JPS6284084A - ジヒドロリセルグ酸のエステル類 - Google Patents
ジヒドロリセルグ酸のエステル類Info
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- JPS6284084A JPS6284084A JP61234256A JP23425686A JPS6284084A JP S6284084 A JPS6284084 A JP S6284084A JP 61234256 A JP61234256 A JP 61234256A JP 23425686 A JP23425686 A JP 23425686A JP S6284084 A JPS6284084 A JP S6284084A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
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- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
米国特許第3,580,916号は、以下の構造式:
[式中、R′は■(、CI C3アルキル、アリルま
たはベンジルであり、R2はC,−C,モノヒドロキシ
アルキル、Ct Csジヒドロキシアルキルまたは5
〜8個の環炭素を有しているCs C0モノヒドロキ
シシクロアルキルである]で示される、種々の解放鎖状
および環式ジオールで生成された1群のリセルグ酸(I
)および9.10−ジヒドロリセルグ酸(II)のエス
テル類を開示している。
たはベンジルであり、R2はC,−C,モノヒドロキシ
アルキル、Ct Csジヒドロキシアルキルまたは5
〜8個の環炭素を有しているCs C0モノヒドロキ
シシクロアルキルである]で示される、種々の解放鎖状
および環式ジオールで生成された1群のリセルグ酸(I
)および9.10−ジヒドロリセルグ酸(II)のエス
テル類を開示している。
本発明は、式(■):
[式中、Rは第1または第20+Csアルキル、CvC
4アルケニル−CHt、C3C1+シクロアルキル、ま
たは03C1lシクロアルキル置換C3C6第1または
第2アルキルであって、Rにおける炭素原子の総数は8
以下であり、R1はアリル、HまたはCt C4直鎖
状アルキル、即ち、メチル、エチル、n−プロピルまた
はn−ブチルであり;R2はCI−C,アルコキシ−C
s C’rシクロアルキル;C5C?シクロアルキル
またはケト置換Cs−C7シクロアルキル;第1または
第2炭素を介して酸性基に結合しているC3−C,ケト
アルキル(C)(−RIG、式中、R9はI4、メチル
またはエチルであり、R’°はケトン部分を含有してい
るC3− Csアルキル基である);第1または第20
.−C,アルコキシ−Ct Cs−アルキルまたはジ
(Ct Csアルコキシ) Ct Caアルキル
;または4−ヒドロキシシクロヘキシルであるコで示さ
れるエルゴリン類およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩を提供するものである。
4アルケニル−CHt、C3C1+シクロアルキル、ま
たは03C1lシクロアルキル置換C3C6第1または
第2アルキルであって、Rにおける炭素原子の総数は8
以下であり、R1はアリル、HまたはCt C4直鎖
状アルキル、即ち、メチル、エチル、n−プロピルまた
はn−ブチルであり;R2はCI−C,アルコキシ−C
s C’rシクロアルキル;C5C?シクロアルキル
またはケト置換Cs−C7シクロアルキル;第1または
第2炭素を介して酸性基に結合しているC3−C,ケト
アルキル(C)(−RIG、式中、R9はI4、メチル
またはエチルであり、R’°はケトン部分を含有してい
るC3− Csアルキル基である);第1または第20
.−C,アルコキシ−Ct Cs−アルキルまたはジ
(Ct Csアルコキシ) Ct Caアルキル
;または4−ヒドロキシシクロヘキシルであるコで示さ
れるエルゴリン類およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩を提供するものである。
R1がH以外である式(II[)の化合物は、中枢また
は末梢のセロトニン5 HT を受容体拮抗薬物である
。R1がHである化合物は、主として中間体として有用
である。
は末梢のセロトニン5 HT を受容体拮抗薬物である
。R1がHである化合物は、主として中間体として有用
である。
Rが表わす基は、メチル、エチル、アリル、n−プロピ
ル、イソプロピル、クロチル、メタリル、n−ヘキシル
、5ee−アミル、5ec−オクチル、n−へブチル、
2.4−ジメチルペンチル、2−エチルペンチル、シク
ロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメ
チル、2−シクロブチルエチル、シクロヘキシル、イソ
ブチル、5eC−ブチル、3−メチル−2−ブチル、イ
ソアミル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、
4−メチルヘキシル(イソヘキシル)、2−ヘキシル、
3−ヘキシル、n−ヘプチル、2−ヘプチル、3−ヘプ
チル、4−ヘプチル、n−オクチル、2−オクチル、3
−オクチル、4−オクチル、イソオクチル、2−メチル
ヘプチル、3−メチル−2−ヘプチル等を包含する。R
2が表わす基の例には、4−メトキシシクロヘキシル、
3−エトキシシクロヘキシル、3−メトキシシクロペン
チル、3−メトキシシクロヘプチル、3−n−プロポキ
シシクロヘプチル、3−エトキシシクロペンチル、4−
イソプロポキシシクロヘキシル、2−メトキシシクロヘ
プチル、2−オキソプロピル、l−メチル−2−オキソ
プロピル、l−エチル−2−オキソプロピル、l−メチ
ル−2−オキソブチル、1−エチル−2−オキツブチル
、!−メチルー3−オキソブチル、l−エチル−3−オ
キソブチル、シクロヘキシル、3−ケトシクロヘキシル
、シクロペンチル、3−ケトシクロヘプチル、シクロヘ
プチル、3−ケトシクロペンチル、4−ケトシクロヘキ
シル、2−ケトシクロヘプチル、2−メトキシエチル、
3−メトキシプロピル、2−メトキシ−2−メチルエチ
ル、4−メトキシブチル、5−メトキシペンチル、6−
メドキシヘキシル、5−エトキシ−1−メチルペンチル
、2−n−プロポキシ−1−メチルプロピル、2−エト
キシメチルプロピル、l−エトキシメチル−2−エトキ
シエチル、2−エトキシエチル−4−エトキシブチル等
がある。
ル、イソプロピル、クロチル、メタリル、n−ヘキシル
、5ee−アミル、5ec−オクチル、n−へブチル、
2.4−ジメチルペンチル、2−エチルペンチル、シク
ロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメ
チル、2−シクロブチルエチル、シクロヘキシル、イソ
ブチル、5eC−ブチル、3−メチル−2−ブチル、イ
ソアミル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、
4−メチルヘキシル(イソヘキシル)、2−ヘキシル、
3−ヘキシル、n−ヘプチル、2−ヘプチル、3−ヘプ
チル、4−ヘプチル、n−オクチル、2−オクチル、3
−オクチル、4−オクチル、イソオクチル、2−メチル
ヘプチル、3−メチル−2−ヘプチル等を包含する。R
2が表わす基の例には、4−メトキシシクロヘキシル、
3−エトキシシクロヘキシル、3−メトキシシクロペン
チル、3−メトキシシクロヘプチル、3−n−プロポキ
シシクロヘプチル、3−エトキシシクロペンチル、4−
イソプロポキシシクロヘキシル、2−メトキシシクロヘ
プチル、2−オキソプロピル、l−メチル−2−オキソ
プロピル、l−エチル−2−オキソプロピル、l−メチ
ル−2−オキソブチル、1−エチル−2−オキツブチル
、!−メチルー3−オキソブチル、l−エチル−3−オ
キソブチル、シクロヘキシル、3−ケトシクロヘキシル
、シクロペンチル、3−ケトシクロヘプチル、シクロヘ
プチル、3−ケトシクロペンチル、4−ケトシクロヘキ
シル、2−ケトシクロヘプチル、2−メトキシエチル、
3−メトキシプロピル、2−メトキシ−2−メチルエチ
ル、4−メトキシブチル、5−メトキシペンチル、6−
メドキシヘキシル、5−エトキシ−1−メチルペンチル
、2−n−プロポキシ−1−メチルプロピル、2−エト
キシメチルプロピル、l−エトキシメチル−2−エトキ
シエチル、2−エトキシエチル−4−エトキシブチル等
がある。
上の式で示される化合物群は、橋頭水素がトランス(−
)、即ち、5R,10R立体配置で特徴づけられる(天
然の9.10−ジヒドロ麦角アルカロイド類と同じ立体
配置)エルゴリン誘導体として命名される。米国特許第
3,580.916号では別の命名系が使用されており
、基本環系は、6aR,10aR−4,6,6a、7,
8,9,10,10a−オクタヒドロインドロ[4、3
−「、g]キノリンと命名されている。この命名系によ
ると、例えば9゜10−ジヒドロリセルグ酸は、6aR
,10aR−7−メチル−4,6,6a、7,8,9,
10,1Oa−オクタヒドロインドロ[4、3−f、g
]キノリン−9β−カルボン酸となる。ジヒドロリセル
グ酸についてのその他の同様に正当な名称は、6−メチ
ル−8β−カルボキシエルゴリンである。本明細書では
、R1がメチル以外である化合物のために上の式(II
I)に記載した番号づけの系および6−メチル誘導体の
ための9,10−ジヒドロリセルグ酸命名法と共に、通
