DD274623A5

DD274623A5 - Verfahren zur herstellung neuer makrolid-verbindungen

Info

Publication number: DD274623A5
Application number: DD88319670A
Authority: DD
Inventors: Michael V J Ramsay; Richard Bell; Derek R Sutherland; Peter D Howes; Edward P Tiley
Original assignee: American Cyanamid Company,Us
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1989-12-27
Also published as: KR890005115A; GB8721371D0; AU2208688A; KR960006389B1; DK505288D0; PT88461A; CA1340918C; NZ226115A; PT88461B; HU203240B; HUT48252A; ZA886738B; AU622130B2; DK171255B1; BR8804663A; EP0307220A2; JPH01156980A; DK505288A; EP0307220A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Makrolid-Verbindungen der Formel (I), in der die Substituenten R, R1, R4, R5, X, Y1 und Y2 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaess hergestellten neuen Makrolid-Verbindungen werden aufgrund ihrer anti-endoparasitaeren, anti-ectoparasitaeren, fungiziden, insektiziden und gegen Nematoden und Acariden gerichteten Wirksamkeit als Antibiotika an der Human- und Veterinaermedizin und als Schaedlingsbekaempfungsmittel in der Land- und Forstwirtschaft, im Gartenbau, im Gesundheitswesen und bei der Lagerhaltung von Lebensmitteln verwendet. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Makrolid-Verbindungen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in der Human- und Tiermedizin als Antibiotika verwendet werden. Sie sind außerdem als Zwischenprodukte bei der Herstellung weiterer aktiver Verbindungen geeignet.

In der Land- und Forstwirtschaft, im Gartenbau, im Gesundheitswesen und bei der Lagerhaltung von Lebensmitteln werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel verwendet.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Makrolid-Verbindungen wurden bisher nicht beschrieben.

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Makrolid-Verbindungen weisen anti-endoparasitäre, anti-ectoparasitäre, fungizide, insektizide und gegen Nematoden und Acariden gerichtete Wirksamkeit auf.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Makrolid-Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß werden insbesondere Verbindungen der Formel (I) hergestellt,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe, R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe.Y' eine -CHj-Gruppierung, Y²eine -CH-Gruppierung und X eine -C(R²)(R³)-Gruppierung bedeuten (worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppierung OR⁶dargestellt, worin OR* eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen ist, und R³ein Wasserstoffatom darstellt, oder wobei R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine> C=O-, > C=CH*-oder > C= NOR⁷-Gruppierung darstellen, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C'^-Alkylgruppe bedeutetund die >C=NOR⁷-Gruppierung sich in der Ε-Konfiguration befindet) oder worin-Y'-X-Y²-eine-CH=CH-CH- oder-CH₂-C=C-

Gruppierung darstellt und R⁴ eine OR'-Gruppierung bedeutet, wie sie oben definiert worden k\, und R⁶ ein Wasserstoffatom

darstellt oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine > C=O-Gruppierung bedeuten. Die

Position 13 in den Verbindungen der Formel (I) ist ein chirales Zentrum und die Linie, die die Hydroxylgruppe mit dem Kohlenstoffatom verbindet, an der 13-Stellung bedeutet, daß sich diese Erfindung sowohl auf die (R)- als auch die (S)-Derivate

der Formel (I) sowie auf deren Gemische bezieht. Wenn die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte verwendetwerden sollen, wird die OR'-Gruppierung, wer>n sie anwesend ist, oftmals eine geschützte Hydroxylgruppe sein und/oder die

Gruppe R wird eine Silylgruppe sein, und in dieser Erfindung sind solche Verbindungen insbesondere eingeschlossen. Wenn die Gruppe R in den Verbindungen der Formel (I) eine Silylgruppe darstellt, kann diese z. B. drei Gruppen aufweisen, die

gleich oder voneinander verschieden sein können und u. a. Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Ara Iky I-, Aryl- und

Aryloxygruppen sein können. Diese Gruppen können solcherart sein, wie es weiter unten für die Gruppe R⁸ definiert wird, und sie

schließen insbesondere t-Butylgruppen und Phenylgruppen ein. Besonders geeignete Beispiele für solche Silylgruppen sind diet-Butyldimethylsilyl- und Diphenylmethylsilylgruppe.

Wenn sie in den Verbindungen der Formel (I) anwesend ist, kann die Gruppe R^eeine Acylgruppe darstellen, z.B. eine Gruppe der Formel R⁸CO- oder R⁸OCO- (worin R⁸ eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, z. B. eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe), eine Gruppe der Formel -COCOOH, eine Gruppe R⁹, die so definiert ist, wie es weiter oben

für R⁸ beschrieben worden ist, eine Gruppe der Formel R¹⁰SOz- (worin R¹⁰ eine C,_4-Alkyl- oder Ce-|₀-Arylgruppe darstellt), odereine Silylgruppe.

Wenn die Gruppen R⁸ oder R⁹ Alkylgruppen darstellen, können sie z. B. C,.₈-Alkylgruppen sein, z. B. Methyl-, Ethyl- orler Propylgruppen, wobei diese Alkylgruppen auch substituiert sein können. Wenn R⁸ eine substituierte Alkylgruppe darstellt, kann

diese z. B. durch ein oder mehrere Halogenatome (z. B. Chlor· oder Bromatome) oder durch eine Carboxy-, C₁^-AIkOXy (ζ. Β.

Methoxy- oder Ethoxygruppe), Phenoxy- oder Silyloxygruppe substituiert sein. Wenn R⁹ eine substituierte Alkylgruppe darstellt,

kann diese durch ein oder mehrere Halogenatome (z. B. Chlor) oder substituiert sein.

Wenn R⁸ oder R⁹ Aralkylgruppen darstellen, weisen sie vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppierung auf, und

die Arylgruppe(n) können carbocyclisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. eine Phenylgruppedarstellen.

Wenn R⁸ und R⁹ Arylgruppen darstellen, können diese carbocyclisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome

aufweisen, z. B. Phenylgruppen. »

Wenn R^e eine R¹⁰SO₂-Gruppe darstellt, kann es sich z.B. um eine Methylsulfonyl- oder p-Toluensulfonylgruppe handeln. Wenn R^e eine Silylgruppe darstellt oder R⁸ einen Silyloxy-Substituenten enthält, kann die Silylgruppe solcherart sein, wie sie

weiter oben für eine Gruppe R definiert worden ist.

Wenn R⁷ eine C^-Alkylgruppe darstellt, kann es z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder t- Butylgruppe ein, vorzugsweise jedoch eine Methylgruppe. In den Verbindungen der Formel (I) bedeutet R' vorzugsweise eine Isopropylgruppe. R⁴ stellt vorzugsweise eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe, dar. Eine bedeutende Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, in denen Y¹ eine-CH₂-Gruppierung, Y eine-CH-Gruppierung

und X eine-C(R²)(R³)-Gruppierung darstellt. Besonders bedeutsame Verbindungen dieser Art sind jene, in denen R⁴ eine Gruppe

CR⁸ ist und R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt. In einer besonderen Vorzugsvariante stellen in den Verbindungen der Formel (I) R eine Silylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom, R¹ eine Isopropylgruppe, Y¹ eine-CH₂-Gruppierung, Y² eine-CH-Gruppierung, X eine- C(R²)(R³)-Gruppierung,

in der R² eine Hydroxyl-, Ethoxy- oder Acetyloxygruppe darstellt und R³ ein Wasserstoffatom, an das sie gebunden sind, bedeuten

eine > C=O-, > C=CHr-oder > C=»NOCH³-Grupplerung (wobei die Gruppe > C=NOCH³ in der Ε-Konfiguration vorliegt), oder R² und R¹ bedeuten Jeweils ein Wasserstoffatom und R⁴ ist eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Acetoxygruppe und R* bedeutet ein Wasserstoffatom.

