PT88463B

PT88463B - Processo para a preparacao de compostos macrolidos e de composicoes que os contem

Info

Publication number: PT88463B
Application number: PT88463A
Authority: PT
Inventors: Michael V J Ramsay; Derek R Sutherland; Edward P Tilley
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1992-11-30
Also published as: JPH01163181A; DE3851190D1; AU621061B2; DK505088A; EP0307225A2; AU2208488A; HUT48253A; EP0307225A3; ES2058297T3; BR8804668A; HU203352B; DK505088D0; DD274225A5; ZA886743B; NZ226114A; CA1329592C; DE3851190T2; ATE110384T1; PT88463A; GB8721377D0

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos antibióticos e a um processo para a sua preparação.

A Especificação de Patente do Reino Unido NS. 2166436A descreve a produção dos Antibióticos S541 que podem ser isolados de produtos de fermentação de novas estirpes de Streptomyces.

Encontrou-se agora um novo gru po de compostos com actividade antibiótica que podem ser preparados por modificação química dos Antibióticos S541. Os novos compostos da invenção têm actividade antibiótica

PP 1

e/ou têm utilização como intermediários na preparação de outros compostos activos.

Assim, num aspecto, a invenção proporciona particularmente compostos com a fórmula (I) ·.

e os seus sais, na qual

R¹ representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo;

R representa um grupo alquilo C₂_^ interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo arilo, arialquilo ou heteroarilalquiloC^ j

OR³ é um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxilo substituído 2 com até 25 átomos de carbono; e o grupo =NOR está na configuração E'* termo arilo como grupo ou parte de um grupo nos compostos com a fórmula (I) significa fenilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos ni- 2 -

tro, halogéneo, alcoxi ou alquilo.

A parte heteroarilo do grupo hete *” roarilalquiloC^_^ na definição de R é anel monocíclico' insaturado com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroá tomos escolhidos de entre oxigénio, azoto e enxofre.

Quando os compostos com a fórmula o

(I) se destruíam a serem usados como intermediários OR será frequentemente um grupo hidroxi protegido e a invenção inclui particularmente esses compostos protegidos.,

Quando o grupo OR nos compostos com a fórmula (I) e um grupo hidroxilo substituído ele pode representar úm grupo aciloxi por exemplo um grupo

4 4 4 com a formula -OCOR . -OC^R ou -OCSOR (em que R é um grupo alifático, aralifático ou aromático, por exemplo um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalguilo, aralqu. lo ou arilo)_/, um grupo formiloxi, um grupo -OR (em que

R é como acima definido para R }, um grupo -0SO_oR^& (em 6 que R é o grupo alquilo ou arilo · Um grupo sililoxi, um grupo acetaloxi cíclico ou acíclico, um grupo 7 7,

0C0(CH₉) CO_qR (em que R é um átomo de hidrogénio ou um z n z grupo como definido para R acima e n representa zero, 1 8 Q 8-9 ou 2) ou um grupo OCONR R^y (em que R e podem cada um independentemente representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC^_₄ por exemplo metilo).

5

Quando R ou R são grupos alquilo eles podem ser por exemplo grupos alquilo C₁_₈ por exemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo ou n-heptilo, grupos alquilo que podem ser também substituídos. Quando é um grupo alquilo substituído ele pode ser substituído por, por exemplo, um ou mais, por exemplo dois ou três átomos de halogéneo (por exemplo átomos de cloro ou bromo), ou um grupo carboxi, alcoxiC^_^ (por exemplo metoxi, etoxi), grupo fenoxi ou sililoxi.

s-.v

Quando R é um grupo alquilo substituído ele pode ser substituído por um grupo cicloalquilo por exemplo ciclopropilo.

5

Quando R. ou R são grupos alcenilo ou alcinilo, eles podem ser por exemplo alcenilo C₂__Q, por exemplo grupos alilo, ou alcinilo C_{o o}» —o

5

Quando R ou R são grupos cicloal quilo, eles podem ser por exemplo grupos cicloalquilo _₁₂, tal como grupos cicloalquilo C₃_₇, por exemplo ciclo pentilo.

5

Quando R ou R são grupos aralqui lo, eles têm preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo, e os grupos arilo podem ser carbocicli— cos ou heterocíclicos e preferivelmente contêm 4-15 átomos de carbono por exemplo fenilo. Exemplos desses grupos incluem grupos fenilalquiloC₁_₆, por exemplo benzilo.

5

Quando R ou R são grupos arilo, eles podem ser carbocíclicos ou heterocíclicos e tem preferivelmente 4-15 átomos de carbono, e podem ser por exem pio um grupo fenilo.

Quando -OR á um grupo -OSO₂R , ele pode ser por exemplo um grupo metilsulfoniloxi ou p-tolue nossulfoniloxi.

Quando -OR representa um grupo a~ cetaloxi cíclico, ele pode por exemplo ter 5-7 membros no anel e pode ser por exemplo um grupo tetrahidropiraniloxi.

Quando -OR representa um grupo si4 ., .

liloxi ou R contem um substituinte sililoxi, o grupo sili lo pode conter três grupos que podem ser iguais ou diferen tes, escolhidos de entre os grupos alquilo, alcenilo, alco xi, cicloalquilo, aralquilo, arilo e ariloxi. Esses gru- 4 pos podem ser como definidos acima para R e incluem parti cularmente grupos metilo, t-butilo e fenilo. Exemplos particulares desses grupos sililoxi são trimetilsililoxi e t-butildimetilsililoxi.

Quando OR representa um grupo

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OCO(CH₂)_n ^CO2^R ' ^ele ser por exemplo um grupo 0C0C0₂R' ou OCOCI^CH^CX^jR^ em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (por exemplo metilo ou etilo).

Os sais que podem ser formados com os compostos com a fórmula (I) contendo um grupo acídico incluem sais com bases por exemplo sais de metal alcalino tais como sais de sódio e de potássio.

Nos compostos com a fórmula (I), o grupo R·*· é preferivelmente um grupo isopropilo.

Quando R nos compostos com a fórmu la (I) é um grupo alquiloC2 interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre ele pode ser por exemplo um grupo alcoxiC^_₆ metilo ou alquilÇ tiometilo, e é preferivelmente metoximetilo.

Quando R é um grupo arilo, ele pode ser por exemplo fenilo,

Quando R é um grupo arilo ele pode ser por exemplo um grupo arilmetilo, e é preferivelmente um grupo benzilo ou o-nitrobenzilo.

Quando R é um grupo heteroarilalquiloC^ ele pode ser por exemplo um grupo heteroarilmetilo, e é preferivelmente um grupo piridilmetilo, por exemplo 4-piridilmetilo, ou mais preferivelmente um grupo 2—tienilmetilo.

Nos compostos com a fórmula (I) o grupo OR é preferivelmente um grupo metoxicarboniloxi, ou, especialmente, um grupo acetoxi ou hidroxi. Em g’e3 ral, os compostos com a fórmula (I) em que OR é um grupo hidroxi são os particularmente preferidos.

, 2

Nos compostos com a fórmula (I) R á preferivelmente metoximetilo, benzilo, p—nitrobenzilo ou tienilmetilo. Os compostos com a fórmula (I) em que ,

R é um grupo p-mtrobenzilo são os particularménte prefe ridos.

