DE3825962A1

DE3825962A1 - 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3825962A1
Application number: DE3825962A
Authority: DE
Inventors: Carlos Fernandez Torija; Joaquin Alvaro Galiano Ramos
Original assignee: Laboratorios Delagrange SA
Current assignee: Laboratorios Delagrange SA
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1988-07-29
Publication date: 1989-02-16
Also published as: YU147088A; IE60358B1; IL87321A0; SK278775B6; FI91406B; NO170934B; FI91406C; CA1306261C; GB2208861A; ZA885684B; ATE61588T1; AU606441B2; NO883406L; ES2007543A6; NZ225661A; YU46547B; AU2033088A; CZ282077B6; CN1038587C; EP0302980A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Calcium antagonisierenden Eigenschaften mit besonders starker Wirkung. Sie können bei der Behandlung der Angina pectoris, von Herz attacken, von Bluthochdruck und anderen cardiovasculären Problemen verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung sind chemisch verwandt mit Calciumblockern aus der Gruppe der 1,4-Dihydropyridien, z. B. OXODIPIN, und zeigen relaxierende Wirkungen auf die cardialen und vasculären Muskeln.

OXODIPIN (Formel I), das von einem der Erfinder der vorlie genden Anmeldung synthetisiert wurde und zur Behandlung von essentiellem Hochdruck leichter oder mäßiger Intensität empfohlen wird, zeigte bereits verbesserte Eigenschaften gegenüber NIFEDIPIN (Formel II) im Hinblick auf eine verbes serte Stabilität und eine dauerhaftere Wirkung.

Die Verbindungen der Erfindung sind neue 1,4- Dihydropyridinderivate, die eine sehr ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung und dennoch antianginöse und antihypertensive Eigenschaften aufweisen. Diese neuen Verbin dungen gemäß der allgemeinen Formel III

in der

R₁ eine lineare oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Methoxyethyl,
R₂ einen C₁-C₂-Rest wie Methyl, Formyl oder Ethyl, und
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring wie 2-, 3- oder 4-Picolyl, Thiophenyl oder 4-Fluorbenzyl

bedeuten, sind wie OXODIPIN durch die Anwesenheit eines 4-(2′,3′-Methylendioxyphenyl)restes gekennzeichnet.

Die Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms (C₄) weist auf die Möglichkeit des Auftretens von zwei Enantiomeren hin. Die Anwesenheit einer Aminogruppe erlaubt die Existenz von Salzen wie Chlorhydraten, Sulfaten oder dergleichen, ausgehend von organischen oder Mineralsäuren, die pharmazeu tisch verträglich sind.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,3-Methylendioxybenzaldehyd der Formel IV

mit einem Acetessigester der Formeln V oder VII

CH₃-COCH₂-COOR₂ (V)

CH₃-COCH₂-COOCH₂-CH₂-NR₂R₃ (VIII)

wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, umsetzt und anschließend den erhaltenen alpha-Acetyl beta-(2,3-Methylendioxyphenyl)-acrylester der Formeln VI oder IX

wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, mit einem 3- Aminocrotonester der Formeln VII oder X

wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben für die Formel III definiert sind.

Die Acetessigester werden durch Behandlung von Diketen mit einem geeigneten substituierten Alkohol erhalten.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen der Verbindungen der Formel III, die oral, rectal, nasal, sublingual oder parenteral verabreicht werden können. Diese Zubereitungen bestehen aus einem Gemisch des Wirkstoffes, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes desselben, mit einem Träger, der fest, halbfest, flüssig oder in Form von einnehmbaren Kapseln vorliegen kann.

Im allgemeinen besteht die Zubereitung zu 0,1 bis 99 Gew.-% aus dem Wirkstoff, z. B. zu 0,5 bis 10% für injizierbare Zubereitungen und zwischen 10 und 80% für Zubereitungen für die orale Verabreichung.

Bei pharmazeutischen Zubereitungen mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Einheitsdosis für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff mit einem pulverförmigen Feststoff wie Lactose, Saccharose, Sorbitol, Weizenstärke, Amylopectin, Agar, Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine vermischt sein; weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Polyethylenglykolwachse (Carbowachs) vorhanden sein. Schließlich kann er in Form von Tabletten oder Drgeekernen vorlie gen.

Wenn man die Formulierung in Form von Dragees wählt, können die Kerne umhüllt werden, z. B. mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Akaziagum, Talkum mit oder ohne Titanoxid enthalten kann, weiterhin auch mit einem filmbildenden Mittel, das in einem flüchtigen organischen Lösemittel gelöst ist. Man kann Farbstoffe hinzufügen, um z. B. zwischen verschiedenen Dosierungen des Wirkstoffes unterscheiden zu können.

Zur Herstellung von Weichkapseln kann der Wirkstoff in einem geeigneten Öl wie Olivenöl, Sesamöl oder Erdnußöl gelöst werden. Hartkapseln können Granulate des Wirkstoffes enthal ten, welche mit einem festen, pulverförmigen Träger herge stellt worden sind, z. B. mit Lactose, Saccharose, Stärke, Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine mit oder ohne Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

Man kann ebenfalls Retardformen oder Formen mit verzögerter Diffusion mit Hilfe von geeigneten Exzipienten herstellen. Zur Steuerung der Verfügbarkeit kann man verschiedene Verfahren anwenden: Mikrogranulate oder umhüllte Teilchen, Kerne mit aufeinanderfolgenden Schichten oder leicht lösliche Formen. Schließlich kann man flüssige pharmazeutische Formen für die orale Verabreichung herstellen, z. B. Lösungen, Sirupe oder Suspensionen. Man kann z. B. eine Lösung mit einem Gehalt an 0,1 bis 10 Gew.-% an dem Wirkstoff mit Zucker an einem Glycerin-Alkohol-Wassergemisch oder Propylenglykol, aromatisiert oder nicht aromatisiert, mit einem Gehalt an Saccharin, Carboxymethylcellulose oder Pectin als Dispergiermittel verwenden.

Für die parenterale Verabreichung kann man wäßrige Lösungen herstellen, die 0,1 bis 5% der Wirkstoffe der Erfindung enthalten, welche Salze mit Säuren wie Salzsäure, Phosphor säure, Weinsäure oder andere organische oder Mineralsäuren bilden können. Einheitsdosierungen der Lösung, die gegebenen falls stabilisiert oder tamponiert sind, können vorzugsweise in Form von Ampullen oder Flacons vorliegen.

