DD274225A5 - Verfahren zur herstellung von makrolidverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei dem eine Verbindung der Formel II mit einem Reagens H2NOR2 oder einem Salz davon umgesetzt wird und gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel (I), die so hergestellt worden ist und in der OR3 eine geschuetzte Hydroxylgruppe darstellt, die Schutzgruppe abgespalten wird. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen weisen eine Aktivitaet als Antibiotika auf und koennen als Fungizide verwendet werden. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer antibiotischer Verbindungen.

Charakteristik des bekannten Stand, !er Technik

In der GB-PS 2166436 A wird die Herstellung der Antibiotika 8S41 beschrieben, die aus den Fermentationsprodukten einer neuen Streptomyces Species isoliert werden können.

Ziel der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt Verbindungen bereit, die eine Aktivität als Antibiotika aufweisen. Diese Verbindungen sind sowohl in vitro als auch in vivo gegenüber einer Vielzahl von Ectoparasiten und Endoparasiten wirksam.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer antibiotischer Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Von uns wurde nun eine weitere Gruppe von Verbindungen mit antibiotischer Aktivität gefunden, die durch chemische Modifizierung der Antibiotika S541 hergestellt werden kann. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine antibiotische Wirksamkeit auf und/oder sind als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer aktiver Verbindungen geeignet.

Somit stellt diese Erfindung in einem Erfindungsgegenstand insbesondere Verbindungen der Formel (I)

NOR'

CH

worin R' eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R² eine C₂-₇-Alkylgruppe, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, oder eine Aryl-, Aryl-C,.₇-alkyl- oder Heteroaryl-Ci^-alkylgruppe darstellt, OR³ eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen bedeutet und sich die Gruppe =NOR² in der Ε-Konfiguration befindet sowie deren Salze zur Verfügung.

Der Begriff „aryl" als eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe in den Verbindungen der Formel (I) bezeichnet Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitro-, Alkoxy-, Alkylgruppen oder Halogene substituiert sein können. Der Heteroarylteil in der Heteroaryl-Ci_₇-Alkylgruppe innerhalb der Definition von R² ist ein ungesättigter 5- oder 6gliedriger monocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann.

Wenn die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, wird die Gruppe OR³ oftmals eine geschützte Hydroxylgruppe sein und diese Erfindung schließt insbesondere solche geschützten Verbindungen ein.

Wenn die Gruppe OR³ in Verbindungen der Formel (I) eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, kann es sich um eine Acyloxygruppe (z. B. eine Gruppe der Formel -COOR⁴, -OCOOR⁴ oder-OCSOR⁴ [worin R⁴ eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, z. B. eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist]), eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR⁵ (worin R⁵ die Bedeutung aufweist, wie sie oben für R⁴ definiert worden ist), eine Gruppe -OSO₂R⁶ (worin R⁶ eine Ci^-Alkyl- oder C^o-Ary !gruppe ist), eine Silyloxygruppe, eine zyklische oder azyklische Acetaloxygruppe, eine Gruppe OCO(CH₂J_nCOOR⁷ (worin R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe darstellt, wie sie oben für R⁴ definiert worden ist und η 0,1 oder 2 darstellt) oder eine Gruppe OCONR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci_4-Alkylgruppe,z.B. eine Methylgruppe darstellen können) handeln.

Im Falle R⁴ oder R⁵ Alkylgruppen darstellen, kann es sich dabei z. B. um C^-Alkylgruppen, z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl- oder n-Heptylgruppen handeln, wobei diese Alkylgruppen auch substituiert sein können.

Wenn R⁴ eine substituierte Alkylgruppe darstellt, kann diese z.B. durch ein oder mehrere Halogenatome (z.B. zwei oder drei Helogenatome wie Chlor- oder Bromatcme) oder eine Carboxy, C,^-Alkoxy- (ζ. B. Methoxy- oder Ethoxygruppe), Phenoxy- oder Silyloxygruppe substituiert sein. Wenn R⁶ eine substituierte Alkylgruppe darstellt, kann diese durch eine Cycloalkyl-, ζ. Β. eine Cyclopropylgruppe, substituiert sein.

Wenn R⁴ oder R⁵ Alkenyl- oder Alkinylgruppen bedeuten, können es z. B. C^-Alkenyl-, z. B. Allyl-, oder C^-Alkinylgruppen sein.

Wenn R* oder R⁵ Cycloalkylgruppen darstellen, können diese z. B. Ca-^-Cycloalkylgruppen sein wie Cj_₇-Cycloalkylgruppen, z. B.

Cyclopentylgruppen.

Wenn R⁴ oder R^DAralkylgruppen darstellen, weisen sie vorzugsweise. 1 bis 6 Kohlenstoffatome in derAlkylgruppierung auf, und die Arylgruppe(n) können carbozyklisch oder heterozyklisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, z. B.

eine Phenylgruppe sein. Beispiele für solche Gruppen sind u.a. Phenyl-C^-alkylgruppen, z. B. Benzylgruppen.

Wenn R⁴ oder R⁶ Arylgruppen darstellen, können diese carbozyklisch oder heterozyklisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen, und es kann sich z. B. um eine Phenylgruppe handeln.

Wenn -OR³ eine Gruppe -OSO₂R⁶ darstellt, kann es z. B. eine Methylsulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe sein.

Wenn -OR³ eine zyklische Acetaloxygruppe darstellt, kann diese z. B. 5 bis 7 Ringatome aufweisen und z. B. eine Tetrahydropyranyloxygruppe sein.

Wenn -OR³ eine Silyloxygruppe darstellt oder R⁴ sinen Silyloxy-Substituenten aufweist, kann die Silylgruppe drei Gruppen aufweisen, die gleich oder verschieden voneinander sein können und unter den folgenden gewählt werden können: Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen. Diese Gruppen können solche sein, wie sie oben für R⁴ definiert worden sind und sie können insbesondere Methyl-, t-Butyl- und Phenylgruppen sein. Spezielle Beispiele für solche Silyloxygruppen sind die Trimethylsilyloxy- und t-Butyldimethylsilyloxygruppe. Wenn OR³ eine OCO(CH₂)_nCOOR⁷-Gruppe darstellt, kann es z. B. eine OCOCOOR⁷- oder OCOCH₂CH₂CO₂R⁷-Gruppe sein, worin R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C,_4-Alkylgruppe (ζ.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe) darstellt.

Salze, die mit den Verbindungen der Formel (I), die eine saure Gruppe aufweisen, gebildet werden können, sind u. a. Salze mit Basen, z.B. Alkalin.c'.illsalze wio die Natrium- oder Kaüumsalze. In den Verbindungen der Formel (I) stellt die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe dar.

Wenn in den Verbindungen der Formel (I) R² eine C₂-7-Alkylgruppe darstellt, dis durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, kann es sich z. B. um eine C^-Alkoxymethyl- oder Ci^-Alky Ithiornethylgruppe handeln, vorzugsweise um eine Methoxymethylgruppe.

Wenn R² eine Arylgruppo darstellt, kann es z. B. eine Phenylgrupps sein. Wenn R² eine Aryl-C₁_₇-gruppe darstellt, kann es z. B. eine Arylmethylgrupps sein und ist vorzugsweise eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe. Wenn R² eine Heteroaryl-C,-7-alkylgruppe darstellt, kann es z. B. eine Heteroarylmethylgruppe sein und ist vorzugsweise eins Pyridylmethylgruppe, z. B. eine 4-Pyridylmethylgruppe, oder noch bevorzugter eine 2-Thienylmethylgruppe. In den Verbindur.-sn der Formel (I) stellt die Gruppe OR³ vorzugsweise eine Methoxycarbonyloxygruppe oder insbesondere eine Acetoxy- oder Hydroxylgruppe dar. Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I), in denen OR³ eine Hydroxylgruppe bedeutet, besonders bevorzugt, in den Verbindungen der Formel (I) stellt R² vorzugsweise eine Methoxymethyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder Thienylmethylgruppe dar. Verbindungen der Formel (I), in denen R² eine p-Nitiobenzylgruppe bedeutet, werden besonders bevorzugt.