Os compostos importantes de acordo

Ί com a invenção são os de fórmula (1) em que R é um grupo

3 isopropilo, R é um grupo p-nitrobenzilo e OR éum grupo hidroxi, acetoxi ou metoxicarboniloxi.

Um composto da invenção activo par ticularmente importante é o que tem a fórmula (I) na qual

R é um grupo isopropilo,

R é um grupo p-nitrobenzilo e

OR é um grupo hidroxilo.

Como indicado previamente, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados como antibióticos e/ou intermediários para a preparação de outros compostos activos. Quando os compostos da invenção são para serem utilizados como intermediários, o grupo -OR pode ser um grupo hidroxilo protegido. Deve notar-se que esse grupo deve ter o mínimo de funcionalidade adicio nal para evitar sítios adicionais de reacção e deve ser tal que seja possível regenerar selectivamente um grupo hidroxilo a partir dele. Exemplos de grupos hidroxilo protegidos são bem conhecidos e são descritos, por exemplo em Protective Groups In Organic Synthesis por Theodora W. Greene. (Wiley-Interscience, Nova Iorque 1981) e Pro

tective Groups In. Organic Chemistry) por J E W McOmie (Ple num Press. Londres. 1973). Exemplos de grupos hidroxi . 3 protegidos OR incluem fenoxiacetoxi, sililoxiacetoxi, por exemplo trimetilsililoxiacetoxi e t-butildimetilsililoxiacetoxi), e sililoxi tal como trimetilsililoxi e t-bu tildimetilsililoxi. Os compostos da invenção contendo esses grupos terão principalmente uso como intermediários. Outros grupos, tais como acetoxi, podem servir como grupos hidroxilo protegidos, mas também podem estar presentes nos compostos activos finais.

Os compostos da invenção têm activi dade antibiótica por exemplo actividade antihelmíntica, por exemplo contra nematodos, e em particular actividade anti-endoparasítica e anti-ectoparasítica.

Os compostos da invenção têm assim utilização na tratamento de animais e do homem com infecçoes endoparasíticas e/ou ectoparasíticas.

Os ectoparasitas e endoparasitas in fectam o homem e vários animais e são particularmente prevalentes em pecuária por exemplo suínos, ovelhas, vacas, cabras e aves (por exemplo galinhas e perus), cavalos, coe lhos, aves de caça, aves de gaiola, e animais domésticos tais como cães, gatos, cobaias, macacos e hamsters. A infecção parasítica do gado, conduzindo a anemia, desnutri ção e perda de peso é uma causa importante de perdas económicas em todo o mundo.

Exemplos de géneros de endoparasitas que infectam esses animais e/ou o homem são Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaris, Dracunculus, Bnterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heliqomoroides), Nippos trongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyu7 ris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, To— xascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria e Wuchereria»

Exemplos de ectoparasitas que infectam animais e/ou o homem sao os ectoparasitas artrópodes como por exemplo insectos mordedores, moscas varejeiras, pulgas, piolhos, acarinos, insectos sugadores, carrapatos e outras espécies díoteras.

Exemplos de géneros desses ectoparasitas que infectam animais e/ou homens são Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Der matobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Qestrus, Qtobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sareoptes, Stomoxys e Tabanus„

Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção são eficazes in vitro; e in vivo .con tra vários endoparasitas e ectoparasitas. A actividade antibiótica dos compostos da invenção pode, por exemplo, ser demonstrada pela sua actividade contra nematodos vivos livres por exemplo Caenorhabiditis eleoans. Em particular, verificámos que os compostos da invenção são activos in vivo contra nematodos parasíticos tais como Nematospiroides dubius..

Os compostos da invenção tem também utilização como antifungos, por exemplo, contra estirpes da espécie Candida como por exemplo Candida albicans e Candida glabrata e contra bactérias como por exemplo Saccharomyces carlsbergensis.

Os compostos da invenção têm também utilização no combate de pestes por insectos, acarinos e nematodos na agricultura, horticultura, florestas, saúde

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pública e produtos armazenados. Podem utilmente tratar— -se as pestes do solo e de culturas vegetais, incluindo cereais (por exemplo trigo, cevada, milho e arroz), algodão, tabaco, vegetais (por exemplo soja), frutos (por exemplo maçãs, vinhas e citrinos) bem como culturas de tubér culos (por exemplo beterraba, batatas). Exemplos particu lares destas são ácaros e áfidos de frutos como por exemplo Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulml Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae e membros do género Trialeuroides; nematodos tais co mo membros dos géneros Aphelencoides, Globodera, Hetero— dera, Meloidogyne e Panagrellus; lepidópteros tais como Heliothis, Plutella e Spodoptera; gorgulho dos grãos como por exemplo Anthonomus grandis e Sitophilus granarius; for migas da farinha como por exemplo Tribolium castaneum; mos cas tais como Musca domestica; aranhas de fogo; insectos das folhas; Pear psylla; Thrips tabaci; baratas como por exemplo Blatella germanica e Periplaneta americana e mosquitos como por exemplo Aedes aegypty.

De acordo com a invenção proporcio namos assim compostos com a fórmula (I) como acima defini da, que podem ser utilizados como antibióticos. Em parti cular, eles podem ser utilizados ho tratamento de animais e do homem apresentando infecções endoparasíticas, ectopa rasíticas e/ou de fungos e na agricultura, horticultura ou floresta como pesticidas para combaterem as pestes de inse ctos, acarinos e nematodos. Eles podem também ser utilizados geralmente como pesticidas para combater ou controlar pestes noutras circunstâncias, por exemplo em armazéns edifícios ou outros lugares públicos ou nos locais das pes tes. Em geral os compostos podem ser aplicados no animal hospedeiro (animal ou homem ou plantas ou vegetação) ou no seu local ou às próprias pestes.

Os compostos da invenção podem ser formulados para administração de qualquer forma conveniente para uso em medicina veterinária ou humana e a invençãc inclue assim na seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a invenção adaptado para uso em medicina veterinária ou humana. Estas composições podem apresentar-se para uso de modo convencional com o auxílio de um ou mais veículos ou excipientes. As: composições da invenção incluem as que são geralmente for muladas para administração parentérica (incluindo administração intramamária), oral, rectal, tópica, implantação, oftálmica, nasal ou genito-urinária.

Os compostos de acordo com a inven ção podem ser formulados para utilização em medicina veterinária ou humana por injecção e podem apresentar-se em formas de dosagem unitária, em ampolas ou noutros recipien tes de dose unitária, ou em recipientes de multidose, se necessário com um conservante adicionado. As composições para injecção podem apresentar-se na forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como por exemplo agentes de suspensão, estabilizantes, solubilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente o ingrediente activo pode ser um pó estéril para reconstituição com um veiculo adequado, por exemplo água esterilizada, sem pirogénio, antes da utilização. Os veículos oleosos incluem álcoois polihídricos e os seus ésteres como por exemplo ésteres de gli cerol, ácidos gordos, óleos vegetais como por exemplo o óleo de amendoim ou o óleo de semente de algodão, óleos minerais como por exemplo parafina líquida, e oleato de etilo e outros compostos semelhantes. Podem também utili zar-se outros veículos como por exemplo propileno glicol.

As composições para medicina veterinária podem também ser formuladas como preparações intra mamárias em bases de libertação longa ou rápida e podem ser soluções ou suspensões esterilizadas em veículos aquo- 10 -

osos ou oleosos contendo opcionalmente um agente espessan te ou de suspensão como por exemplo parafina macia ou dura, cera de abelhas, 12-hidroxi estearina, óleo de rícino hidrogenado, estearatos de alumínio ou monoestearato de glicerilo. Podem utilizar-se isoladamente ou em combina ção na composição agentes tensoactivos convecionais não - iónicos, catiónicos ou aniónicos,.

Os compostos da invenção podem também apresentar-se para utilização veterinária ou humana numa forma adequada para administração oral, por exemplo na forma de soluções, xaropes, ou suspensões, ou de um pó seco para constituição com água ou com outro veículo adequado antes da utilização, opcionalmente com agentes aromatizantes ou corantes. As composições sólidas como por exemplo comprimidos, cápsulas, hóstias, pílulas, bolos, pó, pastas, grânulos, tubos ou preparações de pré-mistura podem também ser utilizadas. As composições sólidas e líquidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com processos bemconhecidos. Estas composições podem também conter um ou mais veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem apresentar-se na forma sólida ou líquida. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis para uso em formas de dosagem sólidas incluem agentes ligantes (por exemplo amido de milho prégelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); car gas (por exemplo lactose, celulose microcristanila ou fos fato de cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, t-alco ou silica); desintegrantes (por exemplo amido de batata ou amido glicolato de sódio); ou agentes molhantes (por exemplo lauril sulfato de sódio). Os com primidos podem ser revestidos por processos bem conhecidos.

Exemplos de aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso em formas de sosagem líquida incluem agentes de suspensão (por exemplo xarope

de sorbitol, metil celulose ou gorduras alimentares hidro genadas); agentes de emulsão (por exemplo lecitina ou acácia) ; veículos não-aquosos (por exemplo óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo o-hidroxibenzoatos de metilo ou de propilo ou ácido sórbico); agentes estabilizantes e solubilizantes podem também ser incluidos.

As pastas para administração oral podem ser formuladas de acordo com processos bem conhecidos. Exemplos de aditivos farmaceuticamente aceitáveis para uso em formulações de pasta incluem agentes de suspen são ou gelificantes (por exemplo diestearato de alumínio ou óleo de rícino hidrogenado); agentes dispersantes por exemplo polissorbatos, veículos não-adequados por exemplo óleo de amendoim ou ésteres oleosos; agentes estabilizantes e solubilizantes. Os compostos da invenção podem tam bém ser administrados em medicina veterinária por sua incorporação em animais com uma alimentação diética diária de sólidos e líquidos; por exemplo com parte da ração diária animal ou água de beber.

Os compostos da invenção podem também ser administrados oralmente em medicina veterinária na forma de preparações líquidas como por exemplo solução, suspensão ou dispersão do ingrediente activo juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção podem também, por exemplo, ser formulados como supositórios por exemplo contendo, bases de supositório convencionais para uso em medicina veterinária ou humana ou como pessérios (por exemplo contendo bases de pessários convencionais).

Os compostos de acordo com a inven ção podem ser formulados para administração tópica, para uso em medicina veterinária e humana, como unguentos, cremes, loções, champôs, pós, pessários, pulverizações, solu12 ções de imersão, aerossóis, gotas (por exemplo gotas para os olhos e nariz) ou soluções de vasar. Os unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Os unguentos para administração ao olho podem ser produzidos de modo estéril utilizando componentes esterilizados. As soluções de vasar podem, por exemplo, ser formuladas para uso veterinário em óleos contendo solventes orgânicos, opcionalmente com agentes de formulação por exemplo agentes estabilizantes e solubilizantes.

As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterão em geral um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes.

Os pós podem ser formados com a ajuda de qualquer base de pó adequado. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não-aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Eles podem também conter um conservante.

Para administração tópica por ina lação os compostos de acordo com a invenção podem ser apre sentados para utilização em medicina veterinária ou humana na forma de um aerossol ou com insuflador.

Os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente activos.

As dosagens diárias totais dos compostos da invenção utilizadas em medicina veterinária e humana estarão adequadamente na gama de 1-2000 |ig/Kg

de peso corpóreo, preferivelmente 50-1000 )ug/Kg e estes podem ser administrados em doses divididas por exemplo 1 a 4 vezes ao dia.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados por qualquer processo conveniente para utilização hortícola ou agrícola e a invenção inclui assim no seu âmbito composições compreendendo um composto de acordo com a invenção adaptado para uso hortí cola ou agrícola. Estas formulações incluem tipos secos ou líquidos, por exemplo pós finos, incluindo bases de pós finos ou concentrados, pós, incluindo pós solúveis ou molháveis, granulados incluindo microgrânulos e grânulos dispersáveis, pelletes, pós fluidos, emulsões como por exemplo emulsões diluidãs ou concentrados emulsifiçáveis, soluções de imersão como por exemplo para raízes e sementes, produtos líquidos para sementes, concentrados de oleo, soluções oleosas, injecções, por exemplo injecções no caule, pulverizações, fumigação e nebulizações.

Geralmente essas formulações incluirão o composto em associação com um veículo ou diluen te adequados. Esses veículos podem ser sólidos ou líqui dos e são concebidos para auxiliarem a aplicação do composto quer dispersando-o onde deve ser aplicado ou para se obter uma formulação que pode ser obtida pelo utilizador numa preparação dispersável. Essas formulações são bem conhecidas e podem ser preparadas por processos convencionais como por exemplo mistura e/ou moagem dos ingre dientes activos em conjunto com um veículo ou diluente, por exemplo um veículo sólido, solvente ou agente tenso activo.

Os veículos sólidos adequados, pa ra uso em formulações como por exemplo pós finos, granu lados e pós podem ser escolhidos entre cargas minerais na turais como por exemplo diatomite, talco, caulinite, mont

morilonite, profilite ou atapulgite. 0 ácido silícico altamente disperso ou polímeros altamente absorventes po dem, se desejado, serem incluidos na composição. Os veículos absorventes granulados que podem ser utilizados podem ser porosos (como por exemplo pedra pomes, tijolo moído, sepiolite ou bentonite) ou não-porosos (como por exemplo calcite ou areia). Os materiais prégranulados adequados que podem ser utilizados e que podem ser materi ais orgânicos ou inorgânicos incluem dolomite e resíduos de plantas moídas.

Os solventes adequados para uso como veículos ou diluentes incluem hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos, álcoois e glicóis ou os seus éteres, ésteres, cetonas, amidas de ácido, solventes fortemente polares, oleos vegetais opcionalmente epoxidados e água.

Os agentes tensoactivos não-iónicos, catiónicos ou aniónicos convencionais, por exemplo fenóis e álcoois de alquilo etoxilados, sais de metais alcalinos, -terrosos de ácidos alquil benzeno sulfónicos, ácidos linhossulf ónicos ou ácidos sulfossucínicos ou sulfonatos de fenóis poliméricos que têm boas propriedades de emulsificação, dispersão e/ou molhantes podem também ser utilizados isoladamente ou em combinação nas composições.