Besonders akt've erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind jene der Formel (I), in denen R ein Wasserstoffatom, R¹ eine leopropylgruppe, Y' eine-CHi-Gruppierung, Y² eine-CH-Gruppierung, X eine -CH₂-Gruppierung, R⁴ eine Hydroxylgruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, und R ein Wassorstoffatom, R¹ eine Isopropylgruppe, Y¹ eine -CHj-Gruppierung, Y² eino -CH-Gruppierung, X eine-CHrGruppierung, R⁴ eine Acetoxygruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellen. Wie bereits ausgeführt worden ist, können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Antibiotika und/oder als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer wirksamer Vorbindungen Verwendung finden. Wenn die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, kann die Gruppe R⁴ als eine Schutzgruppe dienen. Es ist offensichtlich, daß eine solche Schutzgruppe ein Minimum an zusätzlichen Funktionalitäten aufweisen soll, um keine zusätzlichen Orte für Reaktionen einzuführen, und sie sollte selektiv abspaltbar sein. Beispiele für Gruppen, die als Schutzgruppen für die Hydroxylfunktion dienen, sind bekannt und werden z. B. in «Protective Croups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (Wiley lnterscience, New York, 1981) beschrieben. Beispiele für geeignete Schutzgruppen R⁴ sind u.a. Phenoxyacetyl-, Silyloxyacetyl- (z. B. Trimethylsilyloxyacetyl- und t-Butyldimethylsilyloxyacetylgruppen) und Silylgruppen wie die Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppe. Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen, die solche Gruppen enthalten, werden vorzugsweise als Zwischenprodukte verwendet. Andere Gruppsn.z. B. die Ar.ety !gruppe, können als Schutzgruppen dienen, können aber auch in der als Endprodukt hergestellten aktiven Verbindung vorliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Wirksamkeit als Antibiotikum auf, z. B. eine antihelminthische Aktivität, z. B. gegen Nematoden, und sie weisen insbesondere eine anti-endoparasitäre und anti-ectoparasitäre Wirksamkeit auf. Ectoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und eine Vielzahl von Tieren und sind insbesondere bei landwirtschaftlichen Nutztieren wie Schweinen, Schafen, Rindern, Ziegen und Geflügel, bei Pferden und Haustieren wie Hunden und Katzen gegenwärtig. Die Infektion der Lebewesen durch Parasiten, die zu Anämie, Fehlernährung und Gewichtsverlust führt, ist eine Hauptursache für wirtschaftliche Verluste in der ganzen Welt. Beispiele von Arten von Endoparasiten, die diese Tiere und/oder Menschen infizieren, sind: Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroioes), Nippostrongylus, Oesophagostonum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Uncinaria und Wuchereria.

Beispiele für Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind: arthropode Ectoparasiten, z.B. beißende Insekten, Zecken, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Holzböcke und andere Diptera-Schädlinge.

Beispiele für Arten solcher Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind: Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind deshalb zur Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitären und/oder ectoparasitären Infektionen geeignet.

Die Aktivität als Antibiotika kann für die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen z. B. durch ihre Aktivität in vitro gegenüber frei lebenden Nematoden, z. B. gegenüber Caenorhabiditis elegans, demonstriert werden.

Weiterhin sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Fungizide geeignet, z. B. gegenüber Stämmen von Candida sp. wie Candida albicans und Candida glabrata sowie gegenüber Hefen wie Saccharomyces carlsbergensis. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungeis sind auch zur Bekämfpung von Insekten-, Acarinen- und Nematoden· Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, im Forstwesen, im Gesundheitswesen und bei der Lagerhaltung von Lebensmitteln geeignet. Schädlinge im Boden und bei Nutzpflanzen einschließlich Getreide (z. B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Gemüse (z. B. Sojabohnen), Früchten (z. B. Äpfeln, Weintrauben und Zitrusfrüchten) sowie von Hackfrüchten (z. B. Zuckerrüben, Kartoffeln) können mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen auf geeignete Weise behandelt werden.Spezielle Beispiele für solche Schädlinge sind Fruchtmilben und Läuse, wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Lebewesen der Gattung Trialeuroides; Nematoden wie Lebewesen der Gattungen Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne, und Panagrellus, Leptidoptera-Arten wie Heliothis, Plutella und Spodoptera, Kornkäfer wie Anthonomus grandis und Sitophilus granarius, Mehlwürmer wie Tribolium castaneum, Fliegen wie Musca domestica. Rote Ameisen, Blattbohrer, Pear psyla, Thrips tabaci, Wanzen wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Moskitos wie Aedes aegypti. Erfindungsgemäß werden deshalb Verbindungen der Formel (I), wie sie weiter oben definiert worden sind, zur Verfügung gestellt, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie zur Behandlung von Tieren und Menschen mit Infektionen durch Endoparasiten, Ectoparasiten und/oder Fungi in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder im Forstwesen als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Acariden- oder Nematoden-Schädlingen verwendet werden. Sie können auch ganz allgemein als Pestizide zur Bekämpfung oder Behandlung von Schädlingen unter anderen Bedingungen verwendet werden, z. B. bei der Lagerhaltung, in Bauwerken oder in anderen öffentlichen Gebäuden oder Orten, an denen die Schädlinge vorkommen. Im allgemeinen können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entweder auf den Wirt (das Tier oder den Menschen oder die Pflanzen oder die Vegetation) oder auf die Schädlinge selbst oder einen Ort ihres Vorkommens angewendet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können zur Anwendung auf eine beliebige geeignete Art zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin rezeptiert werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, sind der Anwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin angepaßt. Diese Zusammensetzungen können zur Verwendung auf herkömmliche Weise mit einem oder mehreren geeigneten Trägermitteln oder Vordünnern hergestellt werden. Die Zusammensetzungen schließen jene in einer solchen Form ein, die insbesondere für die parenterale (einschließlich der Verabreichung in der Brust), orale, rectale, topicale Anwendung und die in Implantaten, bei den Augen, in der Nase oder im Uro-Genitalbereich formuliert sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können zur Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin für Injektionen rezeptiert werden und können in Einheitsdosierungsform, in Ampullen oder anderen Behältnissen für Einheitsdosierungen oder in Behältnissen für Mehrfachdosierungen, wenn notwendig unter Zusatz von Schutzmitteln, zur Verfügung gestellt werden. Die