Wichtige erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel (I), in denen R' eine Isopropylgruppe, R² eine p-Nitrobenzylgruppe und OR³ eine Hydroxyl-, Acetoxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe darstellen.

Eine besonders wichtige, aktive, erfindungsgemäße Verbindung ist jene der Formel (I), in der R¹ eine lsopropylgruppe, R² eine p-Nitrobenzylgruppe und OR³ eine Hydroxylgruppe darstellen. Wie bereits ausgeführt wurde, können die erfindungsgemäßen Veibindungen al 3 Antibiotika und/oder als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wirksamer Verbindungen verwendet werden. Wenn dis erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, kann dio-OR³-Gruppe eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß eine solche Gruppe ein Minimum an zusätzlichen Funktionalitäten aufweisen soll, um nicht weitere Reaktionsmöglichkeiten zur Verfügung zu stellen, und daß sie von der Art ist, daß miin aus ihr die Hydroxylgruppe selektiv wieder freisetzen kann. Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen sind bekannt und werden z.B. in „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W.Greene (Wiley lnterscience, New York, 1S81)und „Protective Groups in Organic Chemistry" von J. F.W.McOmie (Plenum Press, Lone on, 1973) beschrieben. Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen OR³ sind u. a. Phenoxyacetoxy-, Silyloxyacetoxy-, (z. B. Trimethylsilyloxyacetoxy- und t-Butyldimethylsilyloxyacetoxy-) und Silyloxy- wie Trimethylsilyloxy- und t-Butyldimethylsilyloxygruppen. Erfindungsgemäße Verbindungen, die diese Gruppen aufweisen, werden in erster Linie als Zwischenprodukte verwendet. Andere Gruppen wie die Acetoxygruppe körnen als geschützte Hydroxylgruppen dienen, können aber auch in den als Endprodukt erhaltenen aktiven Verbindungen anwesend sein.

Dieerfindungsgerr äßen Verbindungen weisen eine Aktivität als Antibiotika auf, z.B. eine antihelminthische Aktivität, z.B. gegen Nematoden, und insbesondere eine antiendoparasitäre und antiectoparasitäre Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb zu · Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitären und/oder ectoparusitären Infektionen verwendet werden Ecloparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und eine Vielzahl von Tieren und sind insbesondere im Zuchtvieh, z. B. S chweinen, Schafen, Rindern, Ziegen und Geflügel (z. B. Hühner und Truthähne), Pferden, Kaninchen, zahmen Vögeln, Käfigvögeln und Haustieren wie Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Springmäusen und Hamstern anwesend. Die Infektion des Viehbestandes durch Parasiten, die zu Anämie, Fehlernährung und Gewichtsverlust führt, ist in der ganzen Welt eine Hauptursache für wirtschaftliche Verluste.

Beispiele von Parasitenarten, die diese Tiere und/oder Menschen befallen, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capilldria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Ntmatodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxacara, Trichonema, Trichochrongylus, Trichineila, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria.

Beispiele für Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind arthropode Ectoparasiten wie beißende Insekten, Schweißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Holzböcke und andere Diptera-Schädlinge. Beispiele für Arten solcher Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen befallen, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.

Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in vitro als auch in vivo gegenüber einer Vielzahl von Ectoparasiten und Endoparasiten wirksam sind. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antibiotikum kann z. B. durch ihre Aktivität gegenüber frei lebenden Nematoden. z. B. Caenorhabiditis elegans, gezeigt werden. Insbesondere wurde von uns festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo gegen parasitäre Nematoden wie Nematospiroides dubios wirksam sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Fungizide, z.B. gegen Stämme von Candida sp. wie Candida albicans und Candida glabrata und gegen Hefepilze wie Saccharomyces carlsbergensis, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Bekämpfung von Insekten-, Acariden- und Nematoden-Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, im Forstwesen, im Gesundheitswesen und bei der Lagerhaltung von Lebensmitteln verwendet werden. Es können auch Schädlinge von Boden- unii Pflanzenfrüchten einschließlich Getreide (z. B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak und Gemüse (z. B. Sojabohnen), Obst (z. B. Äpfeln, Weintrauben und Zitrusfrüchten) sowie von Hackfrüchten (z. B. Zuckerrüben, Kartoffeln) auf geeignete Art und Weise behandelt werden. Spezialle Beispiele für solche Schädlinge sind Fruchtmilben und Blattläuse wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Arten der Gattungen Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus; Schmetterlinge wie Heliothis, Flutella und Spodoptera; Kornkäfer wie Anthonomusgrandis und Sitophilusgranarius; Mehlwürmer wie Triboliumcastaneum; Fliegen wie Musca domestica; rote Ameisen; Blattbohrer; Pear psylla; Thrips tabaci; Wanzen wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Mücken wie Aedes aegypti.

Erfindungsgemäß werden deshalb von uns Verbindungen der Formel (I), wie sie oben definiert worden sind, zur Verfügung gestellt, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie zur Behandlung von Tieren und Menschen mit Infektionen durch Endoparasiten, Ectoparasiten und/oder Fungi und in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder im Forstwesen als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-. Acariden- und Nematoden-Schädlirqen verwendet werden. Ganz allgemein können sie als Pestizide zur Bekämpfung oder Kontrolle von Schädlingen unter ande. 'edingungen, ζ B. in Lagern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Orten oder an Orten, wo die Schädlinge vorkommen, verwendet werden. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder auf den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanze oder Vegetation) oder auf den Ort ihres Auftretens oder auf die Schädlinge angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Anwendung auf eine zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin geeignete Art und Weise rezeptiort werden, und diese Erfindung schließt deshalb innerhalb ihres Schutzumfanges pharmazeutische Zusammensetzunger ein, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, die für die Anwendung in der Veterinär-oder Humanmedizin angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen können auf übliche Art und Weise zur Anwendung zur Verfügung gestellt werden, wobei ein oder mehrere geeignete Trägermittel oder Verdünnungsmittel mit verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen solche insbesondere in einer Form für die parenterale (einschließlich der Verabreichung in den Brustdrüsen), orale, rektale, topische Anwendung und die Anwendung in Implantaten, im Augenbereich, in der Nase oder im Urogenitalsystem ein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin für Injektionen rezeptiert werden und können in der Form von Einheitsdosierungen, in Ampullen oder anderen Behältnissen für Einhoitsdosierungen oder in Behältnissen für eine Mehrfachdosierung, wenn notwendig unter Zusatz eines Konservierungsmittels, zur Verfügung gestellt werdan. Die Zusammensetzungen zur Anwendung als Injektionen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Grundlagen zur Verfügung gestellt werden und können Rezepturhilfsmittel wie Suspensionshilfsmittel, Stabilisatoren, Löslichkeitsverbesserer und/oder Dispergierhilfsmittel enthalten. Als Alternative dazu kann sich der aktive Bestandteil in Form eines sterilen Pulvers befinden und vor der Anwendung mit einem geeigneten Trägermittel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, zur Einstellung vermischt werden. Ölige Grundlagen sind u.a. Polyhydroxyverbindungen und ihn! Ester, Pflanzenöle wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, Mineralöle wie flüssiges Paraffin und Ölsäureethylester und ähnliche Verbindungen. Es können auch andere Grundlagen, wie Propylenglykol, verwendet werden. Zusammensetzungen für die Vetorin ärmedizin können auch als Präparationen für die Anwendung in den Brustwarzen entweder mit verzögerter Wirkstoffabgabe od'3r auf der Grundlage einer schnellen Wirkstofffreisetzung rezeptiert werden und können sterile Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Trägermitteln, die gegebenenfalls ein Dickungsmittel oder ein Suspendierhilfsmittel wie weiches oder hartes Paraffin, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Ricinusöl, Aluminiumstearate oder Glycerolmonostearat enthalten, sein. In den Zusammensetzungen können übliche nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel für sich oder in Kombinationen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Anwendung in der Veterinär-oder Humanmedizin auch in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form zur Verfügung gestellt werden, z. B. in Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen oder als trockenes Pulver, das mit Wasser oder einer anderen, geeigneten Grundlage vor der Anwendung vermischt wird und gegebenenfalls Geschmacksverbesserer oder Farbstoffe enthalten. Feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Pastillen. Pillen, Boluse, Puder, Pasten, Granulate, Kugeln odervorgemischte Zusammensetzungen können ebenfalls verwendet werden. Die festen und flüssigen Zusammensetzungen können nach Verfahren hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Solche Zusammensetzungen können außerdem noch einen oder mehrere pharmazeutisch geeignete Träger und Verdünnungsmittel enthalten, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können. Beispiele für geeignete pharmazeutisch anwendbare Trägermittel zur Verwendung in festen Dosierungsformen sind u. a. Bindemittel (z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methyl-cellulose), Füllstoffe (z. B. Laktose, mikrokristalline Cellulose oder Kalziumphosphat), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselgel), Verteilungshilfsmittel (z. B. Kartoffelstärke oder das Natriumsalz des Stärkeglykolats) oder Netzmittel (z. B. Natriumdodecylsulfat). Tabletten können unter Anwendung von Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, beschichtet werden.