Os estabilizantes, agentes anti-agregaçao, agentes antiespumificantes, reguladores da viscosidade, ligantes e adesivos, fotoestabilizantes bera comc fertilizantes, estimulantes da alimentação ou outras substâncias activas podem, se desejado, ser incluidos nas com posições. Os compostos da invenção podem também ser for mulados em mistura com outros insecticidas, acaricidas e nematicidas.

Nas formulações, a concentração do

- 15 material activo é geralmente de 0,01 a 99% e mais preferi velmente entre 0,01% e 40% em peso.

Os produtos comerciais são geralmen te apresentados como composições concentradas para serem diluídas para uma concentração adequada, por exemplo entre 0,001 a 0,0001% em peso, para utilização.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados pelos processos descritos a seguir. Em alguns destes processos pode ser necessário proteger um grupo hidroxilo na posição -5 no material de partida antes de efectuar a reacção descrita. Nestes ca sos pode ser então necessário desproteger o mesmo grupo hidroxilo logo que a reacção ocorra para se obter o composto pretendido da invenção. Os processos convencionai de protecção e desprotecção podem ser utilizados por exem pio como descrito nos livros acima mencionados de Greene e McOmie.

Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo por exemplo um grupo acetilo por hidrólise básica por exemplo utilizando hidróxido de sódio ou de po tássio em álcool aquoso. Os grupos acetal por exemplo tetrahidropiranilo podem ser removidos por exemplo, util/ zando hidrólise ácida (utilizando um ácido como o ácido acético ou o ácido trifluoroacético ou um ácido inorgânico diluido). Os grupos sililo podem ser removidos utili zando iões fluoreto (por exemplo fluoreto de tetraalquilamónio por exemplo fluoreto de tetra-n-butilamónio), fluo reto de hidrogénio em acetonitrilo aquoso ou um ácido como ácido p-tolueno sulfónico (por exemplo em metanol). Os grupos arilmetilo podem ser removidos por tratamento com um ácido de Lewis (por exemplo eterato de trifluoreto de boro) na presença de um tiol (por exemplo etanotiol) num solvente adequado como diclorometano, à , por exemplo, temperatura ambiente.

Assim, de acordo com um aspecto da invenção, apresenta-se um processo para a preparação de compostos com a fórmula (I) que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula'(II):

(II) na qual 1 3

R e OR são como anteriormente definidos, com um reagente 2 2

H₂NOR , em que R é como anteriormente definido, seguido, se desejado, por desprotecção de um composto com a fórmula (I) em que OR é um grupo hidroxilo protegido.

A reacção pode ser convenientemente efectuada a uma temperatura na gama de -20 a + 1OO°C , por exemplo -10 a +50°c num solvente adequado. É conve-r. 2 mente utilizar o reagente HgNOR na forma de um sal, por exemplo um sal de adição de' ácido como por exemplo um cloridrato. Quando se utiliza esse sal a reacção pode ser efectuada na presença de um agente de ligação de ácido.

Os solventes que podem ser utiliza

dos incluem álcoois (por exemplo metanol ou etanol), amidas (por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetam± da ou hexametilfosforamida), éteres (por exemplo éteres cíclicos tais como tetrahidrofurano ou dioxano, e éteres acíclicos como dimetoxietano ou éter dietilico, nitrilos (por exemplo acetonitrilo), sulfonas (por exemplo sulfola no) e hidrocarbonetos como por exemplo hidrocarbonetos ha logenados (por exemplo cloreto de metileno), bem como mis. turas de dois ou mais destes solventes. Pode também uti lizar-se a água como co-solvente.

Quando se utilizam condições aquosas, a mistura reaccional pode ser convenientemente tampo nada com um ácido, base ou tampão adequados.

Os ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido clorídrico ou sulfúri co, e ácidos carboxílicos como o ácido acético. As bases adequadas incluem carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos como por exemplo bicarbonato de sódio, hidróxidos como o hidróxido de sódio, e carboxilatos de metais alcalinos como o acetato de sódio. Um tampão adequado é o acetato de sódio/ácido acético.

De acordo com outro aspecto da invenção proporciona-se um processo adicional para a prepa— ração de compostos com a fórmula (I) em que OR é um grupo hidroxilo substituído que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula (I) em que OR é um grupo hidro xilo com um reagente que converta um grupo hidroxilo num grupo hidroxilo substituído.

A reacção será em geral uma reacção de acilação, sulfonilaçao, eterificação ou sililação.

Assim, por exemplo, a acilação pode ser efectuada utilizando um agente acilante como por exem

pio um ácido com a fórmula R COOH ou um seu derivado reac tivo, como por exemplo um halogeneto de acilo (por exemplo cloreto de acilo), anidrido ou éster activado, ou um derivado reactivo de um ácido carbónico R~ OCOOH, ou ácido tio , 4 - “ carbonico R OCSOH.

As acilações utilizando halogenetos de acilo e anidridos podem se desejado ser efectuadas na presença de um agente ligante de ácido como por exemplo uma amina terciária (por exemplo trietilamina, dimetilanilina ou piridina), bases inorgânicas (por exemplo carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio), e oxiranos como por exemplo os óxidos de 1,2-alquileno inferiores (por exemplo óxido de etileno ou óxido de propileno) que ligam o halogeneto de hidrogénio libertado na reacção de acilação.

As acilações- utilizando ácidos são desejavelmente conduzidas na presença de um agente de condensação, por exemplo uma carhodiimida como por exemplo N,H’-diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N'fr—dímetilaminopropilcarbodiimida? um composto de carbonilo como por exem pio o carbonildiimidazole; ou um sal de isoxazólio como por exemplo o perclorato de N-etil-5-fenilisoxazólico.

Pode convenientemente formar-se in situ um éster activado utilizando, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazole na presença de um agente de condensação como acima referido. Alternativamente, pode préformar-se o éster activado.

A reacção de acilação pode ser efec tuada num meio reaccional aquoso ou não-aquoso; convenientemente a uma temperatura na gama de -20 a +100°C, por exemplo —10 a +50°C.

A formilação pode ser efectuada uti lizando um derivado activado do ácido fórmico por exemplo s

N-formil imidazole ou anidrido fórmico acético em condiçSe convencionais de reacção.

A sulfonilação pode ser efectuada com um derivado reactivo de um ácido sulfónico R^so H como 3 por exemplo um halogeneto de sulfonilo, por exemplo, um 6 cloreto R SC^Cl ou um anidrido sulfónico. A sulfonilação é preferivelmente efectuada na presença de um agente ligan te de ácido adequado como acima descrito.

A eterificação pode ser efectuada utilizando um reagente de fórmula R Y (em que R é como anteriormente definido e Y representa um grupo substituível como por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo hidrocarbilsulfoniloxi, como por exemplo mesiloxi ou tosiloxi, ou um grupo haloalcanoloxi como por exemplo dicloroacetoxi). A reacção pode ser efectuada por formação de um alcóxido de magnésio utilizando um reagente de Grignard como por exemplo um halogeneto de metilmagnésio por exemplo iodeto de metilmagnésio ou utilizando um halogeneto trialquilsililmetilmagnésio por exemplo cloreto de trimetilsililmetilmagnésio seguido de tratamento com o reagen te R⁵Y.