称である「エルゴリン」を使用する。
)、即ち、5R,10R立体配置で特徴づけられる(天
然の9.10−ジヒドロ麦角アルカロイド類と同じ立体
配置)エルゴリン誘導体として命名される。米国特許第
3,580.916号では別の命名系が使用されており
、基本環系は、6aR,10aR−4,6,6a、7,
8,9,10,10a−オクタヒドロインドロ[4、3
−「、g]キノリンと命名されている。この命名系によ
ると、例えば9゜10−ジヒドロリセルグ酸は、6aR
,10aR−7−メチル−4,6,6a、7,8,9,
10,1Oa−オクタヒドロインドロ[4、3−f、g
]キノリン−9β−カルボン酸となる。ジヒドロリセル
グ酸についてのその他の同様に正当な名称は、6−メチ
ル−8β−カルボキシエルゴリンである。本明細書では
、R1がメチル以外である化合物のために上の式(II
I)に記載した番号づけの系および6−メチル誘導体の
ための9,10−ジヒドロリセルグ酸命名法と共に、通
称である「エルゴリン」を使用する。
また、9.10−ジヒドロリセルグ酸におけるC−8カ
ルボキシル基はベータ、即ちRである。
ルボキシル基はベータ、即ちRである。
従って、再びエルゴリン命名系を使用すると、9゜lO
−ジヒドロリセルグ酸の誘導体は、5R18R,10R
(即ち、5β、8β、10α)6−メチルエルゴリン−
8β−カルボン酸の誘導体となる。
−ジヒドロリセルグ酸の誘導体は、5R18R,10R
(即ち、5β、8β、10α)6−メチルエルゴリン−
8β−カルボン酸の誘導体となる。
式(I)における5、8および10位の不整炭素の配置
は(5β、8βおよびlOα)で示されるが、通常、ア
ルコキシノクロアルキルエステル基(またはヒドロキン
シクロアルキル基)は更に2個の不整炭素を含有してい
る。例えば3−メトキシシクロヘキサノールは、各々の
ラセミ体が2個のエナンチオマーまたは立体異性体を含
んでいる2個のラセミ体として存在する。しかしながら
、アルコキシシクロアルカノール(またはヒドロキシシ
クロアルキル基)は4−アルコキシンクロヘキサノール
における様に対称面を有しているので、鏡像を重ねあわ
せることができ、この化合物は事実上、2形態のみで存
在する。これらの形態は便宜上、式(IVa)および(
■b): またはH シス トランス(IVa)
(IVblの様に2次元で
表わされるシス形およびトランス形として呼ばれる。l
−置換−9,10−ジヒドロリセルグ酸のモノエステル
がシスまたはトランス4−アルコキシシクロアルカノー
ルとで生成される場合、生成物は単一の幾何異性体とな
るであろう。通常、この場合の2個のエステルも便宜上
、シスおよびトランス4−アルコキシシクロヘキシル(
または4−ヒドロキシシクロアルキル)エステルと呼ば
れる。
は(5β、8βおよびlOα)で示されるが、通常、ア
ルコキシノクロアルキルエステル基(またはヒドロキン
シクロアルキル基)は更に2個の不整炭素を含有してい
る。例えば3−メトキシシクロヘキサノールは、各々の
ラセミ体が2個のエナンチオマーまたは立体異性体を含
んでいる2個のラセミ体として存在する。しかしながら
、アルコキシシクロアルカノール(またはヒドロキシシ
クロアルキル基)は4−アルコキシンクロヘキサノール
における様に対称面を有しているので、鏡像を重ねあわ
せることができ、この化合物は事実上、2形態のみで存
在する。これらの形態は便宜上、式(IVa)および(
■b): またはH シス トランス(IVa)
(IVblの様に2次元で
表わされるシス形およびトランス形として呼ばれる。l
−置換−9,10−ジヒドロリセルグ酸のモノエステル
がシスまたはトランス4−アルコキシシクロアルカノー
ルとで生成される場合、生成物は単一の幾何異性体とな
るであろう。通常、この場合の2個のエステルも便宜上
、シスおよびトランス4−アルコキシシクロヘキシル(
または4−ヒドロキシシクロアルキル)エステルと呼ば
れる。
本発明は、末梢のセロトニン拮抗薬として有用な全ての
形態、即ち、各々のジアステレオマーおよび幾何異性体
並びにラセミ体を包含する。
形態、即ち、各々のジアステレオマーおよび幾何異性体
並びにラセミ体を包含する。
本発明の好ましい化合物には、■またはそれ以上の以下
の特徴を備えた化合物が含まれる:(A)R2はC,−
C3アルコキシ−〇5G?シクロアルキルである; (B)R2はC5C?シクロアルキルまたはケト置換C
s C?シクロアルキルである;(C)R2はC3−
C7ケトアルキルである;(D)R2は第1または第2
C,−C3アルコキシC2Ce−アルキルまたはジ(c
l C3アルコキシ) ct coアルキルである
;(E)R’はメチルである; (F)Rはイソプロピルである; (G)R’がメチルでありRがイソプロピルである時に