für Injektionen bestimmten Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägermitteln vorliegen und können weiterhin Zusatzstoffe wie Suspensionshilfsmittel, Stabilisatoren, Löslir.hkeitsvorbeeserer und/oder Dispersionsmittel enthalten. Andererseits kann der aktive Bestandteil in Form eines sterilen Pulvers vorliegen, um dann mit einem geeigneten Mittel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vermischt zu werden, ölige Grundlagen sind u.a. Polyhydroxyverbindungen und ihre Ester, z. B. ihre Glycerolester, Fettsäuren, Pflanzenöle wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, Mineralöle wie flüssiges Paraffin und Oleinsäureethylester oder ähnliche Verbindungen. Andere Trägermittel wie Propylenglykol können ebenfalls verwendet werden.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können auch als Präparationen zur Verwendung in den Milchdrüsen entweder mit langsamer Wirkstofffreisetzung oder als schnellwirkende Mittel rezeptiert werden und dann in Form steriler Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Trägermitteln, die gegebenenfalls ein Dickungsmittel oder ein Suspensionshilfsmittel enthalten, z.B. weiches oder hartes Paraffin, Bienenwachs, 12- Hydroxystearin, hydriertes Ricinusöl, Aluminiumstearate oder Glycerolmonostearat, vorliegen. Übliche nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel können für sich . odor in Kombinationen in der Zusammensetzung verwendet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können zur Anwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin auch in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form zur Verfugung gestellt werden, z. B. in Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen oder nls trockenes Pulver, das vor der Anwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Mittel vermischt wird, gegebenenfalls Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthält. Es können auch feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Kristalle, Pastillen, Pulver, Pasten, Granulate, Kug< In oder vorgemischte Zusammensetzungen verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können nach Verfahren hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik gut bokannt sind. Solche Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere pharmazeutisch geeignete Trägermittel und Verdünnungsmittel enthalten, die sich in flüss'ger oder fester Form befinden. Beispiele für geeignete, pharmazeutisch verwendbare Trägermittel zur Verwendung in festen Dosierungsformen sind u.a. Bindemittel (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose), Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Kalziumphosphat), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselgel), Verteilungsmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat) oder Netzmittel (z.B. Natriumlaury !sulfat). Tabletten können nach Verfahren, die nach dem Stand derTechnikgut bekannt sind, beschichtet werden. Beispiele für verwendbare, pharmazeutisch geeignete Zusatzstoffe zur Anwendung bei flüssigen Dosierungsformen sind u.a. Suspendierhilfsmittel (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte, gonießbare Fette), Emulgatoren (z.B. Lecethin oder Acacia), nicht-wäßrige Trägermittel (z. B. Mandelöl, Ölige Ester oder Ethanol) und Schutzmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure); Stabilisierungsmittel und Löslichkeitsverbesserer können ebenfalls mit verwendet werden. Pasten für die orale Verabreichung können nach Verfahren, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, rezeptiert werden Beispiele für verwendbare, pharmazeutisch geeignete Zusatzstoffe, die in pastösen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind u.a. Suspendierhilfsmittel oder Gelbildner, z.B. Aluminiumdistearat oder hydriertes Ricinuoöl, Dispergiermittel, z. B. Polysorbate, nicht-wäßrige Trägermittel, z.B. Erdnußöl oder ölige Ester, Stabilisierung^- und Löslichkeitshilfsmittel. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in der Veterinärmedizin auch dadurch verabreicht werden, daß sie in das tägliche feste oder flüssige Futter fü^r die Tiere eingearbeitet werden, z.B. als Teil des täglichen Futters oder Trinkwassers für die Tiere. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in der Verterinärmedizin oral auch in Form einer flüssigen Trinklösung verabreicht werden, z. B. als Lösung, Suspension oder Dispersion des aktiven Bestandteils zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch z.B. in Form von Suppositorien formuliert werden, z. B. solchen, die übliche Grundlagen für Suppositorien enthalten, wie Gie in der Veterinär- oder Humanmedizin verwendet werden, oder als Pessarien, die z. B. die üblichen Grundlagen für Pessarien enthalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in Rezepturen zur äußeren Anwendung zur Verwendung in der Verterinär- und in der Humanmedizin eingesetzt werden, z. B. in Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pulvern, Pessarien, Sprays, Tauchbädern, Aerosolen, Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen) oder Gießmitteln. Salben und Cremes können z. B. mit einer öligen oder wäßrigen Grundlage rezeptiert werden, wobei geeignete Dickungs- oder Gelbildungsmittel zugesetzt werden könnon. Augensalben können unter Sterilbedingungen hergestellt werden, wobei dann sterile Komponenten verwendet werden. Gießmittel können zur Verwendung in der Veterinärmedizin z. B. mit Ölen unter Verwendung organischer Lösungsmittel rezeptiert werden, gegebenenfalls mit Rezepturhilfsmitteln, z.B. Stabilisatoren oder Löslichkeitsverbesserern. Lotionen können auf öliger oder wäßriger Grundlage rezeptiert werden und enthalten im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersionshilfsmittel, Suspensionshilfsmittel, Dickungsmittel oder Farbstoffe. Pulver können mit Hilfe einer geeigneten Grundlage für Puder hergestellt werden. Tropfen können auf wäßriger oder öliger Grundlage rezeptiert werden, die dann auch ein oder mehrere Dispersionshilfsmittel, Stabilisatoren, Löslichkeitsverbesserer oder Suspensionshilfsmittel enthalten. Sie können außerdem ein Konservierungsmittel enthalten.

Zur äußeren Anwendung durch Inhalation können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin in Form von Aerosolsprays oder Inhalatoren zur Verfügung gestellt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können zusammen mit anderen pharmazeutisch geeigneten Wirkstoffen verabreicht werden. Die tägliche Gesamtdosis von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die sowohl in der Veterinärais auch in der Humanmedizin verwendet wird, wird am besten im Bereich von 1 bis 2000 Mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50 bis 10CX^g/kg, liegen, und diese kann dann in Einzeldosen verabreicht werden, z. B. 1- bis 4mal am Tag. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auf eine beliebige geeignete Art und Weise zur Verwendung im Gartenbau und in der Landwirtschaft rezeptiert werden, und diese Erfindung beinhaltet deshalb Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäß hergestellte Verbindung, die der Verwendung in der Landwirtschaft oder im Gartenbau angepaßt ist, enthält. Derartige Zusammensetzungen können vom flüssigen oder festen Typ sein, z. B. Stäubemittel, die einen Grundstoff dafür enthalten, oder Konzentrate, Pulver, einschließlich löslicher und benetzbarer Pulver, Granulate, einschließlich Mikrogranulate und dispergierbarer Granulate, Pellets, fließfähige Produkte, Emulsionen, z. B. verdünnbare Emulsionen oder emulgierfähige Konzentrate, Tauchbäder wie Wurzeltauchbäder oder Saatguttauchbäder, Saatgutbeizmittel, Saatgut-Pellets, ölige Konzentrate, ölige Lösungen, Injektionsmittel, z. B. Mittel zur Stamminjektion, Spritzmittel, Räuchermittel und Nebelmittel. Im allgemeinen werden solche Zusammensetzungen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zusammen mit einem geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten. Derartige Trägermittel können fest oder flüssig sein und so gestaltet, daß sie die Anwendung der Zusammensetzung entweder durch Dispergieren am Ort, wo sie angewendet werden soll,

oder indem eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt wird, die durch den Anwender in eine dispergierbare Präparation umgesetzt wird, unterstützen. Derartige Rezepturen sind nach dem Stand der Technik bekannt und können durch übliche Methoden hergestellt werden, z. B. durch Vermischen und/oder Vermählen des/der aktiven Bestandteils(e) zusammen mit einem Träger- oder Verdünnungsmittel, z. B. einem festen Trägermittel, Lösungsmittel oder oberflächenaktiven Mittel. Geeignete feste Trägermittel, dia in Rezepturon für Stäubemittel, Granulaten und Pudern verwendet werden können, können z. B. unter den natürlich vorkommenden mineralischen Füllstoffen wie Diatomeenerde, Talkum, Kaolinit, Monmorrillonit, Pyrophyllit oder Attapulgit ausgewählt werden. In den Zusammensetzungen können weiterhin gegebenenfalls hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse polymere Adsorbenzien eingearbeitet werden. Es können auch granulierte adsorptive Trägermittel verwendet werden, die Poren aufweiser können (z. B. Bimsstein, Ziegelmehl, Sepiolit oder Bentonit). Geeignete vorgranulierte Stoffe, die verwendet werden können u. d die sowohl anorganischer als auch organischer Natur sein können, sind u. a. Dolomit und gemahlene Pflanzenreste.

Geeignete Lösungsmittel, die als Träger- oder Verdünnungsmittel verwendet werden, sind u.a. aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatisch» Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glykole oder deren Ether, Ester, Ketone, Säuroamide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxydierte Pflanzenöle und Wasser.

Es können übliche nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel für sich oder in Kombination in den Zusammensetzungen werden, z. B. ethoxylierte Alkylphenole, Alkohole, Alkalimetallsalze oder Erdkalimetallsalze von Alkylbenzensulfonsäuren, von Lignosulfonsäuren oder von Sulfobernsteinsäure oder Sulfonate polymerer Phenole, die gute emulgierende, dispergierende und/oder benetzende Eigenschaften aufweisen. Stabilisatoren, Mittel zur Verhinderung der Agglomeration, Antischaummittel, Mittel zum Einstellen der Viskosität, Bindemittel und Klebstoffe, Photostabilisatoren sowie Düngemittel, Appetitanreger oder andere aktive Stoffe können bei Bedarf in die Zusammensetzungen mit eingearbeitet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch zusammen mit anderen Insektiziden, Acariziden und Nematiziden rezeptiert werden.

