DE3689702T2

DE3689702T2 - Dihydrolysergsäureester.

Info

Publication number: DE3689702T2
Application number: DE3689702T
Authority: DE
Inventors: Marlene Lois Cohen; Ray Ward Fuller; William Lee Garbrecht; Gifford Purnell Marzoni; Carol John Parli; Kathleen Rose Whitten
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1985-10-01
Filing date: 1986-09-29
Publication date: 1994-07-28
Anticipated expiration: 2006-09-30
Also published as: JPH0723376B2; CY1784A; AR244687A1; HUT41780A; EP0219257B1; EP0219257A3; MY102598A; DK466886A; ES2002392A6; NZ217724A; HU206711B; AU6321086A; IL80193A0; AU594373B2; KR880001009B1; IE61976B1; PT83450A; EP0219257A2; GR862466B; JPS6284084A

Description

Das US-Patent Nr. 3 580 916 offenbart eine Gruppe von Lyserg(I)- und 9,10-Dihydrolysergsäure(II)-estern, die mit verschiedenen offenkettigen und cyclischen Diolen gebildet werden mit den folgenden Strukturen:
worin R' H, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Allyl- oder Benzylrest ist und R² ein C&sub2;-C&sub8;-Monohydroxyalkyl, C&sub2;-C&sub8;-Dihydroxyalkyl- oder C&sub5;-C&sub1;&sub1;- Monohydroxycycloalkylrest mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen ist. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen als Serotonin-Antagonisten geeignet sind. Die Europäische Patentveröffentlichung 0 122 044 offenbart die Verwendung solcher Verbindungen als 5HT&sub2;-Rezeptor-Blocker.
Die vorliegende Erfindung liefert Ergoline der Formel (III):
worin R ein primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub4;- Alkenyl-CH&sub2;-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylsubstituierter primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in dem Rest R nicht höher als 8 ist; R¹ ein Allylrest, H oder ein geradkettiger C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist; d. h. ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylrest ist; und R² ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy-C&sub5;-C&sub7;-cycloalkylrest; C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest oder ketosubstituierter C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist oder ein C&sub3;-C&sub7;-Ketoalkylrest
, worin R&sup9; H, ein Methyl- oder Ethylrest ist und R¹&sup0; eine C&sub2;-C&sub5;-Alkylgruppe ist, die eine Ketoneinheit enthält) ist, der an die saure Funktion über ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom gebunden ist; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Verbindungen der Formel (III), worin R¹ etwas anderes als H ist, sind zentrale oder periphere Serotonin-5HT&sub2;-Rezeptor- Antagonisten. Verbindungen, worin R¹ H ist, sind vor allem als Zwischenprodukte nützlich.
Gruppen, die den Rest R darstellen, schließen Methyl-, Ethyl-, Allyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Crotyl-, Methallyl-, n-Hexyl-, sek.-Amyl-, sek.-Octyl-, n-Heptyl-, 2,4-Dimethylpentyl-, 2-Ethylpentyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, 2-Cyclobutylethyl-, Cyclohexyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, 3-Methyl-2-butyl-, Isoamyl-, 2-Methylhexyl-, 3- Methylhexyl-, 4-Methylhexyl-(Isohexyl-), 2-Hexyl-, 3-Hexyl-, n- Heptyl-, 2-Heptyl-, 3-Heptyl-, 4-Heptyl-, n-Octyl-, 2-Octyl-, 3- octyl-, 4-octyl-, Isooctyl-, 2-Methylheptyl-, 3-Methyl-2-heptylreste und dergleichen ein. Beispielhaft für die Gruppen, die R² darstellen, sind 4-Methoxycyclohexyl-, 3-Ethoxycyclohexyl-, 3- Methoxycyclopentyl-, 3-Methoxycycloheptyl-, 3-n-Propoxycycloheptyl-, 3-Ethoxycyclopentyl-, 4-Isopropoxycyclohexyl-, 2-Methoxycycloheptyl-, 2-oxopropyl-, 1-Methyl-2-oxopropyl-, 1-Ethyl-2- oxopropyl-, 1-Methyl-2-oxobutyl-, 1-Ethyl-2-oxobutyl-, 1-Methyl- 3-oxobutyl-, 1-Ethyl-3-oxobutyl-, Cyclohexyl-, 3-Ketocyclohexyl-, Cyclopentyl-, 3-Ketocycloheptyl-, Cycloheptyl-, 3-Ketocyclopentyl-, 4-Ketocyclohexyl-, 2-Ketocycloheptylreste.
Verbindungen gemäß der obigen Formel werden als Ergolinderivate bezeichnet, bei denen die trans(-)- oder 5R,10R-Konfiguration der Brückenkopfwasserstoffe angegeben ist (dieselbe Konfiguration wie in den natürlich vorkommenden 9,10 Dihydroergotalkaloiden). In dem US Patent 3 580 916 wird ein anderes Benennungssystem verwendet: das basische Ringsystem wird als 6aR,10aR-4,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydroindolo[4,3-f,g]chinolin bezeichnet. Beispielhaft für das alternative Benennungssystem wird die 9,10-Dihydrolysergsäure zu 6aR,10aR-7-Methyl-4,6,6a,7,- 8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-f,g]chinolin-9β-carbonsäure. Ein anderer ebenso gültiger Name für die Dihydrolysergsäure ist 6- Methyl-8β-carboxyergolin. Der Trivialname "Ergolin" wird hier mit dem in der Formel (III) oben angegebenen Numerierungssystem verwendet für Verbindungen, bei denen R¹ etwas anderes als ein Methylrest ist und die 9,10-Dihydrolysergsäurenomenklatur wird für 6-Methyl-Derviate verwendet.
Außerdem ist in der 9,10-Dihydrolysergsäure die Carboxylgruppe an C-8 in β-Stellung oder R. Somit werden, wiederum unter Verwendung des Ergolinbenennungssystems, die Derivate der 9,10- Dihydrolysergsäure zu Derivaten von 5R,8R,10R(oder 5β, 8β, 10α)-6- Methylergolin-8β-carbonsäure.
Während die Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome 5, 8 und 10 in Formel (III) festliegt (5β, 8β und 10α), enthält die Alkoxycycloalkylestergruppe (oder Hydroxycycloalkylgruppe) zwei zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome. Zum Beispiel existiert 3-Methoxycyclohexanol in Form von zwei Razematen, wobei jedes Razemat zwei Enantiomere oder Stereoisomere enthält. Jedoch überlagern sich, wenn das Alkoxycycloalkanol (oder die Hydroxycycloalkylgruppe) eine Symmetrieebene besitzt, wie bei 4-Alkoxycyclohexanol, die Spiegelbilder und die Verbindung existiert tatsächlich nur in zwei Formen. Diese Formen werden als cis-Form und trans-Form bezeichnet, die der Einfachheit halber zweidimensional gezeichnet ist als (IVa) und (IVb).
Wenn ein Monoester einer 1-substituierten 9,10-Dihydrolysergsäure mit einem cis- oder trans-4-Alkoxycycloalkanol gebildet wird, ist das Produkt ein einzelnes geometrisches Isomer. Allgemein werden die zwei Ester in diesem Fall aus Gründen der Einfachheit als cis- und trans-4-Alkoxycyclohexyl(oder 4-Hydroxycycloalkyl)-ester bezeichnet.
Für die Erfindung werden alle diese Formen, die als periphere Serotonin-Antagonisten geeignet sind, in Betracht gezogen; d. h. die individuellen Diastereoisomeren und geometrischen Isomeren ebenso wie die Razemate.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen solche ein mit ein oder mehreren der folgenden Eigenschaften:
(A) R² ist ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-C&sub5;-C&sub7;-cycloalkylrest;
(B) R² ist ein C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest oder ein ketosubstituierter C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest;
(C) R² ist ein C&sub3;-C&sub7;-Ketoalkylrest;
(D) R¹ ist ein Methylrest;
(E) R² ist ein trans-4-Methoxycyclohexylrest;
(G) R ist ein Isopropylrest.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (III) schließen Salze ein, die sich von nichttoxischen anorganischen Säuren ableiten, wie zum Beispiel Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, phosphorige Säure und dergleichen, ebenso wie Salze, die sich von nicht-toxischen organischen Säuren ableiten, wie zum Beispiel aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Alkan- und Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren etc . . Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen somit Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Handelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, β-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin- 2-sulfonate und ähnliche Salze ein.
Beispielhafte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
1-Methyl-6-ethyl-8β-(2-methoxy)cyclopentyloxycarbonylergolinhydrochlorid,
1-n-Propyl-6-allyl-8β-(3-ethoxy)cycloheptyloxycarbonylergolinsulfat,
4-Methoxycyclohexyl-1-methyl-9,10-dihydrolysergatphosphat,
3-Methoxycyclohexyl-1-n-octyl-9,10-dihydrolysergatmaleat,
1-isopropyl-6-n-propyl-8β-(2-n-propoxy)cyclohexyloxycarbonylergolinhydrobromid,
