CZ282077B6 - Derivát 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich výroby a faramceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents
Derivát 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich výroby a faramceutické prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282077B6 CZ282077B6 CS885413A CS541388A CZ282077B6 CZ 282077 B6 CZ282077 B6 CZ 282077B6 CS 885413 A CS885413 A CS 885413A CS 541388 A CS541388 A CS 541388A CZ 282077 B6 CZ282077 B6 CZ 282077B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- ethyl
- methyl
- methylenedioxyphenyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- -1 4-picolyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- DJGSYWXYSAUNOU-UHFFFAOYSA-N C1OC2=C(C=CC=C2O1)OC(=O)C=1CC(=CNC1)C(=O)OC Chemical compound C1OC2=C(C=CC=C2O1)OC(=O)C=1CC(=CNC1)C(=O)OC DJGSYWXYSAUNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 8
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- MSOAVHHAZCMHDI-UHFFFAOYSA-N oxodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC2=C1OCO2 MSOAVHHAZCMHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950009982 oxodipine Drugs 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KYUWEXVVODLZFY-UHFFFAOYSA-N O=C=CCCC=C=O Chemical compound O=C=CCCC=C=O KYUWEXVVODLZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- XCNAIYLRHXGKQM-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-2-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=N1 XCNAIYLRHXGKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AONUOBNHKYQJIO-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CN=C1 AONUOBNHKYQJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOQJZPZRWNLSFK-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-4-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=NC=C1 MOQJZPZRWNLSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- ZFEJGMDGENZPMS-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-n-methylformamide Chemical compound O=CN(C)CCO ZFEJGMDGENZPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNQNIQVJOMXFKF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(2-hydroxyethyl)formamide Chemical compound OCCN(C=O)CC1=CC=CC=C1 NNQNIQVJOMXFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKGOCZLAXITCH-UHFFFAOYSA-N 1-methoxycarbonyl-4H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)N1C=CCC(=C1)C(=O)O WCKGOCZLAXITCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STAGTDWYPAOUJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1OC2=C(C=CC=C2O1)C(C(=O)O)=C STAGTDWYPAOUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-2-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\N)=C\C VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Popisují se deriváty 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III, ve kterém R.sub.1.n. je (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, který je popřípadě substituován methoxyskupinou, R.sub.2.n. je methyl, ethyl nebo formyl a R.sub.3.n. je vodík, 2-, 3- 4-pikolyl, thienylmethyl, benzyl nebo 4-fluorbenzyl, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění. Dále se popisuje způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují.ŕ
Description
Popisují se deriváty 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III, ve kterém Ri je (Ci-C4)-alkyl, který je popřípadě substituován methoxyskupinou, R2 Je methyl, ethyl nebo formyl a R3 Je vodík, 2-, 3- nebo 4-pikolyl, thienylmethyl, benzyl nebo 4-fluorbenzyl, jakož 1 jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění. Dále se popisuje způsob Jejich výroby a farmaceutické prostředky, které Je obsahují.
(III)
Deriváty 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, které jsou účinnými antagonisty vápníku. Tyto sloučeniny lze používat k léčbě angíny pektoris, srdečních záchvatů, zvýšeného krevního tlaku a jiných onemocnění srdečního a cévního systému. Předložený vynález se dále týká způsobu výroby těchto nových derivátů 1,4-dihydropyridinu a použití uvedených sloučenin k výrobě léčiv.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou chemicky blokátory vápníku ze skupiny 1,4-dihydropyridinových derivátů, ke kterým rovněž náleží například oxodipin. Tyto látky mají relaxační účinek na svalovinu srdce.
Oxodipin vzorce Ije doporučován pro léčbu zvýšeného krevního tlaku lehkého a středního stupně a představuje již zlepšení ve srovnání s nifedipinem vzorce II v tom smyslu, že je stálejší a má ve srovnání s touto látkou prodloužený účinek.
oxodipin
nifedipin
- 1 CZ 282077 B6
Podstata vynálezu
Sloučeninami podle vynálezu jsou nové deriváty 1,4-dihydropyridinu, které mají zvláště vysokou vasodilatační účinnost a tím také antianginózní a antihypertenzivní účinky. Tyto nové sloučeniny je možno vyjádřit obecným vzorcem III
(III).
ve kterém
R[ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která má řetězec přímý nebo rozvětvený a která je popřípadě substituována methoxyskupinou, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina nebo methoxyethylová skupina,
R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo formylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, 2-, 3- nebo 4-pikolylovou skupinu, thienylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 4-fluorbenzylovou skupinu.
Pod rozsah předloženého vynálezu spadají rovněž adiční soli sloučenin vzorce III s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.
Uvedené sloučeniny se vyznačují stejně jako oxidipin přítomností 4-(2',3'-methylendioxyfenyl)skupiny.
Přítomnost asymetrického atomu uhlíku (C4) naznačuje možnost existence dvou enantiomerů. Přítomnost aminoskupiny umožňuje existenci solí, jako jsou hydrochloridy, sírany nebo další soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny:
2'-(N-methylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2'-(N-formyl-N-methylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbony 1-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2'-(N-formyl-N-benzylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxy lát,
-2CZ 282077 B6
2'-(N-methyl-N-(2-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2’-(N-methyl-N-(4-pikolyl)aminoethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2'-(N-methyl-N-(3-pikolyl)aminoethyl-2,6-dimethyl-4-(2’,3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2'-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2'-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-ethoxykarbony l-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2'-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2'-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3ethoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2'-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-isopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát,
2'-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-isopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce III, ve kterém Rb R2 a R3 mají shora uvedené významy, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se na 2,3-methylendioxybenzaldehyd vzorce IV
působí esterem acetoctové kyseliny obecného vzorce V
H3C - CO - CH2 - COOR (V), ve kterém
R má stejný význam jako Ri nebo znamená skupinu vzorce R2
-ch2-ch2-n
R3 přičemž Rb R2 a R3 mají shora uvedené významy, načež se na takto získaný ester kyseliny alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylové obecného vzorce VI
CH = C-COOR
CO- CH3 (VI), ve kterém
R má shora uvedený význam, působí esterem kyseliny 3-aminokrotonové obecného vzorce VII
CH3
I
NH2 - C = CH - COOR' (VII), ve kterém
R má význam symbolu Ri nebo znamená skupinu vzorce R2
-ch,-ch2-n
R3 přičemž Rb R2 a R3 mají shora uvedené významy, s tím, že pokud R má význam symbolu Rb pak R’ představuje skupinu vzorce -CH2-CH2-NR2R3, a pokud R znamená skupinu vzorce -CH2-CH2NR2R3, pak R' má význam symbolu Rb načež se popřípadě získaná sloučenina převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Estery kyseliny acetoctové je možno získat tak, že se na diketen působí příslušně substituovaným alkoholem.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které lze aplikovat perorálně, rektálně, nasálně, pod jazyk nebo parenterálně. Tyto prostředky sestávají ze směsi účinné látky, popřípadě ve formě soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, s nosným prostředím, které může být pevné, polotuhé nebo kapalné, nebo je možno určenou látku uložit do poživatelných kapslí.
Účinná látka obvykle tvoří 0,1 až 99 % hmotnostních farmaceutického prostředku, například 0,5 až 10 % hmotnostních v případě injekčních prostředků a 10 až 80 % v případě prostředků pro perorální podání.