In den Zusammensetzungen liegt die Konzentration an aktivem Bestandteil im allgemeinen zwischen 0,01 und 99Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,01 und40Gew.-%.

Handelsprodukte werden im allgemeinen r'.s konzentrierte Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden müsseri, z. B. auf 0,001 bis 0,0001 Gew.-%, zur Anwendung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können durch eine Reihe von Verfahren hergestellt werden, die im folgenden beschrieben werden und worin R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^e, R⁷, X, Y¹, Y² die Bedeutung aufweisen, wie sie in der allgemeinen Formel (I) definiert worden ist, wenn es nicht anders beschrieben wird. In einigen dieser Verfahren kann es sich als notwendig erweisen, eine Hydroxylgruppe in der 5-, 13- und/oder 23-Position des Ausgangsstoffes vor Durchführung der Umsetzung, die dann beschrieben wird, zu schützen. In diesen Fällen kann es dann notwendig werden, die gleiche Hydroxylgruppe von der Schutzgruppe freizusetzen, sobald die Reaktion abgelaufen ist, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Es können dabei übliche Verfahren zum Schutz und zur Abspaltung der Schutzgruppe verwendet werden, z. B. jene, die in den weiter oben zitierten Büchern von Greene und McOmie beschrieben worden sind. Nach einem ersten Verfahren (A) kann eine Verbindung der Formel (I), in der die 13-Hydroxylgruppe in der (R)-Konfiguration steht und R⁴ die Bedeutung wie in Formel (I) aufweist, jedoch keine Hydroxyl- oder Silyloxy-Gruppe ist, durch Oxydation einer Verbindung der Formel (Ii)

worin R⁴ die Bedeutung aufweist, wie sie gerade definiert worden ist, hergestellt worden.

Die Oxydation kann z. B. mit einem Oxydationsmittel wie Selendioxid, vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivators, wie einem Peroxid, z. B. tert.-Butyl-hydroperoxid, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird am besten in einem inerten Lösungsmittel wie

einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, einem Ester, z.B. Essigsäureethylester, oder einem Ether, z.B.

Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis 50⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt. In einem weiteren Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I), in der sich die 13-Hydroxylgruppe in der (S)-Konfiguration

befindet, durch Reduktion einer Verbindung der Formel (Ml)

CH₃

(III)

hergestellt werden. Die Reduktion kann z. B. dadurch durchgeführt werden, daß ein Reduktionsmittel wie ein Borhydrid, z. B. ein

Alkalimetallborhydrid wie Natriumborhydrid oder ein Lithiumalkoxyaluminiumhydrid wie Lithiumtributoxyalumininmhydrid,

verwendet wird.

Die Umsetzung unter Verwendung eines Borhydrids als Reduktionsmittel wird in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines Alkanols, ζ. B. Isopropanol oder Isobutanol, am besten bei einer Temperatur im Bereich von -30°C bis +8O⁰C, z. B. bei O⁰C,

durchgeführt. Die Umsetzung unter Verwendung eines lithiumalkoxyaluminiumhydrids wird in Gegenwart eines

Lösungsmittels wie einem Ether, ζ. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, am besten bei einer Temperatur im Bereich von -78⁰C bis

0°C, z. B. bei -78⁰C, ausgeführt.

Die Zwischenprodukte der Formel (III), in denen R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, können aus Verbindungen der Formel (I), in denen die 13-Hydroxy!gruppe in der (R)-Konfiguration ist, durch Oxidation hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel für diese Umsetzunc sind u.a. Dialkylsulfoxide, z. B. Dimeihylsulfoxid, in Gegenwart eines Aktivators wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder einem Acylhalogenid, z. B. Oxalylchlorid. Die Umsetzung wird am besten in Gegenwart eines

geeigneten Lösungsmittels wie einem Halogenkohlenwasserstoff, ζ. B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von-80"C bis +5O⁰C durchgeführt.

Die Zwischenprodukte der Formel (III), in denen R⁴ eine Hydroxylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (III), in denen R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, unter Verwendung der Verfahren, die

woiter unten für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ eine Hydroxylgruppe bedeutet, beschriebenwerden, hergestellt werden.

Die Zwischenprodukte der Formel (III) sind neue Verbindungen. In einem dritten Verfahren (C) kann eine Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellt, aus der

entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, durch Umsetzung der Gruppe

R⁶ in ein Wasserstoffatom hergestellt werden. Diese Umsetzung wird im allgemeinen im Zusammenhang mit der Abspaltung

einer Schutzgruppe, wie sie weiter oben beschrieben worden ist, durchgeführt.

Die Abspaltung der Schutzgruppen in den Verbindungen entsprechend der Erfindung, in denen R⁴ eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann durch übliche Methoden durchgeführt werden, z. B. durch jene, die in den Lehrbüchern von McOmie und Greene ausführlich beschrieben worden sind. Wenn R⁴Z. B. eine Acyloxygruppe bedeutet, z. B. eine Acetoxygruppe,

kann die .^Acetylgruppe durch basische Hydrolyse entfernt werden, z. B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxidoder Ammoniak in einem wäßrigen Alkohol wie Methanol, wodurch die Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R⁴ eine

Hydroxylgruppe bedeutet. In einem weiteren Verfahren (D) können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, in denen R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, im allgemeinen durch Umsetzung der entsprechenden 5-Hydroxyl-Dorivate mit Reagenzien, die eine

substituierte Hydroxylgruppe zu bilden vermögen, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird im allgemeinen eine Acylierung,

Sulfonierung, Veretherung oder Silyiierung sein. So kann z. B. eine Acylierung dadurch ausgeführt werden, daß ein Acylierungsmittel wie eine Säure der Formel R⁸COOH oder ein

reaktives Derivat davon, z. B. ein Säurehalogenid (z. B. ein Säurechlorid), ein Säureanhydrid oder ein aktivierter Ester oder einreaktives Derivat einer Carbonsäure R⁸OCOOH verwendet wird.

Die Acylierungen unter Verwendung von Sä.jrehalogeniden können gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels

wie einem tertiären Amin (z. B. Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischen Basen (z. B. Calciumcarbonat oder

Natriumbicarbonat) und Oxiranen wie den niederen 1.2-Alkylenoxiden (z. B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), die den in der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden, durchgeführt werden. Die Acylierungen unter Verwendung von Säuren werden erwünschtermaßen in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B.

einem Carbodiimid wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-Y-dimethylaminopropyl-carbodiimid, einer

Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol oder einem Isoxazoliumsalz wie N-Ethyl-5-phenyl-isoxazolium-perchlorat

ausgeführt. Ein aktivierter Ester wird am besten in situ hergestellt, z.B. 1-Hydroxybenztriazol in Gegenwart eines

Kondensationsmittels, wie sie oben genannt worden sind. Andererseits kann der a -.tivierte Ester vorher hergestellt werden. Die Acylierung kann in wäßrigen und nicht-wäßrigen Reaktionsmedien durchgeführt werden, am besten bei einer Temperatur im Bereich von -2O⁰C bis +100"C, z.B. von -10°C bis +15⁰C. Verbindungen, in denen R⁴ eine Gruppierung-OCOCCOH bedeutet,

können durch Umsetzung mit Oxalylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, hergestellt werden.

Sulfonyliorungen können mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure P'" .*' ₃H wie einem Sulfonylhalogenid, z. B. einem Chlorid R¹⁰SO₂CI oder einem Sulfonsäureanhydrid durchgeführt werden. Die Sulfonylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie es oben beschrieben worden ist, durchgeführt.