Die Dosierung kann unterschiedlich sein und hängt von ver schiedenen Faktoren wie dem Zustand des Patienten ab. Bevor zugte Dosierungen liegen im Bereich von 10 bis 50 mg bei 1 bis 3-maliger Verabreichung pro Tag. Bei parenteraler Verabreichung liegt die Dosierung im allgemeinen bei 1 bis 10 mg.

Die Erfindung wird im folgenden anhand bevorzugter Ausfüh rungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxyphenyl)-3-me thoxycarbonyl-5-2′-(N-methylamino)ethoxycarbonyl-pyridin

In einen 100-ml-Autoklaven gibt man 0,5 g (0,97 mmol) 1,4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2′-(N-methyl-N-benzylamino)ethoxy carbonyl-pyridin (erhältlich gemäß dem spanischen Patent 5 36 537), 15 ml trockenes Ethanol und 110 mg Palladium (10%) auf Kohlenstoff.

Das Reaktionsgemisch wird unter einem Wasserstoffdruck von 10 psi 20 Minuten lang unter Rühren gehalten.

Anschließend wird das Gemisch über Whatman-Papier zur Entfer nung des Katalysators filtriert; das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft. Man erhält ein Öl, das man mit Diisopropylether verrührt. Nach dem Filtrieren erhält man 0,42 g eines kri stallinen Pulvers.

Im Chromatogramm ergibt das Chlorhydrat einen einzigen Fleck (Chloroform-Aceton im Volumenverhältnis von 5 : 1).

IR-Spektren (KBr)
3600-2600 cm^-1 (mehrere Banden, Aminhydrochlorid).
1700-1680 cm^-1 (C=O, Estergruppe).

Das erhaltene Chlorhydrat wird in 5 ml einer 2 N Sodalösung suspendiert; das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Nach zweimaliger Extraktion mit jeweils 10 ml Chloroform wird die organische Phase dekantiert und über wasserfreiem Natruimsul fat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropylether umkristalliert.

Man erhält 0,36 g (83%) eines weißen kristallinen Fest stoffes. Smp. = 144-146°C.

IR-Spektrum (KBr)
3310 cm^-1 (N-H, Dihydropyridin-Ring)
3200 cm^-1 (N-H, N-Methylaminoethyl-Seitenkette)
1715-1700 cm^-1 (C=O, Estergruppen)
1660 cm^-1 (C=C, Dihydropyridin).

Beispiel II 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2′-(N-formyl-N-methylamino)ethoxy carbonyl-pyridin a) 2-(N-Formyl-N-methylamino)ethanol

In einen Rundkolben mit 5,2 ml (66 mmol) 2-(N-Methylamino)ethanol fügt man unter Rühren 6 ml (98 mmol) Methylformiat in 2 Portionen zu, wobei man die Temperatur des Gemisches unterhalb von 50°C hält, da die Reaktion exotherm ist.

Nach 40-minütigem Rühren entfernt man im Vakuum den Überschuß an Methylformiat und im Verlauf der Reaktion gebildetes Methanol. Man erhält 5,8 g des Produkts in Form einer farb losen Flüssigkeit, die man in dieser Form in der folgenden Stufe einsetzt (Ausbeute 100%).

IR-Spektrum (KBr)
3600-3100^-1 (OH mit Wasserstoffbrücken)
1650 cm^-1 (C=O, Formamid)

b) 2-(N-Formyl-N-methylamino)ethyl-acetylacetat

In einem Rundkolben mit Rückflußkühler und Tropftrichter erwärmt man 19,27 g (187 mmol) 2-(N-Formyl-N-methylamino)ethanol und 65 mg (0,8 mmol) frisch geschmolzenes Natriumacetat auf 75 bis 85°C. Anschließend werden 15,61 g (187 mmol) dimeres Keten tropfenweise hinzuge fügt, wobei man die Temperatur im Bereich von 75 bis 85°C hält. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine weitere Stunde bei 75 bis 85°C gerührt.

Man erhält 34,41 g (100%) eines bräunlichen Öls, das man ohne Destillation in der folgenden Stufe verwendet.

IR-Spektrum (KBr)
1740 und 1710 cm^-1 (C=O-Ester- und Keton-Gruppen)
1660 cm^-1 (C=O; Formamid)

c) 2-(N-Formyl-N-methylamino)ethyl, alpha-acetyl-beta- (2′,3′-methylendioxyphenyl)acrylat

In einem Rundkolben mit Dean-Stark-Falle mit trockenem Benzol löst man 2,5 g (16,6 mmol) 2,3-Methylendioxybenzaldehyd und 3,2 g 2-(N-Formyl-N-methylamino)ethyl-acetylacetat in 7 ml trockenem Benzol. Das Gemisch wird bis zur Auflösung erwärmt; anschließend fügt man 0,06 ml Piperidin und 0,2 ml Eisessig hinzu. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde am Rückfluß gehalten, bis sich kein Wasser mehr entwickelt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 30 ml Benzol verdünnt und zweimal mit jeweils 30 ml Salzsäure (5%) gewaschen. Schließ lich wird zweimal mit jeweils 30 ml Natriumbicarbonat (5%) und schließlich mit 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit 15 ml Ether gewaschen, um den nicht umgesetzten Benzaldehyd zu entfernen. Nach dem Eindampfen des zurückblei benden Lösemittels erhält man 2,7 g (51%) eines braunen und viskosen Öls. Man verwendet dies so, wie es ist, in der folgenden Stufe.

IR-Spektrum (KBr)
1720 cm^-1 (C=O, Ester)
1680-1640 cm^-1 (C=C und C=O der Keton- und Formamid-Gruppen)

d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2′-(N-formyl-N-methylamino) ethoxycarbonyl-pyridin

2,7 g (8,4 mmol) 2-(N-Formyl-N-methylamino)ethyl, alpha acetyl-beta-(2′,3′-methylendioxyphenyl)acrylat und 0,96 g (8,4 mmol) 3-Aminocrotonsäure-methylester werden in 10 ml Isopropanol gelöst.