Beispiele für geeignete, pharmazeutisch anwendbare Zusatzstoffe für die Verwendung in flüssiger Dosierungsform sind u.a. Suspendierhilfsmittel (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte, genießbare Fette), Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwäßrige Trägermittel (z. B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethanol) und Konservierungsmittel (z. B. Metyl· od.er Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure). Es können auch Stabilisatoren und Löslichkeitsverbesserer mit eingearbeitet werden.

Pasten zur oralen Anwendung können nach Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, rezeptiert werden. Beispiele für geeignete, pharmazeutisch anwendbare Zusatzmittel, die für Zusammensetzungen in Pastenform verwendet werden können, sind u.a. Suspendierhilfsmittel oder Gelbildner, z.B. Aluminiumdistearat oder hydriertes Ricinusöl, D-pergierhilfsmittel, z. B. Polysorbate, nichtwäßrige Grundlagen, z. B. Erdnußöl oder ölige Ester, Stabilisatoren und Lcsiichkeitsverbesserer. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Veterinärmedizin auch durch Einarbeiten in die tägliche flüssige oder feste Futterration der Tiere verabreicht werden, z. B. als Teil des täglichen Futters oder Trinkwassers für die Tiere.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Veterinärmedizin auch für die orale Verabreichung als flüssige Arznei, z. B. als Lösung, Suspension oder Dispersion des aktiven Bestandteils zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel, zur Verfügung gestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. auch als Suppositorien rezeptiert werden und dabei z. B. übliche Grundlagen für Suppositorien, die in der Veterinär- oder Humanmedizin angewendet werden, enthalten, oder als Pessarien und dabei übliche Grundlagen für Pessarien onthalten. Die erfindungsgemiißen Verbindungen können zur topischen Anwendung in der Veterinär- und Humanmedizin als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pudern, Pessarien, Sprays, Tauchbäder, Aerosole, Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen) oder Gießmittel rezeptiert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zusatz geeigneter Dickungs- oder Gelierhilfsmittel rezeptiert werden. Salben für die Anwendung im Augenbereich können unter Sterilbedingungen

unter Vorwendung steriler Komponenten hergestellt warden. Gießmittel können z. B. zur Verwendung in der Veterinärmedizin unter Vorwendung von Ölen mit organischen Lösungsmitteln, die gegebenenfalls Rezeptierhilfsmittel enthalten, z. B. Stabilisatoren und Löslichkeitsverbesserer, hergestellt werden.

Lotionen können auf öligei oder wäßriger Grundlage hergestellt werden und enthalten im allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergierhilfsmittel, Suspendierhilfsmittel, Dickungsmittel oder Farbstoffe. Puder können mit Hilfe oiner geeigneten Pudergiundlage hergestellt werden. Tropfen können auf wäßriger oder öliger Grundlage hergestellt werden und auch ein oder mehrere Dispergierhilfsmittel, Stabilisatoren, Löslichkeitsverbesserer oder Suspendierhilfsmittel enthalten. Sie können weiterhin ein Konservierungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur äußeren Anwendung durch Inhalation zur Anwendung in der Veterinär-oder Humanmedizin in Form von Aerosolsprays oder eines Insufflators zur Verfugung gestellt werden.

Die erfindijngsgemäßen Verbindungen können zusammen mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verabreicht werden.

Die tägliche Gesamtdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl in der Veterinär- als auch der Humanmedizin verwendet wird, liegt am besten im Bereich von 1 bis200(^g/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 50 bis 100(^g/kg, wobei diese in Einzeldosen verabreicht werden kann, z.B. 1-bis4mal am Tag. Die erfindungsgemäßsn Verbindungen können auf eine beliebige, geeignete Art und Weise zur Anwendung in der Landwirtschaft und im Gartenbau rezeptiert werden, und diese Erfindung enthält deshalb innerhalb ihres Schutzumfanges Zusammensetzungen, die aus einer eriindungsgemäßen Verbindung, die zur Anwendung im Gartenbau oder in der Landwirtschaft angepaßt ist, bestehen. Unter diesen Zusammensetzungen sind trockene und flüssige Typen, z. B. Stäubemittel einschließlich der Stäubemittelgrundlagen oder Konzentrate, Pulver einschließlich löslicher oder benetzbarer Pulver, Granulate einschließlich Mikrogranulate und dispergierbare Granulate, Pellets, fließfähige Zusammensetzungen, Emulsionen wie verdünnte Emulsionen oder emulgierfähige Konzentrate, Tauchbäder wie Wurzeltauchbäder oder Saatguttauchbäder, Saatgutbeizmittel, Saatgutpellets, ölige Konzentrate, ölige Lösungen, Injiziermittel,z.B. Stamminjektionen, Spritzmittel, Räuchermittel und Nebelmittel. Im allgemeinen enthalten diese Zusammensetzungen die erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel. Diese Trägermittel können flüssig oder fest sein und so ausgelegt, daß sie die Anwendung der Verbindung entweder durch seine Verteilung am Ort der Anwendung oder durch Zur-Verfügung-Stellen einer Rezeptur, die durch den Anwender in eine dispergierbare Präparation umgewandelt wird, unterstützen. Derartige Zusammensetzungen sind nach dem Stand der Technik bekannt und können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Vermischen und/oder Vermählen des/der aktiven Bestandteils/e zusammen mit dem Trägermittel oder Verdünnungsmittel, z. B. dem festen Trägermittel, Lösungsmittel oder oberflächenaktiven Mittel.

Geeignete feste Trägermittel, die in Rezepturen wie Stäubemittaln, Granulaten oder Pulvern verwendet werden können, können unter den fo,senden ausgewählt werden: z. B. natürliche mineralische Füllstoffe wie Diatomit, Talkum, Kaolinit, Montmorillonit, Prophyllit oder Attapulgit. In die Zusammensetzungen können auch hochdisperses Kieselgel oder hochdisperse polymere Absorotionen eingearbeitet werden, wenn es gewünscht wird.

Geeignete granulierte, adsorptive Träger, die verwendet werden können, können porös (z. B. Bimsstein, gemahlene Ziegelsteine, Sepiolit oder Bentonit) oder nicht porös sein (z. B. Kalzit oder Sand). Geeignete, vorgranulierte Stoffe, die verwendet werden können und die organischer oder anorganischer Natur sein können, sind u. a. Dolomit und gemahlene Pflanzenreste. Geeignete Lösungsmittel, die als Trägermittel oder Verdünnungsmittel verwendet werden können, sind u. a. aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glykole oder deren Ethnr, Ester, Ketone, Säurearnide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle und Wasser.