Alternativamente, a reacção pode ser efectuada na presença de um sal de prata como por exemplo óxido de prata, perclorato de prata, carbonato de prata ou salicilato de prata ou suas misturas, e este sistema pode ser particularmente adequado quando se efectua a eterifica ção utilizando um halogeneto de alquilo (por exemplo iodeto de metilo).

A eterificação pode ser convenientemente efectuada num solvente como por exemplo um éter por exemplo o éter dietilico,

A formação de acetal pode ser efectua da por reacção com um éter de vinilo cíclico ou acíclico,

Este processo é especialmente útil para a preparação de éteres de tetrahidropiranilo, utilizando dihidropirano como reagente, ou éteres de 1- alcoxialquilo como o éter de

1-etoxialquilo, utilizando um éter de alquil vinilo como reagente, Ά reacção é desejavelmente efectuada na presen ça de um catalisador ácido forte, por exemplo um ácido inorgânico como o ácido sulfúrico, ou um ácido sulfúrico orgânico como o ácido p-tolueno sulfónico, num solvente não-hidrofílico, substancialmente anidro.

Os solventes que podem ser utilizados nas reacções acima mencionadas incluem cetonas (por exemplo acetona), amidas (por exemplo N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou hexametilfosforamida), éteres (por exemplo éteres cíclicos como por exemplo tetrahidrofurano, e éteres acíclicos como por'exemplo dimetoxietano ou éter dietilico), nitrilos (por exemplo acetonitrilo), hidrocarbonetos como por exemplo hidrocarbonetos halogenados (por exemplo cloreto de metileno), e ésteres como por exemplo acetato de etilo, bem como misturas de dois ou mais destes solventes.

A sililação pode ser efectuada por reacção com um halogeneto de sililo (por exemplo clore to), com vantagem na presença de uma base como por exemplo imidazole, trietilamina ou piridina, usando um solvente co mo a dimetilformamida.

De acordo com outro aspecto da in venção proporciona-se um processo adicional para a prepara ção de compostos com a fórmula (I) que compreende fazer-se , 2 reagir um composto com a fórmula (I) em que R ó um átomo 3 de hidrogénio e OR é um grupo hidroxilo substituído com um agente alquilante R γ (em que R é como definido na fór mula (I) e Y é como anteriormente definido), e se desejado seguido da desprotecção de um composto cora a fórmula (I) em que OR é um grupo hidroxilo protegido.

- 21 ç=»=is*=jr.

A reacção de eterificação pode ser efectuada pela formação de um alcóxido de magnésio utilizando um reagente de Grignard tal como um halogeneto de metilmagnésio por exemplo iodeto de metilmagnésio ou utilizando um halogeneto de trimetilsililmetilmagnésio por exemplo cloreto de trimetilsililmetilmagnésio seguido 2 de tratamento com o reagente R Y. A reacção pode ser convenientemente efectuada à temperatura ambiente na presença de um solvente como uma amida por exemplo triamida hexametilfosfórica.

Os compostos com a fórmula (I) em que R é um átomo de hidrogénio e OR é um grupo hidroxilo substituído podem ser preparados a partir de um compos. to com a fórmula (II) adequado por reacção com cloridrato de hidroxilamina de acordo com o processo geral acima des crito para a preparação de compostos com a fórmula (I) a partir de compostos com a fórmula (II).

Os compostos com a fórmula (II) podem ser preparados oxidando um composto com a fórmula (III)

(III).

na qual

3

R é como acima definido e OR é um grupo hidroxilo substituído, e seguido, se desejado, por desprotecção de um composto com a fórmula (II) em que OR é um grupo hidroxilo protegido.

A reacção pode ser efectuada com um agente oxidante que sirva para converter um grupo hidrc xilo secundário num grupo oxo, obtendo-se assim um composto com a fórmula (II).

Os agentes oxidantes adequados incluem quinonas na presença de água, por exemplo 2,3—dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona ou 2,3,5,6-tetracloro-l,4-benzoquinona; um agente oxidante de crómio (VI), por exemplo dicromato de piridínio ou trióxido de crómio em piri dina; um agente oxidante de manganês )IV), por exemplo dióxido de manganês em diclorometano; uma N-halosuccinimida, por exemplo N-clorosuccinimida ou N-bromosuccinimida; um sulfóxido de dialquilo por exemplo sulfóxldo de dimetilo na presença de um agente de activação como por exemplo N,

N’-diciclohexilcarbodiimida ou um halogento de acilo, por exemplo cloreto de oxalilo; ou um complexo de piridina— -trióxido de enxofre.

A reacção pode ser conveniatemente efectuada num solvente adequado que pode ser escolhido de entre uma cetona, por exemplo acetona; um éter por exemplo éter dietílico, dioxano ou tetrahidrofurano; um hidrocarboneto, por exemplo hexano; um hidrocarboneto halogenado por exemplo clorofórmio ou cloreto de metileno; ou um éster, por exemplo acetato de etilo ou uma amida substituída por exemplo dimetilformamida. As combinações destes solventes quer isoladamente quer com água podem também ser utilizadas. A escolha do solvente dependerá do agente oxidante utilizado para efectuar a conversão.

A reacção pode ser efectuada a uma temperatura de -80°C a +50°C.

Os sais dos ácidos com a fórmula (I) podem ser preparados por processos convencionais, tratando por exemplo o acido com uma base ou convertendo um sal em outro sal por permuta iónica.

intermediário Antibiótico S541, composto com a fórmula (III) em que OR é um grupo hidroxi ou metoxi, pode ser obtido'Utilizando os processos de fermentação e isolamento descritos na Especificação de Patente Britânica N2. 2166436A. Podem preparar-se outros intermediários com a fórmula (III) a partir destes compostos utilizando os processos acimá'descritos para a preparação de compostos com a fórmula (I) em que OR é um grupo hidro xilo substituído a partir dos compostos correspondentes 3 em que OR é um grupo hidroxilo.

O intermediário Antibiótico S541, . composto com a fórmula (III) em que R¹ é um grupo isopropi lo e OR e hidroxi, á de ora em diante referido com Factor A.

As seguintes Preparações e Exemplos ilustram a invenção.

Preparação 1

5-Acetoxi Factor A

Tratou-se o Pactor A (3,0 g) em piridina (20 ml) a -5°C com anidrido acético (8 ml) e deixou -se a solução resultante a 3°C durante 20 horas. Adicionou-se benzeno (100 ml) e concentrou-se a solução em vazio Cromatografou-se o óleo residual em sílica utilizando diclorometano :acetona (40:1) como eluente para se obter o 5-acetoxi Factor A (2,06 g), contendo 10% de 5,23-diacetoxi

- 24 Factor A. Os compostos foram separados por hplc prepara tiva de fase inversa para se obter o composto do título (79% de recuperação), λ (EtOH) 244.5 nm (E^ 462), Ú(CDClg) inclui 2.14 (sj 3H), m/z inclui 654, 594 e 576.