Das Gemisch wird 2 Tage bei 37°C in einem Ofen gehalten; anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit einem N-Hexan/Diisopropylether- Gemisch behandelt, wobei man ein klares Öl erhält, das kristallisiert. Man sammelt den Feststoff durch Filtration und erhält 2,9 g (83%) weißlich-gelber Kristalle.
Smp. = 142-144°C.
IR-Spektrum (KBr)
3260 cm^-1 (N-H, Pyridinring)
1700-1690 cm^-1 (C=O, Estergruppen)
1660-1640 cm^-1 (C=O, Formamid; C=C, Dihydropyridin)

Beispiel III 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2′-(N-formyl-N-benzylamino)ethoxy carbonyl-pyridin a) 2-(N-Formyl-N-benzylamino)ethanol

10 g (66 mmol) 2-(N-benzylamino)ethanol werden mit 7,5 ml (121 mmol) Methylformiat vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt; anschließend wird der Überschuß an Methylformiat im Vakuum zusammen mit dem gebildeten Methanol entfernt. Man erhält 11,9 g einer farblosen Flüssigkeit, die ohne Destillation in der folgenden Stufe eingesetzt wird (Ausbeute 100%).

IR-Spektrum (KBr)
3600-3200 cm^-1 (OH mit Wasserstoffbrücken)
1680-1650 cm^-1 (C=O, Formamid)

b) 2-(N-Formyl-N-benzylamino)ethyl-acetylacetat

Die Verbindung wird hergestellt, indem man 2-(N-Formyl-N-benzylamino)ethanol und dimeres Keten wie im Beispiel II b beschrieben umsetzt. Das erhaltene Produkt wird so, wie es ist, in der folgenden Stufe eingesetzt (Ausbeute 100%).

IR-Spektrum (KBr)
1760 und 1730 cm^-1 (C=O, Ester- und Ketongruppen)
1680-1660 cm^-1 (C=O, Formamid).

c) 2-(N-formyl-N-benzylamino)ethyl, alpha-acetyl-beta- (2′,3′-methylendioxyphenyl)acrylat

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man 2-(N-For myl-N-benzylamino)ethyl-acetylacetat und 2,3- Methylendioxybenzaldehyd gemäß dem im Beispiel II c beschrie benen Verfahren umsetzt.

Das Rohprodukt wird mit einem Ethylether/Petrolether-Gemisch behandelt, um den als Ausgangsprodukt verwendeten und zurück gebliebenen Benzaldehyd zu entfernen; man erhält ein orange farbenes Öl, Ausbeute 55%.

IR-Spektrum (KBr)
1740 cm^-1 (C=O, Ester)
1710-1670 cm^-1 (C=C, C=O, Keton- und Formamid-Gruppen).

d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2′-(N-formyl-N-benzylamino)ethoxy carbonyl-pyridin

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man 2-(N-For myl-N-benzylamino)ethyl, alpha-acetyl- beta-(2′,3′-Methylendioxyphenyl-acrylat) und 3- Aminocrotonsäure-methylester gemäß dem Verfahren des Beispiels II d umsetzt.

Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert und ist ein kristalliner, leicht gelber Feststoff (Ausbeute 76%).
Smp. = 165 bis 167°C.

IR-Spektrum (KBr)
3300 cm^-1 (N-H, Dihydropyridin)
1715-1700 cm^-1 (C=O, Estergruppen)
1680-1650 cm^-1 (C=O, Formamid, C=C, Dihydropyridinring).

Beispiel IV 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2′-(N-methyl-N-(2-picolyl)amino)- ethoxycarbonyl-pyridin a) 2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)amino)ethanol

In einen Rundkolben gibt man unter einem Stickstoffstrom 57,6 ml (0,72 mol) 2-(N-Methylamino)ethanol, 30 ml Wasser und 34,02 g (0,405 mol) Natriumbicarbonat. Das Gemisch wird heftig gerührt und auf 90 bis 95°C erwärmt. 30 g 2-Picolylchlorid (Chlorhydrat) werden in 3 Portionen in Form von 3 frisch hergestellten Lösungen von jeweils 10 g in 25 ml Wasser hergestellt, wobei die Zugabe auf 1 Stunde verteilt erfolgte. Nach Zugabe der Gesamtmenge rührt man weitere 3 Stunden bei 90 bis 95°C. Anschließend wird das Wasser im Vakuum entfernt; das zurückbleibende Öl läßt man abkühlen. Man filtriert, um die ausgefallenen Mineralsalze abzutrennen. Das Filtrat wird mit 400 ml Chloroform verdünnt; die erhaltene Lösung wird zweimal mit 400 ml Natriumcarbonat (5%) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 23,19 g (76%) eines klaren Öls, das man so, wie es ist, d. h. ohne Reinigung, in der folgenden Stufe einsetzt.

IR-Spektum (KBr)
3600-3200 cm^-1 (OH mit Wasserstoffbrücken)

b) 2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)amino)ethyl-acetylacetat

Die Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(N-Methyl- N-(2-picolyl)aminoethanol und dimeren Keten gemäß dem Verfahren gemäß Beispiel II b hergestellt; man erhält eine schwarze Flüssigkeit, die 3 Flecken im Chromatogramm zeigt (Chloro form/Aceton 5/l, UV-Lampe von 245 nm). Das rohe Produkt ist instabil, wenn man es unter einem Druck von 8-9 mm hg erhitzt und wird daher ohne Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.

IR-Spektrum (KBr)
1740 cm^-1 (Ester)
1710 cm^-1 (C=O, Ketongruppe).

c) 2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat

In einem Rundkolben mit Thermometer und Gaszuleitung löst man 5 g 2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)amino)ethyl-acetylacetat in 7 ml Methanol. Die Lösung wird mit einem Eis/Wasser-Gemisch abge kühlt. Anschließend wird ein Ammoniakstrom durchgeleitet, bis das Reaktionsgemisch gesättigt ist (ca. 2 Stunden), wobei man die Temperatur unterhalb von 25°C hält. Das Lösemittel wird anschließend im Vakuum eingedampft; man erhält ein schwarzes Öl, das man in siedendem Isopropylether reinigt und die unlösliche Fraktion abtrennt, wobei man 4,1 g orangefarbenes Öl erhält.