1-Allyl-6-ethyl-8β-(4-ethoxy)cycloheptyloxycarbonylergolinsuccinat,
1,6-Diethyl-8β-(2-keto)propyloxycarbonylergolinsuccinat,
1-Methyl-6-ethyl-8β-(1-methyl-2-keto)butyloxycarbonylergolinhydrochlorid,
1,6-Diethyl-8β-cyclohexyloxycarbonylergolinsuccinat,
1-Methyl-6-ethyl-8β-cyclopentyloxycarbonylergolinhydrochlorid,
1-n-Propyl-6-allyl-8β-cycloheptyloxycarbonylergolinsulfat,
1-Isopropyl-6-n-propyl-8β-(2-oxo)cyclohexyloxycarbonylergolinhydrobromid,
1-Allyl-6-ethyl-8β-(4-oxo)cycloheptyloxyergolintartrat,
1-n-Propyl-6-allyl-8β-(1-ethyl-3-keto)butyloxycarbonylergolinsulfat,
1-Isopropyl-6-n-propyl-8β-(1-methyl-2-keto)propyloxycarbonylergolinhydrobromid,
3-oxobutyl-1-methyl-9,10-dihydrolysergat,
4-oxopentyl-1-ethyl-9,10-dihydrolysergat,
1-Methyl-4-oxopentyl-1-allyl-9,10-dihydrolysergat,
1-Allyl-6-ethyl-8β-(3-keto)butyloxyergolintartrat etc . .
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) oben kann erfolgen mit der allgemeinen Methode des US-Patentes 3 580 916. Gemäß diesem Verfahren wird die Dihydrolysergsäure zuerst am Indolstickstoff alkyliert unter Verwendung von Standardverfahren, zum Beispiel Base plus Alkylhalogenid. Flüssiger Ammoniak ist ein geeignetes Lösungsmittel mit Natriumamid als Base und einem primären oder sekundären C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl- oder einem mit C&sub3;-C&sub6; substituierten primären oder sekundären C&sub1;-C&sub5;-Alkyliodid oder einem C&sub2;-C&sub4;-Alkenylchlorid oder -bromid als Alkylierungsmittel (siehe auch US-Patent 3 183 234, das die allgemeinen Angaben und ein spezifisches Beispiel für das obige Alkylierungsverfahren enthält).
Ein alternatives Indol-N-Alkylierungsverfahren, bei dem ein Arylsulfonat in Gegenwart eines Alkalihydroxids verwendet wird, ist genauer in US-Patent 4 734 501 beschrieben. Gemäß diesem Verfahren kann zum Beispiel ein Arylsulfonat der Struktur R-O-SO&sub2;-Phenyl-Y, worin Y H, 4-CH&sub3;, 4-Br oder 4-NO&sub2; ist, mit 9,10-Dihydrolysergsäure in einem aprotischen Lösungsmittel, geeigneterweise DMSO, in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid umgesetzt werden, was das gewünschte 1-N- alkylierte Produkt liefert.
Wenn der Indolstickstoffsubstituent an Ort und Stelle ist, wird in der nächsten Stufe des Syntheseverfahrens verestert. Dieses Verfahren erfordert relativ milde Reaktionsbedingungen, wie in US-Patent 3 580 916 angegeben. Die Reaktion ist ansonsten eine Standardveresterung mit Säurekatalyse. Die oben hergestellte freie Säure und die Verbindungen der Formel R²OH sind die Reaktanten und eine übliche Aufarbeitung der Veresterungsmischung besteht darin, eine Auftrennung zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel vorzunehmen, zum Beispiel [(Ethylendichlorid)/H&sub2;O].
Ein bevorzugtes Verfahren unter Verwendung eines weiteren Aspektes der Erfindung besteht darin, eine neue Synthesestufe zu verwenden, worin die freie 9,10-Dihydrolysergsäure mit einem Sulfonat der Formel R²-O-SO&sub2;-Z umgesetzt wird, worin Z ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, wobei die Substituenten Niedrigalkyl- (CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;), Nitro-, Halogen- (Br, Cl), Alkoxy- (CH&sub3;O) und ähnliche Reste sein können, in Gegenwart von überschüssigem Kaliumcarbonat oder einer ähnlichen Base in einem aprotischen Lösungsmittel. Der Tosylatester ist bevorzugt. Die Menge an Base muß ausreichend sein, um ein Salz mit der Carboxylgruppe der Lysergsäure zu bilden und ausreichend Überschuß liefern, um jegliches Sulfonsäurenebenprodukt abzufangen. Dieses Verfahren ist anwendbar für die Herstellung von Alkoxycycloalkylestern, Cycloalkyl- und Ketocycloalkylestern und ist tatsächlich anwendbar für die Herstellung von cyclischen Carbonsäureestern mit C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkanolen. Verfahren, die bis jetzt zur Herstellung solcher Ester verfügbar waren, haben niedrige Ausbeuten ergeben und in manchen Fällen wurde keine Veresterung beobachtet - siehe Shaw et al., J. Org. Chem. 43, 1017 (1978), 39, 1968 (1974), Sowinski et al., s. o., 44, 2369 (1979), Pfeffer et al., Tetrahedron Letters, 4063 (1972), oder Liotta et al., s. o., 2417 (1974).
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III), worin R² ein C&sub3;-C&sub6;-Ketoalkylrest ist, betrifft die säurekatalysierte Veresterung der N-alkylierten Dihydrolysergsäure mit einem Alkohol der Formel R&sup5;OH, worin R&sup5; eine C&sub3;-C&sub6;-Hydroxyalkylgruppe ist
, worin R&sup9; wie oben definiert ist und R¹² eine C&sub2;-C&sub5;-Alkylgruppe ist, die eine sekundäre Hydroxygruppe enthält). Wie oben angegeben, besteht eine geeignete Aufarbeitung des Veresterungsproduktes darin, es zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufzutrennen.
Als nächstes kann die sekundäre Alkoholgruppe des Esters zu dem Keton oxidiert werden, was die Ketoalkylester der Erfindung liefert, worin R¹ ein Methylrest ist (Ester der 9,10-Dihydrolysergsäure). Es ist anzumerken, daß der entstehende Ester eine Mischung sein kann, wenn das Alkandiol (R&sup5;OH) nicht symmetrisch ist, d. h. wenn das Diol 1-Ethyl-2-hydroxypropanol ist, ergibt sich eine Mischung der 1-Ethyl-2-hydroxypropyl- und 1- Methyl-2-hydroxybutylester. Diese Ester können mechanisch getrennt werden oder die Mischung kann oxidiert werden und die Ketoester können abgetrennt werden. Jedoch, da nicht angenommen wird, daß die Unterschiede in der pharmakologischen Aktivität zwischen diesen zwei isomeren Estern allzu groß sind (weniger als eine Größenordnung), könnte die Mischung als solche angewendet werden. Jedoch ist es offensichtlich, daß die Verwendung eines symmetrischen Diols, wie Butan-2,3-diol, bevorzugt wäre, da seine Verwendung die vorher angesprochenen Isomerprobleme vermeiden würde. Jedoch können, wenn das Diol einen primären Alkohol enthält, Reaktionsbedingungen angewendet werden, die die Reaktion an der primären Alkoholgruppe begünstigen; zum Beispiel reagieren sekundäre Alkohole typischerweise langsamer als primäre Alkohole bei einer säurekatalysierten Standardveresterung.
Geeignete Oxidationsmittel für die Endstufe schließen Essigsäureanhydrid/DMSO, Dicyclohexylcarbodiimid, Chromatsalze, positive Halogenreagenzien wie Ca(OCl)&sub2;, NaOCl und dergleichen ein.
Wenn das gewünschte Endprodukt nicht ein 9,10-Dihydrolysergsäureester ist (d. h. nicht ein 1R-6-Methylergolin-8β-carbonsäureester), sondern ein 6-Ethyl-, 6-n-Propyl-, 6-n-Butyl-, 6- Allylderivat oder dergleichen, kann der Ersatz der 6-Methylgruppe vor der endgültigen Veresterung stattfinden. Bei diesem Verfahren wird ein Niedrigalkyl-(Methyl- oder Ethyl-)-ester einer 1-R-9,10-Dihydrolysergsäure geeigneterweise verwendet. Der Ersatz der 6-Methylgruppe durch eine Ethyl-, n-Propyl-, Allyl-, n-Amyl-, n-Butyl-, n-Hexylgruppe oder dergleichen kann dann durchgeführt werden mit dem Verfahren von Kornfeld und Bach, US- Patent 4 166 182, wobei die N-Methylgruppe mit Bromcyan umgesetzt wird unter Bildung eines N-Cyanoderivats. Die Cyanogruppe kann entfernt werden durch Hydrierung unter Verwendung von Zinkstaub und Salzsäure. Alternativ kann eine basische Hydrolyse verwendet werden. Jedes Verfahren liefert eine sekundäre Amingruppe an Stellung 6, aber auch eine freie 8β-Carbonsäure, da die Hydrolyse auch die 8β-Niedrigalkylestergruppe verseift. Als nächstes kann eine Umesterung mit dem gewünschten R²OH-Alkanol durchgeführt werden, gefolgt von einer Alkylierung oder Allylierung an N-6 unter Verwendung von Allylchlorid oder Alkyliodid in Gegenwart einer Base, geeigneterweise in DMF (Dimethylformamid).
Dieses Verfahren ist graphisch in Reaktionsschema 1 unten dargestellt. Reaktionsschema 1 Säure Alkalihydroxid Base