In den Zusammensetzungen können übliche nichtionische, anionische oder kationische oberflächenaktive Mittel, z.B. ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Salze der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle von Alkylbenzensulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate von polymeren Phenolen, die eine gute emulgierende, dispergierende und/oder benetzende Wirkung aufweisen für sich oder in Kombinationen eingesetzt werden. In die Zusammensetzungen können Stabilisatoren, das Zusammenbacken verhindernde Mittel, Antischaummittel, Viskositätsregler, Bindemittel und Klebstoffe, Lichtstabilisatorer: sowie Düngemittel, Appetitanreger oder andere aktive Verbindungen, wenn es gewünscht wird, eingearbeitet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Abmischungen mit anderen Insektiziden, Akariziden und Nematiziden rezeptiert werden.

In den Zusammensetzungen liegt die Konzentration an aktivem Bestandteil im allgemeinen zwischen 0,01 bis 99Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,01 und 40Gew.-%.

Handelsprodukte werden im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen zur Verfugung gestellt, die dann auf eine geeignete Konzentration zu verdünnen sind, z. B. auf 0,001 bis 0,0001 Gew.-%, bevor sie verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie weiter unten beschrieben werden. In einigen der Verfahren kann es sich als notwendig erweisen, die Hydroxylgruppe in der 5-Position zu schützen, bevor die Ausgangsverbindungen umgesetzt werden. In solchen Fällen kann es sich als notwendig erweisen, von dieser gleichen Hydroxylgruppe die Schutzgruppe abzuspalten, sobald die Umsetzung abgeschlossen ist, um die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalton. Es können übliche Verfahren zur Einführung und Abspaltung der Schutzgruppe verwendet werden, z. B. jene, die in den obengenannten Büchern von Greene und McOmie beschrieben worden sind. So kann z. B. eine Acylgruppe wie eine Acetylgruppe durch basische Hydrolyse, z. B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrigem Ethanol, abgespalten werden. Acetalgruppen wie Tetrahydropyranylgruppen können z.B. unter Anwendung der sauren Hydrolyse (z.B. unter Verwendung einer Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder einer verdünnten Mineralsäure) aKgespalten werden. Silylgruppen können durch Fluoridionen (z.B. aus einem Tetraalkylammoniumfluori J wie Tetra-n-butylammoniumfluorid), Fluorwasserstoff in wäßrigem Acetonitril oder eine Säure wie p-Toluensulfonsäure (z.B. ·η Methanol) abgespalten werden. Arylmethylgruppen können durch Umsetzung mit einer Lewis-Säure (z.B. Bortrifluorid-f therat) in Gegenwart eines Thiols (z.B. Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan z. B. bei Zimmertemperatur abgespalten werden.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird von uns ein Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt, das darin besteht, Verbindungen der Formel (II)

CH

CU,

(II)

CH,

worin R' und OR³ wie weiter oben definiert sind, mit einem Reagens H₂NOR², worin H² wie weiter oben definiert ist, umzusetzen und, wenn es gewünscht wird, anschließend von einer Verbindung der Formel (I), in der OR³ eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, die Schutzgruppe abzuspalten.

Diese Umsetzung wird am besten bei einer Temperatur im Bereich von -2O⁰C bis +10O⁰C, z.B. bei -1O⁰C bis +50⁰C in einem geeigneten Lösungsmitte! durchgeführt. Es ist am besten, das Reagens H₂NOR₂ in Form eines Salzes, z. B. einem Salz mit einer Säure wie einem Hydrochlorid, zu verwenden. Wenn ein solches Salz verwendet wird, kann die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Lösungsmittel, die hierbei verwendet werden können, sind u. a. Alkohole (z. B.

Methanol oder Ethanol), Amide (z. B. N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid), Ether (z. B. zyklische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und azyklische Ethei wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile

(z. B. Acetonitril), Sulfone (z. B. Sulfolan) und Kohlenwasserstoffe wie Halogenkohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid) sowie Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Wasser kann ebenfalls als ein Lösungsmittel in Gemischen verwendet werden. Wenn wäßrige Bedingungen angewendet werden, kann die Umsetzung am besten mit einer geeigneten Säure, Base oder einem Puffer gepu'Ort werden.

Geeignete Säuren sind u. die Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Carbonsäuren wie Essigsäure. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate wie Natriumbicarbonat, Hydroxide wie Natriumhydroxid und Alkalimetallcarboxylate wie Natriumacetat. Ein geeignetes Puffersystem ist Natriumacetat/Essigsäure.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird von uns ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, zur Verfugung gestellt, c -.s darin besteht, eine Verbindung der Formel (I), in der OR³ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Reagens umzusetzen, das in der Lage ist, eine Hydroxylgruppe in eine substituierte Hydroxylgruppe umzuwandeln.

Diese Umsetzung wird im allgemeinen eine Acylierung, Formylierung, Sulfonylierung, Veretherung, Silylierung oder Acetalisierung sein. So kannz. B. die Acylierung unter Verwendung eines Acylierungsmittels wie einer Säure der Formel R⁴COOH odei eines reaktiven Derivates davon, z. B. eines Säurehalogenids (z. B. Säurechlorids), Anhydrids oder aktivierten Esters oder eines reaktiven Derivates einer Carbonsäure R⁴OCOOH oder Thiocarbonsäure R⁴OCSOH durchgeführt werden.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden und Anhydriden könner gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie eines tertiären Amins (z. B. Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischer Basen (z. B.

Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxiranen wie den niederen 1,2-Alkylenoxiden (z. B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), die den während der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden vermögen, durchgeführt werden.

Acylierungen unter Verwendung von Säuren werden am besten in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimids wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-y-dimethylaminopropylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxjzoliumsalzes wie N-Ethyl-5-phenyl-isoxazoliumperchlorat durchgeführt.

Ein aktivierter Ester kann sehr gut in situ hergestellt werden, wobei z. B. 1-Hydroxybenztriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie es oben beschrieben worden ist, verwendet wird. Andererseits kann der aktivierte Ester vorher hergestellt werden.

Die Acylierung kann in wäßrigem oder nicht-wäßrigem Reaktionsmedium üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von -2O⁰C bis+100⁰C, z. B. von-10°C bis+5O⁰C, durchgeführt werden.

Formylierungen können unter Verwendung eines reaktiven Derivates der Ameisensäure, z. B. N-Formylimidazol, oder Ameisensäureanhydrid unter Standard-Reaktionsbedingungen ausgeführt werden.

Sulfonierungen können mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure R⁶SOjH wie einem Sulfonylha!ogenid,z. B. einem Chlorid R⁶SO₂CI, oder einem Sulfonsäureanhydrid durchgeführt werden. Dis Sulfonylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie es oben beschrieben worden ist, ausgeführt.

