DE2210687B2 - 2,6-Diamino-33-diäthoxycarbonyldihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2,6-Diamino-33-diäthoxycarbonyldihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

in welcher
R einen Phenylrest, der durch eine Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man
a) Ylidencyanessigsäurederivate der allgemeinen Formel II
H5C2OOC-C = CHR CN
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Amidinen der Formel IH
(Π)
H2N
HN
C-CH2-COUC2H3
(HI)
in Gegenwart von Alkalialkoholat und inerten
organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200° C umsetzt,
oder
b) 1 Mol von Aldehyden der allgemeinen Formel IV
RCHO (IV)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit 2 Mol Amidinen der Formel III
H,N
HN
C- CH2-COOC2H5
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2,6-Diamino- -)0 Herstellung sind bereits bekannt (vergl. Knoevenagel,
3,5-diäthoxycarbonyl-dihydropyridine, Verfahren zu ih- Ber.3!,743[1898]).
rer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln Es wurde gefunden, daß man die neuen 2,6-Diamino-
insbesondere in Coronarmitteln und antihypertensiven 3,5-diäthoxycarbonyl-dihydropyridine der allgemeinen
Mitteln. Formel I (la «· 3,4-Dihydrostruktur, Ib — 1,4-Dihydro-
1,4-Dihydropyridine, die in 2- und 6-Stellung Wasser- 55 struktur) stoff oder Alkygruppen tragen, und Verfahren zu ihrer
NH3
NII2
Ib
in welcher
R einen Phenylrest, der durch eine Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, bedeutet,
erhält, wenn man
a) Ylidencyanessigsäurederivate der allgemeinen Formel II
HsC2OOC-C=CHR (
CN
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Amidinen der Formel III
H2N
Verbindung
(Beisp. Nr.)
C-CH2-COOC2H5
HN
in Gegenwart von Alkalialkohoht und inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200° C umsetzt
oder
b) 1 Mol von Aldehyden der allgemeinen Formel IV
RCHO (IV)
in welcher
R die obengenannte Bedeutung hat,
mit 2 Mol Amidinen der Formel III
H2N
C-CH2-COOC2H5
HN
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C umsetzt
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vorteilhafte pharmakologische Wirkungen, insbesondere antihypertensive Wirkungen auf. Aus der nachfolgenden Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung und eine bessere Verträglichkeit besitzen als das als Handelsprodukt bekannte Dihydralazin.
Verbindung
(Beisp, Nr.)
Grenzdosis für signifikante Tor. (Maus) Blutdrucksenkung bei der
Hochdruck-Ratte
(> 20%)
(mg/kg p.o.)
1,0
1,0
0.3
mg/kg p.o.
>3000
>3000
Grenzdosis für signifikante Tox (Muus) Blutdrucksenkung bei der
Hochdruck-Ratte
(5*20%)
(mg/kg p.o.) mg/kg p.o.
to Dihydralazin
3,1
3,1
800
Da es sich bei den erfindungsgemäßen Dihydropyridinen um neue Stoffe handelt, die bisher noch nicht zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet wurden, versetzen sie den behandelnden Arzt in die Lage, auch solche Patienten zu behandeln, die gegenüber bekannten blutdrucksenkenden Mitteln Gewöhnung oder Unverträglichkeiten zeigen. Durch ihre starke Wirkung und insbesondere durch ihre gute Verträglichkeit stellen sie eine Bereicherung der Pharmazie dar.
im Hinblick auf das Verfahren konnte nicht erwartet werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit entstehen, da man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß bei der Umsetzung von Ylidencyanessigsäurederivaten (II) mit Amidinen (III) eine Addition der Amidmfunktion an die Doppelbindung des Ylidencyanessigsäurederivatcs stattfinden würde und daß bei der Umsetzung von Amidinen mit Aldehyden (Verfahrensvariante b) zunächst Amide entstehen würden, die bei der Addition eines zweiten Amidins letztlich zu 6-Amino-l,4-dihydropyrimidinen reagieren würden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind einmal im Hinblick auf die ausgezeichneten Ausbeuten vorteilhaft und darüber hinaus als einstufiger Prozeß, der mit geringem technischen Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann, als eine Bereicherung der Technik anzusehen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff [1954]).