Genauer wird in dem obigen Reaktionsschema 1 9,10-Dihydrolysergsäure (X) am Indolstickstoff mit einem Alkyl-(C&sub1;-C&sub8;alkyl)-halogenid, einem C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl-CH&sub2;-halogenid, einem C&sub3;- C&sub6; Cycloalkylhalogenid oder einem C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub5;-alkylhalogenid alkyliert unter Verwendung einer starken Base wie zum Beispiel Natriumamid, um das reaktive Anion zu erzeugen, oder vorzugsweise unter Verwendung eines Arylsulfonats wie p-Tosylat in Gegenwart von Kaliumhydroxid in DMSO. Das N¹-Produkt (XI) wird dann mit einem Niedrigalkanol R&sup4;OH (vorzugsweise einem C&sub1;-C&sub2;-Alkanol) verestert, was den 1-R-Ester (XII) liefert. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit CNBr mit standardverfahren umgesetzt, um die Methylgruppe zu ersetzen und ein 6-Cyanoderivat (XIII) zu bilden. Die Entfernung der Cyanogruppe unter den bevorzugten basischen Bedingungen liefert eine 1-substituierte 9,10-Dihydro-6-desmethyllysergsäure (XIV), da bei den basischen Bedingungen auch die C-8-Estergruppe verseift wird. Als nächstes wird die 1-R-6-Desmethyldihydrolysergsäure wieder mit einer Verbindung der Formel R²OH oder einem Tosylester davon verestert, was den N&sup6;-Desmethylester (XV) liefert. Der Stickstoff des Piperidinrings (N&sup6;) wird dann wieder mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Allylhalogenid in Gegenwart einer Base unter Standardbedingungen alkyliert, was die Verbindungen der Erfindung (III) liefert.
Es scheint überflüssig zu sein, am N&sup6; mit einer Methylgruppe wieder zu alkylieren, da die Gruppe in dem 9,10-Dihydrolysergsäureausgangsmaterial vorhanden ist. Jedoch würde dieses Verfahren es ermöglichen, eine radioaktiv markierte (C¹&sup4; oder H³) Methylgruppe einzuführen, was für metabolische Untersuchungen geeignet ist.
Das alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), worin R² ein C&sub3;-C&sub6;-Ketoalkylrest ist, ist genauer unten in Reaktionsschema 2 ausgeführt: Reaktionsschema 2 Säure Alkalihydroxid Base
worin R&sup4; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest ist, R¹ und R wie vorher definiert sind und R&sup5; ein Hydroxy-C&sub3;-C&sub6;-alkylrest ist, worin die Hydroxylgruppe eine sekundäre Hydroxylgruppe ist.
In Reaktionsschema 2 wird die 9,10-Dihydrolysergsäure (X) am Indolstickstoff mit R-hal alkyliert, wobei "hal" ein Halogenid ist wie I, Cl oder Br, unter Verwendung einer starken Base wie Natriumamid, um das reaktive Anion zu erzeugen. Alternativ kann ein Arylsulfonat, R-O-SO&sub2;-Phenyl-Y, mit dem Indolstickstoff in Gegenwart eines Alkalihalogenids in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Das N-1-Alkyl- oder -Allyl-Produkt (XI) wird dann mit einem niedrigen Alkanol R&sup4;OH (vorzugsweise ein C&sub1;-C&sub2;-Alkanol) verestert, was den N-1-alkylierten Ester (XIV) liefert. Diese Verbindung wird dann mit CNBr mit Standardverfahren umgesetzt, um die N-6-Methylgruppe zu ersetzen und ein N- Cyanoderivat (XV) zu bilden. Die Entfernung der Cyanogruppe unter den bevorzugten basischen Bedingungen liefert eine 1-R-9,10- Dihydro-6-desmethyllysergsäure (XVI), da durch die basischen Bedingungen auch die C-8-Estergruppe verseift wird. Als nächstes wird die 1-R-6-Desmethyldihydrolysergsäure (oder 1-R-8β-Carboxyergolin) mit einem gewünschten Alkandiol (R&sup5;OH) wieder verestert, was den N-6-Desmethylester (XVII) liefert. Die sekundäre Hydroxylgruppe in der Seitenkette wird nun zu einer Ketongruppe oxidiert, was einen Ergolinketoalkylester (XVIII) liefert. Der Stickstoff am Piperidinring (N-6) wird dann wieder mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder -Allylhalogenid und einer Base unter Standardbedingungen alkyliert, was die Verbindungen der Formel (III) liefert, worin R² ein C&sub3;-C&sub6;-Ketoalkylrest ist.
Das obige Verfahren ist besonders geeignet, wenn der veresternde Alkohol R&sup5;OH symmetrisch ist.
Alternative Verfahren sind für die Herstellung von Ketoalkylestern von 1-Alkyl- oder Allyl-9,10-dihydrolysergsäure und verwandten N-6-Homologen verfügbar, wobei ein Ketoalkohol direkt verwendet wird, um eine Verbindung gemäß III zu liefern. Alternativ kann ein "geschützter" C&sub3;-C&sub6;-Ketoalkohol verwendet werden, um den Ester zu bilden, d. h. ein Ketal von 2-Ketopropanol kann mit Ethylenglykol gebildet werden. Die primäre Hydroxylgruppe kann dann durch Chlor ersetzt werden (unter Verwendung von SOCl&sub2;) und das Ketalchlorid mit dem Natriumsalz der 1-R-9,10- Dihydrolysergsäure umgesetzt werden. Die das Ketal schützende Gruppe wird durch Behandlung mit Säure entfernt. Offensichtlich könnte diese übliche säurekatalysierte Veresterung nicht verwendet werden bei einem Ketalalkanol, da die Ketalgruppe während einer solchen Veresterung verloren ginge und alternative Verfahren, die auf diesem Gebiet verfügbar sind, sollten verwendet werden. Auch kann, wenn eine säurekatalysierte Reaktion mit einem Ketoalkanol vermieden werden soll, eine die Carboxygruppe aktivierende Gruppe angewendet werden, um den Ester unter nichtsauren Bedingungen zu bilden, d. h. ein Säurechlorid oder Bromid mit Base. Auch können die Carboxygruppe aktivierende Mittel wie Carbodiimid und Azolid-N,N'-carbonylimidazol angewendet werden.
Alternativ kann ein Ketoalkohol, bei dem die Ketongruppe geschützt ist, wie zum Beispiel durch Ketalbildung, bei dem Veresterungsverfahren in Reaktionsschema 2 angewendet werden, um einen Ergolinester zu liefern, dem der Substituent an N-6 fehlt, analog zu Formel (XVII). Die Alkylierung oder Allylierung an N-6 liefert dann ein weiteres Zwischenprodukt, das einen Ester mit einer geschützten Ketogruppe (XIX) enthält
worin R&sup6; eine geschützte C&sub3;-C&sub6;-Ketoalkyl -gruppe ist, worin R&sup9; die vorherige Bedeutung hat und R¹¹ ein C&sub2;-C&sub5;-Alkylrest ist, der eine geschützte Ketofunktion enthält, zum Beispiel
Die Behandlung von (XIX) mit Säure entfernt dann die Schutzgruppe, was einen Ketoalkylester einer 1-substituierten 9, 10-Dihydrolysergsäure oder eine 1-substituierte 6-Alkyl-(oder Allyl-)-ergolin-8β-carbonsäure liefert.
Die zur Veresterung der 1-substituierten 9,10-Dihydrolysergsäure (oder von N-6-Homologen oder Kongeneren davon) verwendeten C&sub3;-C&sub6;-Alkandiole (R&sup5;OH) haben als letzte Zwischenprodukte vor der Oxidation des sekundären Alkohols zu einem Keton mindestens ein Asymmetriezentrum, den Kohlenstoff, der den sekundären Alkohol trägt. Das Diol wird auch ein zweites asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, wenn die andere Hydroxylgruppe sekundär ist. Wenn die veresternde Hydroxylgruppe primär ist, hat der endgültige Ketoalkylester kein asymmetrisches Zentrum, da das asymmetrische Zentrum in dem Ausgangsalkohol durch das oxidationsverfahren entfernt wird. Wenn die veresternde Hydroxylgruppe sekundär ist, hat jedoch das Endprodukt vier asymmetrische Kohlenstoffatome C-6, C-8, C-10 und das asymmetrische Kohlenstoffatom der Seitenkette, das an den Carboxylsauerstoff gebunden ist. Die asymmetrischen Kohlenstoffatome der 9,10-Dihydrolysergsäure oder Ergolin-8β-Carbonsäure sind alle R und das Seitenkettenkohlenstoffatom in der Ketoalkylgruppe kann S oder R sein. Der Stammalkohol hat dann vier Stereoisomere, RR, RS, SR und SS. Wenn das Diol symmetrisch ist, wie z. B. Butan- 2,3-diol, existiert eine Symmetrieebene und es gibt nur drei Stereoisomere, RR, SS und RS (gleich wie SR). Jedoch entfernt die Veresterung die Symmetrieebene und es gibt zwei weitere Diastereoisomere (wie bei einem nicht-symmetrischen Diol), die als RRR-RR, RRR-SR, RRR-RS und RRR-SS bezeichnet werden, die nur zwei Ketoester nach der Oxidation liefern (RRR-S und RRR-R).
Schließlich wird der Fachmann erkennen, daß die obigen Verfahren auch an den entsprechenden ungesättigten 9,10-Lysergsäurederivaten durchgeführt werden können. Dabei würde in der Endstufe die Pd/C-katalysierte Standardhydrierung die Verbindungen der vorliegenden Erfindung liefern.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) zur Verfügung gestellt, das umfaßt, daß man:
(A) die 8-Carbonsäurefunktion einer Verbindung der Formel (V):
worin R und R¹ wie oben definiert sind, verestert; oder
(B) eine Verbindung der Formel (VI):
worin R&sup5; wie oben definiert ist, oxidiert;
(C) eine Verbindung der Formel (III):
worin nur einer der Reste R und R¹ Wasserstoff ist und R² wie oben definiert ist, alkyliert; oder
(D) eine Verbindung der Formel (VIII):
hydriert.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von trans-4-Methoxycyclohexyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat

Eine Reaktionsmischung, die aus 1 g 1-Isopropyl-9,10-dihydrolysergsäure, 1,77 g Kaliumcarbonat und 15 ml DMF hergestellt wurde, wurde auf etwa 70ºC erhitzt. 3,28 g cis-4-Methoxycyclohexyltosylat wurden zugegeben. Nach etwa 18 Stunden bei 70ºC zeigte eine HPLC (Reverse-Phase, 3 : 1 Acetonitril/0,1m wäßriges Ammoniumacetat), daß die Reaktion zu etwa 87% vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen 100 ml destilliertem Wasser und 100 ml Ethylacetat aufgeteilt. Eine DC (Chloroform/Methanol/Essigsäure, 18 : 6 : 1) zeigte, daß in der wäßrigen Phase kein gewünschtes Produkt war. Die organische Phase wurde zweimal mit 50-ml-Anteilen destilliertem Wasser extrahiert und dann getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 1,37 g einer 16 : 84-Mischung von cis- und trans-4-Methoxycyclohexyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat. Der Rückstand wurde in 15 ml wasserfreiem Ethanol, das 0,37 g Maleinsäure enthielt, gelöst. 250 ml Diethylether wurden zugegeben, wonach sich ein kristallines Maleat zu bilden begann. Die Mischung wurde über Nacht auf etwa 0ºC gekühlt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen und dann getrocknet. Ein Test zeigte 91,4% trans-Ester und 8,6% cis-Ester; Gewicht = 0,86 g. Dieser Rückstand wurde in 35 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und 400 ml Ether wurden zugegeben. Diesmal enthielt das kristalline Produkt 8,4% cis und 93,6% trans; Gewicht = 0,74 g. Die Umkristallisation dieses Rückstandes aus Ethylacetat/Toluol ergab einen Rückstand, der 5,6% cis- und 94,4% trans-Ester enthielt. Dieser Rückstand wurde in 27 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und 300 ml Ether wurden zugegeben. Die so erzeugten Kristalle wogen 0,48 g und enthielten 3,6% cis-Ester und 96,4% trans-Ester. Das Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 21 ml wasserfreiem Ethanol und 250 ml Ether. 0,38 g 4-Methoxycyclohexyl-1- isopropyl-9,10-dihydrolysergat-maleat wurden erhalten, die 2% cis-Ester und 98% trans-Ester enthielten; Schmelzpunkt = 172 bis 173ºC; Molekülion (freie Base) bei 424.
Analyse: berechnet C 66,65; H 7,46; N 5,18;
gefunden C 66,50; H 7,56; N 5,08.