Preparação 2

5-Acetoxi-23-Ceto Factor A

Tratou-se gota a gota uma solução de cloreto de oxalilo (1,96 ml) em diclorometano anidro (25 ml) a -70°C em azoto com uma solução de sulfóxido de dimetilo (3,19 ml) em diclorometano anidro (15 ml) e em seguida gota a gota com uma solução do produto da Preparação 1 (4,91 g) em diclorometano anidro (30 ml). Agitou-se a solução resultante a -70°c durante 1,5 horas antes de se tratar gota a gota com uma solução de trietilamina (12,6 ml) em diclorometano anidro (40 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 1,25 horas sem arrefecimento e deitou-se numa mistura de água fria (500 ml) e éter (500 ml), Extraíu-se a fase aquosa com éter (2 x 200 ml). La varam-se os extractos orgânicos combinados com água (4 X x 200 ml), solução salina (500 ml), secaram-se e evaporaram-se. A espuma residual foi cromatografada em sílica utilizando diclorometano:acetona (50:1) para se obter o composto do título (3,4 g) S (CDCip inclui 3.33 (m; 1H) 3.49 (m; 1H), 3.70 (dlO; 1H) e 5.52 (d5; 1H), m/z inclui 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235 e 151.

Preparação 3

23-Ceto- Factor A

Tratou—se gota a gota o obtido da Preparação 2 (276 mg) em metanol (5 ml) a 0°C com uma solução de hidróxido de sódio-N (0,42 ml) em metanol (1,0 ml). Deixou-se a solução a 5°C durante 5 horas antes de ser deitada em água fria. Extraiu-se a mistura com éter e acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combi25

nadas com solução salina, secaram-se, e evaporaram-se para se obter um sólido, que foi purificado por tlc preparativa utilizando diclorometano:acetona (10:1) como solvente para se obter o composto do titulo (140 mg), S (CDCl^) inclui 3.28 (m; lH), 3.48 (m; lH), 3.70 (dlO; 1H) e 4.28 (tr7; 1H), m/z inclui 592, 549, 482, 370, 263, 235 e 151.

Preparação 4

5-Acetoxi-23/ E /-hidroxiimirjo Factor A

Preparou-se o composto do título fazendo reagir o obtido da Preparação 2 com cloridrato de hidroxilamina de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 a seguir. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em Merck Kieselgel 60 230-400 malhas, eluindo com acetato de etilo:acetonitrilo (4:1) para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma incolor. & (CDCl^) inclui 8.12 (s; lH), 5.5 - 5.6(m:2H), 3.42 (dl5; 1H), 2.16 (s; 3H).

Exemplo 1

23/ E /-Benziloxiimino Factor A

Adicionaram-se acetato de sódio (151 mg) e cloridrato de benziloxiamina (306 mg) a uma solução do produto da Preparação 3 (203 mg) em metanol (20 ml). Agitou-se a solução a 20 C durante 3 horas, concentrou-se para cerca de 7 ml e após diluição com acetato de etilo (40 ml), foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico 0,5N e água. Evaporou-se a fase orgânica seca para se obter uma espuma esbranquiçada (228 mg) que foi purificada por cromatografia em Merck Keiselgel 60 230-400 malhas (80 ml). A eluição da coluna cóm hexano; acetato de çtilo (3:2) produziu õ composto do título como espuma branca + ¹¹⁹°' H ¹·²¹* ^CHC13^{); X}max ^{(St0H) nm} (_Ξ ²⁹/⁵⁰θ) ' _max (CHBr₃) 3540, 3450 (OH) , 1704 (C=0) , e 990 cm¹ (c-0);

cf (CDC1₃) inclui 7.2 - 7.4 (m; 5H), 5.í2(s; 2h) , 4.29(t6;

- 26 1Η), 3.96 (d; 1H) , 3.41(dl4; lH) , O,99(d6; 3H), o.96(d6; 3H), 0.89(d6; 3H).

Prepararam-se os produtos dos Exemplos 2-5 de modo semelhante a partir do produto da Preparação 3 e do cloridrato de oxima adequado.

Exemplo 2

23/ E /-4-Piridilmetoxiimino Factor A cloridrato de 4-piridilmetoxiami. na produziu o composto do título como espuma branca.

/ °L/_n + 106° (ç 0.93 CHC1J; X _v (EtOH) 244 nm (£ 30, 400); (CHBr,,) 3540, 3460 (OH) 1710 (C-0) e 994 cm'¹ (C-0)—; J (CDC1₃) inclui 8.52 (d 6; 2H), 7.25 (d 6; 2H), 5.11 (AB q 15; 2H), 4.30 (d 6; lH), 3.96 (d6;lH), 3.47 (d 14; 1H) , 1.00 (d6; 3H) , 0.96 (d 6; 3H) , 0.84 (.d6; 3H) .

Exemplo 3

23/ Ξ /-2-Trienilmetoxiimino Factor A

O cloridrato de trienilmetoxiamino — —21 produziu o composto do titulo como espuma branca. /'X./q * 121° (ç 1.36, CHCl,); λ (EtOH) 245 nm (£34,900);

o m ax ί (CHBr ) 3540, 3460 (OH), 1708 (C-0), e 992 cm¹ (C-0); max u <f(CDCl,) inclui 7.26 (d5; 1H), 7.03(d3; lH), 6.96(dd 3; Η> 5.21(s; 2H), 4.28(t7; lH), 3.96(d 6; lH), 3.30 (d 14; 1H),,

0.99(d6; 3H), 0.96 (d6; 3H), 0.94(d6; 3H).

Exemplo 4

23/ B /-Nitrobenziloxiimino Factor A

O cloridrato de 4-nitrobenziloxiamina produziu o composto do titulo como espuma branca.. /«L/³¹ + 89°, (c 0.99, CHC1₃); X _maX (EtOH) 245 nm £34, 600); _max (CHBr₃) 3460, (OH), 1708 (C=0), 1518, 1340 (NO^

990 (c~o);<f inclui 8.18 (d9; 2H), 7.48(d9; 2H), 5.1 ₇

- 5.3(m; 3H), 4.30 (t6; 1H), 3.46 (dl4; 1H).

Exemplo 5

3/*”E /-FenoxiiroiPO Factor A oloridrato de fenoxiamina deu o

... ......η η _ composto do título como espuma branca. /©( _/_β + 67 (c

0.86, CHC1-); k _v (EtOH) 237 nm (6 42,100); (CHBr ) □ ΓΠ3.Χ fílSX Ο (cm ^χ) 3540, 3460 (OH), 1708 (C=0), e 990 (C-0); í (CDClg) inclui 6.9 - 7.4 (m; 5H), 5.44 (s; 1H), 4.30 (t6; 1H), 3.54 (dl5; lH), 1.89 (s; 3H), 0.9-1.1 (m; 12H).

Exemplo 6

5-Acetoxi 23/ E /-metoximetoxiimino Factor A

Adicionou-se uma solução 3-molar de iodeto de metil magnésio (0,3 ml.) a uma solução agitada de 5-acetoxi-2 3/( E/-hidroxiimino Factor A (328 mg) em triamida hexametilfosfórica anidra (10 ml) em azoto. A— pós 5 min. adicionou-se éter bromeetil metílico (0,065 ml) e, após mais 20 min., adicionaram-se éter (40 ml) e ácido clorídrico 0,5 N (50 ml). Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com ácido clorídrico 0,5 N, água, e solução salina e evaporou-se a fase orgânica seca. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em Merck.Kieselgel 60 230-400 malhas (80 ml), A eluição da coluna com hexano: acetato de etilo (2:1) produziu o composto do título como espuma branca /^ /_n + 134 (c_ 1.22, CHCl„);

\ (EtOH) 244 nm (í 28.100); TJ (CHBr_o) (cm ) 3450 (OH) 1730 (OAc), 1710 (C=0), 1010, 992 (C-0); á (CDCip inclui 5.56 (Μ; 2H), 5.10 + 5.14 (ABq 8; 2H) , 3.42 (s;

3H), 3.38(d 14; 1H), 2.18 (s; 3H).