Die Veretherung kann unter Verwendung eines Reagenzes der Formel R⁹Y (worin R⁹ die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereite definiert worden ist und Y eine abspaltbare Gruppe darstellt, z.B. Chlor, Brom oder Iod oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe wie eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, oder eine Halogenalkanoyloxygruppe wie eine Dichloracetoxygruppe) durchgeführt werden. Diese Umsetzung kann dadurch durchgeführt werden, daß ein Magnesiumalkoxid hergestellt wird, wobei eine Grignard-Verbindung wie ein Methylmagnesiumhalogenid, z. B. Methylmagnesiumiodid, verwendet wird oder daß ein Trialkylsilylmethylmagnesiumchlorid verwendet wird und anschließend mit dem Reagens R⁹Y umgesetzt wird.

Als Alternative dazu kann die Umsetzung in Gegenwart eines Silbersalzes wie Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder Gemischen davon durchgeführt werden; dieses System kann sich als besonders geeignet erweisen, wenn die Veretherung unter Verwendung eines Alkylhalogenids (z. B. Methyliodid) durchgeführt wird. Die Veretherung wird am günstigsten in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Ether wie Diethylether, durchgeführt. Lösungsmittel, die in den oben genannten Reaktionen eingesetzt werden können, sind u. a. Ketone (ζ. B. Aceton), Amide (ζ. Β. Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid), Ether (z.B. cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z. B. Acetonitril), Kohlenwasserstoffe wie Halogenkohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid) und Ester wie Essigsäureethylester sowie Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.

Die Silylierung kann durch Umsetzung mit einem Silylhalogenid (z. B. einem Chlorid), vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Triethylamin oder Pyridin, unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid, ausgeführt werden. In einem weiteren Verfahren (E) kann erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel (I), worin X eine-C(R²MR³)-Gruppierung bedeutet und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-Gruppierung darreilen und/oder R⁴ und R⁶ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-Gruppierung bedciuten, durch Oxidation einor entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R² eine Hydroxylgruppe bedeutet und R¹ ein Wasserstoffatom darstellt und/oder R⁴ eine Silyloxygruppe und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann mit einem Oxidationsmittel durchgeführt werden, das dazu dient, eine sekundäre Hydroxylgruppe in eine Oxogruppe umzusetzen, wodurch eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird.

Geeignete Oxidationsmittel sind u.a. Chinone in Gegenwart von Wasser, z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon oder 2,3,!>,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon, Chrom-iVO-Oxidationsmittel, z. B. Pyridiniumdichromat oder Chromtrioxid in Pyridin, ein Mangan-(IV)-oxidationsmittel, z. B. Mangandioxid in Dichlormethan, ein N-Halogensuccinimid, z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, ein Dialkylsuh'oxid, z.B. Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Aktivators wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder ein Acylhalogenid, z. B. Oxalylchlorid, oder ein Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex. Diese Umsetzung wird am besten in eincim geeigneten Lösungsmittel, das unter den Ketonen, z. B. Aceton, Ethern, z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kor lenwasserstoffen, z.B. Hexan, Halogenkohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Estern, z.B. Ess gsäureethylester, oder substituierten Amiden, z.B. Dimethylformamid, ausgewählt wird, durchgeführt. Kombinationen diel er Lösungsmittel für sich oder mit Wasser können auch verwendet werden. Die Auswahl des Lösungsmittels ist von der Art des verwendeten Oxidationsmittels, um die Umsetzung zu bewirken, abhängig. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bor Jich von -80⁰C bis +5O⁰C durchgeführt werden. In einem weiteren Verfahren (F) wird erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel (I), in der X eine -C(R⁴MR^J)-Gruppierung darstellt und R' und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=NOR⁷-Gruppierung bedeuten, aus der entsprechenden 23-Keto-Verbindung der Formel (I), in der R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-Gruppierung darstellen, durch Umsetzung mit ainem Reagens der Formel H₂NOR⁷ (worin R⁷ die Bedeutung aufweist, wie sie bereits definiert worden ist) hergestellt. Diese Um Setzung wird vorzugsweise unter Verwendung von ungefähr einem Äquivalent des Reagenzes H₂NOR⁷ durchgeführt. Diei e Umsetzung wird günstigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis +100"C, z. B. von -10"C bis +5O⁰C, in eine m geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Es ist günstig, das Reagens H₂NOR⁷ in Form eines Salzes, z. B. eines Salzes mit einer Sau ό wie Chlorwasserstoffsäure, zu verwenden. Wenn ein solsches Salz verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines säiji ebindenden Mittels stattfinden. Lösungsmittel, die in dieser Umsetzung verwendet werden können, sind u. a. Alkohole (z. B. Methanol oder Ethanol), Amide (z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid), Ethe r (z. B. cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z. El. Acetonitril), Sulfone (z. B. Sulfolan) und Kohlenwasserstoffe wie Halogenkohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid) sowie Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Wasser kann auch als ein Co-Lösungsmittel verwendet werden. Wenn zwei Arten verwendet werden, kann die Umsetzung günstigerweise mit einer geeigneten Säure, Base oder einem geeigneten Puffe r abgepuffert werden.

Geeiiinete Säuren sind u.a. Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, und Carbonsäuren wie Essigsäure. Geeignete Bastni sind u.a. Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate wie Natriumcarbonat, Hydroxide wie Natriumhydroxid, und Alkaumetallcarboxylate wie Natriumacetat. Ein geeignetes Puffersystem ist Natriumacetat/Essigsäure. In ein )m weiteren Verfahren (G) kann eine Verbindung der Formel (I), in der X eine >C=CH₂-Gruppe bedeutet, durch Umsetzung einet absprechenden Verbindung der Formel (I), in der X eine >C=O-Gruppierung darstellt, mit einem geeigneten Wittig-Reagt ns, z.B. einem Phosphoran der Formel (R¹MaP=CH₂ (worin H'¹ eine C|_e-Alkyl- oder Arylgruppe, z. B. eine monocyclische Ary Ig luppe wie eine Phenylgruppe bedeutet) hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind u.a. Ether wie Ti trahydrofuran oder Diethylether oder ein dipolares, aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann bei eii' er beliebigen, geeigneten Temperatur durchgeführt werden, z. B. bei 0°C.

Zwischenprodukte der Formel (II), in denen Y' eine -CHj-Gruppierung, X eine -CHj-Gruppierung und Y² eine -CH-Gruppierung darstellen, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (IV)

(IV)

CH₃

worin R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe und L ein durch Reduktion abspaltbares Atom oder eine solche Gruppe (z. B. durcheine homolytische Reaktion), z. B. eine R¹²OCSO-Gruppierung (worin R" eine C^-Alkyl-, Aryl- wie Phenyl- oder eine(C,Hj-Alkyl)arylgruppe darstellen wie eine p-Tolyloxythiocarbonyloxygruppe, bedeuten, hergestellt werden.

Die Reduktion kann unter Verwenduno eines Reduktionsmittels wie eines Alkylzinnhydrids (z. B. Tri-n-butylzinnhydrid) in Gegenwart eines Radikalbildners wie einem Peroxid, Azobisisobutyronitril oder Licht ausgeführt werden. Die Umsetzung wird am besten in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Ketonen (z.B. Aceton), Ethern

(z. B. Dioxan), Kohlenwasserstoffen (Hexan oder Toluen), halogenieren Kohlenwasserstoffen (z. B. Trichlorbenzen) oder Estern

(z. B. Essigsäureethylester) ausgewählt werden kann. Es können auch Kombinationen dieser Lösungsmittel für sich oder mit

Wasser verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einerTemperatur im Be eich von O⁰C bis 200°C, verzugsweise von 20°C bis 130°C, durchgeführt werden. Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II), in denen Y¹ eine -CH₂- Gruppierung, X eine -CH(OH)-Gruppierung und Y eine -CH-Gruppierung darstellen, mit Reagenzien, die in der Lage sind, die Hydroxylgruppe in derX-23-Position durch ein Atom oder eine Gruppe L (wobei Ldie Bedeutung hat, die aerade definiert worden

ist) zu ersetzen. Geeignete Reagenzien, die dazu dienen können, die Gruppierung L einzuführen, sind u. a. die

Arylhalogenthionoformate wie p-Tolyl-chlorthionoformat. Diese Umsetzung kann in Gegenwart einer Base, z. B. einem Amin wie Pyridin, in einem Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe für diese Umsetzung können durch Substitution der 5-Hydroxylgruppe der entsprechenden Verbindung

unter Anwendung der Acylierung, Veretherung oder Sulfonierung, die oben für die Herstellung von Verbindungen ~<3r Formel (I)beschrieben worden sind, hergestellt werden.

