DE3007710C2 - 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
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Description

H (CH2),,
in welcher die Reste
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R4 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten und
η die Zahlen 1 oder 2 darstellen,
mit der Ausnahme, daß Ri, R2 und Rt Wasserstoff, R3 die Methylgruppe und η die Zahl 1 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH3O
CII1O
in welcher R3 die obengenannte Bedeutung hat mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel III
(CH2),,-MgX
erhaltenen Verbindungen der Formel I dann gewünschtenfallE durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in deren pharmakoiogisch verträgliche Salze überführt.
3. Arzneimittel mit antiarrhythmischer und lokalanaesthetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 nebst üblichen Füll- und Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind neue 5,6;8,9-Tetrahy- \i dro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate der allgemeinen Formel
(III)
in welcher
R1, R2 und η die oben angegebene Bedeutung haben
und
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
in an sich bekannter Weise umsetzt, für den Fall, daß R4 eine niedere Alkyl- oder Alkanoylgruppe ist, anschließend O-alkyliert bzw. O-acyliert und die CH,0
R4O
CH,0
N-R3
(D
in welcher die Reste
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R4 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten können und
η die Zahlen 1 oder 2 darstellen,
mit der Ausnahme, daß Ri, R2 und R4 Wasserstoff, R3 die Methylgruppe und η die Zahl 1 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 und Arzneimittel mit antiarrhythmischer und localanaesthetischer Wirkung, die durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 nebst üblichen Füll- und Trägerstoffen gekennzeichnet sind.
Als niedere Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxyreste werden im Rahmen der Erfindung geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis» 5, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden.
Bevorzugt sind Verbindungen nach Anspruch 1, in welcher die Reste
R1 und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom, R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Methyl- oder eine Acetylgruppe
bedeuten und
π die Zahlen 1 oder 2 darstellt.
Als besonders wirksam werden diejenigen Verbindüngen beansprucht, in denen η die Zahl 2 bedeutet.
Es ist bekannt, daß Localanaesthetica charakteristische Nebenwirkungen haben. Diese liegen vor allem in einem unerwünschten vasodilatatorischen Effekt, der
für die kurze Wirkungsdauer und die Systemtoxizitat verantwortlich ist und der eine Kombination mit «-Sympathomimetica erforderlich macht, und in ihrem depressiven Effekt auf Herz und Zentralnervensystem, der die Gefahr einer Bradykardie mit Herzstillstand und die Möglichkeit einer Atemlähmung mit sich bringL
Weitere unangenehme Nebenwirkungen sind lokale Gewebsirritationen und allergische Reaktionen.
Chinidin und Procainamid stellen nach wie vor die Prototypen der direkt wirkenden Antiarrhythmica dar. Ihre Anwendung wird aber durch ihre Eigenschaft, alle Basisfunktionen des Herzens zu reduzieren, limitiert. Die erforderliche hohe Dosis und die geringe therapeutische Breite in der Therapie der Arrhythmie, sowie ausgesprochen unangenehme Begleiterscheinungen aller bekannten Antiarrhythmika wie Kollaps- oder Schockgefahr. Tachycardie, Thrombopenie, Agranulocytoso und gastrointestinale und allergische Erscheinungen müssen bei den bisher bekannten Antiarrhythmica noch in Kauf genommen werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen neuartigen Typ von Wirkstoffen zu schaffen, die bei besonders langanhaltender Wirkung und guter Verträglichkeit weitgehend frei von den obengenannten Nebenwirkungen sind.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sich hervorragend zur Blockade unerwünschter Reizbildung und Reizleitung im Nervengewebe eignen. Sie sind deshalb besonders zur Localanaesthesie und zur Therapie von Herzrhythmusstörungen indiziert. Sie besitzen keinerlei strukturelle Ähnlichkeit mit bekannten chemischen Klassen der genannten Arzneimittel-Kategorien und sind weitgehend nebenwirkungsfrei.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beruht auf einer Grignardreaktion mit Thebain bzw. Northebain und deren Derivaten.