Die erfindungsgemäß verwendbaren Amidine sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (S. M. Mc. Flvain, B. E. Täte, J. A. C. S. 73,2760[195I]).
Die erfindungsgemäß verwendbaren Ylidencyanessigsäurederivate sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Lit: M. S. Newman, H. R. Flanagan, J. Org. Chem. 23,797 [1958]).
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol
oder tert-Butanol; Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Amidine können in freier Form oder in Form ihrer Salze (z. B. Hydrohalogenide) eingesetzt werden.
Μ Aus ihren Salzen setzt man sie in situ mit basischen Mitteln (z. B. Alkalialkoholaten) in Freiheit.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größe ren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200° C, vorzugsweise bei
h5 Siedetemperaturen des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird jeweils auf ein Mol Aldehyd etwa 1 bis 2 MoI Amidin eingesetzt (Bei Verfahrensvariante b) 2 Mol und bei Verfahrensvariante a) vorzugsweise 1 Mol.)
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert
4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, des Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Repirationssystems deutlich werden.
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterinbz v. Lipidspiegel des Blutes.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter nicht toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfsstoffe verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Aethylalkohoi, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylengiykol), feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtio'iogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxy'i'hylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-FettalkohoI-Aether, Alkylsulfonate und Arj !sulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat Talkum, Stearinsäure und Natriumlauryisulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten außer den genannten Trägerstoffen
ίο auch Zusätze wie Natriumeitrat Caliumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Karto»felstärke, oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat Natriumlauryisulfat und Talkum
is zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesser^igen oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis
•jo 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Beispiel 1
H5C2OOC
H2N
NO2
COOC2H3
NH2
Nach 2stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 2-Nitrobenzaldehyd und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2,6- Diamino-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 142° C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 56% der Theorie.
B e i s ρ i e 1 2
NO2
HjC2OOC
H2N
COOC2H5
Nil·
Nach 2stündigem Kochen einer Lösung von 15,1 g 3-Nitrobenzaldehyd und 26,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2,6-Diamino-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaurediäthylester vom Fp. 175— 176°C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 63% der Theorie.
B e i s ρ i e I 3
CN
H5C2OOC
H2N
COOC2H5
NH,
HsC2OOC
H,N
CH3
COOC2H5
NH2
Nach 2stündigem Kochen einer Lösung von 6,8 g 2'Methoxybenzaldehyd und 13,Og Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2,6-Diamino-4-
(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3 J-dicarbon- -, säurediaethylester vom Fp. 1470C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 72% der Theorie.
Beispiel 6
Nach 1 stündigem Kochen einer Lösung von 6,5 g 3-Cyanbenzaldehyd und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2,6-Diamino-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 176°C(Isopropanol) erhalten. Ausbeute 55% der Theorie. Beispiel 4
H5C2OOC
H-N
COOCH,
NH7
Nach 2stündigem Kochen einer Lösung von 8,7 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylcster wurde der 2,6-Diamino-4-(2'-trifluormethylpheny!)-1 ^-dihydropyridin^.S-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 19I°C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 70% der Theor.e.
Nach 2stündigem Kochen einer Lösung von 6,0 g 2-Methylbenzaldehyd und 13.0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2,6-Diamino-4-(2'-methylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 158° C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 67% der Theorie.
Beispiel 5
OCH., H5C2OOC I/ COOC1H5
H2N H NH2
H5C2OOC I/ COOC2H5
H2N
Durch 1 stündiges Erhitzen einer Lösung von 8,7 g 4-, 3-Trifluormethylbenzaldehyd und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2,6-Diamino-4-(3'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 17O0C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 56% der Theorie.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2,6-Diamino-3,5-diäthoxycarbonyl-dihydropyridine der allgemeinen Formel I (Ia = 3,4-Dihydrostruktur, Ib = 1,4 Dihydrostruktur)
Η-,Ν
Ia
NH,
H2N
Ib
NH2
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