は、R2はトランス−4−ヒドロキシンクロヘキシルで
ある。
の特徴を備えた化合物が含まれる:(A)R2はC,−
C3アルコキシ−〇5G?シクロアルキルである; (B)R2はC5C?シクロアルキルまたはケト置換C
s C?シクロアルキルである;(C)R2はC3−
C7ケトアルキルである;(D)R2は第1または第2
C,−C3アルコキシC2Ce−アルキルまたはジ(c
l C3アルコキシ) ct coアルキルである
;(E)R’はメチルである; (F)Rはイソプロピルである; (G)R’がメチルでありRがイソプロピルである時に
は、R2はトランス−4−ヒドロキシンクロヘキシルで
ある。
本発明の式(1)で示される化合物の薬学的に許容し得
る酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような非毒性無機酸から
誘導される塩、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、
フェニル置換アルカン酸、アルカン酸およびアルカノー
ル、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のよう
な非毒性有機酸から誘導される塩を包含する。従って、
そのような薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫
酸塩、硫酸水素酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、リン酸−水素酸塩、リン酸二水素酸塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン
酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、ブチン−1,4−ジカルボン酸塩、ヘキシン−1゜
6−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベ
ンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル
酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール
酸塩、リンゴ酸塩、酒石酒塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、
ナフタレン−2−スルホン酸塩等がある。
る酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような非毒性無機酸から
誘導される塩、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、
フェニル置換アルカン酸、アルカン酸およびアルカノー
ル、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のよう
な非毒性有機酸から誘導される塩を包含する。従って、
そのような薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫
酸塩、硫酸水素酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、リン酸−水素酸塩、リン酸二水素酸塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン
酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、ブチン−1,4−ジカルボン酸塩、ヘキシン−1゜
6−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベ
ンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル
酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール
酸塩、リンゴ酸塩、酒石酒塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、
ナフタレン−2−スルホン酸塩等がある。
本発明の代表的な化合物には、
■−メチルー6−ニチルー8β−(2−メトキシ)シク
ロペンチルオキシカルボニルエルゴリン・塩酸塩、 1−n−プロピル−6−アリル−8β−(3−エトキシ
)シクロへブチルオキシカルボニルエルゴリン・硫酸塩
、 1−メチル−9,lO−ジヒトロリセルグ酸4−メトキ
シンクロヘキシルエステル・リン酸塩、1−n−オクチ
ル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3−メトキソシクロ