V případě farmaceutických prostředků s obsahem sloučenin podle vynálezu může jít o prostředky s obsahem jednotlivé dávky pro perorální použití, v nichž je účinná složka přítomna ve směsi s práškovanou pevnou látkou, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol nebo také obilný škrob, amylopektin, agar, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon nebo želatina; tyto prostředky mohou také obsahovat kluzné látky, jako stearan hořečnatý, polyethylenglykolový vosk (Carbowax) a mohou tvořit jádra potahovaných tablet.
-4CZ 282077 B6
V případě pilulek je možno opatřit jádra povlakem, například koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat arabskou gumu, mastek, oxid titaničitý, nebo je možno užít filmotvomé látky, rozpuštěné v těkavém organickém rozpouštědle. Je rovněž možno přidávat barvivo, například pro snadnější rozeznání pilulek s různým obsahem účinné látky.
Při výrobě měkkých kapslí je možno rozpustit účinnou látku ve vhodném oleji, například v olivovém, sezamovém nebo arašídovém oleji. Tvrdé kapsle mohou obsahovat granule účinné látky ve směsi s pevným práškovým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, škrob, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon nebo želatina a popřípadě kluznou látku, například stearan hořečnatý nebo kyselinu stearovou.
Je také možno připravovat retardované formy s různou difúzí za použití příslušných pomocných látek. K. regulaci dostupnosti účinné látky lze použít různých forem, například potahované mikrogranule nebo částice, nebo jádra, opatřená postupně různě rozpustnými vrstvami.
Pro perorální podání je možno připravit také kapalné farmaceutické formy, například elixíry, sirupy nebo suspenze. Je například možno užít roztoků, které obsahují 0,1 až 10 % hmotnostních účinné látky spolu s cukrem ve směsi alkoholu, vody a glycerolu nebo propylenglykolu, prostředek může obsahovat ještě aromatické látky, sacharin, karboxymethylcelulózu nebo pektin jako dispergační činidlo.
Pro parenterální podání je možno připravit vodné roztoky, které obsahují 0,1 až 0,5 % hmotnostních účinných látek podle vynálezu, popřípadě ve formě solí s vhodnými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, fosforečnou, vinnou nebo jinými organickými nebo anorganickými ky selinami. Jednotlivé dávky těchto roztoků, popřípadě s obsahem stabilizátoru nebo pufru, je možno s výhodou uložit do ampulí nebo lékovek.
Vhodná dávka se může měnit v závislosti na celé řadě faktorů, například na stavu nemocného. Výhodná dávka je v rozmezí 10 až 50 mg a je podávána 1 až 3krát denně. Při parenterálním podání se obvykle podává jednotlivá dávka v rozmezí 1 až 10 mg.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení
Příklad 1
2'-(N-methylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4dihydropyridin-5-karboxylát
Do autoklávu o obsahu 100 ml se předloží 0,5 g (0,97 mmol) hydrochloridu 2'-(N-methyl-Nbenzylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyi)-3-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylátu, připraveného způsobem podle španělského patentového spisu č. 536537, 15 ml bezvodého ethanolu a 110 mg 10% palladia na aktivním uhlí.
Reakční směs se udržuje pod tlakem vodíku 69 kPa po dobu 20 minut za míchání. Poté se směs zfiltruje přes filtrační papír (Whatman) k oddělení katalyzátoru a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Takto se získá olejovitý zbytek, který se trituruje s diisopropyletherem. Po filtraci se takto získá 0,42 g krystalického prášku.
Při chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 5 : 1 jako rozpouštědlového systému tvoří hydrochlorid jedinou skvrnu.
-5CZ 282077 B6
IČ spektrum (technika KBr):
600 - 2 600 cm'1 (několik pásů, aminhydrochlorid),
700 - 1 680 cm'1 (C=O, esterová skupina).
Získaný hydrochlorid se suspenduje v 5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a získaná suspenze se míchá po dobu 10 minut. Pak se směs dvakrát extrahuje vždy 10 ml chloroformu, organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru.
Tímto způsobem se získá 0,36 g (83 % teorie) bílé pevné krystalické látky o teplotě tání 144 až 146 °C.
IČ spektrum (technika KBr):
310 cm’1 (N-H, dihydropyridinový kruh),
200 cm'1 (N-H, postranní řetězec N-methylaminoethylové skupiny),
715 - 1 700 cm'1 (C = O, esterová skupina),
660 cm'1 (C = C dihydropyridinového zbytku).
Příklad 2
2'-(N-formyl-N-methylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbony I-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát
a) 2-(N-formyl-N-methylamino)ethanol
Do baňky s kulatým dnem se předloží 5,2 ml (66 mmol) 2-(N-methylamino)ethanolu a poté se za míchání přidá 6 ml (98 mmol) methylmravenčanu ve dvou částech, přičemž se teplota směsi udržuje pod 50 °C, vzhledem k tomu, že reakce je exotermní.
Po 40 minutách míchání se nadbytečný methylmravenčan a methanol, vzniklý v průběhu reakce, odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,8 g produktu ve formě bezbarvé kapaliny. Tento produkt se bez dalšího čištění používá pro reakci v následujícím stupni. Výtěžek = 100 %.
IČ spektrum (technika KBr):
600 - 3 100 cm1 (s vodíkovými vazbami),
650 cm'1 (C=O formamidové skupiny).
b) 2-(N-formyl-N-methylamino)ethyl-acetylacetát
Do baňky s kulatým dnem, opatřené chladičem aampulí s bromem, se předloží 19,27 g (187 mmol) 2-(N-formyl-N-methylamino)ethanolu a 65 mg (0,8 mmol) čerstvě připraveného octanu sodného. Směs se zahřeje na teplotu 75 až 85 °C a pak se po kapkách přidá 15,61 g (187 mmol) dimemího ketenu, přičemž se teplota dále udržuje v rozmezí 75 až 85 °C. Po ukončení přídavku se směs zahřívá ještě jednu hodinu za míchání na teplotu 75 až 85 °C.
Takto se získá 34,41 g (100 % teorie) hnědavé olejovité kapaliny, která se bez destilace používá v následujícím stupni.
-6CZ 282077 B6
IČ spektrum (technika KBr):
740 a 1 710 cm'1 (C=O esterové a ketonové skupiny),
660 cm'1 (C=O formamidové skupiny).
c) 2-(N-formyl-N-methylamino)ethyl,alfa-acetyl-beta-(2',3'-methylendioxyfenyl)akrylát
V baňce s kulatým dnem, spojené s Dean-Starkovým odlučovačem, obsahujícím bezvodý benzen, se rozpustí 2,5 g (16,6 mmol) 2,3-methylendioxybenzaldehydu a 3,2 g 2-(N-formyl-Nmethylamino)ethyl-acetylacetátu v 7 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá až do úplného rozpuštění všech složek a pak se přidá 0,06 ml piperidinu a 0,2 ml ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se zahřívá jednu hodinu k varu pod zpětným chladičem a poté se dále zahřívá na teplotu varu až do ukončení vylučování vody. Po ochlazení se směs zředí 30 ml benzenu a potom se dvakrát promyje vždy 30 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové, poté ještě dvakrát vždy 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 30 ml vody. Organická vrstva se oddělí dekantací, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a potom se odpaří k suchu. Získá se olejovitý zbytek, který se promyje 15 ml etheru k odstranění nezreagovaného benzaldehydu. Po odpaření zbývajícího rozpouštědla se takto získá 2,7 g (51 % teorie) hnědého viskozního oleje. Tento olej se jako takový používá v následujícím reakčním stupni.