IR-Spektrum (KBr)
3400 und 3300 cm^-1 (NH₂)
1660 cm^-1 (C=O, konjugierter Ester)
1620-1610 cm^-1 (C=C).

d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2-picolyl)amino) ethoxycarbonyl-pyridin-dichlorhydrat

2 g (8 mmol) Methyl-alpha-acetyl-beta-(2,3-methylen dioxyphenyl)-acrylat und 2,05 g (8,7 mmol) 2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat werden in 15 ml Isopropanol gelöst. Man läßt die Lösung 2 Tage bei 37°C stehen und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird mit Isopropylether in der Wärme behandelt und ergibt eine unlösliche Fraktion, die durch Dekantierung gesammelt wird. Der zurückbleibende Ether wird im Vakuum entfernt. Der Feststoff wird in 20 ml Isopropanol gelöst. Nach dem Abkühlen mit einem Eis/Wasser-Gemisch fügt man 1,3 ml Salzsäure (6,4 N) in Isopropanol tropfenweise hinzu. Den ausfallenden Feststoff läßt man innerhalb von 3 Tagen kri stallisieren und trennt ihn durch Filtration ab. Nach der Kristallisation aus Isopropanol erhält man 1,7 g (39%) des Dichlorhydrats.

Im PMN-Spektrum zeigt sich etwas Isopropanol von einer Solva tation der Kristalle der Verbindung.
Smp. = 161-164°C, unter Zersetzung.

IR-Spektrum (KBr).
3700-2500 cm^-1 (mehrere Banden, Amine und Pyridin in Form ihrer Chlorhydrate),
1710 und 1690 cm^-1 (C=O, Ester).

Beispiel V 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4-picolyl)amino) ethoxycarbonyl-pyridin a) 2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)amino)ethanol

Die Verbindung wird aus 4-Picolylchlorid und 2-(N-Methyl amino)ethanol gemäß dem Verfahren des Beispiels IV a herge stellt; man erhält ein Öl, das man so, wie es ist, d. h. ohne Reinigung, in der folgenden Stufe verwendet (Ausbeute 79%).

IR-Spektrum (KBr)
3600-3100 cm^-1 (OH mit Wasserstoffbrücken).

b) 2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)amino)ethyl-acetylacetat

Die Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)amino)ethanol und dimerem Keten gemäß Beispiel II b hergestellt. Das Produkt wird so, wie es ist, ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.

IR-Spektrum (KBr)
1760 cm^-1 (C=O, Ester)
1735 cm^-1 (C=O, Ketongruppe).

c) 2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat

Die Verbindung wird aus dem Acetylacetat gemäß dem Verfahren des Beispiels IV c hergestellt.

d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4-picolyl)amino) ethoxycarbonyl-pyridin

Diese Verbindung wird durch Umsetzung von Methyl-alpha-acetyl- beta-(2′,3′-methylendioxyphenyl)-acrylat und 2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat gemäß dem Verfahren des Beispiels IV d hergestellt. Das Produkt läßt sich nicht im kristallisierten Zustand erhalten, da es hygro skopisch ist. Man erhält es in fester, amorpher und hygrosko pischer Form durch Suspension in wasserfreiem Ethylacetat und anschließender Verdampfung des Lösemittels im Vakuum (Ausbeute 41%).

IR-Spektren (KBr)
3600-2400 cm^-1 (mehrere Banden, Amin- und Pyridin-chlor- hydrate)
1700-1680 cm^-1 (C=O, Ester).

Beispiel VI 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(3-picolyl)amino) ethoxycarbonyl-pyridin a) 2-(N-Methyl-N-(3-picolyl)amino)ethanol

Die Verbindung wird ausgehend von 3-Picolylchlorid und 2-(N-Methylamino)ethanol gemäß dem Verfahren des Beispiels IV a hergestellt; man erhält ein Öl, das direkt in der folgenden Etappe ohne Reinigung eingesetzt wird (Ausbeute 77%).

IR-Spektren (KBr)
3600-3100 cm^-1 (OH mit Wasserstoffbrücken).

b) 2-(N-Methyl-N-(3-picolyl)amino)ethyl-acetylacetat

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man 2-(N-Methyl-N-(3-picolyl)amino)ethanol und dimeres Keton wie in Beispiel 2 beschrieben, umsetzt. Das Produkt wird so, wie es ist, in der folgenden Stufe ohne Reinigung eingesetzt.

IR-Spektrum (KBr)
1760-1750 cm^-1 (C=O, Ester)
1735-1725 cm^-1 (C=O, Ketongruppe)

c) 2-(N-Methyl-N-(3-picolyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat

Die Verbindung wird ausgehend von dem entsprechenden Acetylacetat gemäß dem Verfahren des Beispiels IV c herge stellt.

IR-Spektrum (KBr)
3450 und 3350 cm^-1 (NH₂)
1680-1670 cm^-1 (C=O, konjugierter Ester).

d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(3-picolyl)amino) ethoxycarbonyl-pyridin-dichlorhydrat

Die Verbindung wird durch Umsetzung von Methyl-alpha-ace tyl-beta-(2′,3′-methylendioxyphenyl)-acrylat und 2-(N-Methyl-N-(3-picolyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat gemäß dem Verfahren des Beispiels IV d erhalten. Wegen seines hygrosko pischen Charakters kann das Produkt nicht in kristalliner Form erhalten werden. Man kann es in Form eines amorphen, hygro skopischen Feststoffes erhalten, wenn man es in Diisopropylether kocht und filtriert. Anschließend löst man es in Wasser, wäscht mit Chloroform und macht mit 5 N Natronlauge bis zu einem pH von 10 alkalisch. Nach der Extraktion mit Chloroform wird die organische Phase über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum abge dampft. Man erhält ein Öl, das in Diisopropylether kristalli siert. Die Base ist ein kristallines, weißlich-gelbes Pulver, das bei 139 bis 141°C schmilzt (Ausbeute 43%).

IR-Spektrum (KBr) der Base
1710 und 1700 cm^-1 (C=O, Ester)
1655 und 1635 cm^-1 (C=C).