ヘキシルエステル・マレイン酸塩、 l−イソプロピル−6−n−プロピル−8β−(2−n
−プロポキシ)シクロへキシルオキシカルボニルエルゴ
リン・臭化水素酸塩、 !−アリルー6−ニチルー8β−(4−エトキシ)シク
ロへブチルオキシカルボニルエルゴリン・コハク酸塩、 ° 1.6−ジニチルー8β−(2−ケト)プロピルオ
キシカルボニルエルゴリン・コハク酸塩、l−メチル−
6−ニチルー8β−(I−メチル−2−ケト)ブチルオ
キシカルボニルエルゴリン・塩酸塩、 l−メチル−6−ニチルー8β−(2−メトキシエチル
オキシカルボニル)エルゴリン・塩酸塩、1−n−プロ
ピル−6−アリル−8β−(3−エトキシプロピルオキ
シカルボニル)エルゴリン・硫酸塩、 ■−メチルー9.10−ジヒドロリセルグ酸4−メトキ
シブチルエステル・リン酸塩、1−イソプロピル−6−
1−プロピル−8β−(2−n−プロポキシプロピルオ
キシカルボニル)エルゴリン・臭化水素酸塩、 1−n−才クチル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−
メトキシエチル−3−メトキシプロピルエステル、 ■−アリルー6−ニチルー8β−(4−エトキンへキシ
ルオキシカルボニル)エルゴリン・酒石酸塩、 1.6−ダニチル−8β−シクロへキシルオキシカルボ
ニルエルゴリン・コハク酸塩、l−メチル−6−エチル
−8β−シクロペンチルオキシカルボニルエルゴリン・
塩酸塩、1−n−プロピル−6−アリル−8β−シクロ
へブチルオキシカルボニルエルゴリン・硫酸塩、1−イ
ソプロピル−6−n−プロピル−8β−(2−オキソ)
シクロへキシルオキシカルボニルエルプリン・臭化水素
酸塩、 1−アリル−6−ニチルー8β−(4−オキソ)シクロ
へブチルオキシエルゴリン・酒石酸塩、1−n−プロピ
ル−6−アリル−8β−(l−エチル−3−ケト)ブチ
ルオキシカルボニルエルゴリン・硫酸塩、 1−イソプロピル−6−n−プロピル−8β−(1−メ
チル−2−ケト)プロピルオキシカルボニルエルゴリン
・臭化水素酸塩、 ■−メチルー9.10−ジヒドロリセルグ酸3−オキソ
ブチルエステル、 l−エチル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸4−オキソ
ペンチルエステル、 l−アリル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸l−メチル
−4−オキソペンチルエステル、l−アリル−6−ニチ
ルー8β−(3−ケト)ブチルオキシエルゴリン・酒石
酸塩 等がある。
ロペンチルオキシカルボニルエルゴリン・塩酸塩、 1−n−プロピル−6−アリル−8β−(3−エトキシ
)シクロへブチルオキシカルボニルエルゴリン・硫酸塩
、 1−メチル−9,lO−ジヒトロリセルグ酸4−メトキ
シンクロヘキシルエステル・リン酸塩、1−n−オクチ
ル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3−メトキソシクロ
ヘキシルエステル・マレイン酸塩、 l−イソプロピル−6−n−プロピル−8β−(2−n
−プロポキシ)シクロへキシルオキシカルボニルエルゴ
リン・臭化水素酸塩、 !−アリルー6−ニチルー8β−(4−エトキシ)シク
ロへブチルオキシカルボニルエルゴリン・コハク酸塩、 ° 1.6−ジニチルー8β−(2−ケト)プロピルオ
キシカルボニルエルゴリン・コハク酸塩、l−メチル−
6−ニチルー8β−(I−メチル−2−ケト)ブチルオ
キシカルボニルエルゴリン・塩酸塩、 l−メチル−6−ニチルー8β−(2−メトキシエチル
オキシカルボニル)エルゴリン・塩酸塩、1−n−プロ
ピル−6−アリル−8β−(3−エトキシプロピルオキ
シカルボニル)エルゴリン・硫酸塩、 ■−メチルー9.10−ジヒドロリセルグ酸4−メトキ
シブチルエステル・リン酸塩、1−イソプロピル−6−
1−プロピル−8β−(2−n−プロポキシプロピルオ
キシカルボニル)エルゴリン・臭化水素酸塩、 1−n−才クチル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−
メトキシエチル−3−メトキシプロピルエステル、 ■−アリルー6−ニチルー8β−(4−エトキンへキシ
ルオキシカルボニル)エルゴリン・酒石酸塩、 1.6−ダニチル−8β−シクロへキシルオキシカルボ
ニルエルゴリン・コハク酸塩、l−メチル−6−エチル
−8β−シクロペンチルオキシカルボニルエルゴリン・
塩酸塩、1−n−プロピル−6−アリル−8β−シクロ
へブチルオキシカルボニルエルゴリン・硫酸塩、1−イ
ソプロピル−6−n−プロピル−8β−(2−オキソ)
シクロへキシルオキシカルボニルエルプリン・臭化水素
酸塩、 1−アリル−6−ニチルー8β−(4−オキソ)シクロ
へブチルオキシエルゴリン・酒石酸塩、1−n−プロピ
ル−6−アリル−8β−(l−エチル−3−ケト)ブチ
ルオキシカルボニルエルゴリン・硫酸塩、 1−イソプロピル−6−n−プロピル−8β−(1−メ
チル−2−ケト)プロピルオキシカルボニルエルゴリン
・臭化水素酸塩、 ■−メチルー9.10−ジヒドロリセルグ酸3−オキソ
ブチルエステル、 l−エチル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸4−オキソ
ペンチルエステル、 l−アリル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸l−メチル
−4−オキソペンチルエステル、l−アリル−6−ニチ
ルー8β−(3−ケト)ブチルオキシエルゴリン・酒石
酸塩 等がある。
上の式(I[I)で示される化合物の製造は、米国特許
第3,580,916号の一般法に従って行うことがで
きる。この方法によれば、例えば塩基とアルキルハライ
ドを加える等の常法を使用して、まずジヒドロリセルグ
酸のインドール窒素をアルキル化する。液体アンモニア
は、塩基としてのナトリウムアミド、およびアルキル化
試薬としてのヨウ化第1または第20.−C,アルキル
、ヨウ化C3Caシクロアルキルまたは03 C8置
換C1−Cs第1または第2アルキル、または塩化ある
いは臭化Ct C−アルケニルのための好適な溶媒で
ある(このアルキル化法の全般的な指針および具体例を
記載している米国特許第3,183,234号も参照さ
れたい)。
第3,580,916号の一般法に従って行うことがで
きる。この方法によれば、例えば塩基とアルキルハライ
ドを加える等の常法を使用して、まずジヒドロリセルグ
酸のインドール窒素をアルキル化する。液体アンモニア
は、塩基としてのナトリウムアミド、およびアルキル化
試薬としてのヨウ化第1または第20.−C,アルキル
、ヨウ化C3Caシクロアルキルまたは03 C8置
換C1−Cs第1または第2アルキル、または塩化ある
いは臭化Ct C−アルケニルのための好適な溶媒で
ある(このアルキル化法の全般的な指針および具体例を
記載している米国特許第3,183,234号も参照さ
れたい)。
水酸化アルカリ金属の存在下、アリールスルホン酸エス
テルを使用する別のインドール−N−アルキル化法は、
マーゾニ(Marzoni)の米国特許出願第782,
339号に、より詳しく記載されている。この方法によ
れば、例えば式:R−0−5O3−フェニル−Y(式中
、YはH,4−CH3,4−Brまたは4−No、であ
る)で示される構造のアリールスルホン酸エステルと9
,10−ジヒドロリセルグ酸を好ましくはDMSOの様
な非プロトン性溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムの存在下で反応させて、所望のIN−アルキル
化生成物を得ることができる。
テルを使用する別のインドール−N−アルキル化法は、
マーゾニ(Marzoni)の米国特許出願第782,
339号に、より詳しく記載されている。この方法によ
れば、例えば式:R−0−5O3−フェニル−Y(式中
、YはH,4−CH3,4−Brまたは4−No、であ
る)で示される構造のアリールスルホン酸エステルと9
,10−ジヒドロリセルグ酸を好ましくはDMSOの様
な非プロトン性溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムの存在下で反応させて、所望のIN−アルキル
化生成物を得ることができる。
適当にインドール窒素が置換されたら、合成法における
次の工程はエステル化である。この方法は、米国特許第
3,580,916号に記載されている様な比較的穏や
かな反応条件を必要とする。
次の工程はエステル化である。この方法は、米国特許第
3,580,916号に記載されている様な比較的穏や
かな反応条件を必要とする。
また、この反応は、その他の点では標準的な酸触媒によ
るエステル化である。上で得た遊離酸と式:R”OHで
示される化合物が反応体であり、エステル化混合物の好
ましい処理は水と水非混和性溶媒(例えば、二塩化エチ
レン/Hzo)への分配である。
るエステル化である。上で得た遊離酸と式:R”OHで
示される化合物が反応体であり、エステル化混合物の好
ましい処理は水と水非混和性溶媒(例えば、二塩化エチ
レン/Hzo)への分配である。
本発明の好ましい方法は、遊離の9.10−ジヒドロリ
セルグ酸と式:R’−0−3ow−Z(式中、ZはC,
−C,アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
該置換分は低級アルキル(CH8、C、H6)、ニトロ