Beispiel 2

Herstellung von cis-4-Methoxycyclohexyl-1-isopropyl-9,10- dihydrolysergat

4-Methoxycyclohexanol (27,9 g) wurden mit 1-Isopropyl- 9,10-dihydrolysergsäure (6,24 g) und p-Toluolsulfonsäure (3,8 g) bei Raumtemperatur 3 Tage lang umgesetzt. Dann wurde 3 Stunden auf etwa 90ºC erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die HPLC- Analyse 19% nicht-umgesetzte Lysergsäure, 70% 4-Methoxycyclohexylester und 4% Desmethylverbindung (4-Hydroxycyclohexylester). Die Reaktionsmischung wurde in (CH&sub2;Cl)&sub2; gelöst und die organische Lösung mit verdünntem Ammoniumhydroxid (pH 10) gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels isoliert. Es wurde mit einem Überschuß von Maleinsäure versetzt und das so gebildete Maleatsalz wurde aus Methanol/Ether kristallisiert. Die Kristalle wurden in siedendem Methanol gelöst, die heiße Lösung mit entfärbender Aktivkohle versetzt und filtriert. Die Zugabe von Ether zu dem Filtrat lieferte 1,2 g kristallines cis-4-Methoxycyclohexyl-1-isopropyl- 9,10-dihydrolysergat-maleat (90% rein). Eine zweite Ernte, Gewicht 2,26 g, erwies sich gemäß HPLC als zu 86% rein. Die vereinigten Fraktionen wurden durch präparative HPLC [C-18, 50 : 50 CH&sub3;CN/NH&sub4;OAc (1)] gereinigt. Das Maleatsalz wurde wieder gebildet. Die Umkristallisation aus Methanol/Ether ergab 1,27 g eines 99% reinen cis-Isomers; Molekülion bei 424.
Analyse: berechnet C 66,65; H 7,46; N 5,18;
gefunden C 66,38; H 7,74; N 5,37.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien ist unten angegeben.

Herstellungsbeispiel 1

cis-4-Methoxycyclohexyltosylat

Eine Lösung wurde hergestellt, indem 65,45 g 4-Methoxycyclohexanol in 81 ml Pyridin gelöst wurden. Die Lösung wurde auf etwa 10ºC gekühlt. 105,4 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden chargenweise 15 Minuten lang zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 10 bis 20ºC und 4 Stunden bei 25 bis 30ºC gerührt und dann wurden 500 ml einer Eis/Wasser-Mischung, die 100 ml 12n Salzsäure enthielt, zugegeben. Ein Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration abgetrennt und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Der naße Filterkuchen wurde mit 300 ml wasserfreiem Ethanol aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde auf dem Dampfbad erwärmt und dann auf etwa 0ºC gekühlt. Die gekühlte Aufschlämmung wurde filtriert und der Filterkuchen mit kaltem wasserfreiem Ethanol gewaschen; Ausbeute = 106,9 g; 82,4% cis-Ester gemäß HPLC (C-18; 60 : 40 Methanol/H&sub2;O). Umkristallisationen aus Petrolether ergaben 81,62 g 93,6% cis-Ester. Eine zweite Umkristallisation aus wasserfreiem Ethanol lieferte 72,04 g 98% cis-4-Methoxycyclohexyltosylat, das bei 85 bis 87ºC schmolz.
Analyse: berechnet C 59,13; H 7,09; N 11,28;
gefunden C 59,32; H 7,20; N 11,49.

Herstellungsbeispiel 2

Herstellung von cis-4-Methoxycyclohexanol

Gemäß dem Verfahren von J. Org. Chem. 28, 1923 (1963), wurden 13,35 g AlCl&sub3; und 125 ml Ether unter N&sub2; gerührt. 25 ml 1m LiAlH&sub4; in Ether wurden mit einer Spritze zu der Lösung zugegeben. Als nächstes wurden 13 g 4-Methoxycyclohexanol in 50 ml Ether zu der gerührten Mischung über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde dann absetzen gelassen. Der Überstand wurde entfernt. Der verbleibende Feststoff wurde dreimal mit 25-, 50- und 50-ml-Anteilen Ether gewaschen. Der feste Niederschlag wurde filtriert und der Filterkuchen sorgfältig mit Ether gewaschen. (Das Filtrat und die Waschlösungen enthielten trans-4-Methoxycyclohexanol.) Der getrocknete Niederschlag (19,17 g) wurde in 100 ml Ether aufgeschlämmt. 100 ml 10% Schwefelsäure wurden langsam zugegeben (30 Minuten). Das durch die Zersetzung des AlCl&sub2;-Komplexes erhaltene cis-Isomer war in der Etherphase, die abgetrennt wurde. Die abgetrennte Phase wurde nacheinander mit 100 ml Wasser, 50 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die etherische Lösung wurde getrocknet und der Ether verdampft, was 1,7 g cis-4-Methoxycyclohexanol lieferte. Weitere 4 g wurden aus der Wasserphase erhalten.

Beispiel 3

Herstellung von R-1-Methyl-2-oxopropyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat

2/3 g R,R-1-Methyl-2-hydroxypropyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat-maleat wurden zwischen 50 ml Ethylendichlorid und 50 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase, von der mit DC (Chloroform/Methanol/Essigsäure, 18 : 6 : 1) gezeigt wurde, daß sie ein Material mit einem Fleck war, wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der kristalline Rückstand (0,38 g) wurde mit 1 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) und 7 ml Essigsäureanhydrid vermischt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die HPLC zeigte die Abwesenheit des Ausgangsmaterials. 10 ml Ethanol wurden zugegeben und die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Die Oxidationsmischung wurde zwischen 75 ml Ethylendichlorid und 75 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylendichloridphase wurde abgetrennt und getrocknet. Der Rückstand wurde gereinigt unter Verwendung von präparativer HPLC über C-18 reverse phase Siliciumdioxid (Acetonitril/Wasser/Triethylamin 65 : 35 : 0,02); 100 ml/min; 200-ml-Fraktionen. Die Fraktionen 9 bis 20, die das bei der obigen Oxidation gebildete R-1- Methyl-2-oxopropyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat enthielten, wurden vereinigt, teilweise verdampft und zweimal mit 200-ml- Anteilen Ethylendichlorid extrahiert und getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels aus den vereinigten Extrakten ergab 0,38 g Ester. Der Ester wurde in das entsprechende Maleatsalz umgewandelt, indem 0,38 g der freien Base in 10 ml Ethylacetat gelöst wurden. 0,13 g Maleinsäure wurden zu der Lösung zugegeben. Ein kristallines Salz begann auszufallen. 100 ml Ether wurden zugegeben und die Kristallisationsmischung über Nacht gekühlt (etwa 0ºC). Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und der Filterkuchen mit Ether gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 150 mg R-1-Methyl-2- oxopropyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat-maleat.
Analyse: berechnet C 65,04; H 6,87; N 5,62;
gefunden C 64,83; H 7,10; N 5,43.
Das obige Verfahren wurde mit S,S-1-Methyl-2-hydroxypropyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat durchgeführt. 0,54 g des Maleatsalzes dieses Alkohols wurden in die freie Base umgewandelt und die freie Base mit Essigsäureanhydrid-DMSO als Reagenzien oxidiert, was 0,36 g S-1-Methyl-2-oxopropyl-1-isopropyl- 9,10-dihydrolysergat lieferte, wobei die freie Base in das Maleatsalz umgewandelt wurde mit dem Verfahren des obigen Beispiels; Ausbeute des Maleatsalzes = 170 mg; Massenspektrum-Molekülion (der freien Base) bei 382.
Analyse: berechnet C 65,04; H 6,87; N 5,62;
gefunden C 64,80; H 7,11; N 5,32.
Die HPLC zeigte, daß das Produkt 88,1% S-Isomer und 6,7% R-Isomer enthielt.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneten Ausgangsmaterialien, die in den obigen Beispielen angegeben sind, werden wie folgt synthetisiert.