Veretheruiigen können unter Verwendung eines Reagenzes der Formel R⁵Y (worin R⁵ wie oben definiert ist und Y eine abspaltbare Gruppe darstellt, z. B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe wie eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe oder eine Halogenalkanoyloxygruppe wie eine Dichloracetoxygruppe) ausgeführt werden. Diese Umsetzung kann durch Herstellung eines Magnesiumalkoxyds unter Verwendung eines Grignard-Reagenzes wie Methylmagnesiumhalogenid, z.B. Methylmagnesiumiodid, oder unter Verwendung eines Trialkylsilylmagnesiumhalogenids wie Trimeth'. oilylmagnesiumchlorid und anschließender Reaktion mit einem Reagens der Formel R⁵Y durchgeführt werden. Andererseits kann diese Umsetzung in Gegenwart eines Silbersalzes wie Silberoxid, Silberperchlorid, Silbercarbonat oder Silbersalizylat oder Gemischen davon durchgeführt werden. Diese Reaktionsbedingungen können dann besonders geeignet sein, wenn die Veretherung unter Verwendung eines Alkylhaiogenids (z. B. Methyliodid) durchgeführt wild. Die Veretherung kann am besten in einem Lösungsmitte! wie einem Ether, z.B. Diethylether, durchgeführt werden. Die Acetalisierung kann durch Umsetzung mit einem cyclischen oder acyclischen Vinylether durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist insbesondeiö zur Herstellung von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von T'hydropyran als Reagens oder von 1-Alkoxyalkylethern wie 1-Ethoxyalkylethern unter Verwendung von Alkylvinylether als Reagens geeignet. Diese Umsetzunj wird am besten in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluensulfonsäure, in einem nicht-hydroxylischen, im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt. Lösungsmittel, die in den oben beschriebenen Umsetzungen verwendet werden können, sind u. a. Ketone (ζ. Β. Aceton), Amide (ζ. B. Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid), Ether (z.B. zyklische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und acyclische Ether wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z. B. Acetonitril), Kohlenwasserstoffe wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid) und Ester wie Essigsäureethylester sowie Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.

Die Silylierung kann durch Umsetzung mit einem Halogensilan (z. B. einem Chlorsilan) vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Triethylamin oder Pyridin unter Verv/endung eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid durchgeführt werden.

Entsprechend einem anderen Erfindungsgegenstand wird von uns ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt, das darin besteht, eine Verbindung der Formel (I), in der R² ein Wasserstoffatom und OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R²Y [worin R² die Bedeutung aufweist, wie sie für die Formel (I) definiert worden ist und Y wie oben definiert ist) umzusetzen und gegebenenfalls von einer Verbindung der Formel (I), in der OR³ eino geschützte Hydroxylgruppe darstellt, die Schutzgruppe abzuspalten. Die Veretherung kann durch Herstellung eines Magnesiumalkoxids unter Verwendung eines Grignard-Reagenzes wie Methylmagnesiumhalogeniden, z. B. Methylmagnesiumiodid, oder unter Verwendung eines Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenids, z. B. Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid, und anschließender Umsetzung mit dem Reagens R²Y durchgeführt werden. Diese Umsetzung wird am besten bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels wie einem Amid, ζ. B. Hoxamethylphosphorsäuretriamid, durchgeführt. Verbindungen der Formel (I), in denen R² ein Wasserstoffatom und OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, können aus geeigneten Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid nach der allgemeinen Vorschrift, die oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II) gegeben worden ist, hergestellt werden. Verbindungen der Fo mel (II) können durch Oxidation einer Verbindung der Formel (III)

OU

(III)

worin R' wie bereits definiert ist und OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, hergestellt werden und gegebenenfalls anschließend von einer Verbindung der Formel (II), in der OR³ eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abgespalten werden.

Diese Umsetzung kann mit einem Oxidationsmittel vorgenommen werden, das dazu dient, eine sekundäre Hydroxylgruppe in eine Oxogruppe umzusetzen, wodurch eine Verbindung der Formel (II) hergestellt wird. Geeignete Oxidationsmittel sind u. a. Chinone in Gegenwart von Wasser, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon; ein Chrom-!Vl)-oxidationsmittel, z. B. Pyridiniumchromat oder Chromtrioxid in Pyridin; ein Mangan-(IV)-oxidationsmittel, z. 3. Mangandioxid in Dichlormethan; ein N-Haloge-isuccinimid,z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid; ein Dialkylsulfoxid, z. 3. Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie N.N'Dicyclohexylcarbodiimid oder einem Acylhalogenid, z. B. Oxalylciilorid; oder einem PyrrJin-Schwefeltrioxid-Komplex.

Diese Umsetzung kann am besten in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den folgenden ausgpwählt werden kann: Ketone, z. B. Aceton, Ether, z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid oder Ester, z. B. Essigsäureethylester, oder substituierte Amide, z.B. Dimethylformamid. Ks können auch Gemische dieser Lösungsmittel unter sich oder mit Wasser verwendet werden. Die Wahl des Lösungsmittels ist abhängig von der Art des Oxidationsmittels, das für die Umsetzung verwendet wird. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von -80"C bis +50⁰C durchgeführt werden. Salze von Säuren der Formel (I) können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung der Säure mit einer Base oder Umsetzung eines Salzes in ein anderes durch Ionenaustausch.

Die als Zwischenstufe hergestellten Anitbiotika S 541 der Formel (III), in denen OR³ eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet, können durch die Fermentations- und Isolationsverfahren hergestellt werden, die in der GB-PS 2.165.436 A beschrieben worden sied. Andere Zwischenprodukte der Formel (III) können aus diesen Verbindungen hergestellt werden, indem die Verfahren angewendet werden, die oben für die Darstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe darr-tellt, aus den entsprechenden Verbindungen, in denen OR³ eine Hydroxylgruppe bedeutet, beschrieben worden sind.

Das als Zwischenstufe verwendete Antibiotikum S541 der Formel (III), in der R¹ eine Isopropylgruppe und OR³ eine Hydroxylgruppe darstellen, wird hierin im weiteren als „Faktor A" bezeichnet. Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern dio Erfindung. Alle Temperaturen werden in "C angegeben.

Ausführungsbeispiele Präparation 1:5-Acetoxy-Faktor A

3,0g Faktor A in 20 ml Pyridin wurde bei -5°C mit 8 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das so hergestellte Gemisch 20 Stunden bei 3°C stehen gelassen. Zu der Lösung wurden 100ml Benzen zugegeben und diese dann im Vakuum aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde über Kieselgel mit Dichlormethan:Aceton 40:1 als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch 2,06g 5-Acetoxy-Faktor A mit 10% 5,23-Diacetoxy-Faktor A erhalten wurden. Diese Verbindungen wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC getrennt, wodurch die Titelverbindung mit 79%iger Ausbeute erhalten wurde; 6_ms;( (EtOH) 244,5nm (El 462), 6(CDCI₃) enthält 2.14 (s, 3 H); m/z enthält 654. 594 und 576.

Präparation 2: S-Acetoxy^-keto-Faktor A

Eine Lösung von 1,96g Oxalchlorid in 25 ml trockenem Dichlormethan wurde bei -70°C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 3,19ml Dimethylsulfoxid in 15ml trockenem Dichlormethan und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 4,91 g des Produktes aus der Präparation 1 in 3 ^ ml trockenem Dichlormethan versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden bei -7O⁰C gerührt, bevor sie mit einer Lösung von 12,6ml Triethylamin in 40ml trockenem Dichlormethan tropfenweise versetzt wurde. Das Roaktionsgemisch wurde weitere 1,25 Stunden ohn.3 Kühlung gerührt und dann in ein Gemisch aus 500ml kaltem Wasser und 500ml Ether gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 χ 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 4x mit je 200ml Wasser, 500ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Schaum wurde über Kieselgel mit Dichlormethan :Aceton 50:1 als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch 3,4 g der Titelverbindung erhalten wurden; δ (CDCI₃) enthält 3.33 (m, 1 H); 3.49 (m, 1 H), 3.70 (d 10,1 H) und 5.52 (d 5,1 H); m/z enthält 652. 634,609,591,574,4Ö2, 263, 235 und 151.

Präperation 3: 23-Keto-Faktor A

276mg des Produktes der Präparation 2 in 5 ml Methanol wurden bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 0,42 ml 1 N Natronlauge in 1 ml Methanol versetzt. Diese Lösung wurde bei 5°C 5 Stunden stehen gelassen und danach in kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether und Essigsäureethylester extrahieit. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan: Aceton 10:1 als Laufmittel gereinigt wurde, so daß 140 mg der Titelverbindung erhalten wurden; 6(CDCI₃) enthält 3.28 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.70 (d 10,1 H) und 4.28 (tr7,1 H); m/z enthält 592, 549,482, 370, 263, 235 und 151.

