyl) ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4-phenyl-6-tert.butyl)pyrimidinyl)- ethyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)- pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluro-3-methyl-phenyl)-6- tert.butyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-6-(4-hydroxyphenyl)-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Hydroxyphenyl)-4-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3- yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Cyclohexyl-2-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin- 3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Cyclohexylmethyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclohexylmethyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(3, 5-Dimethylphenyl)-2-(1-methylethyl-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(3, 5-Dimethylphenyl)-2-(1-methylethyl-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Diphenyl-2-(1-methylethyl)pyridin-3- yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Diphenyl-2-(1-methylethyl)pyridin-3- yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(1-Methylethyl)-6-phenyl-4-(4- trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(1-Methylethyl)-6-phenyl-4-(4- trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(3, 5-Dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(3, 5-Dimethylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Bis-(1-methylethyl)-2-(4-fluorphenyl)pyridin- 2-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Bis-(1-ethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin- 3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-(4- trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-(4- trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-4-(4methoxyphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Bis(1, 1-dimethylethyl)-4-(4- fluorphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Bis(1, 1-dimethylethyl)-2-(4- fluorphenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)pyridin-3- yl)ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Chlorphenyl)-4, 6-dimethylpyridin-3-yl)-ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-6-phenylpyridin-3- yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(1, 1-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Dimethyl-4-(4-methoxyphenyl)pyridin-3- yl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4, 6-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)pyridin-3- yl)ethenyl-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Methoxyphenyl)-4-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2, 6-Dimethylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 4-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)pyridin-3- yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-Cyclohexyl-2-(4-fluorphenyl)-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1R-methylpropyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1S-methylpropyl)-6- phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1R-methylpropyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1S-methylpropyl)-6- phenylpyridin-3-yl)-ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2, 6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl)ethyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3- yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-(4-Methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-6- phenyl)ethyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2, 5-Dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(3, 5-Dimtehylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2-Methylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6- isopropyl)-pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 6-Dimethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6- isopropyl)-pyrimidinyl)ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6- isopropyl)-pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-chlorphenyl)-6-t-butyl)- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-6-butyl)- pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-isopropyl- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-isopropyl- pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2,6-Diisopropyl-4-(4-chlorphenyl)- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Diisopropyl-4-(4-methoxyphenyl)- pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-
2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Dimethyl-4-cyclohexyl)pyrimidinyl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Diisopropyl-4-cyclohexyl)pyrimidinyl)ethenyl)- 4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-cyclohexyl-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Ditert.-butyl-4-(4- chlorphenyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2, 6-Ditert.-butyl-4-(4- fluorphenyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4(4-fluorphenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-4-(4-chlorphenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 4-Dichlor-phenyl)-4-(4-fluorphenyl)-6- methyl)pyrimidinyl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2, 4-Dimethyl-phenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6- isopropyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-4-(4-fluor-3-phenyl)- 6-isoproyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4-phenyl-6-tert-butyl)pyrimidinyl) ethenyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Methyl-4-phenyl-6-tert.butyl)pyrimidinyl)- ethyl)-4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl)- pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(5-(2-Phenyl-4-(4-fluro-3-methyl-phenyl)-6- tert.butyl)pyrimidinyl)ethyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-6-(4-hydroxyphenyl)-4-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-(4-Hydroxyphenyl)-4-(1-methylethyl)-6- phenylpyridin-3-yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)-6-phenylpyridin-3- yl)ethenyl)-
4R-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
Die HMG-COA-Reduktase-Aktivität wurde an solubilisierten
Enzympräparationen aus Lebermikrosomen von Ratten
gemessen, die nach Umstellung im Tag-Nacht-Rhythmus mit
Cholestyramin (®Cuemid) induziert wurden.
Als Substrat diente (S, R) ¹⁴C-HMG-COA, die Konzentration
von NADPH wurde während der Inkubation durch ein
regenerierendes System aufrechterhalten. Die Abtrennung
von ¹⁴C-Mevalonat vom Substrat und anderen Produkten
(z. B. ¹⁴C-HMG) erfolgte über Säulenelution, wobei das
Elutionsprofil jeder Einzelprobe ermittelt wurde. Auf
die ständige Mitführung von ³H-Mevalonat wurde
verzichtet, weil es sich bei der Bestimmung um die
Relativangabe der Hemmwirkung handelt. In einer
Versuchsreihe wurden jeweils die enzymfreie Kontrolle,
der enzymhaltige Normalansatz (=100%) und solche mit
Präparatezusätzen, Endkonzentration 10-5 bis 10-9 M,
zusammen behandelt. Jeder Einzelwert wurde als
Mittelwert aus 3 Parallelproben gebildet. Die
Signifikanz der Mittelwertsunterschiede zwischen
präparatefreien und präparatehaltigen Proben wurde nach
dem t-Test beurteilt.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den
erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. folgende Hemmwerte
auf die HMG-COA-Reduktase ermittelt [IC₅₀/mol/Liter
bedeutet die molare Konzentration der Verbindung pro
Liter, die für eine 50%ige Hemmung erforderlich ist]:
Monolayers von HEP-G2-Zellen in lipoproteinfreiem
Nährmedium wurden mit entsprechenden Konzentrationen der
Prüfsubstanzen eine bestimmte Zeit (z. B. 1 Stunde)
vorinkubiert, nach Zugabe des markierten Präkursors, z. B.
¹⁴C-Natriumacetat wurde die Inkubation fortgesetzt (z. B.