Herstellungsbeispiel 3

2R,3R-1-Methyl-2-hydroxypropyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat

Eine Reaktionsmischung, die aus 4 g 1-Isopropyl-9,10-dihydrolysergsäure, 4,05 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 40 g 2R,3R-(-)-Butandiol (im Handel erhältlich) hergestellt wurde, wurde etwa 18 Stunden auf ungefähr 60ºC erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt hatten sich alle Feststoffe gelöst und eine DC (CHCl&sub3;/ MeOH/Essigsäure 9 : 3 : 0,5) zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und dann zu 160 ml gereinigtem Wasser zugegeben. Der pH der Lösung wurde auf etwa 8,0 eingestellt mit 28% wäßrigem Ammoniumhydroxid. Die alkalische Mischung wurde gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gespült. Der Filterkuchen, der 2R,3R-1-Methyl- 2-hydroxypropyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat enthielt, das sich in der obigen Reaktion gebildet hatte, wog 3,96 g (80,5% rohe Ausbeute); Schmelzpunkt = 193 bis 200ºC; Molekülion bei 384.
Analyse: berechnet C 71,84; H 8,39; N 7,29;
gefunden C 71,58; H 8,50; N 7,02.
Das Maleatsalz wurde hergestellt in 92 ml Methanol unter Verwendung eines geringen molaren Überschusses von Maleinsäure. Ether (540 ml) wurde zu der gekühlten Lösung zum Zeitpunkt der beginnenden Ausfällung zugegeben. Kristalle des Maleatsalzes, die ausfielen, wurden durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wurde getrocknet; Gewicht = 3,54 g; Schmelzpunkt = 182 bis 183,5ºC; [α]25D = -58,5º.
Analyse: berechnet C 64,78; H 7,25; N 5,60;
gefunden C 64,68; H 7,33; N 5,76.
Weitere 1,03 g des Maleatsalzes wurden aus dem Filtrat gewonnen.

Herstellungsbeispiel 4

Herstellung von 2S,3S-1-Methyl-2-hydroxypropyl-1-isopropyl-9,10- dihydrolysergat

Eine Reaktionsmischung wurde hergestellt aus 1,00 g 1- Isopropyl-9,10-dihydrolysergsäure, 1,0 g p-Toluolsulfonsäure, 0,5 g 2S,3S-O-Isopropyliden-L-butandiol [hergestellt mit der Methode von Platner und Rapaport J.A.C.S. 93, 1756 (1971)], 0,16 g Wasser und 15 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung wurde etwa 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und die Feststoffe, die ausfielen, wurden durch Filtration abgetrennt. Der Filterkuchen wurde verworfen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen 50 ml (CH&sub2;Cl)&sub2; und 50 ml Wasser aufgetrennt. Der pH der wäßrigen Phase wurde auf etwa 9,0 mit 28% wäßrigem Ammoniumhydroxid eingestellt. Die zwei Phasen wurden sorgfältig vermischt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde emulgiert und dazu mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand (0,9 g) wurde mit HPLC über einer C-18-Säule gereinigt (Eluat = CH&sub3;CN/H&sub2;O 65 : 35 plus eine Spur Et&sub3;N).
Das so gereinigte 2S,3S-1-Methyl-2-hydroxypropyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat wurde in das Maleatsalz umgewandelt, wie bei dem vorherigen Herstellungsbeispiel. 1,3 g Base plus 0,43 g Maleinsäure ergaben 1,2 g Salz; Schmelzpunkt 194 bis 195,5ºC (unter Zersetzung); Molekülion der Base = 384; [α]25d = -43,37
Analyse: berechnet C 64,78; H 7,25; N 5,60;
gefunden C 64,67; H 7,16; N 5,42.

Beispiel 4

Herstellung von Cyclohexyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat (1- Isopropyl-6-methyl-8β-cyclohexyloxycarbonylergolin)

Eine Reaktionsmischung, die aus 12,5 g 1-Isopropyl-9,10- dihydrolysergsäure (von Garbrecht und Lin, US-Patent 3 183 234), 50 ml Cyclohexanol und 7,6 g p-Toluolsulfonsäure hergestellt wurde, wurde 24 Stunden auf etwa 90ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und die gekühlte Mischung zwischen (CH&sub2;Cl)&sub2; und verdünntem wäßrigem Ammoniumhydroxid (pH = 10) aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die abgetrennte Phase mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte einen Rückstand, der Cyclohexyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat enthielt, das sich in der obigen Reaktion gebildet hatte. Die freie Base wurde in Methanol gelöst und ein Moläquivalent Maleinsäure zugegeben. Ether wurde zugegeben und ein kristallines Maleatsalz wurde erhalten, das durch Filtration abgetrennt wurde. Zwei Umkristallisationen aus Methanol/Ether als Lösungsmittelmischung ergaben Cyclohexyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat-maleat, das bei 203 bis 205ºC schmolz; [α]25d = -51,7º (1% Methanol); Ausbeute = 7,1 g (zwei Ernten); Massenspektrum m/e bei 394 (freie Base).
Analyse: berechnet C 68,21; H 7,50; N 5,49;
gefunden C 67,96; H 7,71; N 5,29.