Präparation 4: 5-Acetoxy-23[E]-hydroxyimino-Faktor A

Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung des Produktes von Präparation 2 mit Hydroxylamin-hydrochlorid nach der Methode, die in Beispiel 1 unten beschrieben wird, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Merck Ki .eigel 60, 230-400mesh, durch ElutionmitEssigsäureethylester:Acetonitrii4:1 gereinigt, wodurch die Titelverbindung als fai oloser Schaum erhalten wurde; δ (CDCI₅) enthält 8.12 (s, 1 H), 5.5-5.6 (m, 2H), 3.42 (d15,1 H), 2.16 (s, 3H).

Beispiel 1: 23[Ej-Benzyloxyimino-Faktor A

151 mg Natriumacetat und 306mg Benzyloxyamino-hydrochlorid wurden zu einer Lösung von 203mg des Produktes der Präparation 3 in 20ml Methanol gegeben. Diese Lösung wurde 3 Stunden bei 2O⁰C gerührt, auf etwa 7 ml aufkonzentriert und nach der Verdünnung mit 40ml Essigsaureethylester nacheinander mit 0,5 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und ergab 228mg eines fast weißen Schaumes, der durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 80ml, gereinigt wurde. Durch Elution der Säule mit Hexan:Essigsäureethylester 3:2 wurde die TitelverbindungalsweißerSchaumerhalten; Ia]J¹ + 119°(c 1.21,CHCi₃)^n_13x(EtOH)244nm(e = 29 500), v_max (CHBr₃) 3540,3450 (OH), 1714(C=O) und990cm"^! (C-O); ö (CDCI₃)enthält7.2-7.4(m,5H), 5.12(s, 2H),4.29(t6,1 H),3.96(d, 1 H),3.41 (d 14,1H),0.99 (d6,3H),0.96(d6,3H),0.89(d6,3H).

Beispiel2: 23[E]-4-Pyiidylmethoxyimino-Faktor A

Durch Umsetzung mit4-Pyridylmethoxyamin-hydrochlorid wurde die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten; (a§¹ + 1OS⁰ (c 0.93, CHCI₃); A_msx (EtOH) 244nm (e = 30.400); v_max(CHBr₃)3540,3460, (OH), 1710 (C=O) und 994cm"¹ (C-O); δ (CDCI₃) enthält 8.52 (d6, 2H), 7.25 (d6, 2H), L.20 5.11 (ABq 15, 2H), 4 30 (d6,1 H), 3.96 (d6,1 H), 3.47 (d 14,1 H), 1.00 (d6, 3H), 0.96 (d6, 3H), 0.84

Beispiel 3: 23[E]-2-Thienylmethoxyimino-Faktor A

Thienylmethoxyamin-hydrochlorid wurde zu der Titelverbindung, die ein weißer Schaum war, umgesetzt. [aJo¹ + 12)° (c 1.36, CHCI₃), λ™, (EtOH) ?45 nm (ε = 34.900); v_max (CHBr₃) 3540,3460 (OH), 1708 (C=O) und992cm"' (C-O); δ (CDCI₃) enthält 7.26(d5, 1H),7.03(d3,1H),6.96(dd3,H),5.21(s,2H),4.28(t7,1H),3.96(d6,1H)₍3.30(d14,1H),0.99(d6,3H),0.96(d6,3H),0.94(d6,3H).

Beispiel 4: 23[E]-4-Nitrobenzyloxyimlno-Faktor A

Durch Umsetzung mit 4-Nitrobenzyloxyamin-hydrochlorid wurde die Titelvarbindung als weißer Schaum erhalten; [äff + 89' (c 0.99, CHCI₃); A_m,_x (EtOH) 245nm (ε = 34600); v_m„ (CHBr₃) 3460 (OH), 1708 (C=O), 1518,1340 (NO₂), 990 (C-O); δ enthält 8.18 (d9, 2H), 7.48 (d9, 2H), 5.1-5.3 (m, 3H),4.30 (t6,1 H), 3.46 (d14,1 H).

Beispiel 5: 23[E]-Phenoxyimino-Faktor A

Durch Umsetzung mit Phenoxyamin-hydrochlorid wurde die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten; [als¹ + 67" (c 0.86, CHCI₃); \_m<x (EtOH) 237 nm (ε = 42.100); v_miX (CHBr₃) (cm"') 3540,3460 (OH), 1708 (C=O) und 990 (C-O); δ (CDCI₃) enthält 6.9-7.4 (m, 5H), 5.44 (s, 1 H), 4.30 (t6,1 H), 3.54 (d 15,1 H), 1.89 (s, 3H), 0.9-1,1 (m, 12H).

Beispiel 6: 5-Acetoxy-23[E]-methoxymethoxyimino-Faktor A

0,3ml einer 3-molaren Lösung von Methylmagnesiumiodid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 328 mg 5-Acetoxy-23[E)-hydroxyimino-Faktor A in 10ml trockenem Hexamethylphosphorsäuretrlamid unter Stickstoff zugegeben. Nach 5 Minuten wurden 0,065ml (Brommethyl)-methylether zugegeben und nach weiteren 20 Minuten 40ml Ether und 50ml 0,5 N Salzsäure. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und die getrocknete organische Phase wurde eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) (80ml) gereinigt, Die Elution der Säule mit Hexan:Essigsäureethylester 2:1 ergab die Titelverbindung als weißen Schaum: [äff + 134° (c 1.22 CHCI₃); A_011x (EtOH) 244 nm (ε - 28.100); v_m,_x (CHBr₃) (cm"') 3450 (OH), 1730 (OAc), 1710 (C=O), 1010,992 (C-O); δ (CDCI₃) enthält 5.56 (M,2H), 5 10 und 5.14 (ABq8,2H), 3.42 (s,3H), 3.38 (d14, 1H), 2.18 (s, 3H).

Beispiel 7:23[E]-Methoxymethoxyimino-Faktor A

Eine Lösung mit 75mg 5-Acetoxy-23[E]-methoxymethoxyimino-Faktor A und 0,5ml 1 N Natronlauge in 10ml Methanol wurde 1,5 Stunden in einem Eisbad gerührt. Nachdem mit 4CmI Essigsaureethylester verdünnt worden ist, wurdedas Gemisch nacheinander mit 0,5 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der so erhaltene weiße Feststoff durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60 (230-400mesh) gereinigt. Durch Elution der Säuie mit Hexan:Essigsäureethylester2:1 wurde die Titelverbindung als weißer Schaum erhMten; [alo¹ + 135° (c 1.12, CHCI₃); A_max (EtOH) 244nm (ε = 27.100); v_mdx (cm"¹) (CHBr₃) 31540, 3480 (OH), 1708 (C=O), 1010, 992 (C-O), δ (CDCI₃) enthält 5.41 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.36 (d 14,1 H).

Beispiel 8: 23[E]-4-Nitrobenzyloxyimino-Faktor A

Eine Lösung von 237 mg 23-Keto-Faktor A, 190mg Natriumacetat und 187mg 4-Nitrobenzyloxyamin-hydrochlorid in 40ml Methanol wurde 24 Stunden bei 20°C gerührt. Nach dieser Zeit wurden weitere 110mg 4-Nitrobenzyloxyamin-hydrochlorid zugegeben. Die Lösung wurde 3 Tage bei 20°C ste hengelassen, danach auf etwa öm! eingeengt, mit 60 ml Essigsaureethylester verdünnt und nacheinander mit 0,5N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie über 150ml Kieselgel 60 (Merck) (230-400mesh) gereinigt. Durch tlution der Säule mit Hexan:Essigsäureetr.ylester 2:1 wurde die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten (73%); [aß¹ + 89° (c 0,99, CHCI₃); Ä_max (EtOH) 245nm (ε = 34.600); v_m?), (CHBr₃) (cm"') 3540, 3460 (OH), 1708 (C=O), 1518,1340

(NO₂), 990 (C-O); δ (CDCI₃) enthält 3.18 (d9, 2H), 7.48 (d9, 2H), 5.1-5.3 (m, 3H), 4.30 (t6,1 H) 3.46 (d 14,1 H).