3 Stunden). Nach Zugabe eines internen Standards
(³H-Cholesterin) wurde ein Teil der Zellen alkalisch
verseift. Die Lipide der verseiften Zellen wurden mit
Chloroform/Methanol extrahiert. Dieses Lipidgemisch
wurde nach Zusatz von Träger-Cholesterin präparativ
dünnschichtchromatographisch getrennt, die
Cholesterinbande nach dem Sichtbarmachen mit Jod-Dampf
isoliert und die aus dem ¹⁴C-Präkursor gebildete Menge
¹⁴C-Cholesterin szintigraphisch bestimmt. In einem
aliquoten Teil der Zellen wurde Zellprotein bestimmt, so
daß die in der Zeiteinheit pro mg Zellprotein gebildete
Menge ¹⁴C-Cholesterin berechnet werden kann. Durch
Vergleich dieses Wertes mit der Menge an ¹⁴C-Cholesterin,
die pro mg Zellprotein und Zeiteinheit in einer
gleichbehandelten, jedoch prüfsubstanzfreien Kultur
gebildet wurde, ergab sich die Hemmwirkung des
jeweiligen Prüfpräparates auf die Cholesterin-Biosynthese
von HEP-G2-Zellkulturen.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den
erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. folgende Hemmwerte der
Cholesterinbiosynthese (in HEP-G2-Zellen) ermittelt (der
IC₅₀/mol ist diejenige Konzentration der Verbindung, die
eine 50%ige Hemmung der Cholesterinbiosynthese bewirkt)
(Tab. 2):
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. II zeichnen
sich aus durch starke Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, des
geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der
Cholesterinbiosynthese.
Das durch IC₅₀-Werte im Bereich von 10-7-10-9 mol pro Liter
charakterisierte Ausmaß der Hemmung ist bei Verbindungen
der allgemeinen Formel I bzw. II deutlich höher als bei
literaturbekannten, vollsynthetischen HMG-CoA-Reduktase-
Inhibitoren wir z. B. den von G. E. Stokker et al., J. Med.
Chem. 29, 170 (1986) beschriebenen.
Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit verbreitet.
Es katalysiert die Bildung von Mevalonsäure aus HMG-CoA.
Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt der
Cholesterinbiosynthese (vgl. J. R. Sabine in CRC Series in
Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A
Reductase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN
0-8493-6551-1)).
Hohe Cholesterinspiegel werden mit einer Reihe von
Erkrankungen, wie z. B. koronarer Herzkrankheit oder
Arteriosklerose in Verbindung gebracht. Daher ist die
Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und
Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches Ziel.
Ein Ansatzpunkt dazu liegt in der Hemmung bzw. Verminderung
der endogenen Cholesterinbiosynthese. Hemmstoffe der
HMG-CoA-Reduktase blockieren die Cholesterinbiosynthese auf
einer frühen Stufe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. II eignen
sich daher als Hypolipidemika und zur Behandlung bzw.
Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate
auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung als
Arzneimittel, insbesondere als Hypolipidemika und zur
Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I bzw. II als
Hypolipidemika oder Anti-arteriosklerotika erfolgt in
oralen Dosen von 3 bis 2500 mg, vorzugsweise jedoch im
Dosisbereich von 10-500 mg. Diese Tagesdosen können nach
Bedarf auch in zwei bis vier Einzeldosen aufgeteilt werden
oder in Retardform verabreicht werden. Das Dosierungsschema
kann vom Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen
Zustand des Patienten abhängen.
Ein zusätzlicher cholesterinsenkender Effekt läßt sich
durch gleichzeitige Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit gallensäurebindenden Stoffen, wie z. B.
Anionenaustauscherharzen, erzielen. Die
Gallensäureausscheidung führt zu einer verstärkten
Neusynthese und damit zu einem erhöhten Cholesterinabbau
(vgl. M. S. Brown, P. T. Koranen und J. C. Goldstein, Science
212, 628 (1981); M. S. Brown, J. C. Goldstein, Spektrum der
Wissenschaft 1985, 1, 96).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. II
können in Form der δ-Lactone, als freie Säuren oder in Form
ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder
organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen.
Säuren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen
Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder
suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen
Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B.
Ethanol, Ethylenglykol oder Glycerin, in Triacetin, in
Alkohol-Acetaldehyddiacetalgemischen, Ölen wie z. B.
Sonnenblumenöl oder Lebertran, Ethern, wie z. B.
Diethylenglykoldimathylether, oder auch Polyethern, wie z. B.
Polyethylenglykol, oder auch in Gegenwart anderer
pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z. B.
Polyvinylpyrrolidon oder in festen Zubereitungen zur
Anwendung gelangen.
Für die Verbindungen der Formel I bzw. II sind feste, oral
verabreichbare Zubereitungsformen bevorzugt, die die
üblichen Hilfsstoffe enthalten können. Sie werden nach
üblichen Methoden hergestellt.
Als Zubereitungen für die orale Anwendung eignen sich
insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln. Eine
Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 10 bis 500 mg
Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel III, V, VI und VII sind neu und
stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von
Verbindungen der Formel I dar. Die Erfindung betrifft daher
auch diese Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Vorbemerkung: NMR-Spektren wurden, sofern nichts anderes
angegeben, in CDCl₃ mit internem Standard TMS gemessen.
Zur Klassifizierung von NMR-Signalen gelten folgende
Abkürzungen:
s=Singulett, brs=breites Singulett, d= Dublett, t=Triplett, q=Quartett, h=Heptett, mc= zentriertes Multiplett, m=Multiplett.
Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Es gelten folgende Substituentenabkürzungen:
i=iso, t=tertiär, c=cyclo.
s=Singulett, brs=breites Singulett, d= Dublett, t=Triplett, q=Quartett, h=Heptett, mc= zentriertes Multiplett, m=Multiplett.
Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Es gelten folgende Substituentenabkürzungen:
i=iso, t=tertiär, c=cyclo.
58.1 g (0.50 mol) Acetessigsäuremethylester wurden mit
einer Lösung von 1.2 g Kaliumhydroxid in 12 ml Ethanol
versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 41.0 g (0.25 mol)
4-(e-Fluorphenyl)but-3-en-2-on in 600 ml Ether so
langsam zugetropft, daß die Temperatur des
Reaktionsgemisches 30°C nicht überstieg. Nach
dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Ansatz
mit 1 l Ether verdünnt und durch Zusatz von Essigsäure auf
einen pH-Wert von 5 gebracht. Er wurde nacheinander mit
Wasser und gesättigter NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt, über
MgSO₄ getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 50.6 g (72%)
Fp.: Öl
¹H-NMR: δ/ppm=0.8-1.0 (m, 6 H), 1.9 (S, 3 H), 2.2-2.9 (m, 2 H), 3.1-4.1 (m, 7 H), 7.0-7.8 (m, 4 H).
Ausbeute: 50.6 g (72%)
Fp.: Öl
¹H-NMR: δ/ppm=0.8-1.0 (m, 6 H), 1.9 (S, 3 H), 2.2-2.9 (m, 2 H), 3.1-4.1 (m, 7 H), 7.0-7.8 (m, 4 H).
Die Verbindungen X b-X j sowie X q-X u wurden in analoger Weise
wie in Beispiel 1a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 3)
Eine Suspension von 28.0 g (100 mmol) 3-(4-Fluorphenyl)-2-(1-
oxoethyl-5-oxohexansäuremethylester (=X a aus Beispiel 1),
120 g Ammoniumacetat und 120 g Eisen(III)-chloridhexahydrat
in 1000 ml Eisessig wurde unter Rühren so lange refluxiert,
bis dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachgewiesen
werden konnte (4 h). Nach Abkühlen wurde filtriert, der feste
Rückstand mit Ethanol und Toluol gewaschen. Nach Eindampfen
des Filtrats wurde der Rückstand in Wasser suspendiert, durch
Zusatz von festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8-9 gebracht
und mehrfach mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄
getrocknet und eingedampft. Eine säulenchromatographische
Reinigung des Rohprodukts (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat
2 : 1) lieferte 23.6 g (91%) XV a in Form weißer Kristalle.
Fp. 89-90°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ=2.60 (s, 6 H), 3.66 (s, 3 H), 6.95-7.50 (m, 5 H) ppm.
MS: m/e=259 (M⁺)
Fp. 89-90°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ=2.60 (s, 6 H), 3.66 (s, 3 H), 6.95-7.50 (m, 5 H) ppm.
MS: m/e=259 (M⁺)
Die Verbindungen XV b-XV j sowie XV q-XV u wurden in analoger
Weise, wie in Beispiel 2 a beschrieben, dargestellt (vgl.
Tabelle 4)
98.6 g (0.62 mol) 4-Methyl-3-oxopentansäuremethylester
(entspr. der allgem. Formel IX, Schema 1) wurden in 400 ml
Toluol gelöst und mit 77.0 g 4-Fluorbenzaldehyd XI a, 6.8 g
Piperazin sowie 7.3 g Capronsäure versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde so lange am Wasserabscheider unter
Rückfluß gekocht, bis sich kein Reaktionswasser mehr bildete
(24 h) und anschließend dreimal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit 5%iger Essigsäure
und einmal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung über
Magnesiumsulfat wurde die organische Phase eingedampft.
Zurück blieben 150 g (<0.58 mol) des rohen XII a, das in
1700 ml Toluol gelöst und nacheinander mit 102.2 g (0.85 mol)
Benzamidin · HCl · H₂O XIII a und 90.7 g (0.94 mol) Kaliumacetat
versetzt wurde. Dieses Gemisch wurde bis zum Ende der
Reaktionswasserbildung am Wasserabscheider unter Rückfluß
gekocht (24 h), anschließend mit Natriumhydrogencarbonatlösung,
5%iger Essigsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt (78 g) wurde über Kieselgel
(Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1) filtriert.
Ausbeute: 72.6 (63%) XIV o als gelbes Öl
Rf-Wert (Cyclohexan/Ethylacetat 2 : 1) : 0.31
¹H-NMR: δ/ppm=1.2 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.3 (d, J=7 Hz, 6 H), 4.0-4.5 (m, 3 H), 5.8 (s, 1 H), 7.0-7.9 (m, 10 H).
Ausbeute: 72.6 (63%) XIV o als gelbes Öl
Rf-Wert (Cyclohexan/Ethylacetat 2 : 1) : 0.31
¹H-NMR: δ/ppm=1.2 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.3 (d, J=7 Hz, 6 H), 4.0-4.5 (m, 3 H), 5.8 (s, 1 H), 7.0-7.9 (m, 10 H).
98.6 g (0.62 mol) 4-Methyl-3-oxopentansäureethylester (IX a),
77.0 g (0.62 mol) 4-Fluorbenzaldehyd XI a, 102 g (0.85 mol)
Benzamidin · H₂O · HCl (XIII a) und 90.7 (0.94 mol) Kaliumacetat
wurden in 1500 ml Toluol gelöst und 24 h am
Wasserabscheider refluxiert. Aufarbeitung und Reinigung wie
unter Weg A beschrieben lieferten XIV o als gelbes Öl.
Ausbeute: 110 g (55%)
Rf-Wert: vgl. Weg A
¹H-NMR: vgl. Weg A
Ausbeute: 110 g (55%)
Rf-Wert: vgl. Weg A
¹H-NMR: vgl. Weg A
Die Verbindungen XIV k-XIV n, XIV p, XIV v und XIV w wurden in
analoger Weise, wie in Beispiel 3 a beschrieben, hergestellt
(vgl. Tabelle 5)
24.2 g (66.0 mmol) 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-
methylethyl)6-phenylpyrimidin-3-carbonsäureethylester XIV o
(aus Beispiel 3 a) wurden in 300 ml Toluol gelöst, mit 18.0 g
(790 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (=DDQ)
versetzt und unter Rühren auf 50°C erwärmt.