Dieses zuletzt genannte Zwischenprodukt kann unter Anwendung der Fermentations- und Isolationsverfahren erhalten werden,

die in der GB-PS 2.166.436 beschrieben worden sind. Weitere Zwischenprodukte der Formel (II) können aus dieser Verbindungdurch Anwendung der Umsetzungsverfahren hergestellt werden, die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I)beschrieben worden sind.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden Präparationen und Beispiele weiter erläutert, in denen die Verbindung der oben genannten Formel (IV), in der R¹ eine Isopropylgruppe und OR² eine Hydroxylgruppe darstellen, als „Faktor A" bezeichnet wird. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden unter Bezugnahme auf Faktor A bezeichnet. Alle Temperaturen werden in "C angegeben.

Zwischenprodukt 1:5-Acetoxy- und 5,23-Diacetoxy-Faktor-A

3,0g Faktor A in 20ml Pyridin wurden bei -5⁰C mit 8ml Essigsäureanhydrid versetzt und die so erhaltene Lösung 20 Stunden bei 3°C stehengelassen. Dazu wurden dann 100ml Benzen gegeben und die Lösung im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde über Kieselgel mit Dichlormothan:Aceton 40:1 als Elutionsmittel chromatographiert und ergab 2,06g des 5-Acetats von Faktor A, das 10% des 5,23-Diacetats enthielt. Die Verbindungen wurden durch präparative Umkehrphasen-HPLC getrennt, wodurch 79% 5-Acetoxy-Faktor A, A_max (Ethanol) 244,5nm (Ej 462), 6(CDCI₃) u.a. 2,14 (s, 3H), m/z enthält 654,594 und 576, und 6,5% 5,23-Diacetoxy-Faktor A, S(CDCI₃) enthält 2,01 (s, 3 H) und 2,13 (s, 3 H); m/z enthält 696 und 639, erhalten wurden.

Zwischenprodukt 2: Faktor-A-5-acetat-23-p-tolylthionocarbonat

"Eine Lösung von 4g Faktor-A-5-acetat in 50 ml trockenem Dichlormethan und 4,9ml trockenem Pyridin wurde innerhalb von 10

Minuten unter Stickstoff tropfenweise mit 3,7ml p-To /lchlorthionoformat versetzt. Die dabei erhaltene, dunkle Lösung wurde 45 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Diese Lösung wurde mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit

2 N-Salzsäure, gesättigter Natriumbicar bonatlösung. Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 200 ml) gewaschen, dann über

MySO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch ein dunkelgrüner Schaum erhalten wurde. Dieser wurde in 200ml Essigsäureethyleeter gelöst und mit Aktivkohle versetzt. Durch Filtration und Eindampfen wurde ein fahlgrüner Schaum erhalten, der an Kieselgel chromatographiert wurde (Merck Kieselgel 60, Teilchengröße 0,040-0,063mm, mesh 230-400, unter Atmosphärendruck, Elution mit Hexan:Essigsäureethylester 2:1), wodurch die Titelverbindung als fahlgelber Schaum erhalten wurde(3,94eg);A_mix(CHBr₃)3620-3340(OH), 1731 (Acetat), 1710cm"¹ (Carbonyl);0(CDCI₃)entält6,81 (d,6Hz,3H),2,16(s,3H), 2,36 (s, 3 H), 3,34 (m, 1 H), 6,99 (d, 9 Hz, 2 H), 7,20 (d. 9 Hz, 2 H).

Zwischenprodukt 3: aS-Desoxy-Faktor-A-S-acetat

Eine Lösung aus 10,194g Faktor-A-ö-acetat^S-p-tolyl-thionocarbonat in 100ml trockenem Toluen wurde unter Stickstoff am Rückfluß gekocht und 509mg Azobis-isobutyronitril zugegeben. Innerhalb von 25 Minuten wurde dann eine Lösung von 10,25ml Tri-n-butylzinnhydrid in 60ml trockenem Toluen tropfenweise zugegeben, wobei das Gemisch weiterhin am Rückfluß gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 25 Minuten gerührt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde in 600ml Acetonitril gelöst und mit Hexan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde, der an Kieselgel Chromatographien wurde (Merck Kieselgel 60, Teilchengröße 0,040-0,063mm, mesh 230-400), wobei mit Hexan:Essigsäureethylester 4:1 eluiert wurde und die Titelverbindung erhalten wurde (2,442g); [aß² +144° (c 0,43 Chloroform),^ (CHBr₃) 3420-3340 (OH), 1732 (Acetat), 1710cm"¹ (Carbonyl), δ (CDCI₃) enthält 0,68 (d, 5Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, 1 H).

Zwischenprodukt 4: 13-Oxo-23-desoxy-Faktor-A-5-acetat

Eine Lösung von 0,092 ml Dimethylsulfoxid in 1 ml Dichlormethan wurde innerhalb von 2 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 0,057 ml Oxalylchlorid in 2 ml Dichlormethan bei -5°C unter Stickstoff-Atmosphäre zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 213 mg der Verbindung von Beispiel 1 in 3 ml Dichlormethan innerhalb von 2 Minuten bei -5O⁰C tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten bei -50⁰C bis -45⁰C wurden 0,453ml Triethylamin zugegeben. Nach 5 Minuten wurde das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmt. Das Reaktionsgerr.isch wurde dann zwischen 50ml Dichlormethan und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 75 ml 2 N Salzsäure, 75ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 75ml gesättigter Kochsalzlösung gewasch an und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand über Kieselgel Chromatographie'·ι (35g Kieselgel Merck 9385); eluiert wurde mit Essigsäureethylester:Petrolether 1:2, wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (132mg); [α]£² +256° (c 0,6, CHCI₃), δ (CDCI₃) enthält folgende Werte: 1,76 (3H, s), 1,82 (3H, S), 2,16 (3H, s), 3,40 (2 H, m), 5,09 (1H, J 9Hz), 5,52 (2H, m), 6,26 (1H, t, J 8Hz).

Beispiel 1: (13R)-Hydroxy-23-desoxy-Faktor-A-5-acetat

4,791 g des Zwischenproduktes 3 wurc'on unter Rühren zu einem Gemisch aus 416mg Selendioxid und 5ml 3M t-Butylhydroperoxid in Dichlormethan in 30ml Dichlormethan gegeben. Nachdem 30 Stunden boi Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 200ml Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Gar Rückstand durch Chromatographie gereinigt (250g Kieselgel Merck 9385). Durch Elution mit EssigsäureethylestenPetrolether 1:4 bis 1:2 wurden 560mg der Titelverbindung als hellgelber Schaum erhalten; 1?_mlx (CHBr₃) 3600,3460 (OH), 1732 (OAc), 1712 (COOR), 993cm"¹ (C-O), δ (CDCI₃) enthält folgende Werte: 0,69 (3H,t, J 5Hz),2,15(3H,s),3,32(1H,m),3,72(1 H, d, JlOHz), 4,08(1 H, d, J 5Hz), 5,52 (2 H, m).

Beispiel 2: (13R)-Hydroxy-23-desoxy-Faktor-A

0,152 ml wäßriger 1M Natronlauge wurden unter Rühren zu b ner Lösung von 50mg der Verbindung von Beispiel 1 und 1 ml Methanol bei O⁰C zugegeben. Nachdem 1,5 Stunden bei O⁰C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 50ml Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt (15g Kieselgel Merck 9385). Durch Elution mit Essigsäureethylester:Petrolether 1:1 wurden 36g der Titelverbindung als fahlgelber Schaum erhalten,^_n,,, (CHBr₃) 3560,3480 (OH), 1708 (COOR), 990cm"¹ (C-O); δ (CDCI₃) enthält folgende Werte: 0,69 (3H, d, J 5Hz), 3,26 (1H, m), 3,72 (1 H, d, J 10Hz), 3,93 (1H₁ s), 3,96 (1 H, d, J 6Hz), 4,29 (1H, t, J 6Hz), 5,30 (3H, m).