IČ spektrum (technika KBr):
720 cm’1 (C=O esterové skupiny),
680 - 1 640 cm'1 (C=C a C=O ketonové a formamidové skupiny).
d) 2'-(N-formyl-N-methylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát
2,7 g (8,4 mmol) 2-(N-formyl-N-methylamino)ethyl,alfa-acetyl-beta-(2',3'-methylenioxyfenyl)akrylátu a 0,96 g (8,4 mmol) methyl-3-aminokrotonátu se rozpustí v 10 ml isopropylalkoholu.
Teplota směsi se udržuje po dobu dvou dnů na 37 °C, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaná olejovitá kapalina se smísí se směsí n-hexanu a diisopropyletheru, čímž se získá čirý olej, který krystalizuje. Pevný krystalický podíl se potom oddělí filtrací, přičemž se získá
2,9 g (93 % teorie) žlutobílé krystalické látky o teplotě tání 142 až 144 °C.
IČ spektrum (technika KBr):
260 cm'1 (N-H pyridinového kruhu),
700 - 1 690 cm'1 (C=O esterové skupiny),
660 - 1 640 cm'1 (C=O formamidové skupiny a C=C dihydropyridinového kruhu).
Příklad 3
2'-(N-formyl-N-benzylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát
a) 2-(N-formyl-N-benzylamino)ethanol g (66 mmol) 2-(N-benzylamino)ethanolu se smísí s 7,5 ml (121 mmol) methylmravenčanu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 50 až 60 °C, načež se nadbytečný methylmravenčan spolu se vzniklým methanolem odstraní za sníženého tlaku. Získá se 11,9 g (100 % teorie) bezbarvé kapaliny, která se bez destilace používá pro následující stupeň.
IČ spektrum (technika KBr):
600 - 3 200 cm'1 (OH s vodíkovými vazbami),
680 - 1 650 cm'1 (C=O formamidové skupiny).
b) 2-(N-formyl-N-benzylamino)ethylacetylacetát
Uvedená sloučenina se připravuje reakcí 2-(N-formyl-N-benzylamino)ethanolu adimemího ketenu způsobem, který byl popsán v příkladu 2 b). Výtěžek produktu je 100%. Produkt se použije pro další stupeň bez dalšího čištění.
IČ spektrum (technika KBr):
760 a 1 730 cm'1 (C=O esterové a ketonové skupiny),
680 - 1 660 cm'1 (C=O formamidové skupiny).
c) 2-(N-formyl-N-benzylamino)ethyl,alfa-acetyl-beta-(2',3'-methylendioxyfenyl)akrylát
Uvedená sloučenina se připravuje reakcí 2-(N-formyl-N-benzylamino)ethyl-acetylacetátu s 2,3methylendioxybenzaldehydem způsobem, popsaným v příkladu 2 c).
Surový produkt se smísí se směsí diethyletheru a petroletheru k odstranění zbylého výchozího benzaldehydu. Výsledný produkt se získá ve formě oranžové olejovité kapaliny v 55% výtěžku.
IČ spektrum (technika KBr):
740 cm'1 (C=O esterové skupiny),
710- 1 670 cm'1 (C=C, C=O ketonu a formamidové skupiny).
d) 2,-(N-formyl-N-benzylamino)ethyl-2,6-dimethyI-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát
Sloučenina, uvedená v názvu, se připravuje reakcí 2-(N-formyl-N-benzylamino)ethyl-alfa-acetylbeta-(2',3'-methylendioxyfenyl)akrylátu s methylesterem kyseliny aminokrotonové způsobem, popsaným v příkladu 2 d).
Získaný produkt se nechá překrystalovat z ethanolu, přičemž se v 76% výtěžku získá světle žlutá krystalická pevná látka o teplotě tání 165 až 167 °C.
IČ spektrum (technika KBr):
300 cm'1 (N-H dihydropyridinového zbytku),
715 - 1 700 cm'1 (C=O esterové skupiny),
680 - 1 650 cm'1 (C=O formamidové skupiny a C=C dihydropyridinového kruhu).
-8CZ 282077 B6
Příklad 4
2'-(N-methyl-N-(2-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbony l-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát
a) 2-(N-methyl-N-(2-pikolyl)amino)ethanol
Do baňky s kulatým dnem se pod atmosférou dusíku předloží 57,6 ml (0,72 mol) 2-(N-methylamino)ethanolu, 30 ml vody a 34,02 g (0,405 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá za energického míchání na teplotu 90 až 95 °C. Potom se přidá ve třech částech 30 g 2pikolylchloridhydrochloridu. Pro každou část se připraví čerstvý roztok, to znamená, vždy se rozpustí 10 g uvedené látky ve 25 ml vody. Roztoky se přidají v průběhu jedné hodiny. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě 90 až 95 °C. Potom se voda odstraní za sníženého tlaku a zbylá olejovitá kapalina se nechá vychladnout a potom se zfiltruje k odstranění vyloučených anorganických solí. Filtrát se zředí 400 ml chloroformu a výsledný roztok se dvakrát promyje vždy 400 ml 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší bezvodým uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, přičemž se v 76% výtěžku získá 23,19 g čirého oleje, který se použije jako takový bez dalšího čištění v následujícím stupni.
IČ spektrum (technika KBr):
600 - 3 200 cm’1 (OH s vodíkovými vazbami).
b) 2-(N-methyl-N-(2-pikolyl)amino)ethyl-acetylacetát
Sloučenina, uvedená v názvu, se připravuje reakcí 2-(N-methyl-N-(2-pikolyl)amino)ethanolu a dimemího ketenu způsobem, který je popsán v příkladu 2 b). Získá se čemá kapalina, která při chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 5 : 1 jako rozpouštědlového systému, poskytuje při detekci ultrafialovým světlem při 245 nm tři skvrny. Tento surový produkt je nestálý v případě, že se při tlaku 1064 až 1197 Pa zahřívá na teplotu varu. Uvedený produkt se používá pro další stupeň bez následujícího čištění.
IČ spektrum (technika KBr):
740 cm'1 (esterová skupina),
1710 cm-1 (C=O ketonové skupiny).
c) 2-(N-methyl-N-(2-pikolyl)amino)ethyl-3-aminokrotonát
V baňce s kulatým dnem, opatřené teploměrem a přívodem pro plyn, se rozpustí 5 g 2-(Nmethyl-N-(2-pikolyl)amino)ethyl-acetylacetátu v 7 ml methanolu. Získaný roztok se ochladí ve směsi vody a ledové drti a do reakční směsi se zavádí proud amoniaku až do jejího nasycení, což trvá přibližně dvě hodiny. Teplota se přitom udržuje pod 25 °C. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku za vzniku černé olejovité kapaliny, která se čistí povařením s isopropyletherem a následným oddělením nerozpustné frakce. Získá se 4,1 g oranžového oleje.