Nach 3 h wurde das Solvens im Vakuum entfernt, der Rückstand
mehrfach mit einem 4 : 1-Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden erneut
eingedampft. Die Reinigung des Rückstands erfolgte durch
Filtration über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1).
Ausbeute: 19.95 g XV o (82%) als weiße Kristalle
Rf-Wert (Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1) 0.73
Fp: 105°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.4 (d, J=7 Hz, 6 H), 3.2 (h, J=7 Hz, 1 H), 4.2 (q, J=7 Hz, 2 H), 7.0-8.0 (m, 7 H), 8.5-8.8 (m, 2 H).
Ausbeute: 19.95 g XV o (82%) als weiße Kristalle
Rf-Wert (Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1) 0.73
Fp: 105°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.4 (d, J=7 Hz, 6 H), 3.2 (h, J=7 Hz, 1 H), 4.2 (q, J=7 Hz, 2 H), 7.0-8.0 (m, 7 H), 8.5-8.8 (m, 2 H).
Die Verbindungen XV k-XV n, XV p, XV v und XV w wurden in
analoger Weise, wie in Beispiel 4 a beschrieben, dargestellt
(vgl. Tabelle 6).
Eine Lösung von 7.8 g (30.1 mmol) 2,6-Dimethyl-4-(4-
fluorphenyl)-pyridin-3-carbonsäuremethylester XV a (aus
Beispiel 2) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde unter
Feuchtigkeitsausschluß tropfenweise mit 30 ml (30 mmol)
einer 1.0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in
Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1.5 stündigem Nachrühren
wurde das Gemisch auf Wasser gegeben, mit Ether mehrfach
extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet
und eingedampft. Das zurückbleibende, rohe XVI a wurde
mit einem 1 : 1-Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat
gewaschen.
Ausbeute: 6.5 g (93%)
Fp.: 124°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz) δ=2.0 (s, 1 H); 2.5 (s, 3 H); 2.7 (s, 3 H); 4.6 (s, 2 H); 6.9 (s, 1 H); 7.0-7.5 (m, 4 H) ppm
MS: m/e=231 (M⁺)
Ausbeute: 6.5 g (93%)
Fp.: 124°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz) δ=2.0 (s, 1 H); 2.5 (s, 3 H); 2.7 (s, 3 H); 4.6 (s, 2 H); 6.9 (s, 1 H); 7.0-7.5 (m, 4 H) ppm
MS: m/e=231 (M⁺)
Die Verbindungen XVI b-XVI w wurden in analoger Weise wie
in Beispiel 5 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 7)
Eine Lösung von 6.4 g (27.7 mmol) 2,6-Dimethyl-4-(4-
fluorphenyl)pyridin-3-ylmethanol XVI a in einem Sovensgemisch
aus 50 ml Toluol und 25 ml Dichlormethan wurde tropfenweise
mit 5.3 ml (54.4 mmol) Phosphortribromid versetzt und 1 h
bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf gesättigte
NaHCO₃-Lösung gegeben und mehrfach mit Ether ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser
gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Zurück
blieben 6.4 g (79%) XVII a, das ohne Reinigung weiter
umgesetzt werden konnte.
Fp.: 86-87°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ=2.5 (s, 3 H); 2.7 (s, 3 H); 4.4 (s, 2 H); 6.9 (s, 1 H); 7.0-7.5 (m, 4 H) ppm.
MS: m/e=295,293 (M⁺)
Fp.: 86-87°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ=2.5 (s, 3 H); 2.7 (s, 3 H); 4.4 (s, 2 H); 6.9 (s, 1 H); 7.0-7.5 (m, 4 H) ppm.
MS: m/e=295,293 (M⁺)
Die Verbindungen XVII b-XVII w wurden in analoger Weise
wie in Beispiel 6 beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 8)
Eine Lösung von 6.4 g (22.5 mmol) 2.6-Dimethyl-4-(4-
fluorphenyl)pyridin-3-yl-methylenbromid XVII a und 6.2 g
(23 mmol) Triphenylphosphan in 200 ml Toluol wurde unter
DC-Kontrolle 5 h lang refluxiert. Beim Abkühlen der
Reaktionslösung fiel das gebildete Phosphoniumsalz in
Form weißer Kristalle aus. Diese wurden abgesaugt, mit
Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an
III a betrug 11.2 g (89%).
Fp.: 218-220°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ=2.3 (d, J=2 Hz, 3 H); 2.5 (d, J=3 Hz, 3 H); 6.5 (d, J=16 Hz, 2 H); 6.8-7.9 (m, 20 H) ppm.
MS: 476 (M⁺ Kation)
Fp.: 218-220°C
¹H-NMR (CDCl₃; 60 MHz): δ=2.3 (d, J=2 Hz, 3 H); 2.5 (d, J=3 Hz, 3 H); 6.5 (d, J=16 Hz, 2 H); 6.8-7.9 (m, 20 H) ppm.
MS: 476 (M⁺ Kation)
Die Verbindungen III b-III w wurden in analoger Weise, wie
in Beispiel 7 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 9).
Zu einer Lösung von 9.70 g (17.5 mmol) 2.6-Dimethyl-4-(4-
fluorphenyl)pyridin-3-yl)methyltriphenylphosphoniumbromid III a
in 100 ml THF wurden bei 0°C 12,0 ml (19.2 mmol) einer
1.6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft.
Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und
anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 7.29 g
(18.4 mmol) des Aldehyds IV in 40 ml THF versetzt. Nach
einstündigem Rühren wurde das Gemisch durch Zusatz von
Wasser abgeschreckt, mit Essigsäure auf einen pH-Wert
zwischen 5 und 6 gebracht und mehrfach mit Ether extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
zurückbleibende rohe Diastereomerengemisch wurde
säulenchromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat
2 : 1) aufgetrennt.
Ausbeute: 2.36 g Z-V a, sowie 4.99 g E-V a, entsprechend 70% bei einem Z : E-Verhältnis von 32 : 68 (ca. 1 : 2).
Z-V a: Fp: 111-113°C
¹H-NMR: δ/ppm=0.9 (s, 9 H), 1.0-1.8 (m, 4 H), 2.6 (s, 6 H), 3.3 (s, 3 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.3 (mc, 1 H), 5.5 (mc, 1 H), 6.3 (d, J=10 Hz, 1 H), 6.9-7.8 (m, 15 H).
MS: m/e= 596 (M⁺+H)
E-V a: Fp: Öl
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (s, 9 H), 1.1-1.9 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 3.5 (s, 3 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 4.9 (mc, 1 H), 5.5 (dd, J=16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9-7.7 (m, 15 H).
MS: m/e= 596 (M⁺+H)
Ausbeute: 2.36 g Z-V a, sowie 4.99 g E-V a, entsprechend 70% bei einem Z : E-Verhältnis von 32 : 68 (ca. 1 : 2).
Z-V a: Fp: 111-113°C
¹H-NMR: δ/ppm=0.9 (s, 9 H), 1.0-1.8 (m, 4 H), 2.6 (s, 6 H), 3.3 (s, 3 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.3 (mc, 1 H), 5.5 (mc, 1 H), 6.3 (d, J=10 Hz, 1 H), 6.9-7.8 (m, 15 H).
MS: m/e= 596 (M⁺+H)
E-V a: Fp: Öl
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (s, 9 H), 1.1-1.9 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 3.5 (s, 3 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 4.9 (mc, 1 H), 5.5 (dd, J=16 Hz, 6 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9-7.7 (m, 15 H).
MS: m/e= 596 (M⁺+H)
Die Verbindungen V b-V w wurden in analoger Weise, wie in
Beispiel 8 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 10)
7.25 g (12, mmol) eines 32 : 68-Gemisches der Verbindungen
Z-V a und E-V a wurden in einem Solvensgemisch aus 85 ml THF,
85 ml Wasser und 140 ml Eisessig 48 h unter Rückfluß
gekocht. Nach Zusatz von 200 ml Toluol wurde die
Reaktionslösung eingedampft. Durch mehrfaches Eindampfen
unter Zusatz von Toluol wurde der Rückstand von
Essigsäureresten befreit, anschließend in Ether
aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut
eingedampft. Eine anschließende chromatographische
Reinigung lieferte 1.35 g Z-VI a, sowie 3.14 g E-VI a,
enstsprechend einer Ausbeute von 63% und einem Z : E-Verhältnis
von 30 : 70.
Z-VI a: Fp: 147-149°C
¹H-NMR: δ/ppm=0.9 (s, 9 H), 1.0-1.9 (m, 4 H), 2.5 (s, 6 H), 4.0-4.4 (m, 2 H), 4.8-6.5 (m, 3 H), 6.9-7.6 (m, 15 H).
MS: m/e= 581 (M⁺)
E-VI a: Fp: 119°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (s, 9 H), 1.2-2.0 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 3.9-5.0 (m, 3 H), 5.1-5.6 (m, 2 H), 6.4 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9-7.8 (m, 15 H).
MS: m/e= 581 (M⁺)
Z-VI a: Fp: 147-149°C
¹H-NMR: δ/ppm=0.9 (s, 9 H), 1.0-1.9 (m, 4 H), 2.5 (s, 6 H), 4.0-4.4 (m, 2 H), 4.8-6.5 (m, 3 H), 6.9-7.6 (m, 15 H).
MS: m/e= 581 (M⁺)
E-VI a: Fp: 119°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (s, 9 H), 1.2-2.0 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 3.9-5.0 (m, 3 H), 5.1-5.6 (m, 2 H), 6.4 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9-7.8 (m, 15 H).
MS: m/e= 581 (M⁺)
Die Verbindungen VI b-VI w wurden in analoger Weise, wie in
Beispiel 9 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 11)
Eine Lösung von 8.32 g (37.0 mmol) N-Iodsuccinimid und
2.73 g (7.4 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid in 100 ml
Dichlormethan wurde tropfenweise mit 4.30 g (7.4 mmol)
eines 30 : 70-Gemisches der Verbindungen Z-VI a und E-VI a,
gelöst in 20 ml Dichlormethan, versetzt. Der Ansatz wurde
2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf Wasser
gegeben und mehrfach ausgeethert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit Natriumthiosulfatlösung entfärbt, mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether
aufgenommen, filtriert, und das Filtrat erneut
eingedampft. Durch säulenchromatographische Reinigung des
zurückbleibenden Öls (Kieselgel, mit 10% Wasser
desaktiviert, Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) wurden 0.82 g
Z-VII a sowie 2.45 g E-VII a erhalten. Dies entspricht einer
Ausbeute von 76% bei einem Z : E-Verhältnis von 25 : 75.
Z-VII a: Fp: 188°C
¹H-NMR: δ/ppm=0.9 (s, 9 H), 1.3-1.7 (m, 4 H), 2.4 (mc, 2 H), 2.6 (s, 6 H), 4.2 (mc, 1 H), 5 (mc, 1 H), 5.6 (mc, 1 H), 6.5 (d, J=11 Hz, 1 H), 6.9-7.5 (m, 15 H).