Exemplo 7

3/~E /-Metoximetoxiimino Factor A

Agitou-se num banho de gel durante

1,5 horas uma solução contendo 5-acetoxi-23/“E_7-m®toxime

- 28 toxiimino Factor A (75 mg) e hidróxido de sódio IN (0,5 ml em metanol (10 ml).. Após diluir com acetato de etilo (40 ml) a mistura foi sucessivamente lavada com ácido cio rídrico Ο,5N e água. Evaporou-se a fase orgânica seca e o sólido branco resultante foi purificado por cromatogra fia em Merck Kieselgel 60 230-400 malhas. A eluição da coluna com hexano:acetato de etilo (2:1) produziu o compos to do título como espuma branca /«X_7_D +135° (c 1.12,

CHC1-); (EtOH) 244 nm (£ 27,100); v (cm¹) (CHBr„)

3540, 3480 (OH), 1708 (C=0), 1010, 992 (G-0); ó (CDCl₃) inclui 5.41 (s; 1H) , 5.10 (s; 2h), 3.40 (s; 3H), 3.36 (d 14; 1H). '

Exemplo 8

23-/ E /-4-Nitrobenziloxiimino Factor A

Agitou-se a 20°C durante 24 horas uma solução contendo 23-ceto Factor A (237 mg), acetato de sódio (190 mg) e cloridrato de 4-nitrobenziloxiamina (187 mg) em metanol -(40 ml) e passado este tempo adicionou -se mais cloridrato de 4-nitrobenziloxiamina (110 mg). Manteve-se a solução a 20°C durante 3 dias, em seguida con centrou-se para cerca de 5 ml, diluiu-se cora acetato de etilo (50 ml) e lavou-se sucessivamente com ácido clorídri co 0,5N, água e solução salina. Evaporou-se a fase orgânica seca e purificou-se o produto bruto por cromatografia em Merck Kieselgel 60 230-400 malhas (150 ml). A eluição da coluna com hexano : acetato de etilo (2:1) produziu o composto do título como espuma branca (73%) /0^/21 _{+ Qg}o _{(c G}._9S, _CHCi )_# x (EtOH) 245 nm (£34,600) — D ·— . o max υ (CHBr_o) (cm^-1) 3540, 3460 (OH) 1708 (C=0), 1518, 1340 max 3 (N0₂), 990 (C-0), (CDC1₃> inclui 8.18 (d9; 2H) , 7.48 (d9; 2H), 5.1-5.3 (m; 3H), 4.30 (t6; 1H), 3.46 (014; 1H).

Apresentam-se a seguir exemplos de formulações de acordo com a invenção. 0 termo Ingredien te Activo aqui utilizado significa um composto dá invenção .

Injecção parentérica

Exemplo 1

Ingrediente Activo Álcool benzílico Polisorbato 80 Glicerol formal Água para Injecções multidose % P/v

2.0

1.0

10.0

50.0 até 100.0

Gama

0.1 - 6.0% p/v

Dissolve-se o ingrediente activo no polissorbato 80 e glicerol formal. Adiciona-se o álco ol benzílico e perfaz-se ao volume com Água para Injecções Esteriliza-se o produto por processos convencionais, por exemplo filtração estéril ou por aquecimento num autoclave e embala-se assepticamente.

Exemplo 2 % p/v Gama

Ingrediente Activo 4.0 0.1-7.5% p/v

Álcool benzílico 2.0

Triacetato de glicerilo 30.0

Propileno glicol até 100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no álcool benzílico e triacetato de glicerilo. Adiciona-se o propileno glicol e perfaz-se ao volume. Esteriliza -se o produto por processos farmacêuticos convencionais, por exemplo filtração estéril, e embala-se assepticamente.

Exemplo 3	%
Ingrediente Activo	2.0	P/v
Etanol	36.0	v/v
Tensoactivo não-iónico
(e.g. Synperonic PE L44 ).	10.0	p/v
Propileno glicol	até 100.0

Gama

0.1 - 7.5 p/v

Dissolve-se o ingrediente activo no etanol e o agente tensoactivo e perfaz-se ao volume. Esteriliza-se o produto por processos farmacêuticos convencionais, por exemplo filtração estéril, e embala-se as s ept i c ament e.

3^

Marca Registada da ICI

Exemplo 4

Ingrediente Activo

Tensoactivo não -iónico (e.g. Synperonic PE E68 ) Álcool benzílico Miglyol 840**

Água para Injecções até % Gama

2.0 p/v 0.1 - 3.0% p/v

2.0 p/v 1.0 p/v

16.0 v/v 100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no Miglyol 840. Dissolve-se o agente tensoactivo não-iónico e álcool benzílico na maior parte de água. Prepara-se a emulsão adicionando a solução oleosa à solução aquosa enquanto se homogeneíza utilizando processos convencionais. Perfaz-se ao volume. Prepara-se asséptica mente e embala-se assepticamente.

* Marca Registada da ICI

Marca Registada da Dynamit Nobel

Aerossol

Ingrediente Activo Tricloroetano Triclorofluorometano Diclorodifluorometano

0.1

29.9

35.0

Gama

O.01 — 2.0% p/p

Mistura-se o Ingrediente Activo com tricloretano e introduz-se no recipiente de aerossol. Purga-se a câmara superior com o propulsor gasoso e fecha -se a válvula em posição. Introduz-se a quantidade pre31

tendida de propulsor líquido sob pressão através da válvu la. Equipa-se com actuadores e tampas contra poeira. Comprimido

Processo de preparação - granulação húmida

Ingrediente Activo Estearato de magnésio Amido de milho Amido glicolato de sódio Lauril sulfato de sódio Celulose microcristalina

50.0

4.5

22.5

9.0

4.5 até peso do comprimido de 4 50 mg

Adiciona-se quantidade suficiente de pasta de amido a 10% ao ingrediente activo para produzir uma massa húmida adequada para granulação. Preparam -se os grânulos e secam-se utilizando um secador de tabuleiro ou de leito fluidizado. Faz-se passar através de um peneiro, adicionam-se os ingredientes restantes e pren sa-se para se obterem comprimidos..

Se necessário, revestem-se com filme os núcleos do comprimido utilizando hidroxipropilmetil celulose ou outro material formador de filme semelhante utilizando um sistema solvente aquoso ou não-aquoso. Pode incluir-se um plastificante e um corante adequado na solução formadora de filmes.

Comprimido Veterinário para utilização em animais domésticos pequenos

Processo de preparação - granulação seca

Ingrediente Activo		50.0
Estearato de magnésio		7.5
Celulose microcristalina	até
peso do comprimido de		75.0
	32 -

Mistura-se o ingrediente activo com o estearato de magnésio e celulose microcristalina. Prensa-se a mistura em grânulos. Rompem-se os grânulos fazendo-os passar através de um granulador rotativo para produzir grânulos fluidos. prensam-se para se obterem comprimidos.

Os núcleos dos comprimidos podem ser revestidos com filme/ se desejado, como acima descrito .

Injecção intramamária veterinária mg/dose

Ingrediente Activo 150mg

Polissorbato 60 3.0% p/p )

Cera branca de abelhas6.0% p/p até 3g ) Óleo de amendoim 91.0 p/p )

Gama

0.05 - 1.0 g até 3 ou ib5g

Aquece-se o óleo de amendoim,cera branca de abelhas e polissorbato 60 a-160°C com agitação. Mantem-se a 160°C durante duas horas e em seguida arrefece-se para a temperatura ambiente com agitação. Adiciona-se assepticamente o ingrediente activo ao veículo e dispersa-se utilizando um misturador de alta velocidade. Refina-se por passagem através de um moinho coloidal. In troduz-se assepticamente o produto em seringas de plástico esterilizadas.

Bolus veterinário de libertação lenta % p/p Gama

Ingrediente Activo Dióxido de silício coloidal

Celulose microcristalina

0.25—2g ) até ao peso de enchi. 2.0 ) mento pretendido )

até 100.0)

Mistura-se o ingrediente activo com o dióxido de silício coloidal e celulose microcristalina utilizando uma técnica de mistura de alíquotas adequa da para conseguir uma distribuição satisfatória do ingrediente activo no veículo. Incorpora-se no dispositivo de libertação lenta e obtem-se (I) uma libertação constan te do ingrediente activo ou ingrediente activo.

Liquido oral veterinário

Ingrediente Activo

Polissorbato 85

Álcool benzílico

Propileno glicol

Tampão de fosfato

Água ) úma libertação pulsada do % p/v Gama

0.35 0.01 - 2% p/v

5.0

3.0

30.0 de pH 6.0 - 6.5 até 100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no polissorbato 85, álcool benzílico e propileno glicol. Adiciona-se uma parte de água e ajusta-se ó pH a 6,0 6,5 com tampão de fosfato, se necessário. Perfaz-se ao volume com água.. Introduz-se o produto no recipiente de molhar.

Pasta oral veterinária
	% p/p
Ingrediente Activo	4.0
Sacarina de sódio	2.5
Polissorbato 85	3.0
Diestearato de alumínio	5.0
Óleo de coco fraccionado	até 100 ,0

Gama

- 20% p/p

Dispersa-se o diestearato de alumínio: . , no óleo de coco fraccionado e polissorbato 85 por aquecimento. Arrefece-se para a temperatura ambiente e dispersa-se a sacarina de sódio no veículo oleoso. Dispersa-se o ingrediente activo na base. Introduz-se em seringas de plástico,

Grânulos para administração alimentar veterinária % p/p Gama

Ingrediente Activo 2.,5 0.05-5% p/p

Sulfato de cálcio, hemi-hidra tado até 100.0

Mistura-se o Ingrediente Activo com o sulfato de cálcio. Preparam-sê os grânulos utilizando um processo de granulação húmida. Secam-se utilizando um secados de tabuleiros ou de leito fluidizado. Introduz-se no recipiente adequado.

Solução veterinária de vasar % p/v Gama

Ingrediente Activo 2.0 0.1 até 30%

Sulfoxido de dimetilo 10.0

Metil isobutil cetona 30.0

Propileno glicol (e pigmento) até 100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no sulfoxido de dimetilo e no isobutil metil cetona. Adi ciona-se o pigmento e-perfaz-se ao volume com o propileno glicol. Introduz-se no recipiente de vasar.

Concentrado Emulsionável Ingrediente Activo Emulsionante aniónico (e.g. sulfonato de fenilo CALX) Emulsionante não-iónico (e.g. Synperonic NP13)

Solvente aromático (e.g. Solvesso 100) g 40 g g

até 1 litro.

Misturam-se todos os ingredientes, agita-se até dissolução «ji

Marca Registada da ICI

Grânulos (a) Ingrediente activo 50 g

Resina de Madeira 40 g

Grãos de gesso (20-60 malhas) até 1 Kg (e.g. Agsorb 100A) (b) ingrediente activo 50 g

Synperonic NP13 * · 40 g

Grânulos de gesso (20-60 malhas) até 1 Kg.

Dissolvem-se todos os ingredientes num solvente volátil, por exemplo cloreto de metileno, adiciona-se a grânulos num misturador rotativo. Seca-se para remover o solvente.

Marca Registada da ICI.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã V

Processo para a preparação de compostos com a fórmula (I)

NOR² e dos seus sais, na qual R’' representa um grupo metilo, . 2 etilo ou isopropilo, R representa um grupo alquilo γ interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo arilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo

OR² é um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxilo substituído com até 25 átomos de carbono e o grupo =NOR está na configuração E, caracterizado porj (A) fazer-se reagir um composto de fórmula (II)
2 12 3 com um reagente KL^NOR. ou um seu sal, sendo JR. , R e OR como definidos anteriormente se desejado seguido de desprotecção de um composto de fórmula (I) obtido, em que OR é um grupo hidroxilo protegido, (B) na preparação de um composto de fórmula (I) em que OR é um grupo hidroxilo substituído, fazer-se reagir o composto correspondente de fórmula (I) em que OR é um grupo hidroxilo com um reagente para converter um grupo hidroxilo num grupo hidroxilo substituído, (C) fazer-se reagir um composto de fórmula (I) em que R e um atomo de hidrogénio e OR é um grupo hidroxilo substituído com um agente eterificante R γ, em que Y é um grupo substituído e se desejado efectuar-se a desprotecção de um composto de fórmula (I) em que OR é um grupo hidro xilo protegido, ou (D) para ã preparação de um composto de fórmula (I) em que OR é um grupo hidroxilo, desproteger-se o composto correspondente de fórmula (I) em que OR é um grupo hidro xilo protegido.

- 2â Processo de acordo com a reivindi. cação 1, caracterizado por ser um grupo isopropilo.

- 3â Processo de acordo com as reivindicaçôes 1 ou 2, caracterizado por R ser um grupo metoxi metilo, benzilo, p-nitrobenzilo ou tienilmetilo.

- 4ã Processo de acordo com qualquer 3 das reivindicações anteriores, caracterizado por OR ' ser um grupo metoxicarboniloxi, acetoxi ou hidroxi.

- 5^ Processo de acordo com a reivindi

1 2 cação 1, caracterizado por R ser um grupo isopropilo, R ser um grupo p-nitrobenzilo e OR ser um grupo hidroxi.

- 6 ã Processo para a preparação de uma composição para utilização em medicina humana caracteriza do por se incorporar como ingrediente activo uma quantida de eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um ou mais veículos e/ou excipientes adequados.

- 7§ 39 χ Tí.

Processo para a preparação de uma composição para utilização em medicina veterinária ca racterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um ou mais veículos e/ou excipientes adequados.

- 8§ Processo para a preparação de uma composição pesticida caracterizado por se inorporar como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivin dicação 1 em associação com um ou mais veículos e/ou exci pientes adequados.