-9CZ 282077 B6
IČ spektrum (technika KBr):
400 a 3 300 cm’1 (NH2),
660 cm'1 (C=O konjugovaného esteru),
620- 1 610 cm’1 (C=C).
d) 2'-(N-methy l-N-(2-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxy lát-dihydrochlorid g (8 mmol) methyl-alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylátu a 2,05 g (8,7 mmol) 2(N-methyl-N-(2-pikolyl)amino)ethyl-3-aminokrotonátu se rozpustí v 15 ml isopropylalkoholu. Roztok se nechá v klidu 2 dny při teplotě 37 °C a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se za tepla smísí s isopropyletherem, čímž se získá nerozpustný podíl, který se odstraní dekantací. Zbylý ether se odstraní za sníženého tlaku a pevný zbytek se rozpustí ve 20 ml isopropylalkoholu. Po ochlazení reakční směsi ve směsi vody a ledové drti se přikape
1,3 ml 6,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu. Vysráží se pevný podíl, který se nechá 3 dny krystalovat a pak se odfiltruje. Po krystalizaci z isopropylalkoholu se takto získá
1,7 g (39 % teorie) dihydrochloridu.
Analýzou pomocí NMR spektra lze prokázat malé množství isopropylalkoholu, které vyvolává solvataci krystalů výsledného produktu.
Teplota tání 161 až 164 °C za rozkladu.
IČ spektrum (technika KBr):
700 - 2 500 cm'1 (větší množství pásů, amin a pyridin ve formě hydrochloridů),
710 a 1 690 cm'1 (C=O esterové skupiny).
Příklad 5
2'-(N-methyl-N-(4-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2’,3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihy dropyridin-5-karboxylát
a) 2-(N-methyl-N-(4-pikolyl)amino)ethanol
Sloučenina, uvedená v názvu, se připravuje z 4-pikolylchloridu a 2-(N-methylamino)ethanolu způsobem, popsaným v příkladu 4 a). Získá se olejovitá kapalina, která se používá jako taková bez čištění v následujícím stupni. Výtěžek je 79 %.
IČ spektrum (technika KBr):
600 - 3 100 cm'1 (OH s vodíkovými vazbami).
b) 2-(N-methyl-N-(4-pikolyl)amino)ethyl-acetylacetát
Sloučeninu, uvedenou v názvu, lze připravit reakcí 2-(N-methyl-N-(4-pikolyl)amino)ethanolu s dimemím ketenem způsobem, který je popsán v příkladu 2 b). Produkt se používá bez čištění jako takový pro reakci v následujícím stupni.
IČ spektrum (technika KBr):
- 10CZ 282077 B6
760 cm'1 (C=O esterové skupiny),
I 735 cm'1 (C=O ketonové skupiny).
c) 2-(N-methyl-N-(4-pikolyl)amino)ethyl-3-aminokrotonát
Sloučenina, uvedená v názvu, se připravuje z odpovídajícího acetylacetátu způsobem, popsaným v příkladu 4 c).
IC spektrum (technika KBr):
400 a 3 300 cm’1 (NH2),
660 cm’1 (C=O konjugovaného esteru),
620 až 1 610 cm·' (C=C).
d) 2'-(N-methyl-N-(4-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát
Sloučeninu, uvedenou v názvu, lze získat reakcí methyl-alfa-acetyl-beta-(2',3'-methylendioxyfenyl)akrylátu a 2-(N-methyl-N-(4-pikolyl)amino)ethyl-3-aminokrotonátu způsobem, popsaným v příkladu 4 d). Produkt nelze získat v krystalickém stavu, protože je hygroskopický. Získá se ve formě amorfní a hygroskopické pevné látky tím, že se uvede do suspenze v bezvodém ethylacetátu a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek činí 41 %.
IČ spektrum (technika KBr):
600 až 2 400 cm’1 (větší počet pásů, hydrochloridy aminu a pyridinu),
700 - 1 680 cm'1 (C=O esterové skupiny).
Příklad 6
2'-(N-methyl-N-(3-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát
a) 2-(N-methyl-N-(3-pikolyl)amino)ethanol
Sloučeninu, uvedenou v názvu, lze připravit z 3-pikolylchloridu a 2-(N-methylamino)ethanolu způsobem, popsaným v příkladu 4 a). Získá se olejovitá kapalina, která se přímo používá bez čištění v následujícím stupni. Výtěžek 77 % teorie.
IC spektrum (technika KBr):
600 - 3 100 cm‘l (OH s vodíkovými vazbami).
b) 2 -(N-methy l-N-(3 -p iko ly l)amino)ethy lacety lacetát
Sloučeninu, uvedenou v názvu, lze připravit reakcí 2-(N-methyl-N-(3-pikolyl)amino)ethanolu s dimemím ketenem způsobem, popsaným v příkladu 2 b). Získaný produkt se používá jako takový bez čištění v následujícím stupni.
IČ spektrum (technika KBr):
-11 CZ 282077 B6
760 - 1 750 cm'1 (C=O esterové skupiny),
735 - 1 725 cm'1 (C=O ketonové skupiny).
c) 2-(N-methyl-N-(3-pikolyl)amino)ethyl-3-aminokrotonát
Uvedenou sloučeninu lze připravit zodpovídajícího acetylacetátu způsobem, popsaným v příkladu 4 c).
IČ spektrum (technika KBr):
450 a 3 350 cm’1 (NH2),
680 - 1 670 cm'1 (C=O konjugovaného esteru).
d) 2'-(N-methyI-N-(3-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbony 1-1,4-dihydropyridin-5-karboxy lát
Sloučeninu, uvedenou v názvu, lze připravit reakcí methyl-alfa-acetyl-beta-(2',3'-methylendioxyfenylakrylátu s 2-(N-methyl-N-(3-pikolyl)amino)ethyl-3-aminokrotonátem způsobem, popsaným v příkladu 4 d). Vzhledem ke své hygroskopické povaze nemůže být výsledný produkt získán v krystalickém stavu. Jde o amorfní hygroskopickou pevnou látku, která se získá povařením v diisopropyletheru a následující filtrací. Zbytek na filtru se poté rozpustí ve vodě, získaný roztok se promyje chloroformem a zalkalizuje se na hodnotu pH 10 přidáním 5N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se poté extrahuje chloroformem, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá olejovitá kapalina, která se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru. Získanou bází je žlutobílý krystalický prášek o teplotě tání 139 až 141 °C. Výtěžek činí 43 %.
IČ spektrum (technika KBr): pro bázi
710 a 1 700 cm'1 (C=O esterové skupiny),
655 a 1 635 cm’1 (C=C).
Příklad 7
2'-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl-3methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát
a) 2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethanol
Do baňky, opatřené magnetickým míchadlem, se předloží 62,19 g (0,828 mol) 2-(N-methylamino)ethanolu, 36 ml vody a 21,73 g (0,258 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Směs se energicky míchá za současného zahřívání na teplotu 90 až 95 °C. Potom se přikape 30 g 4-fluorbenzylchloridu a reakční směs se pak udržuje ještě 2 hodiny na teplotě 90 až 95 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se ke směsi přidá 50 ml vody a vyloučené soli se odfiltrují. Filtrát se poté dvakrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu, chloroformový extrakt se dvakrát promyje vždy 50 ml vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku. Získá se 28,2 g (74,4 % teorie) čirého oleje. Tento produkt je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni.
- 12CZ 282077 B6
1Č spektrum (technika KBr):
600 - 3 200 cm'1 (OH),
620 cm'1 (C=C aromatického kruhu),
1 540 cm’1 (aromatický kruh).
b) 2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-acetylacetát ίο V baňce s kulatým dnem, opatřené magnetickým míchadlem, zpětným chladičem, teploměrem a ampulí s bromem, se zahřívá na teplotu 75 až 85 °C směs 18,2 g (99 mmol) 2-(N-methyl-N-(4'fluorbenzyl)amino)ethanolu a 36 g bezvodého octanu sodného. Jakmile se reakční směs zahřeje na uvedenou teplotu, přikape se k ní 7,67 ml (100 mmol) dimemího ketenu a současně se teplota udržuje v rozmezí 75 až 85 °C. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě 1 hodinu při uvedené teplotě. Potom se přebytečný keten odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se ve 100% výtěžku získá 26.45 g hnědé olejovité kapaliny, která se používá jako taková v následujícím stupni.
IC spektrum (technika KBr):
750 cm'1 (C=O esterové skupiny),
720 cm’1 (C=O ketonové skupiny).
c) 2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-3-aminokrotonát
V baňce s kulatým dnem, opatřené přívodem pro plyn a teploměrem, se rozpustí 13,5 g (50 mmol) 2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethylacetylacetátu v 15 ml bezvodého methanolu. Roztok se ochladí na lázni, tvořené směsí vody a ledové drti, a pak se nechá probublávat 30 reakční směsí proud bezvodého amoniaku až do nasycení (což trvá obvykle 2 hodiny), přičemž se teplota udržuje na hodnotě nižší než 25 °C. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, přičemž zbude černá olejovitá kapalina. K této kapalině se přidá 100 ml petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C a směs se zahřívá za intenzivního míchání na teplotu varu v průběhu 10 minut. Vzniklý pevný podíl se dá stranou. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla. 35 Získá se 12,3 g oranžového oleje (výtěžek 92 % teorie).
IC spektrum (technika KBr):
460 a 3 350 cm 1 (NH2),
1 660 cm'1 (konjugovaný ester),
630 cm’1 (C=C)7
d) Hydrochlorid 2,-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendi45 oxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylátu
1,5 g (6 mmol) methyl-alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenylakrylátu a 1,59 g (6 mmol) 2-(Nmethyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-3-aminokrotonátu se rozpustí v 7 ml isopropylalkoholu. Potom se nechá reakční směs 24 hodin v klidu při teplotě 37 °C. Rozpouštědlo se poté odpaří za 50 sníženého tlaku a získaná olejovitá kapalina se rozpustí v 60 ml chloroformu. Potom se přidá ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá ještě 10 minut, organická vrstva se oddělí dekantací. vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozpustí v 10 ml teplého acetonu a získaný roztok se ochladí, čímž dojde ke krystalizaci. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se chladným acetonem. Získá se 1,3 g
- 13CZ 282077 B6 (40 % teorie) produktu ve formě hydrochloridů o teplotě tání 205 až 206 °C.
IČ spektrum (technika KBr):
700 - 2 500 cm'! (větší počet pásů, hydrochlorid aminu aN-H dihydropyridinového kruhu),
715 a 1 710 cm'1 (C=O esterové skupiny).
Příklad 8
2'-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-ethoxykarbonyl-1,4-dihy dropyridin-5-karboxylát g (3,8 mmol) ethyl-alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylátu a 1,01 g (3,8 mmol) 2(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-3-aminokrotonátu se rozpustí v 6,5 ml isopropylalkoholu. Roztok se ponechá v klidu 24 hodin při teplotě 37 °C, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získá se olejovitá kapalina, která se rozpustí v 55 ml chloroformu a k získanému roztoku se přidá 17 mi 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá ještě 10 minut, potom se organická vrstva oddělí dekantací a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej, který se rozpustí v 8 ml teplého acetonu a poté se nechá produkt vykrystalovat. Získá se 0,95 g (45,7 % teorie) produktu ve formě hydrochloridů o teplotě tání 221 až 222 °C.
IČ spektrum (technika KBr):
600 - 2 300 cm’1 (větší počet pásů, hydrochlorid aminu a skupina N-H dihydropyridinového kruhu).
705 - 1 695 cm'1 (dublet, C=O esterové skupiny).
Příklad 9
2'-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3methoxykarbony 1-1,4-dihvdropyridin-5-karboxylát
a) 2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethanol
Sloučenina, uvedená v názvu, se připravuje reakcí 2-chlormethylthiofenu (srov. Org. syntheses col., Vol. 3, str. 197) s 2-(N-methylamino)ethanolem způsobem, popsaným v příkladu 7 a). Výtěžek činí 78 %. Tento produkt se používá bez dalšího čištění pro reakci v následujícím stupni.
IČ spektrum (technika KBr):
600 - 3 200 cm'1 (OH, vodíková vazba).
b) 2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethylacetylacetát
Sloučenina, uvedená v názvu, se připravuje reakcí 2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethanolu a ketenu způsobem, popsaným v příkladu 7 b). Výtěžek činí 100 %. Tento produkt se používá bez dalšího čištění pro reakci v následujícím stupni.
- 14CZ 282077 B6
IČ spektrum (technika KBr):
760 cm'1 (C=O esterové skupiny),
730 cm’1 (C=O ketonové skupiny).
c) 2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylát
Do baňky s kulatým dnem, opatřené Dean-Starkovým odlučovačem s bezvodým benzenem, se předloží 8,55 g (56,9 mmol) 2,3-methylendioxybenzaldehydu a 15 g (58,7 mmol) 2-(N-methylN-(2'-thienylmethvl)amino)ethyl-acetylacetátu ve 35 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá až do úplného rozpuštění, načež se přidá 0,2 ml piperidinu a 0,68 ml ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem tak dlouho, až se přestane vylučovat voda (1.5 hodiny). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se dvakrát promyje vždy 50 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se slije a olejová vrstva se rozpustí ve 100 ml chloroformu. Chloroformový roztok se dvakrát promyje vždy 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddekantuje, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se potom promyje směsí 30 ml nhexanu a 3 ml etheru k odstranění nezreagovaného aldehydu. Rozpouštědlo se odpaří a olejový podíl se vysuší za sníženého tlaku k odstranění posledních stop vlhkosti. Tímto způsobem se získá 11,5 g (52.6 % teorie) oranžově zbarveného oleje.
IČ spektrum (technika KBr):
740 cm’1 (C=O esterové skupiny), 1710 cm'1 (C=O ketonové skupiny), 1 680 cm’1 (C=C).
d) Hydrochlorid 2'-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylátu g (8,07 mmol) 2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylátu a 0,929 g (8,07 mmol) methyl-3-aminokrotonátu se rozpustí v 10 ml isopropylalkoholu. Roztok se ponechá v klidu 24 hodin při teplotě 37 °C a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaný olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml chloroformu a k tomuto roztoku se pak za míchání v průběhu 10 minut čtyřikrát přidá vždy 30 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v 18 ml teplého acetonu a produkt se nechá vykrystalovat. Krystaly se odfiltrují a promyjí se ochlazeným acetonem. Takto se získá 2.2 g (52 % teorie) produktu ve formě hydrochloridu o teplotě tání 207 až 209 °C.
IČ spektrum (technika KBr):
600 - 2 300 cm’1 (větší počet pásů, hydrochlorid aminu a skupina N-H dihydropyridinového kruhu),
715 - 1 705 cm’1 (dublet, C=O esterové skupiny).
Příklad 10
2'-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3ethoxy karbony 1-1,4-dihydropyridin-5-karboxylát
- 15CZ 282077 B6
Sloučeninu, uvedenou v názvu, lze připravit reakcí 2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylátu s ethyl-3-aminokrotonátem způsobem, popsaným v příkladu 9 d). Výtěžek činí 58,2 % teorie. Produkt se získá ve formě hydrochloridu o teplotě tání 193 až 195 °C.
IČ spektrum (technika K.Br):
600 - 2 300 cm'1 (větší počet pásů, hydrochlorid aminu a skupina N-H dihydropyridinového kruhu).
715 - 1 705 cm'1 (C=O esterové skupiny).
Příklad 11
2'-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-isopropoxykarbonyl-1.4-dihydropyridin-5-karboxylát
a) 2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl) akrylát
Uvedená sloučenina se připravuje reakcí 2,3-methylendioxybenzaldehydu s 2-(N-methyl-N-(4'fluorbenzyl)amino)ethyl-acetylacetátem postupem, popsaným v příkladu 9 c). Výtěžek činí
73,8 % teorie.
IČ spektrum (technika KBr):
740 cm’1 (C=O esterové skupiny),
720 cm'1 (C=O ketonové skupiny),
680 cm’1 (C=C).
b) Hydrochlorid 2'-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2’,3'-methylen dioxyfenyl)-3-isopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylátu
Uvedenou sloučeninu lze připravit reakcí isopropyl-3-aminokrotonátu s 2-(N-methyl-N-(4'fluorbenzyl)amino)ethyl-alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylátem způsobem, popsaným v příkladu 7 d). Produkt se získá ve formě hydrochloridu o teplotě tání 194 až 195 °C. Výtěžek činí 36 % teorie.
IČ spektrum (technika K.Br):
600 - 2 400 cm'1 (větší počet pásů, hydrochlorid aminu a skupina N-H dihydropyridinového kruhu),
720 cm'1 a 1 710 cm'1 (C=O esterové skupiny).
Příklad 12
2'-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3 isopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát
Sloučenina, uvedená v názvu, se připravuje reakcí 2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)amino)ethylalfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylátu s isopropyl-3-aminokrotonátem postupem, popsaným v příkladu 7 d). Výtěžek produktu činí 48,3 %. Produkt se získá ve formě hydrochloridu o teplotě tání 180 až 182 °C.
- 16CZ 282077 B6
IČ spektrum (technika KBr):
600 - 2 300 cm'1 (větší počet pásů, hydrochlorid aminu a skupina N-H dihydropyridinového kruhu),
1715 cm'1 a 1 705 cm'1 (C=O esterové skupiny).
V následujících příkladech se popisuje zpracování sloučenin, získaných podle vynálezu, na farmaceutické prostředky.
Příklad 13
Tablety
Tablety je možno připravit z následující směsi:
| účinná látka kukuřičný škrob laktóza želatina mastek stearan hořečnatý | 10 až 20,0 mg 25,0 mg 190,0 mg 1,5 mg 12,0 mg 1,5 mg |
Příklad 14
Sublingvální tablety
Tyto tablety je možno připravit z následující směsi:
| účinná složka laktóza agar mastek | 10 až 20,0 mg 85,0 mg 5,0 mg 5,0 mg |
Příklad 15
Kapsle z měkké želatiny
Každá kapsle obsahuje následující směs složek:
| účinná složka glycerol polyoxyethylenglykol 400 destilovaná voda sacharin | 10 až 20,0 mg 150,0 mg 50,0 mg 150,0 mg 2,0 mg |
Farmakologie
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, byly zkoumány na svou schopnost inhibice vápníku běžnými postupy, užívanými in vitro. Některé sloučeniny, které byly nejúčinnější in
| vitro, byly také zkoušeny in vivo. | - 17- |
Metody
1) Testy in vitro
Byly sledovány sloučeniny, schopné způsobit inhibici kontrakcí aorty u krys, vyvolaných působením 80 mM chloridu draselného.
Aorty kry s kmene Wistar o hmotnosti 220 až 250 g, usmrcených oddělením hlavy, se uloží do orgánové lázně o objemu 20 ml při teplotě 34 °C s obsahem Krebsova roztoku s následujícím složením v mmol na litr:
chlorid sodný 137, chlorid draselný 2,7, chlorid hořečnatý.6H2O 1,04, chlorid vápenatý.2H2O 0,8, hydrogenfosforečnan sodný.H2O 0,42, hydrogenuhličitan sodný 11,9, glukóza 5. Tento roztok se okysličuje směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého (Furchgott a Bhadakron, 1956).
Po období stabilizace, které trvá 45 minut pod napětím 2 g se vyvolají maximální kontrakce této tepny přidáním chloridu draselného do lázně až do konečné koncentrace 80 mmol/litr. Po stabilizaci kontrakcí se do lázně přidávají sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, nebo Oxodipin, jako kontrolní látka, tyto látky se ponechávají v lázni alespoň 10 minut, aby se uvolnění cévy stabilizovalo.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, se pro toto použití rozpustí v ethanolu na roztoky s obsahem 1 mg/ml, z těchto roztoků se pak dalším ředěním získají užívané roztoky o koncentraci 10'lj až 10’7 M, k ředění se užívá fyziologického roztoku chloridu sodného. Koncentrace CI50 se stanoví regresní analýzou.
2) Testy in vivo
2)1 - antihypertenzivní účinek
Několik sloučenin, získaným postupem podle vynálezu, bylo také zkoumáno na svou antihypertenzivní účinnost u bdících krys s renální hypertenzí. Systolický krevní tlak byl měřen na kořenu ocasu bdících krys pomocí nafukovací manžety a tonometru L. E. 5000 (Letica Instruments, Barcelona, Španělsko). Měření bylo prováděno před intraperitoneálním podáním zkoumané látky, po 30 minutách a za 1, 2, 4, a 5 hodin po podání účinné látky. Zvířata byla udržována v předehřátých válcích z plastické hmoty. Krysy, jejichž krevní tlak byl nižší než 160 mm Hg, byly z pokusu vyřazeny.
Každá zkoumaná látka byla podána v 5% suspenzi (CMC) intraperitoneálně.
2)2 - DL50
Akutní toxicita některých sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, byla stanovena u myší způsobem podle Lichfielda a Wilcoxona. Skupinám po 5 myších o hmotnosti 20 až 25 g byly podávány zkoumané sloučeniny intraperitoneálně ve zvyšujících se dávkách. Uhynutí zvířat bylo zaznamenáváno po sedmi dnech a ze získaných výsledků byla vypočítána dávka DL50·
2)3 - účinnost na cévní systém u psa:
Některé látky, které mají specifický vztah ke koronárním cévám, je možno s úspěchem použít k léčbě srdeční ischemie. Tyto látky zvyšují přísun krve a kyslíku k srdečnímu svalu především rozšířením koronárních cév, přičemž současně snižují požadavky srdečního svalu na zásobení kyslíkem. Tyto příznivé účinky na rovnováhu přísunu a spotřeby kyslíku mohou být doprovázeny
- 18CZ 282077 B6 modifikacemi v distribuci krve uvnitř srdeční stěny tak, že se zvyšuje průtok krve kolaterálními cévami v případě, že dojde k akutnímu uzávěru některé koronární tepny.
Účinky sloučeniny z příkladu 11 v dávce 10 pg/kg nitrožilně nebo v nižší dávce byly sledovány na narkotizovaném psu tak, aby bylo možno stanovit následující parametry účinku této látky:
- průtok krve v jednotlivých oblastech srdečního svalu (endokard, epikard), v ischemických a neischemických oblastech,
- průtok krve v endokardu a epikardu, poměr tohoto průtoku a poměr průtoku v ischemické a neischemické oblasti,
- průtok krve v jiných oblastech a orgánech (slezina, slinivka, ledvina, játra, žaludek, střeva, svaly, kůže) k upřesnění selektivity působení určitých látek.
Pokusy byly prováděny na šesti dospělých psech způsobem, popsaným v publikaci Berdeaux a Giudicelli (J. Pharmacol. 1985 - 16, 59 - 74 a J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 221, 740 - 747). Mimoto byly sledovány hemodynamické ukazatele, například srdeční frekvence, arteriální tlak, tlak v pravé komoře, průtok srdcem, celkový periferní odpor, systolický objem, srdeční práce, index kontraktility v určitém období před a po třech krátkých obdobích, trvajících 12 minut, v nichž se úplně uzavře koronární tepna, přičemž injekce radioaktivních látek dovoluje vyhodnotit průtoky v určitých oblastech. Po prvním období uzávěru bylo možno sledovat, že všechny parametry se navrátily po injekci sledovaných látek do normálních hodnot, po druhém uzávěru bylo možno pozorovat totéž, všechny parametry se úplně navrátily do normálních hodnot 45 minut po ukončení každého uzávěru tepny.
Sledované látky byly podány v roztoku ve směsi vody a alkoholu při obsahu této látky 0,1 mg/ml a dávce 0,1 ml/kg nitrožilně.
Výsledky
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, mají in vitro vysokou účinnost proti křečím, které byly vyvolány chloridem draselným na aortě krys.
Byly získány následující hodnoty CI50 pro jednotlivé sloučeniny.
Příklad 1 příklad 2 příklad 4 příklad 5 příklad 6 příklad 3 příklad 7 příklad 8 příklad 9 příklad 10 příklad 11 příklad 12 Oxodipin
| CI50 | 1,92 | ± | 0,91 | X | 10’6 | M | |
| CI50 | = | 5,58 | + | 1,20 | X | 10‘7 | M |
| CI50 | - | 8,11 | ± | 1,44 | X | 10’8 | M |
| CI50 | = | 2,45 | + | 1,56 | X | 10'7 | M |
| CI50 | = | 9,08 | ± | 3,70 | X | 10‘9 | M |
| CI5O | = | 5,28 | ± | 1,08 | X | 10'8 | M |
| CI5O | = | 2,75 | + | 1,00 | X | 10'9 | M |
| CI50 | = | 4,00 | ± | 0,70 | X | 10'11 | M |
| CI50 | = | 1,30 | + | 0,57 | X | 10’8 | M |
| CI50 | = | 9,04 | + | 2,18 | X | 10-1° | M |
| CI50 | = | 4,10 | + | 1,52 | X | 101’ | M |
| CI5O | = | 2,25 | + | 1,33 | X | 10'8 | M |
| CI50 | = | 3,10 | + | 2,1 | X | 10'9 | M. |
Při pokusech in vivo měly sloučeniny z příkladů 8 a 11 vyjádřenou antihypertenzivní účinnost u krys s renální hypertenzí v dávce 1 mg/kg, touto dávkou bylo možno dosáhnout 23 a 33% snížení původní hodnoty arteriálního tlaku. Sloučenina z příkladu 11 vyvolává tento účinek po dobu více než 6 hodin po podání, účinek sloučeniny z příkladu 8 byl kratší.
- 19CZ 282077 B6
Hodnota DL5o při intraperitoneálním podání pro tyto sloučeniny u myší je následující:
příklad 8 DLi0 = 70-80 mg/kg příklad 11 DL,-0 = 30 40 mg/kg Oxodipin DL50 = 30-40 mg/kg.
Při praktických pokusech na psech bylo možno prokázat, že sloučenina v příkladu 11 má vysoký vasodilatační účinek na koronární cévy:
- v neischemických oblastech snižuje tato látka cévní odpor koronárních cév o 38 % (p je nižší než 0,05) a zvyšuje průtok krve v epikardu o 62 % (p je nižší než 0,001), průtok krve endokardem o 26 % (p je nižší než 0,05) a snižuje poměr průtoku endokardem a epikardem o 22 % (p je nižší než 0,001). Průtok stěnou se zvýší o 42 %. Současně se celkový periferní odpor sníží o 20 %, což prokazuje selektivní účinek této látky na koronární cévy, v nichž se tento odpor snižuje téměř dvojnásobně o 38 %. Snižuje se krevní tlak o 13 % a srdeční frekvence o 9 %, kontraktivita zůstává nezměněna a průtok srdcem se zvýší o 9 %, systolický objem o 18%. Současné snížení srdeční frekvence a celkového periferního odporu snižuje spotřebu kyslíku v srdečním svalu.
- v ischemické oblasti se průtok krve zvýší o 20 % a mimoto se udrží průtok krve v endokardu. Poměr této hodnoty v endokardu a epikardu se sníží o 21 % (p je nižší než 0,05). Tato modifikace je podmíněna zvýšením průtoku v kolaterálních cévách v ischemické oblasti.
V jiných tkáních a orgánech nedochází ke změnám odporu nebo dochází k malému snížení, což prokazuje selektivitu sloučeniny z příkladu 11 vzhledem ke koronárním cévám. Nifedipin v dávce 3 mg/kg/min má odlišný účinek, protože snižuje průtok v některých oblastech srdečního svalu, zvyšuje srdeční frekvenci a snižuje tlak v srdečních cévách, jak bylo popsáno v publikaci Selwyn a další, Circ. Res. 1979, 44, 16 - 22.
Je tedy možno uzavřít, že použití sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, k léčbě angíny pektoris znamená skutečný pokrok.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III (lil)· ve kterémRi znamená alky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která má řetězec přímý nebo rozvětvený a která je popřípadě substituována methoxyskupinou,-20CZ 282077 B6R? představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo formylovou skupinu, aR3 znamená atom vodíku, 2-, 3- nebo 4-pikolylovou skupinu, thienylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 4-fluorbenzylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 2. Deriváty 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, ve kterýchRi znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou nebo methoxyethylovou skupinu, a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 3. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2’-(Nmethylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 4. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-formyl-Nmethylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2’,3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 5. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-formyl-Nbenzylamino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 6. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-methyl-N(2-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 7. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-methyI-N(4-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 8. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-methyl-N(3-pikolyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 9. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-methyl-N(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl-l,4dihydropyridin-5-karboxylát.-21 CZ 282077 B6
- 10. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-methyl-N(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-ethoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 11. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2’-(N-methyl-N(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methoxykarbonyl- l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 12. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-methyl-N(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-ethoxykarbonyl-l,4dihydropyridin-5-karboxylát.