Die ersten Versuche, Thebain mit Grignardverbindungen umzusetzen wurden bereits vor über 75 Jahren durchgeführt und 1905 veröffentlicht (DE-PS 181510). Als Grignardverbindungen wurden Phenyl- und Benzylmagnesiumbromid eingesetzt. Wie die Nacharbeitung des Beispiels 2 des DE-PS 1 81 510 ergab, konnten unter den damals gewählten Reaktionsbedingungen keine chemisch einheitlichen und reinen Produkte erhalten werden. Es bestanden auch falsche Vorstellungen von der Struktur der Reaktionsprodukte, ganz zu schweigen vom Fehlen sämtlicher physikalischer Parameter, welche erst eine Kontrolle des Reaktionsproduktes ermöglicht hätten. Die Strukturaufklärung derjenigen Thebainderivate gemäß DE-PS 1 81 510, weiche auf einer Umsetzung mit Phenyl-Grignardverbindungen beruhen, gelang erst fast 50 Jahre später, als diesen die richtige Dibenzazoninstruktur zugewiesen wurde (J. Chem.Soc. 1952, S. 947).
Nach DE-PS 1 81 510 sollten die seinerzeit erha'tenen Thebainderivate als Arzneimittel verwendet werden; eine Indikation wurde jedoch nicht angegeben. Obwohl die Grignard-Umsetzung von Thebain auch in neuerer Zeit Gegenstand von Publikationen war (J. A. C. S. 1958, S. 445; 1967, S. 2464), die sich mit der Struktur der Umsetzungsprodukte befaßten, ist über eine potentielle Arzneimittelwirksamkeit nichts berichtet worden.
Der Befund, daß speziell die Wirkstoffklasse gemäß Anspruch 1 wertvolle Antiarrhythmica und Anaesthetica beinhaltet, ist als außerordentlich überraschend zu bezeichnen, da alle bisher bekannten Stoffe der gleichen Wirkungsrichtung ganz andere Strukturmerkmale aufweisen. Es seien hier z. B. als bekannte Localanaesthetica die Tropane (ζ. B. Eucain) p-Aminobenzoesäureester (z. B. Procain), N-Acylaniline (z. B. Lidocain), Dyclonin, Pramocain, Phenacain, Mucain oder Quinisocain erwähnt.
Als typische Antiarrhythmicaseien Chinidine, Procainamid, Ajmalin, Lidocain, Diphenylhydantoin, Spartein, Practolol, Verapamil und Amiodaron aufgeführt Auch bezüglich dieser Wirkstoffe konnte aus der Formel I
ι ο keinerlei Verwandtschaft abgeleitet werden.
Im Gegensatz zu diesen bekannten Localanaesthetica lassen sich die Verbindungen der Erfindung nicht ohne weiteres in das bekannte Schema nach Löfgren (Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie
i") von Ernst Mutschier, Wiss. Verlag bes. Stuttgart, 3.
Auflage, S. 147) einordnen, so daß deren Wirkung in der beschriebenen Richtung nicht erwartet werden konnte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden
hergestellt, in dem man eine Verbindung der allgemei-
Λ) nen Forme! II
CH3O
N-R3
CH3O
in welcher R3 die obengenannte Bedeutung hat mit j-, einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel III
(CHj)n-MgX
R1—f- I (HD
in welcher
R1, R2 und π die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
in an sich bekannter Weise umsetzt, für den Fall, daß R4
so eine niedere Alkyl- oder Alkanoylgruppe sein soll, anschließend O-alkyliert bzw. O-acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 dann gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in deren pharmakologisch verträgliehe Salze überführt
Das Herstellungsverfahren wird in den für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmitteln, wie z. B. Diethylether oder aromatischen Kohlenwasserstoffen z. B. Benzol oder Toluol oder in deren Gemischen bei Temperaturen zwischen —15° C und +2O0C durchgeführt. Auch Methylenchlorid eignet sich hierfür sehr gut. Die Zerstörung des Grignardkomplexes wird besonders schonend mittels einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid erreicht Die Herstellung der Grignardverbindungen der allgemeinen Formel III ist bekannt und kann durch elementares Jod katalysiert werden.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II
sind ebenfalls samtlich bekannt und leiten sich vom Thebain bzw. Northebain ab, sofern diese Naturprodukte nicht unmittelbar eingesetzt werden.
Die O-Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in weichen R4 ein Wassersloffalom darstellt, kann mit den üblichen, für phenolische Gruppen brauchbaren Alkylierungsmitteln, wie z. B. Dialkylsu'faten oder Diazoalkanen durchgeführt werden. Für den Fall, daß R4 eine Methylgruppe sein soll, erhält man höhere Ausbeuten, wenn man die Methylierung gemäß DE-OS ?7 57 335 mittels Phenyltrimethylammoniumhydroxid durchführt Die O-Acylierung wird nach bekannten Methoden mittels Acylhalogeniden oder Säureanhydriden durchgeführt.
Die Überführung der freien Basen der allgemeinen Formel I in deren pharmakologisch verträgliche Salze erfolgt durch Neutralisation mit einer entsprechend anwendbaren anorganischen oder organischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure. Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Wirkstoffe mit üblichen Zusätzen und flüssigen oder festen Trägerstoffen verarbeitet. Die Verbindungen der Formel I können in weiten Dosierungsgrenzen in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden.
Übliche Zusätze für flüssige Formen sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacksund Süßstoffe enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen dürfte je nach Indikation im Bereich von 0,1 bis 100 mg liegen.
Die Wirkung der Verbindungen wird im folgenden Versuchsbericht beschrieben:
Versuchsberichl
1. Methoden
1.1 Arrhythmien durch exlrazelluläre Eleklrolytstörung an Ratten
Durch intravenöse Infusion von Calciumchlorid-Lösung werden an narkotisierten Ratten Arrhythmien induziert, die nach Beendigung der Infusion über einen bestimmten Zeitraum anhalten [modifiziert nach MaIinow, M. R., et al., Arch. int. Pharmacodyn., 102, 266 (1955)]. Diese arrhythmische Phase wird durch die prophylaktische Applikation von Antiarrhythmica verkürzt. Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Substanzen werden mit denjenigen von Procainamid und Phenyloin verglichen.
1.2 Elektrophysiologische Untersuchung am
Meerschweinchen-Vorhof
Linke Vorhöfe von Meerschweinchenherzen werden in einem Organbad elektrisch gereizt, wobei die Kontraktionsamplitude registriert wird. Durch einen zweiten Reiz wird die Zeit ermittelt, bei deren Unterschreitung der Herzmuskel nicht mehr mit einer getrennt auflösbaren Kontraktion antwortet. Diese Zeit wird als Refraktärzeit definier!
1_3 Koronariigatur an Hunden
Narkotisierten Hunden wird nach Thorakotomie eine κι Koronararterie (Seitenast des R. interventr. post, oder des R. circumflexus) ligiert [Harris, A. S., Circulation, 1, 1318 (1950)]. Die in der Folge auftretenden Herzrhythmusstörungen werden am Tage nach der Operation am wachen Tier registriert und mit erfindungsgemäßen ι -, Substanzen (intragastrale und intravenöse Applikation) behandelt- Als Positivstandard wurde Procainamid verwendet Aus dem EKG wurde die Zeit bestimmt in der nach Substanzapplikation ein Sinusrhythmus erkennbar war.
2»
1.4 Localanaesthetische Wirkung am
Kaninchenauge
An Kaninchen wird mit einem Pferdehaar, das sich bei einem Aufdruck von etwa 250 mg umbiegt, der Cornealreflex ausgelöst [modifiziert nach Frey, M. v., Beiträge zur Physiologie des Schmerzsinns, Verh. d. KgI. Sachs. Ges. d. Wiss. zu Leipzig. Math.-phys. KI., 46, 185 (1894), Untersuchungen über die Sinnesfunktionen der 3d menschlichen Haut, Leipzig (1896)]. Nach Installation von Localanaesthetica in den Konjunktivalsack des Auges wird die Anzahl der Anschläge mit dem Pferdehaar, die zum Lidschluß führt, erhöht. In Intervallen von 4 Minuten wurden jeweils maximal 100 aufeinanderfolgende Anschläge durchgeführt und eine solche Wirkung als 100% gesetzt. Die Untersuchungsdauer betrug maximal 60 Minuten. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen wurde mit der Wirkung von Tetracain und Procainamid verglichen.
1.5 Akute Toxizität an Mäusen
Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden männlichen Mäusen (NMRI) mit einem Körpergewicht zwischen 20 g und 25 g intragastral verabreicht.
Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 4 Tiere. Die LD50-Werte wurden nach 7tägiger Beobachtung der Tiere bestimmt.
2. Ergebnisse
2.1 Arrhythmien an Ratten
Die Ergebnisse der Versuche der mit Calciumchlorid induzierten Arrhythmien an Ratten sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die eingetragene mittlere Arrhythmiedauer wurde aus Versuchen mit mindestens 10 Tieren errechnet.
Alle Substanzen der Erfindung verkürzen die Arrhythmiedauer im Vergleich zu den Tieren des Kontrollkollektives, denen keine antiarrhythmisch wirkende Substanz appliziert wurde.
Die Wirkung der Substanzen der Erfindung ist besser als die von Procainamid, bzw. im Falle der Substanz des Beispiels 11 ebenso gut bezüglich der Arrhythmiedauer. Phenytoin wirkt in diesem Versuchsmodell nicht antiarrhythmisch.
Tabelle I
Rallen mil CaC^-Arrhythmicn
Subs lan/ Lccr-
koiilr.		 l'rci-
cain-
iiniid		 l'hony-
loill		 Ilcispicl-Nr.
1 2 		.1 4 10
2.3		 5 (i 7 S M U) Il 12
Mg/kg i. ν.
Miniere Arrhyllimic-
dauer (min)		 10.9 10
7.3		 20
16.5		 2.5 10
4.0 4.9 		10
5.4		 5
4.6		 5
4 I		 4
4.6		 4
4 1		 4
5.7		 5
6 8		 2.5
54		 8
77		 5
6 4
2.2 Refraktärzeit linker Meerschweinchen- . ,. , . ,. .. . . ,
Y |~|· sowie die bei dieser Konzentration gemessene mittlere
Verlängerung der Refraktärzeil gegenüber dem Aus-
Die nach der beschriebenen Methode ermittelten [-, gangswert von jeweils mindestens 6 Experimenten. Refraktärzeiten der Meerschweinchen-Vorhöfe lagen Die beanspruchten Substanzen übertreffen die
zwischen 161 ms und 200 ms. Tabelle 11 enthält Angaben Wirkung der Vergleichssubstanzen Ajmalin, Phenytoin, über die maximale geprüfte Substanzkonzentration Procainamid und Verapamil.
Tabelle II
Rcfraktürzcit elcklr. gereizter Ii. Meerschweinchcnvorhöfc
Subslan/ Ajniii- l'hcnj- Pro- Vcni- Ucisprcl-Nr.
Hn toin cain- pamil
amid I 2
10
Substanzkon/. im Bad (g/ml) Verlängerung der Refraklärzcit (ms)
1.6 1.6 6.4 1.6 10 ' 10 * 10 s 10 5 10'" 43
16
-6
16
8.0 10"" 46
1.6 I05 29
1.6 10 21
4.0
10""
25
4.0
ΙΟ"'1
18
4.0
10 "
21
1.6
10"5
4.0
44
3.2 6.4
10 5 10 ~'-
29 51
Tabelle V
Koronarligatur
2.3 Hunde mit Koronarligatur
An Hunden mit Koronarligatur wurden die Substanzen nach Beispiel 1 (Tab. III), 4 (Tab. IV) und 10 (Tab. V) 35 Wirkung der Substanz nach Beispiel 10 an Hunden mit geprüft In Tabelle VI sind die Ergebnisse mit
Procainamid eingetragen. Alle Substanzen wurden an
jeweils mindestens 5 Tieren getestet.
Die geprüften Substanzen der Erfindung wirken selbst bei kleinen Dosen intravenös deutlich besser als Procainamid. Ihre enterale Wirksamkeit nach intragastraler Applikation konnte nachgewiesen werden. Die Versuche lassen eine sehr günstige therapeutische Breite der beanspruchten Substanzen erkennen.
45 Tabelle III Tabelle VI
Substanz 10 Dosis mg/kg 2 i. v. 5 i. g.
10 i. g. 40 i. g.
Mittlere Eurhythmiedauer (min)
105
169
185
Wirkung der Substanz nach Beispiel 1 an Hunden mit Wirkung von Procainamid an Hunden mit Koronar-Koronarligatur ligatur bei Procainamid
50
Substanz
Dosis mg/kg
4 i. v. 10 i. g. 15Lg. 20Lg. 25Lg.
Procainamid
Dosis mg/kg 10 i. v.
Mittlere Eurhythmiedauer (min)
49
99
105
198
55
Mittlere Eurhythmiedauer (min)
19
Tabelle IV
Wirkung der Substanz nach Beispiel 4 an Hunden mit
Koronarligatur
Substanz Dosis me/kg 4 i ν. 40Lg.
60Lg. SO L g.
Mittlere Eurhythmiedaucr (min)
68
91
103
139
2.4 Localanaesthetische Wirkung
Tabelle VII enthält Ergebnisse der Versuche am Kaninchenauge. Eingetragen sind neben den Konzentrationen der Testsubstanzlösungen, die in den Konjunktivalsack instilliert wurden, die Wirkungen der Substanzen in °/o (siehe Methodenbeschreibung) sowie ihre Wirkdauer. Die Beobachtung wurde jeweils nach 60 Minuten abgebrochen.
Procainamid ist in diesem Versuchsmodell wirkungslos, während Tetracain über 44 Minuten die maximale
Wirkstärke (100%) entfaltete. Die erfindungsgemäßen Substanzen zeigen eine deutlich überlegene Wirkungsdauer.
Tabelle Vl!
Localanaesthetische Wirkung am Kaninchenauge
Substanz
Bcispiel-
Nr.		 Konzen
tration
in %		 Wirkung
in %		 Wirkungs
dauer
in min
1 0.1
0.5		 89
100		 ca. 49
>60
2 0.1
0.5
1.0		 78
100
100		 46
ca. 52
>60
3 0.5 100 >60
5 1.0 100 >60
6 1.0
2.0		 79
100		 >60
>60
7 0.5
1.0		 63
100		 >60
>60
8 0.5
2.0		 74
100		 >60
>60
10 1.0 100 >60
11 1.0
2.0		 55
100		 >60
>60
12 0.1
0.25		 68
100		 ca. 56
>60
Procain-
amid		 0.5
2.0		 1
1		 0
0
Tctracain 0.1 100 ca. 44
Mäusen
LD1-O mg/kg
(ig.)
Tabelle VIII
Akute Toxizität an
Substanz
Ueispiel Nr.
2
3
4
5
6
7
10
11
12
Procainamid
Phenytoin
680
1000
600
1200
ca. 1000
ca. 300
900
1200
600
>1600
Ϊ200
1200
150
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
(—) 6-Benzyl-2,12-dimeftoxy-l-hydroxy-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibenz(cLf)azonin
Aus 5,4 g Magnesiumspänen und 25 ml Benzylchlorid Qe 0,23 mol) wird in 125 ml wasserfreiem Ether die entsprechende Grignard-Verbindung bereitet Dazu fügt man tropfenweise innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 31,1g (0,1 mol) Thebain in 450 ml wasserfreiem Benzol. Die entstehende gelbe Lösung wird anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, ·; nach dem Erkalten mit konzentrierter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt und über Kieselgel filtriert. Die organische Phase trennt man ab, extrahiert sie zunächst mit Wasser, dann mit 1 N Salzsäure. Die salzsaure Phase wird mit 2 N Sodalösung alkalisiert und
κι das abgeschiedene Produkt in Ethylacetat aufgenommen. Durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Ethylucetat wird zunächst ein schmieriges Begleitprodukt zur Abscheidung gebracht. Aus der abdekantierten Lösung wird dann durch weiteren Zusatz von Ethylacetat/Chlorwasserstoff das Hydrochlorid gefällt.
Man erhäit 9,9g (23% d.Th.) (-)6-Benzyl-2,12-dimethoxy-l-hydroxy-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-7H-
dibenz(d,f)azonin als Hydrochlorid.
Nach dem Umkristallisieren aus Propanoi-2 erhält man farblose Kristalle vom Schmp. 245—246°C.
[oi]n - 28,70° C (Wasser 20° C).
Beispiel 2
(-)6-(3'-Methoxybenzyl)-2,12-dimethoxy-
l-hydroxy-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-7 H-dibenz(d,f )azonin
Aus 5,4 g (0,225 mol) Jod-aktivierten Magnesium-Spänen und 34,5 g (0,225 mol) frisch hergestelltem m-Methoxybenzylchlorid (Sdp. 106-7°C/12 Torr) wird in 200 ml trockenem Ether die entsprechende Grignard-Verbindung hergestellt. Die Umsetzung mit Thebain (31,1 g, 0,1 mol) unter Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält 14,3g (30,5% d.Th.) (-)6-(3'-Methoxybenzyl)-2,l 2-dimethoxy-1 -hydroxy-7-methyl-5,6 ;8,9-tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin als Hydrochlorid.
Nach Umkristallisieren aus Ethanol werden farblose Kristalle vom Schmp. 248,5° C erhalten.
[<x]d- 45,9° C (Wasser 20° C).
Beispiel 3
(- )6-(4'-Fluorbenzyl)-2,l 2-dimethoxy-
l-hydroxy-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-
7 H-dibenz(d,f)azonin
Aus 8,2 g (0,34 mol) Magnesium-Spänen (mit Jod aktiviert) und 63,2 g (0,34 mol) p-Fluorbenzylbromid so wird in 350 ml wasserfreiem Ether eine Grignard-Lösung bereitet Die Umsetzung mit Thebain (36,5 g, 0,15 ■mol, gelöst in 600 ml Benzol)., und Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält 17,6 g (25% d.Th.) (-)6-(4'-Fluorbenzyl)-2,12-dimethoxy-l-hydroxy-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro- 7H-dibenz(d,f)azonm als Hydrochlorid mit 0,5 Mol Kristallwasser.
Die nach Umkristallisieren aus Propanol-2 farblosen Kristalle haben einen Schmp. von 222° C.
[«]D-31,7°C(Wasser20°C).
Beispiel 4
( - )6-(2'-Chlorbenzyl)-2,l 2-dimethoxyl-hydroxy-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibenz(dJF)azomn
Aus 4,4 g (0,18 moi) mit Jod aktivierten Magnesium-Spänen und 28,4 g (0,18 mol) o-Chlorbenzylchlorid
bereitet man in 100 ml wasserfreiem Ether die Grignard-Verbindung. Die weitere Umsetzung mit Thebain (12,5 g, 0,04 inol, in 225 ml wasserfreiem Benzol) und die Aufarbeitung wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt.
Man erhält 14,5 g (76,5% d.Th.) (-)6-(2'-Chlorben-
dro-7H-dibenz(d,f)azonin ■ HCl in Form von farblosen Kristallen (aus Ethylacetat/Propanol-2, 1:1) vom Schmp.240°C.
[a],-,- 138,40C (Wasser 200C).
Beispiel 5
(+ )6-Benzyl-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-1,2,12-trimethoxy-7H-dibenz(d,f)azonin
Aus 13,2 g (0,03 mol) (-)b-Benzyl-2.12-dimethoxy-lhydroxy-7methyl-5,6:8,9-letrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin (Beispiel 1) wird mittels 2 N Sodalösung die Base in Freiheit gesetzt und in einer Mischung aus 50 ml Toluol und 5 ml Dimethylformamid aufgenommen. Die Lösung wird auf 100— 105"C erwärmt und dann mit 0,09 mol einer 20%igen Lösung von Phenyltrimelhylammoniumhydroxid in Methanol versetzt. Man erhitzt 1,5 Stunden so, daß gleichzeitig Methanol abdestilliert und am Ende der Siedepunkt der Reaktionsmischung bei ca. 140'C liegt. Es wird bei dieser Temperatur noch 1 Stunde nacherhitzt, dann wird am Rotavapor im Vakuum das Solvens entfernt und der Rückstand durch Wasserdampfdestillation von Dimethylanilin befreit. Der Rückstand wird an 125 g Kieselgel (0,003—0,2 mm) in Toluol Chromatographien. Die Eluation erfolgt mittels ca. 0,61 Toluol + 1% Ethanol. Die IR/NMR-spektroskopisch, DC und GC kontrollierte Fraktion (GC Reinheit 98,5%) liegt als nicht kristallines, nahezu farbloses Harz vor (DC: Kieselgel F254, CHjOH/ HCl = 1 : 9, R1 0,55.
Man erhält 7,8 g (65% d.Th.) (±)6-Benzyl-7-methyI-5,6;8,9-tetrahydro-l,2,12-trimethoxy-7H-dibenz(d,f)azo- nin.
Beispiel 6
(- )6-(3'-Methoxybenzyl)-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-1,2,12-trimethoxy-7H-dibenz(d,f)azonin
8,5 g (0,02 mol) (-)6-(3'-Methoxybenzyl)-2,12-dimet-
hoxy-l-hydroxy-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin (Beispiel 2) gelöst in 50 ml Toluol + 5 ml Dimethylformamid werden mit 0,08 mol einer 20% igen Lösung Phenyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol versetzt und in analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man reinigt dirrch Säulenchromatographie an 80 g Kieselgel (0,063-0,2 mm).
Man erhält 6,2 g (69,4% d-Th.) (-)6-(3'-Methoxybenzyl)-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-l,2,12-trimethoxy-7H-dibenz(d,f)azonin als nahezu farbloses Harz.
DC (Kieselgel F 254, Methanol/Chloroform= 1 :9; Rf=0,55, GC-Reinheit 993%.
[ao]2o-3,7°C(Methanol 200C).
Beispiel 7
(—)l-Acetoxy-6-(3'-methoxybenzyl)-7-methyl-
S^^-tetrahydro-^^-dimethoxy-
7H-dibenz(dJ)azonin
15,2 g (0,032 mol) (-)6-(3'-Methoxybenzyl)-2,12-dimethoxy-l-hydroxy^-methyl-S.e-^-tetrahydro-TH-di- benz(d,f)azonin (Beispiel 2) werden mit 50 ml Essigsäurcanhydrid 6 Stunden auf 120—1300C erhitzt. Die Hauptmenge des Essigsäureanhydrids wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird zwischen Wasser und
·-> Ether verteilt und die Etherphase mit Sodalösung extrahiert. Der Rückstand der organischen Phase wird in Toluol aufgenommen und an 250 g Kieselgel (0,06—0,2 mm) Chromatographien. Eluens: Toluol + 1% Methanol.
κι Man erhält 10,0g (65,7% d.Th.) (-)!-Acetoxy-6-(3'-
methoxybenzyl)-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-2,12-dimethoxy-7H-dibenz(d,f)azonin als fast farbloses Harz.
DC: Kieselgel 254, Methanol/Chloroform 1 :9, Ri= 0,55, GC-Reinheit 99,7 %.
r. [a»]2u-9,0oC(Meihanol20°C).
Beispiel 8
(-)l-Acetoxy-6-benzyl-2,12-dimethoxy-7-methyl-5,6;8,9-tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin
9,0 g(0,02 iTiol)( —)6-Benzyl-2,12-dimethoxy-l-hydroxy-7-methyl-5,6;83-tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin
(Beispiel 1) werden in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet,
r. Man erhält 8,7 g (97% d. Th.) (- )1 -Acetoxy-6-benzyl-
2,12-dimethoxy-7-methyl-5,6;8,9-letrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin als fast farbloses Harz.
DC: Kieselgel 254, Methanol/Chloroform 1 :9, Ri =0,5, GC-Reinheit 953%.
[(Xo]20-2^° C (Methanol 20° C).
Beispiel 9
6-Benzyl-2,'i 2-dimethoxy-1 -hydroxy-5,5;8,9-tetrahydro-7 H-dibenz(d,f)azonin
Aus 8,5 g (035 mol) Magnesium-Spänen und 40 ml (0,35 mol) Benzylchlorid wird in wasserfreiem Ether die Grignard-Lösung bereitet Diese wird mit 30 g (0,1 mol) Northebain umgesetzt (300C, Lösungsmittel Tetrahydrofuran). Nach 2 Stunden bei 55° C wird mit gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschließend aufgearbeitet Die Rohbase (15 g) wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Toluol + 2% Methanol) gereinigt
Man erhält 6-Benzyl-2,12-dimethoxy-l-hydroxy-5,6;8,9-telrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin in Form von farblosen Kristallen, die aus Ethylacetat/Methylenchlorid umkristallisiert werden können. Schmp. 62—65° C.
Beispiel 10
(+)-2,l 2-Dimethoxy-1 -hydroxy-7-methyl-
5-pher.ethy!-5,6;8,9-tetrahydrQ-
7H-dibenz(d,f)azonin
Man bereitet aus 5,5 g (023 mol) aktivierten Magnesium-Spänen und 41,5 g (0,24 mol) Phenethylbromjd in 200 ml wasserfreiem Ether die entsprechende Grignard-Lösung. Dazu tropft man bei 35—400C eine Lösung von 313 g (0,1 mol) Thebain in 0,41 trockenem Benzol zu. Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluß wird mit einer Lösung von 48 g Ammoniumchlorid in 20OmI Wasser zersetzt Die übliche Aufarbeitung liefert nach Überfuhren der Base in das Hydrochlorid mittels Chlorwasserstoffgas in Ethylacetat 73 g (-l-)-2,12-Dimethoxy-l-hydroxy-7-methyl-6-phenethyl-5,6^3-tetrahydro-7H-dibenz(dJ)azonm als Hydrochlorid (21% d-Th.) vom Schmp. 227,6°C nach Umkristallisieren aus PropanoI-2.
Beispiel 11
(— )-6-(2',6'-Dichlorbenzyl)-2,12-dimethoxy-7-melhyl-l-hydroxy-7H-dibenz(d.f)azonin
Aus 6,6 g aktivierten Magnesium-Spänen (0,265 mol) und 54,3 g (0,265 mol) 2,6-Dichlorbenzylchiorid stellt man in trockenem Ether die Grignard-Lösung her. Die Umsetzung mit Thebain (39 g 0,125 mol) erfolgt wie oben beschrieben in trockenem Benzol. Die Reaktionsphase wird 2 Stunden bei 600C gerührt und dann mit konzentrierter wäßriger Ammonchlorid-Lösung zersetzt. Nach Abtrennung des organischen Materials und Aufarbeitung erhält man Rohbase, welche mittels Chlorwasserstoff-Gas in Ethylacetat in das Hydrochlorid überführt wird.
Man erhält 34,5 g (52% d.Th.) (-)-6-(2',6'-Dichlorbcnzyl)-2,l 2-dirr.ethoxy-7-meihy!· 1 -hydraxy-TH-dibenz(d,f)azonin vom Schmp. 255°C als Hydrochlorid aus Propanol-2.
Beispiel 12
(- )-6-(3'-Methylbenzyl)-2,12-dimethoxy-
7-methyl-l-hydroxy-5,6;8,9-tetrahydro-
7 H-dibenz(d,f)azonin
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 7,7 g (0,31 mol) Magnesium-Spänen und 57 g (0,31 mol) 3-Methylbenzylbromid in trockenem Ether die Grignard-Lösung bereitet. Sie wird mit einer Lösung von 45,5 g Thebain (0,145 mol) in 525 ml Benzol versetzL Die Umsetzung wird durch zweistündiges Erhitzen auf 5O0C zum Ende gebracht. Die übliche Aufarbeitung liefert 40 g Rohbase, aus welcher man mittels HCI-Gas
in Ethylacetat/Propanol-2 (2:1) (-)-6-(3'-Melhylbenzyl)-2,12-dimethoxy-7-methyl-l-hydroxy-5,6;8,9-tetra- hydro-7H-dibenz(d,f)azonin als Hydrochlorid fällt.
Man erhält 15,1 g(31 % d. Th.) vom Schmp. 256°C (aus Propanol-2).
Zusammenfassung
Die Verbindung betrifft 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate der Formel 1
CH3O
R4O
CH3O
N —R3
Sie stellen eine strukturell neuartige Wirksloffklasse dar und eignen sich wegen ihrer Eigenschaft, unerwünschte Reizbildung und Reizleitung im Nervengewebe zu blockieren, als Antiarrhythmica und Lokalanaesthetica.
Die Herstellung erfolgt ausgehend von Thebain und Northebain bzw. von deren Derivaten durch Grignardreaktion mit Phenalkylmagnesiumhalogeniden.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 5,6;8,9-Tetrahydro-711-dibenz(d,f)azonin-derivate der allgemeinen Formel I
CH3O
R4O
CH3O
N-R3
(D
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