Beispiel VII 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino) ethoxycarbonyl-pyridin a) 2-(N-Methyl-N-(4′-Fluorbenzyl)amino)ethanol

In einen Kolben mit Magnetrührer gibt man 62,19 g (0,828 mol) 2-(N-Methylamino)ethanol, 36 ml Wasser und 21,73 g (0,258 mol) Natriumbicarbonat. Das Gemisch wird heftig gerührt und auf 90 bis 95°C erwärmt. 30 g 4-Fluorbenzylchlorid werden tropfen weise zugegeben. Anschließend hält man das Gemisch 2 Stunden bei 90 bis 95°C. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur werden 50 ml Wasser hinzugefügt; man filtriert die ausgefal lenen Salze. Das Filtrat wird zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert; die Chloroform-Phase wird zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Man erhält 28,2 g (74,4%) eines klaren Öls. Das Produkt ist ausreichend rein, um in der folgenden Stufe so, wie es ist, eingesetzt zu werden.

IR-Spektrum (KBr)
3600-3200 cm^-1 (OH)
1620 cm^-1 (C=C, aromatisch)
1540 cm^-1 (aromatisch).

b) 2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-acetylacetat

In einen Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflußkühler, Thermo meter und Tropftrichter erwärmt man ein Gemisch von 18,2 g (99 mmol) 2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethanol und 36 g wasserfreies Natriumacetat. Nach Erreichen der Temperatur werden tropfenweise 7,67 ml (100 mmol) dimeres Keten hinzuge fügt, wobei man die Temperatur zwischen 75 und 85°C hält. Nach Beendigung der Zugabe hält man das Reaktionsgemisch unter Rühren 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur. Anschließend wird der Überschuß an Keten im Vakuum entfernt. Man erhält 26,45 g (100%) eines braunen Öls, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.

IR-Spektrum (KBr)
1750 cm^-1 (C=O, Ester)
1720 cm^-1 (C=O, Ketongruppe).

c) 2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat

In einem Rundkolben mit Gaseinleitungsrohr und Thermometer löst man 13,5 g (50 mmol) 2-(N-Methyl-N-(4′-fluor benzyl)amino)ethyl-acetylacetat in 15 ml trockenem Methanol. Die Lösung wird im Eis/Wasser-Bad abgekühlt. Man läßt durch das Reaktionsgemisch einen Ammoniakstrom bis zur Sättigung perlen (im allgemeinen 2 Stunden), wobei man die Temperatur unterhalb von 25°C hält. Das Lösemittel wird im Vakuum bis zum Erhalt eines schwarzen Öls eingedampft. Man fügt anschließend 100 ml Petrolether (PE = 60/80°C) hinzu und kocht unter heftigem Rühren 10 Minuten lang. Der feste Rückstand wird anschließend entfernt. Man dampft das Lösemittel im Vakuum ein und erhält 12,3 g (Ausbeute 92%) eines orangefarbenen Öls.

IR-Spektrum (KBr)
3460 und 3350 cm^-1 (NH₂)
1660 cm^-1 (konjugierter Ester)
1630 cm^-1 (C=C).

d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino) ethoxycarbonyl-pyridin-chlorhydrat

1,5 g (6 mmol) Methyl-alpha-acetyl-beta-(2,3-Methylen dioxyphenyl)acrylat und 1,59 g (6 mmol) 2-(N-Me thyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat werden in 7 ml Isopropanol gelöst. Man läßt das Gemisch 24 Stunden bei 37°C in einem Ofen stehen. Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft; das zurückbleibende Öl wird in 60 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 20 ml 6 N Salzsäure wird das Gemisch 10 Minuten gerührt. Die organische Phase wird dekantiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml heißem Aceton gelöst und kristallisiert beim Abkühlen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit kaltem Aceton gewaschen. Man erhält 1,3 g (40%) des Produkts in Form des Chlorhydrats.
Smp. = 205 bis 206°C.

IR-Spektrum (KBr)
3700-2500 cm^-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat und N-H des Dihydropyridinrings)
1715 und 1710 cm^-1 (C=O, Ester).

Beispiel VIII 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino) ethoxycarbonyl-pyridin 1 g (3,8 mmol) Ethyl-alpha-acetyl-beta-(2,3-methylen dioxyphenyl)acrylat und 1,01 g (3,8 mmol)

2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat werden in 6,5 ml Isopropanol gelöst. Man läßt die Lösung 24 Stunden bei 37°C in einem Ofen stehen und entfernt anschließend das Lösemittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird in 55 ml Chloroform gelöst und mit 17 ml 6 N Salzsäure versetzt. Man rührt das Gemisch 10 Minuten lang. Die organische Phase wird dekantiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Entfernung des Lösemittels im Vakuum wird das zurückbleibende Öl in 8 ml heißem Aceton gelöst; man läßt kristallisieren. Man erhält 0,95 g (Ausbeute 45,7%) des Produkts in Form des Chlorhydrat.
Smp. = 221-222°C.

IR-Spektren (KBr)
3600-2300 cm^-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat und N-H des Dihydropyridinrings)
1705-1695 cm^-1 (Doublett, C=O, Estergruppe).

Beispiel IX 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxyphenyl)-3-me thoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenyl)methyl-amino) ethoxycarbonyl-pyridin a) 2-(N-Methyl-N-(2′-thiophenyl)methyl-amino)ethanol

Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2-Chlormethyl thiophen (Org. Synthese Col. Vol. 3, S. 197) mit 2-(N-Methylamino)ethanol gemäß dem Verfahren des Beispiels VII a hergestellt (Ausbeute 78%).

Das Produkt wird ohne Reinigung so, wie es ist, in der nächsten Stufe eingesetzt.

IR-Spektrum (KBr)
3600-3200 cm^-1 (OH, Wasserstoffbrücken)

b) 2-(N-Methyl-N-(2′-thiophenyl)methyl-amino)ethyl-ace tylacetat

Das Produkt wird durch Umsetzung von 2-(N-Methyl-N-(2′-thio phenyl)methyl-amino)ethanol und Keten gemäß dem Verfahren des Beispiels VII b hergestellt (Ausbeute 100%). Das Produkt wird ohne Reinigung so, wie es ist, in der folgenden Stufe einge setzt.