- 13. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-methyl-N(4'-fluorbenzyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-isopropoxykarbonyl- l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 14. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III podle nároku 1, kterým je 2'-(N-methyl-N(2'-thienylmethyl)amino)ethyl-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-isopropoxykarbonyl- l,4-dihydropyridin-5-karboxylát.
- 15. Způsob výroby derivátů 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce III, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami podle nároku 1, vyznačující se tí m , že se na2,3-methylendioxybenzaldehyd vzorce IV (IV) působí esterem acetoctové kyseliny obecného vzorce VH3C - CO - CH2 - COOR (V), ve kterémR má stejný význam jako Rb nebo znamená skupinu vzorce-CH2-CH2-N přičemž Rb R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 1, načež se takto získaný ester kyseliny alfa-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylové obecného vzorce VI-22CZ 282077 B6O > o
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87401799A EP0302980B1 (fr) | 1987-08-03 | 1987-08-03 | 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ541388A3 CZ541388A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ282077B6 true CZ282077B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=8198243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS885413A CZ282077B6 (cs) | 1987-08-03 | 1988-08-02 | Derivát 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich výroby a faramceutické prostředky, které je obsahují |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952592A (cs) |
| EP (1) | EP0302980B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0733383B2 (cs) |
| KR (1) | KR960001724B1 (cs) |
| CN (1) | CN1038587C (cs) |
| AT (1) | ATE61588T1 (cs) |
| BE (1) | BE1001055A4 (cs) |
| CA (2) | CA1306261C (cs) |
| CH (1) | CH675999A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ282077B6 (cs) |
| DD (1) | DD282008A5 (cs) |
| DE (2) | DE3768658D1 (cs) |
| DK (1) | DK430288A (cs) |
| ES (1) | ES2007543A6 (cs) |
| FI (1) | FI91406C (cs) |
| GB (1) | GB2208861B (cs) |
| GR (2) | GR880100507A (cs) |
| HU (1) | HU204523B (cs) |
| IE (1) | IE60358B1 (cs) |
| IL (1) | IL87321A (cs) |
| IN (1) | IN167550B (cs) |
| IS (1) | IS1549B (cs) |
| IT (1) | IT1235013B (cs) |
| LU (1) | LU87297A1 (cs) |
| MA (1) | MA21344A1 (cs) |
| NO (1) | NO170934C (cs) |
| NZ (1) | NZ225661A (cs) |
| PH (1) | PH25645A (cs) |
| PT (1) | PT88173B (cs) |
| RU (1) | RU2036922C1 (cs) |
| SK (1) | SK541388A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN88081A1 (cs) |
| YU (1) | YU46547B (cs) |
| ZA (1) | ZA885684B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5242933A (en) * | 1990-07-10 | 1993-09-07 | Adir Et Compagnie | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds |
| WO1997004781A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| CN100450483C (zh) * | 2000-04-11 | 2009-01-14 | 三共株式会社 | 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 |
| CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
| BRPI0513866A (pt) * | 2004-07-26 | 2008-05-20 | Cotherix Inc | composição, micropartìculas, método para o tratamento da hipertensão pulmonar, e dispositivo de inalação |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7893050B2 (en) * | 2005-10-26 | 2011-02-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| WO2014170786A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN113574055A (zh) | 2019-01-18 | 2021-10-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| JPS5978186A (ja) * | 1982-10-27 | 1984-05-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| ES8507495A1 (es) * | 1984-03-27 | 1985-09-01 | Inst Investigacion Desarrollo | Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| JPH068294B2 (ja) * | 1985-02-26 | 1994-02-02 | 富山化学工業株式会社 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |
| EP0174131A3 (en) * | 1984-09-01 | 1989-06-07 | FISONS plc | Dihydropyridines, processes and intermediates for their production, and pharmaceutical formulations containing them |
| JPH01207267A (ja) * | 1987-03-05 | 1989-08-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリジン誘導体及び該化合物を含有する肝疾患治療剤 |
-
1987
- 1987-08-03 EP EP87401799A patent/EP0302980B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 DE DE8787401799T patent/DE3768658D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 AT AT87401799T patent/ATE61588T1/de active
-
1988
- 1988-07-27 LU LU87297A patent/LU87297A1/fr unknown
- 1988-07-29 CA CA000573422A patent/CA1306261C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 DE DE3825962A patent/DE3825962A1/de not_active Withdrawn
- 1988-07-29 YU YU147088A patent/YU46547B/sh unknown
- 1988-08-01 NO NO883406A patent/NO170934C/no unknown
- 1988-08-01 MA MA21587A patent/MA21344A1/fr unknown
- 1988-08-01 JP JP63192591A patent/JPH0733383B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-01 FI FI883603A patent/FI91406C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-01 DD DD88318537A patent/DD282008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 IL IL87321A patent/IL87321A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 US US07/227,373 patent/US4952592A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 IS IS3378A patent/IS1549B/is unknown
- 1988-08-02 TN TNTNSN88081A patent/TNSN88081A1/fr unknown
- 1988-08-02 GB GB8818356A patent/GB2208861B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 CN CN88106537A patent/CN1038587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 CH CH2922/88A patent/CH675999A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 IT IT8848259A patent/IT1235013B/it active
- 1988-08-02 SK SK5413-88A patent/SK541388A3/sk unknown
- 1988-08-02 IE IE236488A patent/IE60358B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 GR GR880100507A patent/GR880100507A/el unknown
- 1988-08-02 CZ CS885413A patent/CZ282077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 ES ES8802413A patent/ES2007543A6/es not_active Expired
- 1988-08-02 NZ NZ225661A patent/NZ225661A/xx unknown
- 1988-08-02 DK DK430288A patent/DK430288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-02 PT PT88173A patent/PT88173B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 BE BE8800893A patent/BE1001055A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 KR KR1019880009867A patent/KR960001724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 HU HU884065A patent/HU204523B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 ZA ZA885684A patent/ZA885684B/xx unknown
- 1988-08-03 PH PH37337A patent/PH25645A/en unknown
- 1988-08-03 IN IN556/MAS/88A patent/IN167550B/en unknown
-
1990
- 1990-08-28 CA CA000615848A patent/CA1306262C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-22 GR GR91400660T patent/GR3001984T3/el unknown
-
1992
- 1992-03-31 RU SU925011204A patent/RU2036922C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282077B6 (cs) | Derivát 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich výroby a faramceutické prostředky, které je obsahují | |
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| SI8511419A8 (sl) | Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina | |
| EP0060674A1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA005378B1 (ru) | Аминированные производные дигидро-1,3,5-триазина и их применение в терапии | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| FI93210C (fi) | Menetelmä virusvastaisen yhdisteen valmistamiseksi | |
| WO2009092301A1 (zh) | 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途 | |
| EP0059291B1 (en) | Antihypertensive agents | |
| DK159780B (da) | (-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den | |
| JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| CA1205471A (en) | Dihydropyridines | |
| FI82937B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydro-4-(2',3'-metylendioxifenyl) pyridinderivat. | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| PT78370B (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JP4163260B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用 | |
| EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| JPS6089420A (ja) | 血管拡張剤 | |
| JPS6187679A (ja) | 化合物および医薬組成物 | |
| JPS6163689A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 | |
| CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000802 |