MS: m/e= 580 (M⁺+H)
E-VII a: Fp: Öl
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (s, 9 H), 1.3-1.7 (m, 2 H), 2.4-2.6 (m, 8 H), 4.2 (mc, 1 H), 5.2 (mc, 1 H), 6.5 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9-7.7 (m, 15 H).
MS: m/e= 580 (M⁺+H)
¹H-NMR: δ/ppm=0.9 (s, 9 H), 1.3-1.7 (m, 4 H), 2.4 (mc, 2 H), 2.6 (s, 6 H), 4.2 (mc, 1 H), 5 (mc, 1 H), 5.6 (mc, 1 H), 6.5 (d, J=11 Hz, 1 H), 6.9-7.5 (m, 15 H).
MS: m/e= 580 (M⁺+H)
E-VII a: Fp: Öl
¹H-NMR: δ/ppm=1.1 (s, 9 H), 1.3-1.7 (m, 2 H), 2.4-2.6 (m, 8 H), 4.2 (mc, 1 H), 5.2 (mc, 1 H), 6.5 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9-7.7 (m, 15 H).
MS: m/e= 580 (M⁺+H)
Die Verbindungen VII b-VII w wurden in analoger Weise, wie
in Beispiel 10 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 12)
Eine Lösung von 3.00 g (5.2 mmol) eines Gemisches der
Verbindungen Z-VII a und E-VII a, 4.90 g (15.5 mmol) Tetra-
n-butylamoniumfluoridtrihydrat und 11.8 ml 20.7 mmol)
Essigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wurde 15 h bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf
gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und
mehrfach ausgeethert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
zurückbleibende Produkt wurde chromatographiert (Kieselgel,
desaktiviert mit 10% Wasser, Cyclohexan/Methanol 10 : 1).
Erhalten wurden 0.29 g des Z-Isomeren Z-I a, sowie 0.97 g an
E-I a, gleichbedeutend mit einer Ausbeute von 71% bei einem
Diastereomerenverhältnis (Z : E) von 23 : 77.
Z-I a: Fp: 188°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.5 (mc, 1 H), 1.8-2.2 (m, 2 H), 2.4-2.6 (m, 8 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.8 (mc, 1 H), 5.6 (mc, 1 H), 6.5 (mc, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0-7.4 (m, 4 H),
MS: m/e= 341 (M⁺)
E-I a: Fp: 205°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.6-1.9 (m, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 2.6-2.8 (m, 2 H), 4.3 (mc, 1 H), 5.3 (mc, 1 H), 5.5 (mc, 1 H), 6.6 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0-7.3 (m, 4 H).
MS: m/e= 341 (M⁺)
Z-I a: Fp: 188°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.5 (mc, 1 H), 1.8-2.2 (m, 2 H), 2.4-2.6 (m, 8 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.8 (mc, 1 H), 5.6 (mc, 1 H), 6.5 (mc, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0-7.4 (m, 4 H),
MS: m/e= 341 (M⁺)
E-I a: Fp: 205°C
¹H-NMR: δ/ppm=1.6-1.9 (m, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 2.6-2.8 (m, 2 H), 4.3 (mc, 1 H), 5.3 (mc, 1 H), 5.5 (mc, 1 H), 6.6 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 7.0-7.3 (m, 4 H).
MS: m/e= 341 (M⁺)
Die Verbindungen I b-I w wurden in analoger Weise, wie
in Beispiel 11 a beschrieben, dargestellt (vgl. Tabelle 13)
4.00 g (11.7 mmol) der Verbindung E-Ik wurden in einem Gemisch
aus 50 ml Methanol und 50 ml Ethylacetat gelöst und
nach Zusatz von 50 mg Palladium auf Kohle/10%, sowie 50 µl
Triethylamin, in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,
bis kein H₂ mehr aufgenommen wurde. Die Reaktionslösung
wurde über Kieselgur filtriert und eingedampft. Zurück
blieb I x in Form weißer Kristalle.
Ausbeute: 3.93 g (98%)
Fp: 170-172°C
(CH₃OH): +13°
¹H-NMR: δ/ppm= 1.5-1.9 (m, 2 H), 1.9 (brs, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.7 (s, 3 H), 2.6-3.0 (m, 2 H), 4.3 (m, 1 H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 7.1-7.2 (m, 2 H), 7.4-7.5 (m, 2 H).
Ausbeute: 3.93 g (98%)
Fp: 170-172°C
(CH₃OH): +13°
¹H-NMR: δ/ppm= 1.5-1.9 (m, 2 H), 1.9 (brs, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.7 (s, 3 H), 2.6-3.0 (m, 2 H), 4.3 (m, 1 H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 7.1-7.2 (m, 2 H), 7.4-7.5 (m, 2 H).
Unter den in Beispiel 12 a angegebenen Bedingungen wurden
1,0 g der Verbindung E-I e (Beispiel 11 e) zum
Hydrierungsprodukt I y (R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄, R³=C₆H₅,
Z=CH, A-B=-CH₂-CH₂) umgesetzt.
Ausbeute: 0.91 g (91%)
Fp: Öl
(CH₃OH): +26°
¹H-NMR: δ/ppm= 1.3-1.8 (m, 11 H), 2.3-2.8 (m,7 H), 3.4 (h, J=7 Hz, 1 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 7.1 (mc, 2 H), 7.3-7.5 (m, 6 H), 8,1 (mc, 2 H)
MS: m/e= 433 (M⁺)
Ausbeute: 0.91 g (91%)
Fp: Öl
(CH₃OH): +26°
¹H-NMR: δ/ppm= 1.3-1.8 (m, 11 H), 2.3-2.8 (m,7 H), 3.4 (h, J=7 Hz, 1 H), 4.2 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 7.1 (mc, 2 H), 7.3-7.5 (m, 6 H), 8,1 (mc, 2 H)
MS: m/e= 433 (M⁺)
Unter den in Beispiel 12 a angegebenen Bedingungen wurden
1.0 g der Verbindung E-I t zum Hydrierungsprodukt I z
(R¹=C₂H₅, R²=4-FC₆H₄, R³=C₆H₅, Z=CH, A-B=-CH₂-CH₂)
umgesetzt.