IR-Spektrum (KBr)
1760 cm^-1 (C=O, Ester)
1730 cm^-1 (C=O, Ketongruppe).

c) 2-(N-Methyl-N-(2′-thiophenylmethyl)amino)ethyl)-alpha-ace tyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat

In einen Rundkolben mit Dean-Stark-Falle mit trockenem Benzol gibt man 8,55 g (56,9 mmol) 2,3-Methylendioxybenzaldehyd und 15 g (58.7 mmol) 2-(N-Methyl-N-(2′-thiophenylmethyl)amino ethyl-acetylacetat in 35 ml trockenem Benzol. Das Reaktions gemisch wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt; anschlie ßend gibt man 0,2 ml Piperidin und 0,68 ml Eisessig hinzu. Die erhaltene Lösung wird am Rückfluß gehalten, bis sich kein Wasser mehr entwickelt (1,5 Stunden). Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt; der Rückstand wird zweimal mit jeweils 50 ml Salzsäure (5%) gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgezogen; das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird zweimal mit jeweils 50 ml Soda (10%) gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird mit einem Gemisch von 30 ml N-Hexan und 3 ml Ether gewaschen, um nicht umgesetzten Aldehyd zu extrahieren. Das Lösemittel wird abgezogen; das Öl wird im Vakuum zur Entfernung der letzten Spuren getrocknet. Man erhält 11,5 g eines orangefar benes Öls (52,6%).

IR-Spektrum (KBr)
1740 cm^-1 (C=O, Ester)
1710 cm^-1 (C=O, Ketongruppe)
1680 cm^-1 (C=C).

d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenyl-me thyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin-chlorhydrat

3 g (8,07 mmol) 2-(N-Methyl-N-(2′-thiophenyl-methyl)amino) ethyl, alpha-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)acrylat und 0,929 g (8,07 mmol) 3-Methylaminocrotonat werden in 10 ml Isopropanol gelöst. Man läßt die Lösung 24 Stunden bei 37°C stehen. Anschließend verdampft man das Lösemittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Chloroform gelöst. Anschließend fügt man viermal je 30 ml 6 N Salzsäure unter Rühren innerhalb von 10 Minuten hinzu. Man sammelt die orga nische Phase, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird in 80 ml heißem Aceton aufgenommen; man läßt kristalli sieren. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit kaltem Aceton gewaschen. Man erhält 2,2 g (52%) des Produkts in Form des Chlorhydrats.
Smp. = 207-209°C.

IR-Spektrum (KBr)
3600-2300 cm^-1 (mehrer Banden, Amin-Chlorhydrat und N-H des Dihydropyridinrings)
1715-1705 cm^-1 (Doublett, C=O der Estergruppen).

Beispiel X 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenyl-me thyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin

Die Verbindung wird aus 2-(N-Methyl-N-2′-thiophenyl-me thyl)amino)ethyl, alpha-acetyl, beta-2,3-methylen dioxyphenyl)acrylat und 3-Ethylaminocrotonat gemäß dem Ver fahren des Beispiels IX d hergestellt (Ausbeute 58,2%). Das Produkt wird in Form des Chlorhydrats erhalten.
Smp. = 193-195°C.
IR-Spektrum (KBr)
3600-2300 cm^-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat, N-H des Dihydropyridinrings)
1715-1705 cm^-1 (C=O, Ester).

Beispiel XI 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluorbenzyl) amino)ethoxycarbonyl-pyridin a) 2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-alpha-ace tyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)acrylat

Das Produkt wird hergestellt, indem man 2,3- Methylendioxybenzaldehyd und 2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-acetylacetat gemäß dem Verfahren des Beispiels IX c umsetzt (Ausbeute 73,8%).

IR-Spektrum (KBr)
1740 cm^-1 (C=O, Ester)
1720 cm^-1 (C=O, Ketongruppe)
1680 cm^-1 (C=C).

b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluorbenzyl) amino)ethoxycarbonyl-pyridin-chlorhydrat

Die Verbindung wird aus 3-Isopropyl-aminocrotonat und 2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-alpha-ace tyl-beta-(2,3-Methylendioxyphenyl)acrylat gemäß dem Verfahren des Beispiels VII d hergestellt. Das Produkt wird in Form des Chlorhydrats mit einer Ausbeute von 36% erhalten.
Smp. = 194-195°C.

IR-Spektrum (KBr)
3600-2400 cm^-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat, N-H des Dihydropyridinrings)
1720 cm^-1 und 1710 cm^-1 (C=O, Estergruppen).

Beispiel XII 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxyphenyl)-3-iso propoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenylmethyl)amino) ethoxycarbonyl-pyridin

Die Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(N-Me thyl-N-(2′-thiophenyl)methylamino)ethyl-alpha-ace tyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)acrylat und 3- Aminocrotonsäure-Isopropylester gemäß dem Verfahren des Beispiels VII d hergestellt (Ausbeute 48,3%) Das Produkt wird in Form des Chlorhydrats erhalten.
Smp. = 180-182°C.

IR-Spektrum (KBr)
3600-2300 cm^-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat, N-H des Dihydropyridinrings)
1715 cm^-1 und 1705 cm^-1 (C=O, Estergruppen).

Die folgenden Beispiele verdeutlichen, wie die Verbindungen der Erfindung in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden können.

Beispiel XIII

Tabletten
jede Tablette enthält:
Wirkstoff 10 bis 20,0 mg
Maisstärke 25,0 mg
Lactose 190,0 mg
Gelatine 1,5 mg
Talkum 12,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg

Beispiel XIV

Sublingualtabletten
jede Tablette enthält:
Wirkstoff 10 bis 20,0 mg
Lactose 85,0 mg
Agar 5,0 mg
Talkum 5,0 mg

Beispiel XV

Weichkapseln
jede Kapsel enthält:
Wirkstoff 10 bis 20,0 mg
Glycerin 150,0 mg
Polyoxyethylenglykol 400 50,0 mg
destilliertes Wasser 150,0 mg
Saccharin 2,0 mg

Pharmakologie

Die Verbindungen der Erfindung sind hinsichtlich ihrer Eigen schaften als Calciuminhibitoren nach den Standardmethoden "in vitro" getestet worden. Manche Verbindungen unter den wirk samsten "in vitro" sind weiterhin ebenfalls "in vivo" getestet worden.