Beispiel 5

Herstellung von 1-Isopropyl-6-ethyl-8β-cyclohexyloxycarbonylergolin

Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 4, wurden 1,5 g 1-Isopropylergolin-8β-carbonsäure mit 15 g Cyclohexanol in Gegenwart von 1,5 g p-Toluolsulfonsäure verestert, was 1-Isopropyl-8β- (cyclohexyloxycarbonyl)-ergolin lieferte. Das Produkt, 1,91 g eines Öls, wurde in das Maleatsalz umgewandelt in einer Lösungsmittelmischung von 6 : 1 Ether/Ethylacetat. Das Salz wurde durch Verdampfen isoliert und dann aus Ether/Methanol umkristallisiert; Ausbeute = 0,93 g Cyclohexyl-1-isopropyl-8β-(cyclohexyloxycarbonyl)-ergolin-maleat (96,77% rein gemäß HPLC); Molekülion bei 380; [α]25d = -40,64º.
Analyse: berechnet C 67,72; H 7,31; N 5,64;
gefunden C 67,95; H 7,54; N 5,36.
2 g 1-Isopropyl-8β-cyclohexyloxycarbonylergolin-maleat wurden in die freie Base umgewandelt, indem sie zwischen 100 ml (CH&sub2;Cl)&sub2; und 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt wurden. Die freie Base wanderte in die organische Phase. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Der entstehende Niederschlag wurde in 15 ml DMF gelöst und 0,67 g Kaliumcarbonat und 0,75 g Ethyliodid wurden zu der Lösung zugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur etwa 3 Tage lang gerührt und zu diesem Zeitpunkt zeigte eine HPLC, daß das Ausgangsmaterial nicht mehr vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die abgetrennte Phase zweimal mit 50-ml-Anteilen Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der entstehende Rückstand (Gewicht = 1,67 g), der Cyclohexyl-1-isopropyl-6-ethyl-8β-cyclohexyloxycarbonylergolin enthielt, das sich in der obigen Reaktion gebildet hatte, wurde in das entsprechende Hydrochloridsalz in Ethylacetatlösung mit gasförmigem HCl umgewandelt. Zwei Ernten des kristallinen Salzes wurden durch Filtration gewonnen; Ausbeute = 1,42 g; Reinheit gemäß HPLC > 99,2%. Die kristalline Fraktion wurde in einer THF-Ether-Lösungsmittelmischung aufgeschlämmt und die Aufschlämmung filtriert. Das so hergestellte 1- Isopropyl-6-ethyl-8β-cyclohexyloxycarbonylergolin-hydrochlorid schmolz oberhalb von 220ºC; Ausbeute = 1,33 g; Molekülion bei 408.
Analyse (im Block getrocknet):
berechnet C 70,17; H 8,38; N 6,29;
gefunden C 70,02; H 8,50; N 6,47.
Andere 6-Alkylderivate von Cyclohexyl-1-isopropyl-8βcyclohexyloxycarbonylergolin, die mit der obigen Reaktionssequenz hergestellt wurden, schließen ein:
1-Isopropyl-6-n-propyl-8β-cyclohexyloxyergolin-hydrochlorid; Ausbeute = 1,14 g (aus 2,0 g Ausgangsmaterial); Schmelzpunkt > 220ºC; Reinheit > 98,6%; Molekülion bei 422;
Analyse (im Block getrocknet):
berechnet C 70,64; H 8,56; N 6,10;
gefunden C 70,41; H 8,51; N 6,36;
1-Isopropyl-6-n-butyl-8β-cyclohexyloxycarbonylergolinhydrochlorid; Ausbeute = 1,45 g (Reinheit > 99,1%); Schmelzpunkt > 220ºC; Molekülion bei 436;
Analyse (im Block getrocknet):
berechnet C 71,09; H 8,74; N 5,92;
gefunden C 70,85; H 8,62; N 5,66.

Beispiel 6

Herstellung von 4-Oxocyclohexyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat

Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 4 wurden 3,12 g 1-Isopropyl-9,10-dihydrolysergsäure mit 1,2 g 4-Oxocyclohexanol in Gegenwart von 4 ml Triethylamin und 3,83 g Methyl-2-chlorpyridiniumchlorid in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; verestert. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und (CH&sub2;Cl)&sub2; wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft, was ein braunes Öl zurückließ, das 4-Oxocyclohexyl-1-isopropyl- 9,10-dihydrolysergat als freie Base, die sich in der obigen Reaktion gebildet hatte, enthielt. Die freie Base wurde in das Maleatsalz umgewandelt wie in Beispiel 5. Die Umkristallisation des Salzes aus Aceton/Ether und dann Methanol/Ether ergab 0,05 g kristallines Materialsalz; 0,03 g freie Base mit 95,5% Reinheit wurden auch gewonnen; Molekülion bei 408.
Nützliche Ausgangsmaterialien für die obigen Reaktionen wurden wie folgt hergestellt.

Herstellungsbeispiel 5

Herstellung von 4-Hydroxycyclohexanon

4 g 4-Methoxycyclohex-3-en-1-ol wurden in 50 ml CHCl&sub3; gelöst. Etwa 0,01 g p-Toluolsulfonsäure wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 50 ml Wasser gewaschen. Die CHCl&sub3;-Phase wurde abgetrennt und getrocknet und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Das Reaktionsprodukt, 4-Oxocyclohexanol, wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Herstellungsbeispiel 6