Ausbeute: 0.93 g (93%)
Fp: 53-55°C
¹H-NMR: δ/ppm= 1.4 (mc, 6 H), 1.5-1.9 (m, 4 H), 2.5-2.9 (m, 4 H), 4.3 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 7.1 (mc, 2 H), 7.3-7.5 (m, 6 H), 8.01 (mc, 2 H)
MS: m/e= 429 (M⁺)
Ausbeute: 0.93 g (93%)
Fp: 53-55°C
¹H-NMR: δ/ppm= 1.4 (mc, 6 H), 1.5-1.9 (m, 4 H), 2.5-2.9 (m, 4 H), 4.3 (mc, 1 H), 4.5 (mc, 1 H), 7.1 (mc, 2 H), 7.3-7.5 (m, 6 H), 8.01 (mc, 2 H)
MS: m/e= 429 (M⁺)
In analoger Weise, wie in Beispiel 12 beschrieben, können
die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A-B= CH=CH- zu
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A-B= CH₂-CH₂-
hydriert werden.
Herstellung der Salze der freien Dihydroxysäuren der
allgemeinen Formel II
0.10 g (0.29 mmol) der Verbindung I a wurden in 5 ml Ethanol
gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 2.9 ml
(0.29 mmol) einer 0.1 molaren Lösung von Kaliumhydroxid in
Ethanol gegeben. Das Fortschreiten der Umsetzung wurde
dünnschichtchromatographisch (Laufmittel Ethylacetat/Methanol
10 : 1) verfolgt. Nach 3 h war kein Edukt mehr
vorhanden. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt.
Zurück blieb das Kaliumsalz II a in Form weißer Kristalle.
Ausbeute: 0.11 g (96%) (30 : 70-Gemisch aus Z-II a und E-II a)
Ausbeute: 0.11 g (96%) (30 : 70-Gemisch aus Z-II a und E-II a)
Die Isomeren wurden anschließend durch
Mitteldruckflüssigkeitschromatographie getrennt.
Z-II a: Rf-Wert (Ethylacetat/Methanol 2 : 1): 0.23, IR: 1605/1575 cm-1 (C=O-Bande)
E-II a: Rf-Wert (Ethylacetat/Methanol 2 : 1): 0.19, IR: 1610/1580 cm-1 (C=O-Bande)
Z-II a: Rf-Wert (Ethylacetat/Methanol 2 : 1): 0.23, IR: 1605/1575 cm-1 (C=O-Bande)
E-II a: Rf-Wert (Ethylacetat/Methanol 2 : 1): 0.19, IR: 1610/1580 cm-1 (C=O-Bande)
Die Verbindungen II b-II z wurden in analoger Weise, wie in
Beispiel 13 a beschrieben, hergestellt (vgl. Tabelle 14).
0.40 g (1.17 mmol) der Verbindung E-I a (Beispiel 11) wurden
in 10 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 1.3 ml
(0.13 mmol) einer 0.1 molaren Lösung von Natriummethanol in
Methanol versetzt. Nach einstündigem Rühren - der Umsatz
der Reaktion wurde dünnschichtchromatographisch (Laufmittel
Ethylacetat) verfolgt - wurde das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit
Essigsäure neutralisiert und ausgeethert. Die organischen
Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Zurückblieben 0.39 g (94%) der
Titelverbindung E-II ad.
¹H-NMR (Auszug): δ/ppm= 3.6 (s, 3 H)
¹H-NMR (Auszug): δ/ppm= 3.6 (s, 3 H)
In analoger Weise, wie in Beispiel 14 a beschrieben, können
die Methylester der freien Dihydroxysäuren der allgemeinen
Formel II hergestellt werden. Ersetzt man Methanol durch
andere Alkohole (R⁴OH) sind auch entsprechende andere Ester
II (R⁴=Ethyl, iso Propyl, Benzyl etc.) leicht darstellbar.
Claims (10)
1. 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate der Formel I (δ-Lacton)
bzw. II (entsprechendes Dihydroxycarbonsäurederviat)
worin bedeutenA-Beinen Rest der Formel -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-
Zeinen Rest der Formel -CH oder ein Stickstoffatom
R¹, R², R³unabhängig voneinander Wasserstoff
einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen, der gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoff durch einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen substituiert sein kann,
einen cyclischen gesättigten oder bis zu zweifach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 C-Atomen, einen aromatischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl, der gegebenenfalls im Kern 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen kann:
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen Carboxy, Carbalkoxy mit 1-6 C-Atomen im Alkoxyteil R⁴Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen, einen Benzylrest, dessen Kern 1-2fach mit Halogen oder einem Alkylrest mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann, Alkalimetall oder ein Ammoniumion NR⁵R⁶R⁷R⁸, wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleichfalls verschieden sind und bedeuten:
Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1-4 C-Atomen.
einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen, der gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoff durch einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen substituiert sein kann,
einen cyclischen gesättigten oder bis zu zweifach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 C-Atomen, einen aromatischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridinyl, der gegebenenfalls im Kern 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der folgenden Gruppen tragen kann:
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen Carboxy, Carbalkoxy mit 1-6 C-Atomen im Alkoxyteil R⁴Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen, einen Benzylrest, dessen Kern 1-2fach mit Halogen oder einem Alkylrest mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann, Alkalimetall oder ein Ammoniumion NR⁵R⁶R⁷R⁸, wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleichfalls verschieden sind und bedeuten:
Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1-4 C-Atomen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in Formel I bzw. Formel II
R¹ und R²unabhängig voneinander
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, einen Cycloalkylmethyl- oder Cycloalkenylmethylrest mit einer Ringgröße von 5-6 C-Atomen,
einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppen Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyteil trägt, bedeuten, R³Wasserstoff,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Cycloalkyl- oder -alkenylrest mit je 3-6 C-Atomen,
einen Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die aromatischen Reste gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppen Halogen, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxylteil tragen, darstellt, R⁴Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium (NH₄) oder Methyltris (hydroxymethyl)ammonium ist.
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, einen Cycloalkylmethyl- oder Cycloalkenylmethylrest mit einer Ringgröße von 5-6 C-Atomen,
einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppen Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyteil trägt, bedeuten, R³Wasserstoff,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Cycloalkyl- oder -alkenylrest mit je 3-6 C-Atomen,
einen Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die aromatischen Reste gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppen Halogen, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxylteil tragen, darstellt, R⁴Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium (NH₄) oder Methyltris (hydroxymethyl)ammonium ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in Formel I bzw. Formel II
R¹Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl,
4-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl,
4-Fluor-3-methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl,
Cyclohexylmethyl, 4-Trifluormethyl
R²Methyl, Ethyl, Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl,
4-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl,
4-Fluor-3-methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl,
Cyclohexylmethyl, 4-Trifluormethyl
R³Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl,
Cyclohexyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl,
2,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl
R⁴Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Natrium, Kalium,
darstellt.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in Formel 1 bzw. Formel II
Zdie CH-Gruppe oder N
R¹Ethyl, Isoprophyl, Cyclopropyl
R²4-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl
R³Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl,
4-Fluorphenyl oder 4-Hydroxyphenyl und
R⁴Natrium oder Kalium darstellen.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
und II dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) die Phosphoniumsalze der Formel III worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und X=Cl, Br, I ist, mit dem chiralen Aldehyd der Formel IV umsetzt, worin R⁹ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel V worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV gegebene Bedeutung haben (und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
- b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel V die Methylacetalfunktion sauer hydrolysiert zu einem Lactol der Formel VI, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV angegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
- c) die Verbindung der allgemeinen Formel VI oxidiert zu einem Lacton der Formel VII, worin R¹, R², R³ und Z zur Formel I, R⁹ die zur Formel IV angegebene Bedeutung haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt und
- d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII die Schutzgruppe R⁹ abspaltet zu einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und Z die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt und
- e) gegebenenfalls eine enthaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der A-B eine (-CH=CH-)-Gruppe darstellt, hydriert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A-B eine (-CH₂-CH₂-)-Gruppe darstellt, wobei die Hydrierung auch bei den Verbindungen der Formel V, VI oder VII erfolgen kann zu entsprechenden Verbindungen, worin A-B die (-CH=CH₂-)-Gruppe darstellt, und
- f) gegebenenfalls ein Hydroxylacton der Formel I in die entsprechende Dihydroxysäure II bzw. deren Salze überführt oder gegebenenfalls aus dem Hydroxylacton I oder der freien Hydroxysäure II die entsprechenden Ester darstellt.
6. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß
es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur
Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose und
Hypercholesterinämie.
8. Verbindungen der Formel V
worin R¹, R², R³, A-B und Z die zur Formel I, R⁹ die zur
Formel IV gegebene Bedeutung haben.
9. Verbindungen der Formel VI
worin R¹, R², R³, A-B und Z die zur Formel I, R⁹ die zur
Formel IV gegebene Bedeutung haben.
10. Verbindungen der Formel VII
worin R¹, R², R³, A-B und Z die zur Formel I, R⁹ die zur
Formel IV gegebene Bedeutung haben.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3823045A DE3823045A1 (de) | 1987-07-10 | 1988-07-07 | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE3722808 | 1987-07-10 | ||
DE3823045A DE3823045A1 (de) | 1987-07-10 | 1988-07-07 | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte |
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Publication Number | Publication Date |
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DE3823045A1 true DE3823045A1 (de) | 1989-01-19 |
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ID=25857447
Family Applications (1)
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DE3823045A Withdrawn DE3823045A1 (de) | 1987-07-10 | 1988-07-07 | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte |
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Country | Link |
---|---|
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990003973A1 (en) * | 1988-10-06 | 1990-04-19 | Sandoz Ag | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them |
WO1990010624A1 (en) * | 1987-09-12 | 1990-09-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
FR2649107A1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Rhone Poulenc Agrochimie | Derives 2-phenyl nicotiniques fongicides |
US5145857A (en) * | 1989-09-06 | 1992-09-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Hmg-coa reductase-inhibiting substituted amino-pyridines |
-
1988
- 1988-07-07 DE DE3823045A patent/DE3823045A1/de not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J.Med.Chem. 28, S.347-358 (1985) * |
J.Med.Chem. 29, S.170-181 (1986) * |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1990010624A1 (en) * | 1987-09-12 | 1990-09-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
WO1990003973A1 (en) * | 1988-10-06 | 1990-04-19 | Sandoz Ag | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them |
EP0367895A1 (de) * | 1988-10-06 | 1990-05-16 | Sandoz Ag | Pyrimidinyl substituierte Hydroxysäuren, Laktone und Ester und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen |
FR2649107A1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Rhone Poulenc Agrochimie | Derives 2-phenyl nicotiniques fongicides |
US5145857A (en) * | 1989-09-06 | 1992-09-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Hmg-coa reductase-inhibiting substituted amino-pyridines |
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