Beispiel 3: (13S)-Hydroxy-23-desoxy-Faktor-A-5-acetat

0,220ml einer 0,1 M Lösung von Natriumborhydrid in Ethanol wurde tropfenweise zu einer Lösung von 13 mg Zwischenprodukt 4 in 1 ml Ethanol bei O⁰C zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C und 30 Minuten bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 50ml Essigsäureethylester verdünnt, mit 50ml 2M Salzsäure, 50ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 50ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt (7g Kieselgel Merck 9385). Durch Elution mit Essigsäureethylester:Petrolether 1:2 wurden 10,2mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten: δ (CDCI₃) enthält folgende Werte: 0,69 (3H, d, J 5Hz), 1,53 (3H, s), 1,76 (3H, s), 3,16 (3 H, s), 3,31 (1 H, m), 3,42 (1H, d, J 9 Uz), 5,12 (IH, d, J 9 Hz), 5,35 (2 H, m), 5,53 (2 H, m), 5,6 bis 5,8 (3 H, m).

Die folgenden Beispiele sind Beispiele für Zusammensetzungen entsprechend dieser Erfindung. Der Begriff „aktiver Bestandteil", wie er hierin im folgenden verwendet wird, bedeutet eine erfindungsgemäß hergestellte Verbindung.

Gew.-%	Bereich
2,0	0,1-6,0 Gew.-%
1,0
10,0
50,0
100,0

-11- 274 MuKldosls parenteral Injektion Beispiel 1

Aktiver Bestandteil Benzylalkohol PolysorbateSO Glycerolformal

Wasserzurinjektion auf

Man löse den aktiven Bestandteil im Polysorbate 80 und Glycerolformal. Man setze den Benzylalkohol hinzu und fülle nuf das gewünschte Volumen mit Wasser zur Injektion auf. Das Produkt wird durch übliche Methoden sterilisiert, z. B. durch Sterilfiltration oder durch Erhitzen im Autoklaver. Anschließ -nd wird aseptisch verpackt.

Beispiel 2

Aktiver Bestandteil Benzylalkohol Glyceroltriacetat

Propylenglykol auf

Man löse den aktiven Bestandteil im Benzylalkohol und Glyceroltriacetat. Man Tüge das Propylenglykol bis zum gewünschten Volumen hinzu. Das Produkt wird durch 'bliche Methoden sterilisiert, z. B. durch Stm !!filtration, danach wird antiseptisch verpackt.

Beispiel 3

Gew.-%	Bereich
4,0	0,1bis7,5Gew.-%
2,0
30,0
100,0

	auf	Gew.-%	Bereich
Aktiver Bestandteil	2,0 w/v	0,1-7,5%w/v
Ethanol	36,0 v/v
Nichtionisches oberflächenaktives Mittel
(z. B. Synperonic PE L 44*¹)	10,0 w/v
Propylenglykol	100,0

Man löse den aktiven Bestandteil in Ethanol und obeiflächenaktivem Mittel und füllt auf das gewünschte Volumen auf. Man sterilisiere das Produkt durch übliche pharmazeutische Methoden, z.B. Sterilfiltration, und verpackte aseptisch.

Beispiel 4

	%	2,0 w/v	Bereich
Aktiver Bestandteil		0,1-3,0%w/v
Nichiionisches, oberflächenaktives Mittel	2,0 w/v
(z.B. Synperonic PE F 68·')	1,0 w/v
Benzylalkohol	16,0 v/v
Miglyol840··»	auf 100,0
Wasserzurinjektion	·' Handelsname der ICI **' Handelsname der Dynamit Nobel AQ

Man löse den aktiven Bestandteil im Miglyol 840. Man löse das nichtionische oberflächenaktive Mittel und den Benzylalkohol im größten Teil des Wassers. Die Emulsion wird dadurch hergestellt, daß die ölige Lösung zu der wäßrigen Lösung unter Homogenisierung mit üblicher Technik zugegeben wird. Man fülle auf das gewünschte Volumen auf. Man mache aseptisch und verpackte aseptisch.

Aerosol-Spray

Aktiver Bestandteil Trichlorethan Trichlorfluormethan Dichlordifluormetan

Man vermische den aktiven Bestandteil mit dem Trichlormethan und fülle in den Aerosolbehälter. Man spüle den Kopfrauin mit dem gasförmigen Treibmittel und bringe das Ventil in Stellung. Man fülle die benötigte Menge an flüssigem Treibmittel unter Druck durch das Ventil. Man rüste mit Ventilknopf und Staubkappe aus.

Gew.-%	Bertiich	•
0,1	0,01-2,0 %w/w
29,9
35,0
35,0

Tabletten	250,0 mg
Herstellungsverfahren: Feuchtgranulation	4,5 mg
Aktiver Bestandteil	22,5 mg
Magnesiumstearat	9,0 mg
Maisstärke	4,5 mg
Stärkeglykolat, Na-SaIz
Natrlumdodecylsulfat

Mikrokristalline Cellulose bis zum Kerngewicht von 450mg

Man setze eine ausreichende Menge 10%iger Stärkepaste zum aktiven Bestandteil zu, um eine zur Granulation geeignete feuchte Masse zu erhalten. Man stelle die Granulate her und trockne sie unter Verwendung eines Platten- oder Fließbett-Trockners. Man siebe durch ein Sieb, füge die verbleibenden Bestandteile hinzu und presse in Tabletten. Wenn es erwünscht ist, beschichte man die Tabletten unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder eines anderen, filmbildenden Materials, wobei man entweder ein wäßriges oder nichtwäßriges Lösungsmittelsystem verwende. In die filmbildende Lösung können ein Weichmacher und geeignete Farbstoffe einpearbeitet werden.

Tabletten für die Veterinärmedizin für Klein- und Haustiere Herstellungsverfahren: Trockengranulation Aktiver Bestandteil 50,0 mg

Magnesiumstearat 7,5 mg

Mikrokristalline Cellulose bis zum Kerngewicht von 75,0mg

Man miscr.3 den aktiven Bestandteil mit dem Magnesiumstearat und iJ«=>r mikrokristallinen Cellulose. Anschließend wird das Gemisch in Brocken zusammengebacken. Die Brocken werden zerbrochen, indem sie in einen Rotationsgranulator gegeben werden, wodurch frei fließfähige Granulate hergestellt werden. Anschließend wird in Tabletten verpreßt. Anschließend können die Tablettenkerne, wenn es gewünscht wird, durch einen Film beschichtet werden, wie es weiter oben beschrieben worden ist.

Injektionsmittel für Milchdrüsen In der Veterinärmedizin

mg/Doais Bereich

Aktiver Bestandteil 150 mg 0,05-1,Og

Polysorbate60 3,0%w/w

Weißes Bienenwachs 6,0%w/wauf3g auf3oder15g

Erdnußöl . 91,0%w/w

Das Erdnußöl, weiße Bienenv ichs und das Polysorbate 60 werden unter Rühren auf 160°C erwärmt. Man halte 2 Stunden bei 16O⁰C und kühle unter Rühren auf Zimmertemperatur ab. Unter aseptischen Bedingungen füge man den aktiven Bestandteil zu diesem Trägermittel hinzu und dispergiere ihn unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers. Man homogenisiere durch Verwendung einer Kolloidmühle. Das Produkt wird anschließend unter aseptischen Bedingungen in sterile Plastespritzen gefüllt.