Im folgenden wsrden einigen Beispiele von Rezepturen entsprechend dieser Erfindung gegeben. Der Begriff „aktiver Bestandteil", wie er hierin im folgenden verwendet wird, bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung.

Parenterale Injektion in Mehrfachdosierungsform	%w/v	Bereich
Beispiel 1	2,0	0,1-6,0%w/v
	1,0
Aktiver Bestandteil	1C.0
Benzylalkohol	50,0
Polysorbate80	100,0
Glycerolformal
Wasserzur Injektion auf

Man löse den aktiven Bestandteil im Polysobate 80 und Glycerolformai. Dazu füge man den Benzylalkohol hinzu und fülle mit Wasser zw Injektion auf das gewünschte Volumen auf. Dr s Produkt sterilisiere man durch übliche Verfahren, z. B. Sterüfiltration oder durch Erhitzen im Autoklaven, und verpacke es aseptisch.

Beispiel 2

%w/v Bereich

Aktiver Bestandteil 4,0 0,1-7,5 %w/v

Benzylalkohol 2,0

Glyceroltriacetat 30.0

Propylenglykol auf 100,0

Man löse den aktiven Eestandtoil im Benzylalkohol und Glycoroltriacetat. Dazu gebe man das Propylenglykol bis auf das gewünschte Volumen. Das Produkt .'sterilisiere man durch übliche pharmazeutische Methoden, z. B. Sterüfiltration, und verpacke aseptisch.

Beispiels

% Bereich

Aktiver Bestandteil 2,0 w/v 0,1-7,5% w/v

Ethanol 36,0 v/v

Nichtionisches oberflächenaktive s

Mittdl,z.B. SynperonicPEL44*' 10,0 w/v

Propylenglykol ouf 100,0

Man löse den aktiven Bestandtei im Ethanol und oberflächenaktiven Mittel und fülle auf das gewünschte Volumen auf. Das Produkt sterilisiere man mit üblii hen Techniken der Pharmazie, z.B. Sterüfiltration, und verpacko unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel 4

% Bereich

Aktiver Bestandteil	2,0 w/v	0,1-3,0% w/ν
Nichtionisches, oberflächenaktives
Mittel,z.B.SynperonicPEF68xl	2,0 w/v
Benzylalkohol	1,0 w/v
Miglyol840xx>	16,Ov/ν
Wasser zur Injektion	auf 100,0

Man löse den aktiven Bestandteil im Miglyol 840. Man löse das nichtionische, oberflächenaktive Mittel und den Benzylalkohol in der Hauptmenge des Wassers. Die Emulsion stelle man dadurch her, daß die ölige Lösung zu der wäßrigen Lösung während der Homogenisierung mit üblichen Mitteln zugegeben wird. Man fülle auf das newünschte Volumen auf. Man führe die Herstellung und die Verpackung unter aseptischen Bedingungen durch.

*' Handelsmarke der ICI

"*' Handelsmarke der Dynamit Nobel

Aerosol-Spray

Gew.-% Bereich

Aktiver Bestandteil 0,1 0,01-2,0 Gew.-%

Trichlorethan 29,9

Tfichlorfluormethan 35,0

Dichlordifluormethan 35,0

Man vermische den aktiven Bestandteil mit dem Trichlorethan und fülle in den Aerosol-Behälter. Den Kopfteil spüle man mit dem gasförmigen Treibmittel und bringe das Ventil in seine Position. Dann fülle man das benötigte Gewicht an flüssigem Treibmittel unter Druck durch das Ventil ein. Man fülle mit Ventilauslöser und Staubkappe aus.

Tabletten ,

Herstellungsverfahren: Naßgranulierung Aktiver Bestandteil 250,0 mg

Magnesiumstearat 4,5 mg

Maisstärke 22,5 mg

Stärkeglykolat, Natriumsalz 9,0 mg

Natriumdodecylsulfat 4,5 mg

Mikrokristalline Cellulose bis zu einem Tabletten-Kerngewicht von

450 mg

Man füge eine ausreichende Menge einer 10%igen Stärkepaste zu dem aktiven Bestandteil, um so eine geeignete feuchte Masse zum Granulieren herzustellen. Man stelle das Granulat her und trockne es unter Verwendung eines Sichters oder Fließbett-Trockners. Man siebe durch ein Sieb, füge die verbleibenden Bestandteile hinzu und verpresse in Tabletten. Wenn es gewünscht wird, können die Tablettenkerne unter Veiwendung von Hydroxyp'opylmethylcellulose oder ein anderes, ähnliches filmbildendes Material beschichtet werden, wobei entweder ein wäßriges oder nicht-wäßriges Lösungsmittelsystem verwendet wird. Der filmbildenden Lösung könner. ein Weichmacher und geeignete Farbstoffe zugesetzt werden.

Tabletten für Klein- und Haustiere für die Veterinärmedizin Herstellungsverfahren: Trockengranulierung Aktiver Bestandteil 50,0 mg

Magnesiumstearat 7,5 mg

Mikrokristalline Cellulose bis zum Tabletten-Kerngewicht von

75,0 mg

Man vermische den aktiven Bestandteil mit dem Magnesiumstearat und der mikrokristallinen Cellulose. Man stelle aus der Mischung Brocken her. Man zerbreche diese Brocken, indem sie in einen Rotationsgranulator gegeben werden. Dadurch wird ein frei fließendes Granulat hergestellt. Dieses wird in Tabletten verpreßt. Die Tablettenkerne können, wenn es gewünscht wird, danach mit einem Film beschichtet werden, wie es oben beschrieben worden ist.

Intramammart» Injektionen für die Veterinärmedizin

mg/Dosis Bereich

Aktiver Bestandteil 150 mg 0,05-1,Og

Polysorbate60 3,0Gew.-%

Weißes Bienenwachs 6,0Gew.-%auf3g auf 3 bis 15 g

Erdnußöl 91,0Gew.-%

Man erwärme das Erdnußöl, das weiße Bienenwachs und das Polysorbate 60 jnter Rühren auf 16O⁰C. Man halte zwei Stunden bei 160T und kühle dann unter Rühren auf Zimmertemperatur ab. Unter aseptischen Bedingungen füge man dann den aktiven Bestandteil zum Trägermittel und dispergiere ihn unter Verwendung eines hochtourigen Rührers. Man raffiniere das Gemisch, indem es in einer Kolloidmühle bearbeitet wird. Man fülle das °rodukt unter aseptischen Bedingungen in sterile Plastespritzen.

Bolus mit langsame· Wiikstoff-Freisetzung für die Veterinärmedizin

Gew.-% Bereich

Aktiver Bestandteil 0,25-2 g

Kolloidales Kieselgel 2,0 auf das gewünschte

Mikrokristalline Cellulose auf 100,0 Füllgewicht

Man vermische den aktiven Bestandteil mit dem kolloidalen Kieselgel und der mikrokristallinen Cellulose unter Verwendung einer geeigneten Aliquot-Mischtechnik, um eine zufriedenstellende Verteilung des aktiven Bestandteils im gesarr.'.an Trägermittel zu erreichen. Man arbeite dieses Gemisch in eine Anordnung zur langsamen Freisetzung des Wirkstoffes ein, wodurch (1) eine Abgabe des aktiven Bestandteils mit konstanter Geschwindigkeit oder (2) eine stoßweise Abgabe des aktiven Bestandteils erreicht wird.