Herstellung von 1-Isopropylergolin-8β-carbonsäure

Eine Reaktionsmischung wurde hergestellt, indem 11,6 ml 18m Schwefelsäure zu einer Mischung von 50 g 1-Isopropyl-9,10- dihydrolysergsäure (hergestellt gemäß dem Vorgehen in Spalte 3, US-Patent 3 103 234) und 500 ml Methanol zugegeben wurden. Die Veresterungsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die DC (18 : 6 : 1 CHCl&sub3;/MeOH/Essigsäure) zeigte, daß die Veresterung vollständig war. Etwa 1/3 des MeOH wurde durch Verdampfen entfernt. 600 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat wurden zugegeben (pH = 8-9). Die alkalische Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen getrocknet; die Ausbeute von Methyl- 1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat war 40,1 g (98% rein gemäß LC).
Eine Reaktionsmischung wurde hergestellt aus 39,9 g Methyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat, 14,8 g CNBr und 400 ml CH&sub2;Cl&sub2;. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zeigte eine DC (selbes Lösungsmittelsystem wie oben) die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Das Verdampfen der flüchtigen Bestandteile ergab einen festen Rückstand (Gewicht = 46,7 g), der Methyl-1-isopropyl-6-cyanoergolin-8β-carboxylat enthielt, das sich in der obigen Reaktion gebildet hatte. Der Rückstand wurde in 460 ml rückfließendem MeOH gelöst und die heiße Lösung filtriert. Kristalle bildeten sich in dem Filtrat, das dann über Nacht gekühlt wurde. Die Kristalle wurden filtriert und der Filterkuchen mit MeOH gewaschen. Das so hergestellte Methyl-1-isopropyl-6-cyanoergolin war ein Material mit einem Fleck; Ausbeute = 35,3 g. Die NMR bestätigte die Struktur.
Eine Reaktionsmischung wurde hergestellt, indem 25 g Methyl-1-isopropyl-6-cyanoergolin-8β-carboxylat, 8,89 g NaOH- Pellets und 250 ml Ethylenglykol vereinigt wurden. Die Reaktionsmischung wurde im Bereich von 130 bis 140ºC etwa 3 Stunden lang erhitzt. 750 ml Wasser wurden zugegeben. Der pH der entstehenden Lösung wurde auf etwa 5 mit Eisessig (30 ml) eingestellt. Es begannen sich Kristalle zu formen und die Lösung wurde über Nacht gekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen; Ausbeute (nach Trocknen) = 19,6 g 1-Isopropylergolin-8β-carbonsäure (97,3% rein gemäß HPLC).
Die Erfindung liefert auch neue Methoden, mit denen 5HT&sub2;- Rezeptoren blockiert werden. Solche Methoden sind möglicherweise geeignet zur Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen ein Überschuß von zirkulierendem Serotonin eine Hauptursache ist. Diese Krankheitszustände schließen Hochdruck, Anorexia nervosa, Depressionen, Manien, das Karzinoidsyndrom, Migräne und Gefäßkrämpfe ein. Die Verbindungen gemäß Formel (III) zeigen eine relativ geringe Affinität für andere Rezeptoren, α&sub1;, α&sub2;, β, Histamin, Carbachol etc., und sind daher höchst selektiv in ihrer Wirkung. Formulierungen, in denen eine erfindungsgemäße Verbindung der aktive Inhaltsstoff ist, bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Um zu zeigen, daß Verbindungen der Formel (III) eine extrem hohe Affinität für 5HT&sub2;-Rezeptoren haben, wurden die wahrscheinlichen Dissoziationskonstanten (KB) als Maß für die Affinität für 5HT&sub2;-Rezeptoren, ausgedrückt als negativer Logarithmus, gemäß dem folgenden Vorgehen bestimmt.
Männliche Wistar-Ratten (150 bis 300 g Gewicht) wurden getötet und die Vena jugularis externa und die Aorta thoracika aus dem Bindegewebe seziert, in situ eine Kanüle eingeführt und in modifizierten Krebs-Bicarbonatpuffer in einem geeigneten Gewebebad gebracht. Zwei L-förmige Injektionsnadeln aus rostfreiem Stahl der Größe 30 wurden in jede Kanüle eingesetzt und die sezierten Gefäße wurden vorsichtig auf die Nadeln geschoben. Eine Nadel wurde mit Garn an einem stationären Glasstab befestigt und die andere an dem Wandler. [Das angewendete Vorgehen war das von Hooker, Calkins und Fleisch, Blood Vessels, 14, 1 (1977) für die Verwendung für runde glatte Muskelpräparate beschriebene.]
Der modifizierte Krebs-Bicarbonatpuffer hatte die folgende Zusammensetzung: (Konzentration in mmol): Natriumchlorid 118,2; Kaliumchlorid 4,6; Calciumchloriddihydrat 1,6; Kaliumdihydrogenphosphat 1,2; Magnesiumsulfat 1,2; Dextrose 10,0; Natriumbicarbonat 24,8 und Wasser q.s. auf 1000 g. Die Gewebebäder wurden auf 37ºC gehalten und mit 95% Sauerstoff-5% CO&sub2; belüftet. Eine optimale Anfangsruhekraft von 1 und 4 g wurde auf die Vena jugularis bzw. die Aorta ausgeübt. Isometrische Kontraktionen wurden aufgezeichnet als Veränderungen in pond an einem Beckman-Dynograph mit Statham-UC-3-Wandlern und Zubehör im Mikromaßstab. Die Gewebe wurden 1 bis 2 Stunden equilibrieren gelassen, bevor sie den Arzneimitteln ausgesetzt wurden. Kontrollreaktionen auf Serotonin in der Vena jugularis und auf Norepinephrin in der Aorta wurden erhalten. Die Gefäße wurden dann mit geeigneten Konzentrationen des Antagonisten 1 Stunde lang inkubiert. Die Reaktionen auf Serotonin oder Norepinephrin wurden dann wiederholt in Gegenwart des Antagonisten. Die Kontraktion auf Serotonin wurde in der Vena jugularis ausgewertet, da dieses Gewebe eine deutliche Reaktion auf Serotonin in Abwesenheit von alpha-Rezeptoren erzeugt - siehe Cohen und Wiley, J. Pharm. Exp. Ther., 205, 400 (1978). Die Antagonistaktivität des alpha-Rezeptors wurde in der Aorta (α&sub1;) oder dem Meerschweinchenbauchfell (α&sub2;) ausgewertet.
Die scheinbaren Antagonistdissoziationskonstanten wurden für jede Antagonistkonzentration bestimmt mit der folgenden Gleichung:
KB = [B]/[Dosisverhältnis-1]
worin [B] die Konzentration des Antagonisten ist und das Dosisverhältnis die ED&sub5;&sub0; des Agonisten in Gegenwart des Antagonisten dividiert durch die Kontroll-ED&sub5;&sub0; ist. Diese Ergebnisse werden dann als negativer Logarithmus von KB ausgedrückt. Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen -log KB-Werte sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Scheinbare Dissoziationskonstanten für 5HT&sub2;-Rezeptoren bestimmt in der Vena jugularis der Ratte Verbindung Salz 5HT&sub2; R¹ R² -log Kb ± S.E. CH&sub3; cis-4-Methoxy- Maleat 9,54 ± 0,11 (13) cyclohexyl CH&sub3; trans-4-Methoxy- Maleat 8,96 ± 0,07 (18) cyclohexyl CH&sub3; R-CH(CH&sub3;)COCH&sub3; Maleat 9,45 ± 0,05 CH&sub3; S-CH(CH&sub3;)COCH&sub3; Maleat 9,57 ± 0,10 CH&sub3; Cyclohexyl Maleat 8,67 ± S.E. CH&sub3; 4-Oxocyclohexyl Maleat 10,01 ± 0,08 C&sub2;H&sub5; Cyclohexyl HCl 7,81 ± 0,17 n-C&sub3;H&sub7; Cyclohexyl HCl 7,07 ± 0,05 n-C&sub4;H&sub9; Cyclohexyl HCl 7,4 ± 0,19
Bei Säugetieren kann Bluthochdruck durch 5HT&sub2;-Rezeptoren vermittelt werden. So ist zu erwarten, daß Verbindungen der Formel (III) den Blutdruck bei Menschen ebenso senken wie Ketanserin, ein anderer 5HT&sub2;-Blocker, aber ohne die Nebenwirkungen, die der Blockade der adrenergischen alpha-Rezeptoren bei Ketanserin zuzuschreiben sind.
Bei Durchführung des neuen therapeutischen Verfahrens wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Arzneimittels gemäß der Formel (III) oben, gebildet mit einer nicht-toxischen Säure, oral oder parenteral an ein Säugetier, das überschüssiges zirkulierendes Serotonin aufweist, verabreicht, bei dem es wünschenswert ist, die 5HT&sub2;-Rezeptoren zu blockieren, um die Symptome, die einem überschüssigen Serotoninpegel zuzurechnen sind, zu lindern, zum Beispiel Bluthochdruck und Migräne. Für die parenterale Verabreichung wird ein wasserlösliches Salz des Arzneimittels in einer isotonischen Salzlösung gelöst und zum Beispiel i.v. verabreicht. Für die orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Arzneimittels mit pharmazeutischen Standardhilfsstoffen, wie zum Beispiel Stärke, vermischt und in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten verarbeitet, die jeweils 0,1 bis 100 mg aktives Arzneimittel enthalten. Dosisbereiche von 0,1 bis 10 mg/kg erwiesen sich als wirksam zur Blockierung von 5HT&sub2;-Rezeptoren. Somit würde die orale Dosierung zwei- bis viermal täglich verabreicht werden, was eine tägliche Dosierung im Bereich von etwa 0,003 bis etwa 10,0 mg/kg pro Tag ergäbe.
Andere orale Dosierungsformen, Suspensionen, Elixiere und Tabletten können auch verwendet werden und können mit Standardverfahren hergestellt werden.

Claims

1. Verbindung der Formel (III):

worin R ein primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub4;- Alkenyl-CH&sub2;-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylsubstituierter primärer oder sekundärer C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in dem Rest R nicht höher als 8 ist; R¹ ein Allylrest, H oder ein geradkettiger C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist; und R² ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-C&sub5;-C&sub7;-cycloalkylrest; C&sub3;-C&sub7;- Ketoalkylrest oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest oder ein ketosubstituierter C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-C&sub5;- C&sub7;-cycloalkylrest ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² ein C&sub3;-C&sub7;- Ketoalkylrest ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² ein C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest oder ein mit Keto substituierter C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R ein Isopropylrest ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹ ein Methylrest ist.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 und 6, worin R² ein trans-4-Methoxycyclohexylrest ist.

8. trans-4-Methoxycyclohexyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

9. trans-4-Methoxycyclohexyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergatmaleat.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, umfassend, daß man:

(A) die Carbonsäurefunktion an Position 8 einer Verbindung der Formel (V):

worin R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, verestert; oder

(B) eine Verbindung der Formel (VI):

worin R&sup5; eine C&sub3;-C&sub6;-Hydroxyalkylgruppe ist, oxidiert;

(C) eine Verbindung der Formel (III):

worin nur einer der Reste R und R¹ Wasserstoff ist, alkyliert; oder

(D) eine Verbindung der Formel (VIII):

hydriert.

11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), umfassend, daß man eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel R²-O-SO&sub2;-Z, worin Z ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Phenyl- oder mit C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Nitro-, Halogen- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyresten substituierter Phenylrest ist, in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei R² wie in Anspruch 1 definiert ist.

12. Verbindung der Formel (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht, zur Verwendung als 5HT&sub2;-Antagonist.

13. trans-4-Methoxycyclohexyl-1-isopropyl-9,10-dihydrolysergatmaleat zur Verwendung zur Behandlung von Migräne.

14. Pharmazeutische Formulierung umfassend als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern.