DE2407115B2

DE2407115B2 - 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3carbonsäureamino-alkylesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2407115B2
Application number: DE2407115A
Authority: DE
Inventors: Masaharu Tokio Fujimoto; Masaru Yokohama Kanagawa Iwanami; Ryutaro Saitama Kawai; Masuo Murakami; Tadao Asaka Saitama Shibanuma; Kozo Takahashi; Toichi Tokio Takenaka
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-02-20
Filing date: 1974-02-15
Publication date: 1979-08-09
Also published as: NL930023I2; NL176559B; NO143846B; DE2407115C3; FI58772C; NO143846C; NL7402277A; NO740543L; AU6565574A; FI58772B; CA1023746A; CH605755A5; DK142869B; DE2407115A1; NL930023I1; GB1455502A; DK142869C; NL176559C

Description

Die Erfindung bezieht sich auf 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureamino-alkylesterderivate der allgemeinen Formel I

² —OC T CO-O-(CH₂I_n-N

in der R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R³ eine NO₂- oder CF3-Gruppe und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, sowie deren therapeutisch nichttoxische Säureadditionssalze.

Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine ausgezeichnete cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität.

Beispielsweise sind durch Chem. Ben, 20, 1338—1343 (1887) und J. Am. Chem. Soc, 71, 4003-4007 (1949) als 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureder^;vate bereits 4-Nitro-substituierte-phenyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester beschrieben worden. Als weitere Beispiele sind 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurealkoxyalkylester in den Beschreibungen zu den US-PS 34 85 847, 35 11 847 und DE-OS 18 13 436, 20 13 431 und 20 18 738 beschrieben worden. Ferner sind in der DE-OS 22 18 644 basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen beschrieben, die jedoch am Stickstoffatom der 3-Carbonsäureaminogruppe keine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe aufweisen, wie dies bei den Verbindungen dieser Erfindung immer der Fall ist. Die bekannten Verbindungen können jedoch nicht für Arzneimittel mit cerebraler vaskulärer dilatatorischer Aktivität verwendet werden. Ihr Anwendungsgebiet sind Coronarmittel. Unter diesen bekannten Verbindungen ist der 4-(2'-Nitrophenyl)-

2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 4-, methylester gut als eine Verbindung bekannt, die coronare vasodilatatorische Aktivität und spasmolytische Aktivität besitzt (vgl. US-PS 34 85 847, auch unter der Bezeichnung »Nifedipine« bekannt, die von der British Pharmacopoea Commission festgesetzt wurde). Ferner ist bekannt, daß l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenylJ-S.S-pyridin-dicarbonsäurediäthylester eine blutdrucksenkende Aktivität (vgl. US-PS 35 11 847) besitzt. Es ist jedoch praktisch nicht bekannt, daß diese bekannten Verbindungen cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität besitzen.

Als Ergebnisse von verschiedenen Untersuchungen der 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureamino-alkylesterderivate wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine muskulotro- t>o pische spasmolytische Aktivität haben, wie auch eine ausgezeichnete cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität und eine niedrige Toxizität. Daher sind diese Verbindungen besonders zur Behandlung der Behinderung des cerebralen vaskulären Blutdurchflusses geeignet.

Die Verbindungen dieser Erfindung der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise nach den folgenden Verfahren hergestellt:

A) ein Benzaldehyd der allgemeinen Formel Il

(U)

CHO

in der R³ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, wird mit einem niederen Alkanoylessigsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel III

(III)

CH₁-COCH₂-COO-(CH₂I_n-N

CH,

in der R¹ und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und mit einem Enaminderivat der allgemeinen Formel IV

CH, C=CH --COR²

' I

NH₂

(IV)

in der R² die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat, umgesetzt
oder

eine /Ϊ-Diketoverbindung der allgemeinen Formel V

CH₁-COCH₂-COR²

(V)

in der R² die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, wird mit Ammoniak

NH,

(XVi)

umgesetzt und zu der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel IV dann eine Verbindung der allgemeinen Formel II und eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches die Verbindung der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung enthält
oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Enaminverbindung der allgemeinen Formel Vl

/ CH,-C=CH-COO-(CH₂J₁₁-N (Vl)

NH₂

CH,

in der R, R¹ und η die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, und eine Verbindung der allgemeinen Formel V werden miteinander umgesetzt,
oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel III wird mit NH3 (XV!) umgesetzt und zu der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Vl eine Verbindung der allgemeinen Formel Il und eine Verbindung der allgemeinen Forme! V zu dem Reaktionsgemisch ohne isolierung der so gebildeten Verbindung Vl hinzugefügt,
oder

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il wird erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt, der so gebildete niedere Alkanoylzimmtsäurealkylester der allgemeinen Formel VII

■^-CH=C—COO—(CH₂J_n-N

CO-CH, CH₂

(VII)

in der R, R¹, R³ und η die gleiche Bedeutung wie oben haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt,
oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt, und die so gebildete Verbindung mit der allgemeinen Formel VIII

-CH = C-COR² (VIII)

CO—CH,

in der R² und R³ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt,
oder

D) eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt, die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VII wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit NH₃ umgesetzt,

eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III und NH3 umgesetzt,
oder

E) eine Verbindjng der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, eine Verbindung der allgemeinen Formel V und NH3 werden miteinander umgesetzt

F) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

CH₃- COCH₂COO- (CH₂)„—X (IX)

in der X ein Halogenatom darstellt, werden miteinander umgesetzt, die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel X

30

35 R²OC

R3
COO-(CH₂J_n-X

(X)

in der R², R³, X und /) die vorstehende Bedeutung haben, wird mit einem Amin der allgemeinen Formel XI

R¹

/
HN (XI)

CH,-

50

in der R¹ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt,
oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel V und eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

CH₃- C=CHCOO- (CH₂)„—X (XII)

NH₂

in der nund X die vorstehende Bedeutung haben, werden miteinander umgesetzt und die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel X wird mit einem Amin der allgemeinen Formel Xl umgesetzt
oder

G) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

R²OC

(XIII)

IO

in der R⁴ eine niedere Alkylgruppe darstellt, R⁵ eine niedere Alkoxyalkylgruppe und R² und R³ die vorstehende Bedeutung haben, wird mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel XIV

R¹

HO-(CH₂),-N

(XlV)

in der R und R¹ und η die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV

R¹

COO-(CH₂J_n-N

(XV)

25

30

in der R, R¹, R², R³, η und R⁵ die schon genannte 4n Bedeutung besitzen, unter sauren Bedingungen hydrolysiert, um ein Produkt der allgemeinen Formel I herzustellen, wobei der Subslituent R⁵ durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht wird
und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in ihr nicht toxisches Säureadditionssalz überführt.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutisch wirksame Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln für Mensch und Tier.

Bei der Umsetzung gemäß A werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II, HI und IV « im substantiellen äquimolaren Verhältnis im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril umgesetzt Die Umsetzung kann durch Erhitzen des Reaktionsansatzes to begünstigt werden. Weiterhin kann bei der Umsetzung gemäß A die Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer substantiell äquimolaren oder überschüssigenen molaren Menge des Amins der allgemeinen Formel XVl in einem Reaktipnsgefäß, vorzugsweise in- der b5 Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Äthanol, umgesetzt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel IV zu bilden, und dann wird die

Verbindung der allgemeinen Formel Il und die Verbindung der allgemeinen Formel III zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung enthält, um die Umsetzung fortzusetzen.

Bei der Umsetzung gemäß B werden die Verbindung der allgemeinen Formel II, die Enaminverbindung der allgemeinen Formel IV und die Verbindung der allgemeinen Formel V unter ähnlichen Bedingungen, wie bei dem Verfahren A angegeben, umgesetzt. Zusätzlich wie bei dem Verfahren A kann die Verbindung mit der allgemeinen Formel 111 mit NH3 umgesetzt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl zu bilden, und die Verbindung der allgemeinen Formel Il und die Verbindung der allgemeinen Formel V können zu dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der so gebildeten Verbindung VI hinzugefügt werden.

Bei dem Verfahren gemäß E werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II, III, V und die Verbindung der allgemeinen Formel XVI im äquimolaren Verhältnis, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, umgesetzt.

In den Fällen, in denen die Verbindung der allgemeinen Formel Vl oder die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI nach den vorstehend schon genannten Methoden hergestellt wird, wird es bevorzugt, die Verbindung der allgemeinen Formel XV! in substantiell äquimolarer Menge oder in überschüssiger Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel III oder der Verbindung der allgemeinen Formel V zu verwenden und die Verbindung der allgemeinen Formel XVI, falls erforderlich, als deren Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, zu dem Reaktionsansatz hinzuzufügen. Ferner, wenn eine überschüssige Menge der Verbindung der allgemeinen Formel XVI verwendet wird, ist es erforderlich, daß nach beendeter Reaktion die überschüssige Verbindung der allgemeinen Formel XVI aus dem Reaktionsgemisch durch ein Einengungsverfahren unter vermindertem Druck oder dergleichen entfernt wird. Dann wird das Produkt mit den anderen Reaktionsteilnehmern umgesetzt; dies ist die Verbindung der allgemeinen Formel Il und die Verbindung der allgemeinen Formel III oder die Verbindung der allgemeinen Formel Il und die Verbindung der allgemeinen Formel V.

Die so erhaltenen Produkte, die nach den vorstehenden verschiedenen Verfahren hergestellt wurden, können nach an sich bekannten chemischen Aufarbeitungsverfahren, beispielsweise Extraktion, Säulenchromatographie, Umkristallisation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.

Die so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalis als therapeutisch nichttoxische Säureadditionssalze, wie z. B. von Mineralsäuren, z.B. als Hydrochloride, Sulfate oder Phosphate, oder als organische Säureadditionssalze, wie z.B. Acetate, Fumarate, Maleate oder Tartrate, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die geeignete Dosis für die Verbindungen dieser Erfindung für die Behandlung von Menschen beträgt 0,1 —0,5 mg bei einmaliger intravenöser Verabreichung und 5— 10 mg bei oraler Verabreichung, wobei die

Gabe in zwei bis drei Teilgaben pro Tag aufgeteilt wird.

Beispiele der Alkylgruppe, durch R¹ und R² dargestellt, sind:
Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.

Beispiele für die Alkoxygruppe, dargestellt durch R², sind:
Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy.

Praktische Beispiele für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind die folgenden:

2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-|3-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methyIesler,

2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyl-N-methylarnino)-äthylester-5-äthylester,

2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-j?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-isopropylester,

2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-isopropylester,

2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyl-N-äthylamino)-äthylester-5-isopropylester,
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-£!-(N-benzyl-N-methylamino)-

propyIester-5-isopropylester,

2,6-Dimethyl-4-(3'-nitiOpheny!)-l,4-dihydropyridin-

S.S-dicarbonsäureO-jil-iN-p-methoxybenzyl-N-methyl-

amino)-äthylester-5-isopropylester,

2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-

S.S-dicarbonsäure-S-ji/^N-p-chlorbenzyl-N-methyl-

amino)-äthylester-5-äthylester,

5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydro-

pyridin-3-carbonsäure-j3-(N-benzyl-N-methylamino)-

äthylester,

PpyO

hydropyridin-S-carbonsäure-jS-iN-p-chlorbenzyl-N-methylamino)-äthylester.

Die Ergebnisse von Prüfungen zur Ermittlung der cerebralen vasodilatatorischen Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i. v.) anästhesiert und künstlich beatmet. Der vertebrale Blutdurchfluß wurde mit einem elektromagnetischen Durchflußmesser (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), der um das Blutgefäß angebracht war, gemessen. Die LD50 wurde unter Verwendung von Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben:

R¹

R²OC	I COO-(CH₂)	R²	,— N · HCI	R	R	R¹	Vertebraler Blutdurchfluß effektive Dosis	LD₅₀
Λ H₁C r	Y CH, \	CH,	^XCH₂ <		H	CH,	(mg/kg, i. v.)	(mg/kg i. v.)
Tabelle I		C₂H₅			H	CH,	0,0003-0,01	20,7
Verbindungen der Erfindung				0,0003-0,01	15
R¹	(CH₂).
m-NO₂	CH₂CH,
m-NO,	CH₂CH₂

m-NO₂

CHO CH,CH,

CH, 0,0003 0,01

15

m-NO₂

H,C

CHO

HjC
HjC

CH₂CH,

C₂H₅ 0,0003—0,01

12

m-NO,	CHO HjC	CH₂CH₂CH₂	H	CH,	0,0003—0,01	10
	C₂H₅O
m-NO₂	C₂H₅O	CH₂CH₂	CHjO	CH,	0,0003—0,01	10
m-NO₂	CH₃	CH₂CH₂	Cl	CH,	0,0003—0,01	12
m-NO,	CH₂CH₂	H	CH₃	0,001—0,01	40

Forlsetzime

Verbindungen der Erfindung R-' R²

-(CHA-

Vertebraler Blutdurchfluß efTektive Dosis	LD₅₀
(mg/kg, i. v.)	(mg/kg i. v.)
0,001 ~O,0i	45
0,001—0,01	5,6
0,001—0,01	24

m-NO, CH₃ CH₂CH₂ Cl CH,

Nifedipine (gut wirksames Handelsprodukt zum Vergleich)*

o-CF, CHjO CH₂CH₂ H CH,

Bekanntes Produkt gemäß DE-OS 22 18

m-NO, CH₃O CH₂CH₂ C₂H₅ C₂H₅ 0,01—0,1

·) HZ'-NitrophenyD-a.o-dimethyl-I^-dihydropyndin-S.S-dicarbonsäuremethylesler gemäß US-PS 34 85 847.

39,5

Die folgenden pharmakologischen Daten beweisen die cerebrale vasodilatatorische Aktivität, die spasmolytische Aktivität und die akute Toxizität des 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di-
carbonsäure-3-j3-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorids, nachfolgend als Verbindung A bezeichnet, im Vergleich mit den Wirkungen von Papaverin und Nifedipine.

1. Effekt auf die cerebrale Zirkulation, Herzrate und Blutdruck nach intravenöser Injektion

Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i. v.) anästhesiert und künstlich beatmet. Der vertebrale Blutdurchfluß wurde mit einem elektromagnetischen Durchflußmesser (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), der um das Blutgefäß angebracht war, gemessen. Der Blutdruck an der Femoralarterie wurde mit einem Drucküberträger (Nihon Kohden Co. Ltd. MPU-0,5) gemessen und die Herzrate mit einem Cardiotachometer (Nihon Kohden Co. Ltd. RT-2) bestimmt. Alle Produkte wurden in die Femoralvene verabreicht.

Ergebnisse: Die Effekte von Verbindung A, Papaverin und Nifedipine auf den vertebralen in Blutdurchfluß, den mittleren Blutdruck und die Herzrate an anästhesierten Hunden werden in der folgenden Tabelle Il wiedergegeben:

Tabelle II	Dosis (mg/kg i.v.)	Anzahl der Tiere	Vertebraler Blutdurchfluß Od%±SE)	Mittlerer Blutdruck (mmHg±SE)	Herzrate (<4Schläge/Min.±SE)
Produkt	0,1 0,3 1,0	8 8 8	22 ±3,4 67 ±7,1 124±13,δ	-21 ±2^8 -32 ±3,5	8 ±1,5 22 ±3,5 44 ±4,8
Papaverin	0,001 0,003 0,01	5 4 6	47 ±13,5 104 ±25,8 135 ±28,8	-10±l,6 -24 ±5,9 -39 ±3,2	10±3,5 18±3,2 17 ±4,0
Nifedipine	0,0003 0,001 0,003 0,01	Oo Oo Oo oo	27 ±4,4 61 ±9,5 132 + 13,8 200 ±273	-1±0,6 -7±1,5 -14 ±2.2 -29 ±3,6	4±13 12±2,2 18 ±2,0 25 ±5,3
Verbindung A

2. Direkte Effekte auf die cerebrale und femorale Arterie

Zur Analyse des selektiven Effektes auf die Gefäße durch die Produkte wurden die direkten Effekte auf das cerebrale (vertebrale Arterie) und auf das peripherale (femorale Arterie) vasculare Bett durch die Untersuchungen von dem Verfahren der konstanten Volumenperfusion durchgeführt

Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden anästhetisiert mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.V.) und künstlich beatmet. Heparin (1000μ/kg, i.v.) wurde als Antikoagulant verwendet Das Verfahren zur Perfusion jeder Arterie wurde, wie folgend angegeben, durchgeführt Für die vertebrale Arterie wurde das arterielle Blut von der linken Carotisarterie mittels des Tygonrohres und mit der Sigma-Motor-Pumpe (Mippleport N.Y. T-8) in die rechte Vertebralarterie geleitet

Für die femorale Arterie wurde das arterielle Blut von der proximalen femoralen Arterie mittels der Sigma-Motor-Pumpe in die distale femorale Arterie geleitet Vasculare Reaktionen wurden als Wechsel im Perfusionsdruck ausgedrückt die mit dem Drucküberträger (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0,5) gemessen wurden. Alle Produkte wurden in einen Gummischlauch gegeben, der eng mit jedem arteriellen Kanal mit einem Mikroinjektor (Jintan Terumo, NSN-100) verbunden war. Die Dosisreaktionskurve jedes Produkts wurde bestimmt und die 50% effektive Dosis (ED50) jedes Produkts wurde erhalten, wenn die maximalen Reak-

tionen auf Papaverin bei 3000 μg als 100% Reaktion angenommen wurden.
Ergebnisse: Die Effekte von invraarteriell verabreich-

tem Papaverin, Nifedipine und Verbindung A auf die vertebrale and femorale Arterie werden in der folgenden Tabelle Hl angegeben:

Tabelle IH	Anzahl	Gefäßerweiterung	EDs^g+SE	Selektivitäts
Produkt	der			verhältnis
	Tiere			(ED₅₀ in
		vertebrale	femorale	d. femoralen Arterie/
		Arterie	Arterie	ED₅₀In
				d. vertebralen Arterie)
	4	72,8 ±8,71	48,8±3,73	0,67
Papaverin	4	0,74±0,15	037 ±0,11	0,50
Nifedipine	4	0,66 ±0,20	0,86 ±0,11	UO
Verbindung A

3. Spasmolytische Aktivität

Prüfverfahren: Isolierte Deumabschnitte von Guinea-Schweinen wurden in Tyrode-Lösung suspendiert unter Verwendung einer Magnus-Apparatur und die Bewegungen des Muskels wurden mit einem Kymograph mit einem isotonischen Hebel aufgezeichnet Bariumchlorid, Acetylcholin und Histamin wurden als Agonist verwendet; und 50% Inhibition durch den Antagonisten wurde als kontraktile Reaktion auf den Agonisten gemessen.

Tabelle IV Ergebnisse:	Konzentration (g/ml)	Spasmolytische Papaverin	Aktivität Nifedipine	(g/ml±S.E) Verbindung A
Agonist	2 · 10-" ΙΟ-⁷ ίο-⁷	(7,2±0,2) · 10-⁶ (1,1 ±0,1)· 10-⁵ (7,0 ±1.3)· 10-⁶	(3,3±0,2) · ΙΟ-⁹ (1,6±1,1)- 10-» (5,5±0,9) ■ ΙΟ-⁸	(l,9±0,4) · ΙΟ-⁹ (5,2±10)· 10-9 (l,8±0,2) · 10-9
BaCl₂ Acetylcholin Histamin

4. Akute Toxizität

Vergleiche der intravenösen akuten Toxizität zwischen der Verbindung A und Nifedipine wurden unter Verwendung von ICR-männlichen Mäusen und Bastardhunden bestimmt.

Tabelle V	LD₅O (mg/kg, i Mäuse	•v.) Hunde
	20,7 5,6	6,1 1,5
Verbindung A Nifedipine

Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung potente spasmolytische Aktivitäten und potente selektive cerebrale vasodilatatorische Aktivitäten und eine niedrige Toxizität besitzen.

Daher können sie für die Behandlung von akutem Schlaganfall wegen occlusiver cerebraler vaskulärer Erkrankung und Apoplexie und postapoplektischen Folgen aus cerebral-vaskulären Störungen sowohl durch Injektion als auch durch langandauernde orale Verabreichung Verwendung finden. ·

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 5 g Acetessigsäure-/J-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester, 2,8 g jS-Aminocrotonsäureisopropylester und 3 g m-Nitrobenzaldehyd wurde 6 Stunden bei 100⁰C auf einem ölbad durchgerührt. Dann wurde durch Behandlung, wie im nachstehenden Beispiel 2 angegeben, 2,5 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-iso-

propylester-3-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl-

ester-Hydrochlorid erhalten.

Elementaranalyse für C28H34N3O6CI:
Berechnet: C61,82, H 6,30, N 7,72, C16,52< >/o;
gefunden: C 61,58, H 6,15, N 7,42, Cl 6,50%.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 4,98 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester, 2,3 g /3-Aminocrolonsäuremethylester und 3 g m-Nitrobenzaldehyd wurde 6 Stunden bei 100⁰C auf einem Ölbad durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm und Höhe 25 cm) unterworfen und mit einem 20 :1-Gemisch aus Chloroform und Aceton eluiert. Das Eluat mit dem hergestellten Produkt wurde eingeengt und mittels Dünnschichtchromatographie geprüft. Das so erhaltene pulvrige Produkt wurde in Aceton aufgelöst und nach Einstellen

der Lösung mit Äthanollösung gesättigt, mit Chlorwasserstoff auf einen Wert von pH 1 bis 2 eingestellt, danach wurde die Lösung eingeengt. Es wurden 2 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-ji-iN-benzyl-N-

methylaminoJ-äthylester-Hydrochlorid erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde dann aus einem Aceton-Äthergemisch umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 136 bis 140⁰C (unter Zersetzung).

909 532/211

Elementaranalyse für C26H30N3C6CI:

Berechnet: C 60,52, H 5,86, N 8,14, Cl 6,87%;
gefunden: C 60,25, H 5,87, N 7,88, Cl 6,67%.

In 6 ml Methanol wurden 2,0 g der so erhaltenen Kristalle aufgelöst, dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt Der so erhaltene karamelartige Rückstand wurde mit 10 ml Aceton versetzt, dann wurde die Lösung unter Eiskühlung durchgerührt Hierdurch wurden 13 g des hergestellten Produktes mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 170⁰C erhalten.

Beispiel 3

In 3 ml Isopropanol wurden 4,4 g AcetessigsäurejJ-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester, 2,6 g jJ-Äminocrotonsäureisopropylester und 2,7 g o-Nitrobenzaldehyd aufgelöst, dann wurde die hergestellte Lösung 5 Stunden bei 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst Dann wurde die Lösung mit 20 ml 10%iger Salzsäure gewaschen und mit 20 ml Wasser, danach mit 3OmI 10%iger Natronlauge und schließlich mit 20 ml Wasser nachgewaschen. Die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst, und die Lösung wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 3 cm, Höhe 20 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Chloroform-Acetongemisch im Volumenverhältnis 20 :1 eluiert. Das Eluat wurde mittels Dünnschichtchromatographie geprüft. Das das hergestellte Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,2 g 2,6-Di-

methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-)3-(N-benzyl-N-rnethyI-amino)-äthylester erhalten. Das Produkt wurde in Aceton aufgelöst. Dann wurde die Lösung mit an Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol neutralisiert. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Hydrochlorid der vorstehenden Verbindung zu erhalten.
Schmelzpunkt: 208 bis 210° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₂SHmN₃O₆CI:

Berechnet: C 61,82, H 6,30, N 7,72, Cl 6,52%;
gefunden: C 61,63, H 6,25, N 7,65, Cl 6,73%.

Beispiel 4

In 5 ml Isopropaiiol wurden 5,0 g Acetessigsäurey-(N-benzyl-N-methylamino)-propylester, 2,7 g 0-Aminocrotonsäureisopropylester und 2,9 g m-Nitrobenzaldehyd aufgelöst, und die Lösung wurde auf 8O⁰C für 5 Stunden erhitzt.

Dann wurde das so erhaltene Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet. Es wurden 3,1 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-

S.S-dicarbonsäure-S-isopropylester-S-HN-benzyl-N-

methylamino)-propylester erhalten. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids dieser Verbindung betrug 166 bis 169°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₂C)H₃₆N₃O₆CI:
Berechnet: C 62,41, H 6,50, N 7,53, Cl 6,35%;
gefunden: C 62,35, H 6,39, N 7,41, Cl 6,55%.

Beispiel 5

In 3 ml Isopropanol wurden 4,0 g Acetessigsäure- ^-(N-benzyl-N-methylaminoJ-äthylester, 2,1 gß-Aminocrotonsäureäthylester und 2,4 g m-Nitrobenzaldehyd aufgelöst Dann wurde die Lösung auf 8O⁰C für 5 Stunden erhitzt

Hierauf wurde der Ansatz, wie im Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet Es wurden 1,5 g 2,6-DimethyI-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-

säure-3-äthylester-5-jS-(N-benzyl-N-methylam5no)-äthylester erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse des Hydrochlorids des Produktes werden nachstehend angegeben.

Elementara'nalyse für C₂ZH₃₂N₃O₆CI:

Berechnet: C 61,19, H 6,09, N 7,93, Cl 6,69%;
gefunden: C 61,43, H 633, N 7,66, Cl 6,59%.

Beispiel 6

In 6 ml Isopropylalkohol wurden 2,6 g jJ-Aminocrotonsäure-/?-(N-benzyI-N-methylamino)-äthylester,
1,1g Methylacetacetat und 1,5 g m-Nitrobenzaldehyd aufgelöst. Die so hergestellte Lösung wurde 6 Stunden bei 85° C durchgerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 10 ml Chloroform aufgelöst, dann wurde die Lösung einmal mit überschüssiger verdünnter Salzsäure, dann dreimal mit je 7 ml Wasser nachgewaschen. Danach wurde die gebildete Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Wenn der Rückstand mit 15 ml Äthylacetat vermischt und durchgerührt wurde, kristallisierte das Produkt aus. Nach Abtrennung, Trocknung und Umkristal-J5 lisation aus Aceton wurden 2,4 g kristallines 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-
carbonsäure-3-methylester-5-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 129 bis 132° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₂₆H₃₀N₃ObCI 1/2CH₃COCH₃:
Berechnet: C 60,60, H 6,10, N 7,71, CI 6,50%;
gefunden: C60,61, H 6,14, N 7,46, Cl 6,71%.

Beispiel 7

(a) In 5 ml Isopropanol wurden 3,0 g /3-ChIoräthylacetat, 3,3 g Nitrobenzaldehyd und 2,3 g 0-Aminocrotonsäuremethylester aufgelöst. Die Lösung wurde auf 8O⁰C für 4 Stunden erhitzt. Das so erhaltene Reak-

■50 tionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat aufgelöst, die Lösung wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 3,3 cm, Höhe 20 cm) unterworfen. Dann wurde das Produkt mit

Äthylacetat eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und eingeengt. Es wurden 2,0 g 2,ü-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-di-

hydropyridin-S.S-dicarbonsäureO-jS-chloräthyiester-5-methylester erhalten.

bo Schmelzpunkt: 130 bis 131⁰C.

Elementaranalyse für CisH 19N₂C₆CI:

Berechnet: C 54,76, H 4,85, N 7,10, Cl 8,98%;
gefunden: C 54,43, H 4,74, N 6,91.. Cl 9,18%.

b5 (b) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-

nitrophenylJ-M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-3-j3-chloräthylester-5-methylester und 1,3 g N-Methylbenzamin aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde

durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt. Die dadurch erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml 10%iger Salzsäure gewaschen und dann mit Wasser nachgewaschen. Die so erhaltene organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zu 10 ml Äthylacetat gegeben, und das Gemisch wurde unter Kühien durchgerührt, wobei 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-{N-benzyl-N-methylatnino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid auskristallisierten. Es wurden 1,6 g des Produktes erhalten. Das Produkt wurde aus einem Methanol Aceton-Gemisch umkristallisiert beil80bisl81°C

Elementaranalyse für C₂₆H₃₀N₃O₆CI:
Berechnet: C60,52, H 5,86, N 8,14, Cl 6,87%;
gefunden: C 6035, H 5,87, N 7,90, Cl 6,67%.

(c) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäu re-3-/?-chIoräthylester-5-imethylester und 1,2 g Benzylamin aufgelöst. Die Lösung wurde dann durch Erhitzen 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt. Die dadurch gebildete organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Unter vermindertem Druck wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm, Höhe 25 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton im Volumenverhältnis 10:1 eluiert. Das das hergestellte Produkt enthaltende Eluat wurde mittels üünnschichtchromatographie geprüft und gesammelt, danach unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 0,8 g kristalliner pulvriger 2,6-Dimethyl-4-(3'-ititrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzylamino)-äthylester-5-methyIester erhalten.

Elementaranalyse für 0^

Berechnet: C 64,50, H 5,85, N 9,03%;
gefunden: C64.41, H 5,72, N 8,85%.

Das Hydrochlorid des Produktes, hergestellt durch dessen Behandlung mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure, besaß einen Schmelzpunkt bei 128 bis 130°C (Zersetzung).

Beispiel 8

(a) In 10 ml Isopropanol wurden 3,32 g Acetessigsäure-jS-chloräthylester, 3,0 g m-Nitrobenzaldehyd und 2,86 g /3-Aminocrotonsäureisopropylester aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Dann wurde das Produkt aus der Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton im Volumenverhältnis 10 :1 eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und das Lösungsmittel aus der Lösung abdestilliert. Die dadurch gebildeten Kristalle wurden aus einem Chloroform-Äthergemisch umkristallisiert. Es wurden 2,2 g 2,6-Di-

methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-S-jS-chloräthylester-S-isopropylester erhalten.

Schmelzpunkt: 140 bis 145"C
Elementaranalyse für QoHsNjOeCk Berechnet: C 5631, H 5,48, N 6,62, CI838%; gefunden: C 56,52, H 5,22, N 6,46, CI 8,63%.

(b) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 ^dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-ZJ-chloräthylester-S-isopropylester und 1,4 g N-Äthylbenzylamin aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm. Höhe 25 cm) unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton im Voiumenverhäftnis 10:1 eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer Äthanol-Salzsäurelösung angesäuert und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus einem Chloroform-Äthergemisch wurden 1,1 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenylJ-l^-dinitropyridin-S.S-dicarbonsäure-i-jS-iN-benzyl-N-äthylamino)-äthylester-5-isopropylester- Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 132 bis 135°C.

Elementaranalyse für CwHjbNjObCI:

Berechnet: C 62,41, H 6,50, N 7,53, CI 6,35%; _jr) gefunden: C 62,30, H 6,38, N 7,49, Cl 6,41%.

Beispiel 9

-ίο Ein Gemisch aus 5,26 g Acetessigsäure-/?-(N-methyl-N-p-methylbenzylaminoJ-äthylester, 2,86 g /?-Aminocrotonsäureisopropylester und 3,02 g m-Nitrobenzaldehyd wurde 6 Stunden bei 100°C auf einem ölbad durchgerührt.

-r> Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm. Höhe 25 cm) unterworfen. Das Produkt wurde dann aus der Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton im Volumenverhältnis 20:1

'■.0 eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden mittels Dünnschichtchromatographie geprüft, gesammelt und eingeengt. Es wurde 2,6-Dimethy l-4-(3'-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-isopropylester-S-ji-iN-methyl-N-p- methylbenzylamino)-äthylester erhalten.

Das so erhaltene Produkt wurde in Aceton aufgelöst und durch Zugabe von mit Salzsäure gesättigtem Äthanol auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt, dann wurde die Lösung eingeengt. Der gebildete Rückstand

to wurde in wenig Aceton aufgelöst. Nach Zugabe von Petroläther zu der Lösung wurden 4 g pulvriges 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- carbonsäure-3-isopropylester-5-j?-(N-methyl-N-p-

methylbenzylaminoJ-äthylester-Hydrochlorid erhalten.

Elementaranalyse für CmH
Berechnet: C 62.41. H 6.50. N 7,53, Cl 6,35%; gefunden: C 62,61, H 6,69, N 7,23, Cl 6,35%.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 5,0 g Acetessigsäure-jS-(N-methyl-N-p-methexybenzyIamino)-äthylester, 2,4 g j3-Aminocrotonsäureäthylester und 2,4 g m-Nitrobenzaldehyd wurde auf 85° C für 5 Stunden erhitzt Dann wurde das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 9 angegeben, aufgearbeitet Es wurden 4,1 g 2,6-DimethyI-4-(3'-nitrophenyI)-l,4-dihydropyridin-3^-dicarbonsäure-3-äthyI-ester-5-/?-(N-methyl-N-p-methoxybenzylamino)-äthyl- ester erhalten.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produktes stimmte mit seiner chemischen Struktur überein.

Elementaranalyse für CmHhN₃O₇:

Berechnet: C 6403, H 635, N 8,03%; gefunden: C 64,01, H 6,41, N 7,85%.

Beispiel 11 Beispiel 12

15

20

Ein Gemisch aus 1,5 g Nitrobenzaldehyd, 2,8 g Acetessigsäure-/S-(N-methyl-N-p-chlorbenzylamino)-äthylester, 1,3 g jS-Aminocrotonsäureäthylester und 5 ml Äthanol wurde 3 Stunden bei 95° C durchgerührt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchrornatographie unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Benzol-Acetongemisch im Volumenverhältnis 10:1 eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst. Dann wurde die Lösung mit 1 η äthanolischer Salzsäurelösung angesäuert. Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in wenig Aceton aufgelöst. Dann wurde Äther bis zur eintretenden Trübung der Lösung hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C stehengelassen. Es wurden 2,8 g hellgelbe nadeiförmige Kristalle von 2,6-Dimethyl-

4-(3'-nitrophenyI)-1 ^-dihydropyridinO.S-dicarbon-

säure-3-äthylester-5-j?-(N-methyl-N-p-chlorbenzylaminoJ-äthylester-Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt: 135 bis 139° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C27H31N₃O₆CI₂:

Berechnet: C 57,45, H 5,54, N 7,44, Cl 12,56%; gefunden: C 57,10, H 5,62, N 7,35, Cl 12,77<>/o.

50

In 3 ml Isopropylalkohol wurden 1,07 g Acetessigsäure-/?-(N-methyl-N-p-methylbenzylamino)-äthylester, 0,466 g /9-Aminocrotonsäuremethylester und 0,705 g m-Trifluormethylbenzaldehyd aufgelöst. Dann wurde die Lösung durch Erhitzen b Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm, Höhe 15 cm) unterworfen. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate-wurden gesammelt und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand e>o wurde in Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 1 bis 2 mit Salzsäure gesättigter Äthanollösung eingestellt. Die Lösung wurde eingeengt. Dann wurde der gebildete Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 0,8 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-trifIuormethylphenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methyl-

ester-5-jS-(N-methy!-N-p-methylbenzylamino)-äthylester-Hydrochlorid erhalten.

Elementaranalyse für C₂SH
Berechnet: C 60,81, H 533, N 5,07. Cl 6,41%;
gefunden: C 61,11, H 6,01, N 535, Cl 6,67%.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 1 g Acetylaceton, 0,75 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak, 1,5 g m-Nitrobenzaldehyd, 2,5 g Acetessigsäure-0-(N-benzyI-N-methylamino)-äthylester und 5 ml Äthanol wurde auf 90° C für 4 Stunden erhitzt Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 10 ml Äthylacetat aufgelöst Dann wurde das Produkt mit 2 η Salzsäure extrahiert Der Extrakt wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert Dann wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt unter vermindertem Druck abdestilliert Der gebildete Rückstand wurde in 3 ml Äthanol aufgelöst Nach Ansäuern der Lösung mit 2 η äthanolischer SaIzsäurelösung wurde Äthylacetat zu der Lösung bis zum Eintreten der Trübung hinzugesetzt dann wurde die Lösung 20 Stunden bei 0°C stehengelassen. Es wurden 1,4 g gelbes nadeiförmiges kristallines 5-Acetyl-2,6-dimethyl^-P'-nitrophenylJ-M-dihydropyridin-S-carbonsäure-jS-iN-benzyl-N-methylamincJ-äthylester-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 154 bis 157°C(Zersetzung).

Elementaranalyse für C₂₆H₃₀N₃O₅Cl:

Berechnet: C 62,46, H 6,05, N 8,40, Cl 7,09%;
gefunden: C 62,75, H 6,21, N 8,22, Cl 6,99%.

Beispiel 14

Zu 1 g Acetylaceton wurden 0,75 ml konzentriertes wässeriges Ammoniak und 5 ml Äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Hierbei bildeten sich Kristalle. Zu dem Produkt wurden 1,5 g m-Nitrobenzaldehyd und 2,8 g

Acetessigsäure-jJ-iN-p-chlorbenzyl-N-methyO-äthylester hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 95°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Dann wurden die Fraktionen, die das hergestellte Produkt enthielten, aus der Säule mit einem Benzol-Aceton-Gemisch im Volumenverhilltnis 10:1 eluiert. Die Eluate wurden gesammelt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit 2 η äthanolischer Salzsäurelösung angesäuert. Äthylacetat wurde bis zum Eintreten der Trübung hinzugefügt. Dann wurde die Lösung 3 Tage bei 0°C stehengelassen. Es wurden 1,2 g gelbe nadeiförmige Kristalle von 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin-S-carbonsäure-jS-iN-p-

chlorbenzy!-N-methylainino)-äthylester-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 145 bis 150°C (Zersetzung).

Elementaranalyse
Berechnet: C 58,43, H 5,47, N 7,86, Cl 13,27%;
gefunden: C 58,65, H 5.59, N 7,68, Cl 13,10%.

Beispiel 15

In 15ml Isopropanol wurden 5,0g 0-Aminocrotonsäure-/3-N-benzyl-N-methylamino-äthylester, 3,1 g m-Nitrobenzaldehyd und 2,0 g Acetylaceton aufgelöst.

Dann wurde die Lösung 4 Stunden bei 85°C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 40 ml Äthylacetat aufgelöst. Dann wurde das Produkt mit überschüssiger verdünnter Salzsäure und danach dreimal mit je 40 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, dann wurden 10 g Natriumchlorid in dem Extrakt aufgelöst. Dann wurde das dadurch gebildete ölige Material viermal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung Äthylacetat hinzugesetzt. Es wurden 5,0 g gelbes nadeiförmiges kristallines 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- is

1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 154 bis 157⁰C (Zersetzung).

Beispiel 16

20

In 20 ml Isopropylalkohol wurden 2,9 g 2-Amino-2-penten-4-on, 4,41g m-Nitrobenzaldehyd und 7,7 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester aufgelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß gehalten,

6 Stunden lang. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 70 ml Äthylacetat hinzugegeben. Dann wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 1 —2 mit 2 η Salzsäure eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde zweimal mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das Produkt wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Nach Zugaben von wenig Äthanol zu dem Konzentrat wurden Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden durch Filtration und Umkristallisation aus Äthanol isoliert. Es wurden

7 g 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihy-

dropyridin-3-carbonsäure-j9-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 147 bis 152° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für CaH₃₀N₃O₅CI ■ C₂H₅OH.
Berechnet: C 61,77, H 6,62, N 7,67, Cl 6,79%;
gefunden: C 61,59. H 6,65, N 7,70, Cl 6,49%.

45

Beispiel 17

In 3 ml Isopropanol wurden 1,18 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester, 0,48 g

2-Amino-2-penten-4-on und 0,83 g m-Trifluormethylbenzaldehyd aufgelöst. Dann wurde die Lösung 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen (Durchmesser 4 cm, Höhe 15 cm). Das Produkt wurde mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch im Volumenverhältnis 20:1 eluiert Die Eluate, die das hergestellte Produkt enthielten, wurden durch Dünnschichtchromatographie geprüft, gesammelt und dann eingeengt Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und die Lösung wurde auf μ einen pH-Wert von 1—2 mit einer Äthanol-Lösung, die mit Salzsäure gesättigt war, eingestellt und danach eingeengt Die Kristalle wurden aus Aceton umkristallisiert Es wurden 1,3 g 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3'-

trifluormethylpnenyl)-1 ^dihydropyridm-S-carbonsäure-/i-(N-benzyI-N-methylamino)-äthylester-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 168 bis 169° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₂7H₃₀N₂O₃F₃CI:

Berechnet: C 62,01, H 5,78, N 5,36, Cl 6,78%;
gefunden: C 62,30, H 5,90, N 5,33, Cl 6,95%.

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 1,0 g o-Trifluormethylbenzaldehyd, 1,6 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester und 700 mg jS-Aminocrotonsäuremethylester wurde 6 Stunden bei 110 bis 120° C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wenig Chloroform-Aceton-Gemisch, Volumenverhältnis 20 : Γ aufgelöst. Dann wurde die Lösung einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 3,5 cm, Höhe 20 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch, Volumenverhältnis 20 :1 eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden mittels Dünnschichtchromatographie geprüft, gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Aceton aufgelöst. Nach dem Ansäuern der Lösung mit Äthanol, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde die Lösung eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit einem Aceton-Äther-Gemisch behandelt und umkristallisiert. Es wurden 0,7 g 2,6-Dimethyl-4-(o-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro-

pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt: 182 bis 192°C.
Elementaranalyse für C^H₃₁)N₂OiF₃CI:

Berechnet: C 60,17, H 5,61, N 5,20, Cl 6,58%;

gefunden: C 59,93, H 5,86, N 5,48, Cl 6,90%.

Beispiel 19

In 3 ml Isopropylalkohol wurden 1,18 g Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester, 0,55 g 0-Aminocrotonsäuremethylester und 0,3 g m-Trifluormethylbenzaldehyd aufgelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm, Höhe 15 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch, Volumenverhältnis 20 :1 eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden mittels Dünnschichtchromatographie geprüft, gesammelt und eingeengt Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst. Nach dem Einstellen der Lösung auf einen pH-Wert von 1 —2 mit Äthanollösung, die mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde die Lösung eingeengt. Unter Verwendung von Äthylacetat wurde der gebildete Rückstand umkristallisiert. Es wurden 1,3 g 2,6-Dimethyl-4-(m-trifluormethyl-

benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 142 bis 152° C (Zersetzung).

Elementaranalyse fürC₂7

Berechnet: C 60,17, H 5,61, N5Ä Cl 6,58%;
gefunden: C 60,47, H 5,63, N 5,49, Cl 6,71 %.

Beispiel 20

In 3 ml Isopropanol wurden 1,07 g AcetessigsäurejS-{N-benzyl-N-methylamino)-propylester, 0,52 g

ß-Aminocrotonsäureäthylester und 0,71 g m-Trifluormethylbenzaldehyd aufgelöst Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Dann wurde, wie im Beispiel 30 angegeben, das Reaktionsprodukt einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und eingeengt. Es wurden 0,9 g 2,6-Dimethyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-jS-fN-benzyl-N-methylamino)-propyiester-5-äthylester erhalten.

Elementaranalyse für C29H33N2O4F3:
Berechnet: C 65,65, H 6,27, N 5,28%;
gefunden: C 65.45, H 6,40, N 5,40%.

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 1,5 g 2-(3'-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-j3-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester,
0,452 g jJ-Aminocrotonsäuremethyiester und 7 ml Isopropylaikohol wurde 6 Stunden unter Rückfluß durchgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform versetzt und dann mit 10 ml 2 η Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde im Schütteltrichter durchgeschüttelt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und eingeengt. Nach Zugabe von 7 ml Äthylacetat zu dem gebildeten Rückstand wurde das Gemisch über Nacht durchgerührt, wobei 1,4 g Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden in Methanol aufgelöst, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 0,98 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid erhalten.

Elementaranalyse für C26H30N3Ot₁CI:

Berechnet: C 60,52, H 5,86, N 8,14, Cl 6,87%;
gefunden: C 60,76, H 5,72, N 8,04, Cl 7,00%.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 1,1 g 2-(3'-Nitrobenzyliden)-acet-

essigsäure-j3-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester,
0,34 g Acetessigsäuremethylester, 5 ml Äthanol und 0,35 ml wäßrigem Ammoniak wurde 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 22 angegeben, aufgearbeitet. Es wurden 0,33g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyri-

din-3,5-dicarbonsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid erhalten.

Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes stimmte mit dem Infrarotabsorptionsspektrum des nach Beispiel 22 erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 2,49 g 2-(3'-Nitrobenzyliden)-acetessigsäuremethylester, 2,48 g jä-Aminocrotonsäurej9-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyIester und 8 ml Isopropylalkohol wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform vermischt, um das Produkt darin aufzulösen. Die Chloroformlösung wurde mit 2 η Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 1—2 eingestellt Dann wurde die Chloroformlösung zweimal mit Wasser gewaschen.

Die Chioroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rückstand wurde mit 20 ml Äthylacetat vermischt, v/obei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden in Methanol aufgelöst und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurde ein klebriges Material erhalten. Durch Umkristallisieren des Materials aus Aceton wurden 2 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ji-(N-benzyl-N-methylaminoHthylester-S-methylester-Hydrochlorid erhalten.

Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes stimmte mit dem Infrarotabsorptionsspektrum des nach Beispiel 22 erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 2,49 g 2-(3'-Nitrobenzyliden)-acetessigsäuremethylester, 2,49 g Acetessigsäure-jS-(N-benzyI-N-methylamino)-äthylester, 1,18 ml wäßrigem

Ammoniak und 10 ml Äthanol wurde 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das hergestellte Produkt wurde in Fraktionen mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch, Volumenverhältnis 10 :1, eluiert. Die abgetrennten Portionen wurden in Chloroform aufgelöst und mit 2 η Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 1 -2 eingestellt.

Dann wurde die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, die Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Wenn Äthylacetat zu dem Rückstand hinzugegeben wurde, wurden 1,1 g Kristalle gebildet.

jo Die Kristalle wurden abgetrennt und in Methanol aufgelöst. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Lösung wurde ein klebriges Material erhalten. Durch Kristallisieren des Materials aus Aceton wurden 0,7 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyri-

j5 din-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyI-N-methyIamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid erhalten.

Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes stimmte mit dem Infrarotabsorptionsspektrum der gemäß Beispiel 22 erhaltenen Verbindung überein.

B e i s ρ i e I 25

a)-1. In 340 ml Isopropylalkohol wurden 82 g roher m-Nitrobenzaldehyd, 135 g roher ß-Aminocrotonsäuremethylester aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten und durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden 580 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure (aus 92 ml konzentrierter Salzsäure und 320 ml Wasser hergestellt), dann mit 240 ml Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure (aus 40 ml konzentrierter Salzsäure und 240 ml Wasser hergestellt) nachgewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. 1500 ml Äthylacetat wurden zu dem so erhaltenen Rückstand hinzugefügt und die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt Die dabei gebildeten Niederschläge wurden gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen.

Hierdurch wurden 200 g Kristalle erhalten.

a)-2. In 900 ml Methylenchlorid wurden 130 g der so erhaltenen Kristalle suspendiert und 450 ml Wasser zu der Suspension hinzugefügt anschließend wurde 30 Minuten durchgerührt Die organische Schicht der Suspension wurde abgetrennt und zweimal mit je 360 ml Wasser und dann einmal mit verdünnter Salzsäure (aus 22 ml konzentrierter Salzsäure und 360 ml Wasser hergestellt), gewaschen. Dann wurde

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der so erhaltene karamelartige Rückstand wurde in 800 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht unter Eiskühlung durchgerührt, wodurch 93 g Kristalle vom /?-Typ aus 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-di-

hydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-methylester-3-j3-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 170° C erhalten wurde.

b) In 700ml Methylenchlorid wurden 100g Kristalle, die in der gleichen Weise, wie in Stufe a)-l angegeben, erhalten wurden, suspendiert und 340 ml Wasser zu der Suspension hinzugefügt, danach wurde 30 Minuten durchgerührt. Die organische Schicht der Suspension wurde abgetrennt und zweimal mit je 270 ml Wasser gewaschen und einmal mit verdünnter Salzsäure (aus 16 ml konzentrierter Salzsäure und 270 ml Wasser hergestellt) nachgewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der so erhaltene karamelartige Rückstand wurde in 500 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die so gebildeten Niederschläge wurden gesammelt und mit Aceton gewaschen. Hierdurch wurden 70 g Kristalle des α-Typs aus 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-3-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-

Hydrochlorid erhalten mit dem Schmelzpunkt 179 bis 181°C

c) Eine sterile wäßrige Lösung für Injektionen, die in 1 ml 0,1 mg 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-iS-dicarbonsäure-S-ß-iN-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid enthält, wird gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:

2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-di- 10 mg

hydropyridin-S^-dicarbonsäure-

3-j3-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-

5-melhylester-Hydrochlorid

Natriumchlorid 900 mg

mit Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt 100 ml

Vorstehende Esterverbindung wurde in etwa 80 ml Wasser aufgelöst Dann wurde die Lösung auf 100 ml aufgefüllt und durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in 1 ml Ampullen abgefüllt und diese zugeschmolzen.

Beispiel 26

a)-l. In 340 ml Isopropylalkohol wurden 82g roher m-Nitrobenzaldehyd, 135 g roher Acetessigsäure-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester und 63 g roher ^-Aminocrotonsäuremethylester aufgelöst Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten und durchgerührt Nach beendeter Umsetzung wurden 580 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt Die Lösung wurde mit einem Gemisch aus 92 ml konzentrierter Salzsäure und 320 ml Wasser versetzt, dann wurde mit 240 ml Wasser gewaschen und dann mit einem Gemisch aus 40 ml konzentnerter Salzsäure und 240 ml Wasser nachgewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. 1500 ml Äthylacetat wurden zum Rückstand hinzugefügt und die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die dabei gebildeten Niederschläge wurden gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen. Hierbei wurden 200 g Kristalle erhalten.

a)-2. In 900ml Methylenchlorid wurden 130g der so erhaltenen Kristalle suspendiert und 450 ml Wasser

ίο wurden zu der Suspension hinzugefügt, anschließend wurde 30 Minuten durchgerührt. Die organische Schicht der Suspension wurde abgetrennt und zweimal mit je 360 ml Wasser und dann einmal mit einem Gemisch aus 22 ml konzentrierter Salzsäure und 360 ml Wasser gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der karamelartige Rückstand in 800 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht unter Eiskühlung durchgerührt, wobei 93 g Kristalle vom 0-Typ aus 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylesterO-jS-iN-benzyl-N-methy!amino)-äthylester-HydrochIorid mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 170⁰C erhalten wurden, b) In 700 ml Methylenchlorid wurden 100 g Kristalle, die in der gleichen Weise, wie in Stufe a)-l angegeben, erhalten wurden, suspendiert und 340 ml Wasser hinzugefügt, danach wurde 30 Minuten durchgerührt. Die organische Schicht der Suspension wurde abgetrennt und zweimal mit je 270 ml Wasser gewaschen und einmal mit einem Gemisch aus 16 ml konzentnerter Salzsäure und 270 ml Wasser nachgewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der karamelartige Rückstand in 500 ml Aceton aufge-

J5 löst. Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die so gebildeten Niederschläge wurden gesammelt und mit Aceton gewaschen. Hierbei wurden 70 g Kristalle des α-Typs aus dem Produkt mit dem Schmelzpunkt 179 bis 181 ° C erhalten.

Beispiel 27

Es wurden Tabletten hergestellt: Jede Tablette enthält 10 mg 2,6-Dimethy!-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/S-(N-benzyl-

N-methylamino)-äthylester-5-methylester-Hydrochlorid. Die Tabletten wurden gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:

2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydro- 10g pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylester-5-methyi- ester-Hydrochlorid

Lactose 80 g

Stärke 29 g

Magnesiumstearat 1 g

Vorstehende Esterverbindung wurde fein pulverisiert und mit Lactose und Stärke vermischt Das Gemisch wurde in herkömmlicher Weise granuliert Magnesiumstearat wurde zu dem Granulat gegeben und das Gemisch zu 1000 Tabletten mit einem Einzelgewicht von 0,12 g verpreßt

Claims

Patentansprüche:
1. !,o-Dimethyl-l^dihydropyridin-S-carbonsäureamino-alkylesterderivate der allgemeinen Formel J

R² —OC [ CO- O — (CH₂)„ — N

Il

in der R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R³ eine NO2- oder CF3-Gruppe und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, sowie deren therapeutisch nichttoxische Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der 2,6-Dimelhyl-M-dihydropyridinO-carbonsäureamino-alkylesterderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise

A) ein Benzaldehydderivat der allgemeinen Formel II

(ID

CHO

CH,-COCH₂-COO-(CH₂)_n-N

CH,- C=CH COR²

' I

NH₂

(IV)

in der R² die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat, umgesetzt wird,
oder

R-'

2^r)

in der R¹ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, mit einem niederen Alkanoylessigsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel III

4^r>

in der R, R¹ und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen und mit einem Enaminderivat der allgemeinen Formel IV

(D

daß eine /3-Diketoverbindung der allgemeinen Formel V

CH₃-COCH₂-COR²

(V)

in der R² die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, mit Ammoniak

NH, (XVI)

umgesetzt wird und zu der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel IV dann eine Verbindung der allgemeinen Formel Il und eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt wird, welches die Verbindung der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung enthält, und die Umsetzung durchgeführt wird, oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Enaminverbindung der allgemeinen Formel VI

CH,-C=CH-COO-(CH₂),,-

NH,

R¹

CH₂

(Vl)

in der R, R¹ und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, und eine Verbindung der allgemeinen Formel V miteinander umgesetzt werden
oder

daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit NHj umgesetzt wird und zu der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Vl eine Verbindung der allgemeinen Formel II und eine Verbindungderallgemeinen Formel V zu dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der so gebildeten Verbindung VI hinzugefügt und umgesetzt werden,
oder

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel II erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, der so gebildete niedere Alkanoylzimmtsäurealkylester der allgemeinen Formel VII

= C-COO-(CH₂),, — N

CO-CH, R¹

CH₂-

(VII)

der R, R¹, R³ und η die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Verbindung der all-

gemeinen Formel IV umgesetzt wird,

daß eine Verbindung der allgemeinen Formel Il erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird und die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R² und R^J die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt wird,
oder

D) eine Verbindung der allgemeinen Formei II erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VfI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit NH3 umgesetzt wird,

daß eine Verbindung der allgemeinen Formel Il erst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IM und NHj umgesetzt

E) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, eine Verbindung der allgemeinen Formel V und NHj umgesetzt werden,

F) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeiner· Formel IV und eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

CH, COCH₂COO (CH,)₍

(IX)

R²OC

COO (CH₂),, X

(X)

in der R², R', X und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel Xl

CH,

(Xl)

r>

20

Jl)

in der X ein Halogenalom darstellt, umgesetzt werden, die so gebildete Verbindung der allgemei- <r> nen Formel X

b^r>

in der R¹ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird,

oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel V und eine Verbindung der allgemeinen Formel XIl

CH₃—C=CHCOO—(CH₂)_n—X (XIl)

NH₂

in der π und X die vorstehende Bedeutung haben, umgesetzt werden, und die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem Amin der allgemeinen Formel XI umgesetzt wird,
oder
G) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

R²OC

COOR⁴

(XIII)

in der R⁴ eine niedere Alkylgruppe darstel'!, R^r> eine niedere Alkoxyalkylgruppe und R² und R^J die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel XIV

HO (CH₂),, N

R¹

CH,

(XIV)

in der R und R¹ und η die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV

R²OC

COO-(CH₂)„-N

(XV)

R¹

CH,

in der R, R¹, R², R³, η und R⁵ die schon genannte Bedeutung besitzen, unter sauren Bedingungen hydrolysiert, um ein Produkt der allgemeinen Formel I herzustellen, wobei der Substiluent R¹"¹ durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht wird
und

gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in ihr nicht toxisches Säureadditionssalz übergeführt wird.
3. Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 als therapeutisch wirksame Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln für Mensch und Tier.