Man mische den aktiven Bestandteil mit dem Magnesiumstearat und der mikrokristallinen Cellulose. Man stelle aus dieser Mischung Klumpen her. Diese Klumpen zerbreche man dadurch, daß sie in einen Rotationsgranulaior gegeben werden, wodurch ein frei fließfähiges Granulat erzeugt wird. Man verpresse in Tabletten. DieTablettenkerne können, wenn es gewünscht wird, mit einem Film beschichtet werden, wie es oben beschrieben worden ist.

Zusammensetzung zur intramammären Injektion im Veterinärwesen

mg/Dosis Bereich

Aktiver Bestandteil 150 mg 0,05-1,Og

Polysorbate 60 3,0%w/w

Weißes Bienenwachs 6,0%w/wbis3g auf3oder15g

Erdnußöl 91,0w/w%

Man erwärme das Erdnußöl, weiße Bienenwachs und Polysorbate 60 auf 160°C, wobei gerührt wird. Man halte zwei Stunden bei 160°C und kühle dar η auf Zimmertemperatur ab, wobei wieder gerührt wird. Unter aseptischen Bedingungen füge man den aktiven Bestandteil zu dieser Grundlage und dispergiere unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsrührers. Man raffiniere.

Indem man dieses Gemisch in einer Kolloidmühle behandle. Unter aseptischen Bedingungen fülle man das Produkt in sterile Plastespritzen ab.

Kugeln mit langsamer Wirkstofffreisetzung für das Veterinärwesen

Gew.-% Bereich

Aktiver Bestandteil 0,25-2 g

Kolloidale Kieselsäure 2,0 bisaufdasgewünschte

Mikrokristalline Cellulose auf 100,0 Füllgewicht

Man vermische den aktiven Bestandteil und die kolloidale Kieselsäure und die mikrokristalline Cellulose unter Verwendung einer geeigneten Aliquot-Mischtechnik, um eine zufriedenstellende Verteilung des aktiven Bestandteils im gesamten Trägermittel zu erzielen. Man arbeite die Anordnung zur langsamen Wirkstofffreisetzung ein, wodurch (1) eine Abgabe des aktiven Bestandteils mit gleichbleibender Geschwindigkeit odt · (2) mit intermittierender Geschwindigkeit erzielt wird.

Orales Arzneimittel für die Veterinärmedizin	%w/v	Bereich
	0,35	0,01-2% w/v
Aktiver Bestandteil	5,0
Polysorbate 85	3,0
Benzylalkohol	30,0
Propylenglykol	auf pH 6,0 bis 6,5
Phosphatpuffer	auf 100.0
Wasser

Man löse den aktiven Bestandteil im Polysorbate 85, Benzylalkohol und Propylenglykol. Man füge dazu einen Teil des Wassers und stelle den pH-Wert mit Hilfe des Phosphatpuffers auf 6,0 bis 6,5 ein, wenn es notwendig ist. Man fülle auf das Endvolumen mit Wasser auf. Anschließend wird das Produkt in die Arzneimittelbehälter abgefüllt.

Orale Ptste für das Vovfirinärweson

%w/w Bereich

Aktiver Bestandteil	4,0	1-20GeW:-%
Natriumsaccharinat	2,5
Polysorbate85	3,0
Aluminiumdistearat	5,0
Fraktioniertes KokoEnußöl	auf 100,0

Man dispergiere das Aluminiumdistearat im fraktionierten Kokosnußöl und Polysorbate 85, indem erwärmt wird. Man kühle wieder auf Zimmertemperatur ab und dispergiere das Natriumsaccharinat in dem öligen Trägermittel. Dispergiere den aktiven Bestandteil in dieser Grundlage. Man fülle dann in Plastespritzen.

Granulat für die Verabreichung irn Futter für das Veterinärwesen

Gew.-% Bereich

Aktiver Bestandteil 2,5 0,05-5 Gew.-%

Calciumsulfat-hemihydrat auf 100,0

Man vermischeden aktiven Bestandteil mit dem Calciumsulfat. Unter Anwendung eines Naßgranulierverfahrens werden daraus Granulate hergestellt. Man trockne unter Verwendung eines Sichters oder eines Fließbett-Trockners. Anschließend fülle man in geeignete Behältnisse ab.

Gießrr,'*tel für die Veterinärmedizin

%w/v Bereich

Aktiver Beetandteil 2,0 0,1bis30%

Dimethylsulfoxid 10,0

Methylisobutylketon 30,0

Propylenglykol (und Pigment) auf 100,0

Man löse den aktiven Bestandteil im Dimethylsulfoxid und Methylisobutylketon. Man gebe das Pigment zu und fülle auf das Endvolumen mit Piopylenglykol auf. Man fülle in die Behälter für das Gießmittel ab.

Emulgierfähiges Konzentrat

Aktiver Bestandteil 50 g

Anionischer Emulgator

(z.B.PhenylsulfonatCALX) 40 g

Nicht-ionischer Emulgator

(z.B.SynperonicNPIS*¹) 60 g

Aromatisches Lösungsmittel

(z.B.SolvessolOO) auf 11

Man vermische alle Bestandteile und rühre, bis sich alles gelöst hat.

Granulat

a) Aktiver Bestandteil 50 g Baumharz 40 g Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg(z.B.Agsorb 100A)

b) Aktiver Bestandteil 50 g . SynperonicNP13^x) 40 g

Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg

Man löse alle Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel, z.B. Me'hylenchlorid, und ge:je das Granulat in einem Rotationsmischer hinzu. Man tockne, um aas Lösungsmittel zu entfer · en.

Handelsmarke der ICI

Claims (7)

1. Patentansprüche:

   worin R¹, eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt, R² eine C₂_₇-Alkylgruppe, die durch ein Sauerctoff- oder Schwefelatom unterbrochen wird, oder eine Aryl-, Aryi-C^-Alkyl- oder Heteroaryl-C^-alkyigruppe bedeutet, OR³ eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen darstellt und die Gruppe = N0R² sich in der Ε-Konfiguration befindet sowie Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß
   (A) eine Verbindung der Formel (II)

   CH

   mit einem Reagens H₂NOR² oder einem Salz davon umgesetzt wird (wobei R¹, R² und OR³ wie in Anspruch 1 definiert sind) und gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel (I), die so hergestellt worden ist und in der OR³ eine r;eschützte Hydroxylgruppe darstellt, die Schutzgruppe abgespalten wird;

   (B) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der OR³ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Reagens umgesetzt wird, das in der Lage ist, eine Hydroxylgruppe in eine substituierte Hydroxylgruppe umzuwandeln;

   (C) eine Verbindung der Formel (I), in der R² ein Wasserstoffatom und OR³ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Reagens zur Veretherung R²Y (worin Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet) umgesetzt wird und gegebenenfalls von einer Verbindung der Formel (I), in der OR³ eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, die Schutzgruppe abgespalten wird; oder

   (D) bei dor Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der OR³ eine Hydroxylgruppe darstellt, von einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der OR³ eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abgespalten wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, bei denen R² eine Methoxymethyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oderThienylmethylgruppe darstellt.
4. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, bei denen OR³ eine Methoxycarbonyloxy-, Acetoxy- oder Hydroxylgruppe bedeuten.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet Jadurch, daß Verbindungen hergestellt werden, bei denen R¹ eine Isopropylgruppe, R² eine p-Nitrobenzylgruppe und OR³ eine Hydroxylgruppe bedeuten.
6. 6. Zusammensetzungen zur Schädlingsbekämpfung, gekennzeichnet dadurch, daß sie eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägermitteln und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
7. 7. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder im Forstwesen oder in Lagerräumen, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen oder Gebäuden, an denen die Schädlinge vorkommen, gekennzeichnet dadurch, daß auf Pflanzen oder andere Vegetationen oderauidie Schädlinge selbst oderauf den Ortihres Auftretens einewirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1 angewendet wird.