Methoden 1) "In vitro"-Tests Inhibitoreffekte auf Kontraktionen der Rattenaorta, induziert durch 80 mM KCl

Aorten von WISTAR-Ratten (220-250 g), getötet durch Ent haupten, wurden präpariert und in ein Organbad von 20 ml bei einer Temperatur von 34°C gegeben, das eine KREBS-Lösung der folgenden Zusammensetzung (in mmol pro l) enthielt:
NaCl 137; KCl 2,7; MgCl₂-6 H₂O 1,04; CaCl₂-2 H₂O 0,8; Na₂HPO₄-H₂O 0,42; NaHCO₃ 11,9; Glucose 5.
Diese Lösung wurde mit einem Gemisch von 95% O₂ und 5% CO₂ oxygeniert (Furchgott und Bhadakron, 1956).

Nach einer Periode der Stabilisation von 45 Minuten unter einer Spannung von 2 g wurden maximale Kontraktionen der Arterie durch Zugabe von KCl in das Bad induziert, bis die Endkonzentration von 80 mmol/l erreicht war. Nach Stabilisie rung der Kontraktionen wurden die Verbindungen der Erfindung oder OXODIPIN als Vergleichssubstanz zugegeben, wobei man eine Zeitspanne von mindestens 10 Minuten zur Stabilisierung der Relaxation verstreichen ließ.

Die Verbindungen der Erfindung wurden in Ethanol zu Lösungen mit einer Konzentration von etwa 1 mg/ml gelöst, aus denen man die weiter unten verwendeten Verdünnungen von 10^-13 bis 10^-7 M durch Zugabe von Kochsalzlösung erhielt. Die Inhibitorkonzen trationen 50 (CI. 50) wurden durch Analyse der Regressions graden ermittelt.

2) "In-vivo"-Tests 2.1. Antihypertensive Wirkung

Einige Verbindungen der Erfindung wurden bezüglich ihrer antihypertensiven Wirkung auf wache nierenhypertensive Ratten getestet. Der systolische Blutdruck wurde am Schwanz der Ratten mittels einer aufblasbaren Manschette und einem digi talen Druckmesser L. E. 5000 (Letica Instruments, Barcelona, Spanien) gemessen. Die Messungen wurden vor der i.p.-Verabreichung der zu untersuchenden Substanz und an schließend 30 Minuten, 1, 2, 4 und 5 Stunden nach der Verabreichung durchgeführt. Die Tiere wurden während der Messungen in vorgewärmten Kunststoffzylindern gehalten. Ratten mit einem Druck von weniger als 160 mm Hg wurden aus dem Experiment entfernt.

Jede Verbindung wurde als 5%ige Suspension (CMC) unter i.p.-Injektion verabreicht.

2.2 DL 50 (letale Dosis 50)

Die akute Toxizität einiger Verbindungen der Erfindung wurde an der Maus gemäß der Methode von Lichfield und Wilcoxon bestimmt. Gruppen von 5 Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurden mit steigenden i.p.-Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt. Die Mortalität wurde innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung bestimmt; die DL 50 wurde hieraus errechnet.

2.3 Vaskuläre Wirkung beim Hund

Substanzen mit einem besonderen Tropismus bezüglich der Coronargefäße können bei der Behandlung der cardialen Ischämie eingesetzt werden, da diese Substanzen den Bluttransport von Sauerstoff zum Myocard mittels eines präferenziellen vasodilatatorischen coronaren Effekts verbessern und gleich zeitig den Sauerstoffbedarf des Myocards verringern. Die günstigen Wirkungen auf die Bilanz Zufuhr/Verbrauch an Sauer stoff kann mit einer Änderung der Blutverteilung am Inneren der Wandung einhergehen, die besser durchblutet wird, sowie mit einem Anstieg des Blutdurchsatzes in den collateralen Gefäßen im Verlauf einer akuten Okklusion der Coronaraterien.

Die Wirkung der Verbindung des Beispiels XI bei Dosen von 10 und unterhalb von 10 µg/kg i.v. wurden am anästhetisierten Hund durchgeführt, um folgendes zu bestimmen:

- die regionalen Blutmengen des Myocards (Endocard, Epicard) in den ischämischen und nicht ischämischen Zonen,
- die Beziehung zwischen Endo- und Epicard-Leistung und die Beziehung zwischen Leistungen der ischämischen und nicht ischämischen Zone,
- die regionale Blutleistung in anderen Bereichen (Milz, Pankreas, Nieren, Leber, Magen, Eingeweiden, Muskeln, Haut), um die Selektivität der Wirkung der Verbindung zu präzisieren.

Die Untersuchungen wurden an 6 erwachsenen Hunden nach der Technik von Berdeaux und Giudicelli durchgeführt (J. Pharmacol. 1985, 16, 59-74 und J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 221, 740-747). Weiterhin wurden die hämodynamischen Parameter (Herzfrequenz, arterieller Druck, Ventrikeldruck links, Herzleistung, gesamter peripherer Widerstand, Volumen des systolischen Ausstoßes, Herzleistung, Kontraktilitätsin dex) zu regelmäßigen Zeiten gemessen, und zwar vor und nach 3 aufeinanderfolgenden kurzen Perioden (12 Minuten) der totalen Occlusion der Coronararterie, wobei die Injektion von radio aktiven Mikrokugeln die Bestimmung der regionalen Leistungen gestattete. Nach der ersten Periode der Ischämie wurde gewartet, bis die Parameter normal geworden waren, um die zu untersuchende Verbindung zu injizieren. Anschließend wurde die zweite Okklusion bewirkt und so weiter, wobei die Reversibi lität der Parameter etwa 45 Minuten nach jeder Okklusion vollständig war.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in wäßrig/ alkoholischer Lösung verabreicht (0,1 mg/ml) pro 0,1 ml/kg i.v.

Ergebnisse

Die Verbindungen der Erfindung zeigen "in vitro" eine sehr hohe Aktivität bei KCl-induzierten Kontraktionen auf die Rattenaorta.

Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten (CI 50):

Beispiel 1: CI 50 = 1,92 +/- 0,91 × 10^-6 M
Beispiel 2: CI 50 = 5,58 +/- 1,20 × 10^-7 M
Beispiel 3: CI 50 = 5,28 +/- 1,08 × 10^-8 M
Beispiel 4: CI 50 = 8,11 +/- 1,44 × 10^-8 M
Beispiel 5: CI 50 = 2,45 +/- 1,56 × 10^-7 M
Beispiel 6: CI 50 = 9,08 +/- 3,70 × 10^-9 M
Beispiel 7: CI 50 = 2,75 +/- 1,00 × 10^-9 M
Beispiel 8: CI 50 = 4,00 +/- 0,70 × 10^-11 M
Beispiel 9: CI 50 = 1,30 +/- 0,57 × 10^-8 M
Beispiel 10: CI 50 = 9,04 +/- 2,18 × 10^-10 M
Beispiel 11: CI 50 = 4,10 +/- 1,52 × 10^-11 M
Beispiel 12: CI 50 = 2,25 +/- 1,33 × 10^-8 M
OXODIPIN: CI 50 = 3,10 +/- 2,1 × 10^-9 M

In vivo zeigten die Verbindungen der Beispiele 8 und 11 eine ausgeprägte antihypertensive Wirkung auf Ratten mit renalem Hochdruck, wobei die Dosierung von 1 mg/kg bei 23 bzw. 33% den erhöhten Anfangsdruck verminderte. Die Wirkung der Ver bindung des Beispiels 11 ließ sich 6 Stunden lang beobachten, während diejenige des Beispiels 8 zeitlich begrenzt war.

Die DL 50 (intraperitoneal) der zwei Verbindungen bei der Maus sind:

Beispiel 8: DL 50 = 70-80 mg/kg
Beispiel 11: DL 50 = 30-40 mg/kg
OXODIPIN: DL 50 = 30-40 mg/kg.

Die praktischen Versuche beim Hund zeigten, daß die Verbindung des Beispiels II Eigenschaften der Coronar-Vasodilatation in ausgeprägter Form zeigt:

In nicht ischämischen Zonen setzt sie den Widerstand der Coronargefäße herab (-38%, p<0,05) und steigert die Epicardleistung (+62%, p<0,001) sowie die Endocardleistung (+26%, p<0,05), wobei die Beziehung Endo/Epi auf -22% abnahm (p<0,001). Die transmurale Leistung steigt auf 42%. Parallel dazu werden die peripheren Gesamtwiderstände umd 20% verringert; sie zeigen die Selektivität der Verbindung auf die Coronargefäße (wo die Widerstände um 38% abnehmen). Der arterielle Druck und die Herzfrequenz werden verringert (-13% bzw. -9%), während die Kontraktilität unverändert bleibt und die Herzleistung ansteigt (+9%), ebenso das Volumen des systolischen Aus stoßes (+18%). Die begleitende Verringerung der Herzfrequenz und der nachträglichen Beladung (gesamter peripherer Widerstand) verringert den Verbrauch von Sauerstoff des Myocards.

In den ischämischen Zonen steigt die Epicardleistung um 20% und mehr, wobei die Endocardleistung aufrecherhalten wird; das Verhältnis Endo/Epi wird um -21% verringert (p<0,05). Diese Änderungen sind mit dem Anstieg der Leistung in den collateralen Gefäßen der ischämischen Zonen verbunden.

In anderen Geweben und Organen werden unter der Wirkung der Verbindung des Beispiels 11 die Widerstände nicht verändert oder nur schwach verringert; dies zeigt die Selektivität der Wirkung auf dem Niveau der Coronargefäße. NIFEDIPIN verhält sich bei 3 mg/kg/min anders, da es die regionalen Myocardleistungen verringert, ebenso wie der Perfusionsdruck stark verringert und die Herzfrequenz erhöht wird (Selwyn et al., Cicr. Res. 1979, 44, 16-22).

Zusammenfassend bietet die Verwendung der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung der Angina pectoris einen realen Fortschritt.

Claims

1. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel III in derR₁ eine linerare oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Methoxyethyl,
R₂ einen C₁-C₂-Rest wie Methyl, Formyl oder Ethyl und
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring wie 2-, 3- oder 4- Picolyl, Thiophenyl oder 4-Fluorbenzylbedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Additi onssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.

2. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methylamino)ethoxy carbonyl-pyridin.

3. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxyphenyl)- 3-methoxycarbonyl-5-2-(N-formyl-N-methylamino)-ethoxy carbonyl-pyridin.

4. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-formyl-N-benzylamino) ethoxycarbonyl-pyridin.

5. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N(2-picolyl)-ami no)ethoxycarbonyl-pyridin.

6. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4-picolyl)- amino)ethoxycarbonyl-pyridin.

7. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(3-picolyl)- amino)ethoxycarbonyl-pyridin.

8. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluor benzyl)-amino)ethoxycarbonyl-pyridin.

9. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluorben zyl)-amino)ethoxycarbonyl-pyridin.

10. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenyl methyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin.

11. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenyl methyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin.

12. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluorben zyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin.

13. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy phenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenyl methyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin.

14. Verfahren zur Herstellung der 1,4-Dihydropyridinderivate der Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3-Methylendioxybenzaldehyd mit einem Acetessigester der allgemeinen Formel V H₃C-CO-CH₂-COOR₁ (V)in der R₁ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, umsetzt und anschließend den erhaltenen alpha-Acetyl beta-(2,3-methylendioxyphenyl)acrylester der Formel VI in der R₁ wie oben definiert ist, mit einem 3- Aminocrotonester der Formel VIINH₂-C(CH₃)=CH-COO-CH₂-CH₂-NR₂R₃ (VII)in der R₂ und R₃ wie oben definiert sind, umsetzt.

15. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten der Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3-Methylendioxybenzaldehyd mit einem Acetessigester der Formel VIII H₃C-CO-CH₂-COO-CH₂-CH₂-NR₂R₃ (VIII)in der R₂ und R₃ wie oben definiert sind, umsetzt und anschließend den erhaltenen alpha-Acetyl beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylester der Formel IX in der R₂ und R₃ wie oben definiert sind, mit einem 3-Aminocrotonester der Formel XNH₂-C(CH₃)=CH-COO-R₁ (X)in der R₁ wie oben definiert ist, umsetzt.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als Arzneimittel für die Behandlung cardiovasculärer Störungen.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.