Große Pillen mit langsamer Wirkstofffreisetzung für die Verwendung in der Veterinärmedizin

%w/w Bereich

Aktive·-Bestandteil 0,25-2 g

Kolloidale Kieselsäure 2,0 bis zum gewünschten

Füllgewicht Mikrokristalline Cellulose auf 100,0

Man mische den aktiven Bestandteil mit der kolloidalen Kieselsäure und der mikrokristallinen Cellulose unter Verwendung einer geeigneten Aliquot-Mischtechnik, um eine zufriedenstellende Verteilung des aktiven Bestanteils im Trägermittel zu erreichen. Man arbeite das Gemisch in die Vorrichtung zur verzögerten Wirkstoffabgabe ein, wodurch (1) eine Freisetzung des Wirkstoffes mit konstanter Geschwindigkeit oder (2) eine intermittierende Freisetzung des Wirkstoffes erfolgt.

Mundspülmittel für die Veterinärmedizin

Aktiver Bestandteil Polysorbate 85 Benzylalkohol Propylenglykol Phosphatpuffer Wasser

Man löse den aktiven Bestandteil im Polysorbate 85, Benzylalkohol und Propylenglykol. Man füge einen Teil des Wassers hinzu und stelle den pH-Wert mit dem Phosphatpuffer auf 6,0 bis 6,5 ein, wenn es notwendig ist. Man fülle auf das Endvolumen mit Wasser auf. Anschließend fülle man das Produkt in die Behältnisse für die Lösung.

	%w/v	Bereich
	0,35	0,01-2 %w/v
	5,0
	3,0
	30,0
auf	pH 6,0 bis 6,5
auf	100,0

Gew.-%	Bereich
4,0	1-20G9W.-%
2,5
3,0
5,0
100,0

-13- 274 Patte für orale Verwendung In der Veterinärmedizin

Aktiver Bestandteil Natriumsaccharinat Polysorbate 85 Aluminiumdistearat

Fraktioniertes Kokosnußöl auf

Man dispergiere das Aluminiumdistearat im fraktionierten Kokosnußöl und Polysorbate 85 durch Erwärmen. Man kühle wieder auf Zimmertemperatur ab ir.id dispergiere das Natriumsaccharinat im öligen Träger. Man dispergiere den aktiven Bestandteil in dieser Grundlage und fülle in Plastespritzen ab.

Granulat für die Verabreichung Im Futter für die Veterinärmedizin

Gew.-% Bereich

Aktiver Bestandteil 2,5 0,05-5 Gew.-%

Kalziumsulfat-hemihydrat auf 100,0

Man vermischte den aktiven Bestandteil mit dem Kalziumsulfat. Daraus stelta man ein Granulat unter Verwendung eines Feuchtgranulierverfahrens her. Man trockne unter Verwendung eines Sichters oder Fließbett-Trockners. Man fülle in geeignete Behältnisse ab.

Gießmittel für die Veterinärmedizin

Aktiver Bestandteil Dimethylsulfoxid Methylisobutylketon

Propylenglykol (und Pigment) auf

Man löso den aktiven Bestandteil im Dimethylsulfoxid und Methylisobutylketon. Dazu füge man das Pigment hinzu und fülle auf das gewünschte Volumen mit Propylenglykol auf. Anschließend füllo man in die Gießbehälter.

Emulglerfahlges Konzentrat

Aktiver Bestandteil 50 g

Anionischer Emulgator 40 g (z.B. Phenylsulfonat

CALX) Nicht-ionischer Emulgator 60 g (z.B.Synperonic

NP13·') Aromatisches Lösungsmittel auf 11 (z.B. SolvessolOO)

Man mische alle Bestandteile und rühre, bis sich alles gelöst hat.

Granulat

(a) Aktiver Bestandteil 50 g Baumharz 40g

Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1kg(z.B.Agscrb100A)

(b) Aktiver Bestandteil 50 g SynperonicNP13·' 40 g Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1kg

Man löse alle Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, und füge dieses zu dem Granulat in einem Umwälzmischer hinzu. Man trockne zur Entfernung des Lösungsmittels.

%w/v	Bereich
2,0	0,1-30%
10,0
30,0
100,0

Handelsmarke der ICI

Claims

-1- 2/4 623

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), CH,

(D

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe darstellt, R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt, Y¹ eine-CH₂-Gruppierung bedeutet, Y² eine-CH-Gruppierung bedeutet und X eine -C(R²)(R³)-Gruppe darstellt, wobei R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR⁶ bedeutet, in der OR⁶ wiederum eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen darstellt, und R³ ein Wasserstoffatom bedeutet oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-, >C=CH/- oder >C= NOR⁷-Gruppierung darstellen, wobei R⁷ wiederum ein Wasserstoffatom oder eine Ci_n-Alkylgruppe bedeutet und sich die >C=NOR⁷-Gruppierung in der Ε-Konfiguration befindet, oder-Y^X-Y²-stellt eine -CH=CH-CH- oder-CH2-C=C-Gruppierung dar, R⁴ eine Gruppe OR⁶, wie sie oben definiert worden ist, darstellt, und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeutet oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-Gruppierung bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß

(a) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der die 13-Hydroxylgruppe in der R-Konfiguration ist und R⁴ die Bedeutung aufweist, die für Verbindungen der Formel (I) gegeben wurde, jedoch keine Hydroxyl- oderSilyloxygruppe ist, die entsprechende 13-Desoxy-Verbindung oxydiert wird;

(b) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der die 13-Hydroxylgruppe in der S-Konfiguration ist, die entsprechende 13-Oxo-Verbindung reduziert wird;

(c) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellt, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, in die gewünschte unsubstituierte Hydroxylgruppe umgesetzt wird;

(d) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Reagens, das Hydroxylgruppen in substituierte Hydroxylgruppen umzuwandeln vermag, umgesetzt wird;

(e) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der X eine-C(R²)(R³)-Gruppierung und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-Gruppierung und/oder R⁴ und R⁶ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine > C=O-Gruppierung bedeuten, eine entsprechende Verbindung, in der R² eine Hydroxylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom bedeuten und/oder R⁴ eine Silyloxygruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellen, oxydiert wird;

(f) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der X eine-C(R²)(R³)-Gruppierung und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine>C=N0R⁷-

Gruppierung bedeuten, die entsprechende 23-Keto-Verbindung mit einem Reagens H₂NOR⁷ (worin R⁷ wie in Anspruch 1 definiert ist) umgesetzt wird, oder

(g) bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der X eine > C=CH₂-Gruppe darstellt, einfl entsprechende Verbindung der Formel (I), in der X eine >C=O-Gruppierung darstellt, mit einem Phosphoran der Formel (R¹¹JaP=CH₂ (worin R¹¹ eine C^-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet) umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R¹ eine Isopropylgruppe darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R⁴ eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R ein Wasserstoffatom, R¹ eine Isopropylgruppe, Y¹ eine -CH2-Gruppierung, Y² eine -CH-Gruppierung, X eine -C(R²)(R³)-Gruppe, in der R² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Ethoxy- oder Acetyloxygruppe und R³ ein Wasserstoffatom oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine >C=O-, >C=CH₂-oder >C=NOCH₃-Gruppe bedeuten (worin die Gruppe >C=NOCH₃ in der Ε-Konfiguration ist), R⁴ eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Acetoxygruppe und R^B ein WasseiStoffatom daistellen.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R ein Wasserstoffatom, R¹ eine Isopropylgruppe, Y¹ eine -CH₂-Gruppierung, Y² eine -CH-Cri:ppierung, X eine -CH₂-Gruppierung, R⁴ eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellen.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die 13-Oxo-Analogen der Verbindungen in Anspruch 1 hergestellt werden.
7. Eine Zusammensetzung zur Schädlingsbekämpfung, gekennzeichnet dadurch, daß sie eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägermitteln und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
8. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder im Forstwesen oder in Lagerhaltungen, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen oder Orten, an denen die Schädlinge vorkommen, gekennzeichnet dadurch, daß auf die Pflanzen oder andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder auf den Ort ihres Auftretens eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1 angewendet wird.