、ハロゲン(Br、 CI)、アルコキシ(CH30)
等であってよい)で示されるスルホン酸エステルを、過
剰mの炭酸カリウム等の塩基の存在下、非プロトン性溶
媒中で反応させる新しい合成工程を使用することである
。トルエンスルホン酸エステルが好ましい。塩基の量は
、リセルグ酸のカルボキシル基と塩を形成するのに十分
な虫に、スルホン酸副生成物を捕捉するのに十分過剰す
量を加えたものでなければならない。この方法は、アル
コキンシクロアルキルエステル、シクロアルキルおよび
ケトシクロアルキルエステル、アルコキシアルキルエス
テルの製造に使用することができ、実際、通常、Cs
Ctシクロアルカノールの炭素環式酸エステルの製造
に使用することができる。この様なエステル類の製造に
使用されてきた今までの方法は収率が低く、ある場合に
はエステル化が見られなかったニジヨウ等(Shaw
etal、 )、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー(J 、 Org、 Chem、 )、
43,1017(1978)、39,196B(197
4);ソウインスキー等(Sowinski et
al、 )、前掲、先史、2369(1979)、ペ
ラファー等(P feffer et al)、テ
トラヘドロン・レターズ(T etrahedr。
セルグ酸と式:R’−0−3ow−Z(式中、ZはC,
−C,アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
該置換分は低級アルキル(CH8、C、H6)、ニトロ
、ハロゲン(Br、 CI)、アルコキシ(CH30)
等であってよい)で示されるスルホン酸エステルを、過
剰mの炭酸カリウム等の塩基の存在下、非プロトン性溶
媒中で反応させる新しい合成工程を使用することである
。トルエンスルホン酸エステルが好ましい。塩基の量は
、リセルグ酸のカルボキシル基と塩を形成するのに十分
な虫に、スルホン酸副生成物を捕捉するのに十分過剰す
量を加えたものでなければならない。この方法は、アル
コキンシクロアルキルエステル、シクロアルキルおよび
ケトシクロアルキルエステル、アルコキシアルキルエス
テルの製造に使用することができ、実際、通常、Cs
Ctシクロアルカノールの炭素環式酸エステルの製造
に使用することができる。この様なエステル類の製造に
使用されてきた今までの方法は収率が低く、ある場合に
はエステル化が見られなかったニジヨウ等(Shaw
etal、 )、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー(J 、 Org、 Chem、 )、
43,1017(1978)、39,196B(197
4);ソウインスキー等(Sowinski et
al、 )、前掲、先史、2369(1979)、ペ
ラファー等(P feffer et al)、テ
トラヘドロン・レターズ(T etrahedr。
n L etters)、4063(1972)また
はりオツタ等(Liotta et al、 )、
前掲、2417(1974)参照。 R2がC,−C,
ケトアルキルである式(III)の化合物の別の製造方
法は、N−アルキル化ジヒドロリセルグ酸と、式:R’
0H(R’はC3Coヒドロキシアルキル基(−CH−
R”、式中、R9は前記の定義に従い、R12は第2水
酸基を含むC2C5アルキル基である)である)で示さ
れるアルコールとの酸触媒エステル化である。エステル
化生成物の好ましい処理は、上記と同様に水と水非混和
性溶媒への分配である。
はりオツタ等(Liotta et al、 )、
前掲、2417(1974)参照。 R2がC,−C,
ケトアルキルである式(III)の化合物の別の製造方
法は、N−アルキル化ジヒドロリセルグ酸と、式:R’
0H(R’はC3Coヒドロキシアルキル基(−CH−
R”、式中、R9は前記の定義に従い、R12は第2水
酸基を含むC2C5アルキル基である)である)で示さ
れるアルコールとの酸触媒エステル化である。エステル
化生成物の好ましい処理は、上記と同様に水と水非混和
性溶媒への分配である。
次いで、エステルの第2アルコール基をケトンに酸化し
、R1がメチルである本発明のケトアルキルエステル(
9,10−ジヒドロリセルグ酸のエステル)を得る。ア
ルカンジオール(R50H)が対称でない場合、得られ
るエステルは混合物となり得、即ち、ジオールが1−エ
チル−2−ヒドロキシプロパツールである場合、l−エ
チル−2−ヒドロキシプロピルエステルと1−メチル−
2−ヒドロキシブチルエステルの混合物が得られるとい
うことに注目すべきである。これらのエステルを機械的
に分離するか、または混合物を酸化してケトエステルを
分離することができる。しかしながら、この様な異性体
エステル2個の間の薬理活性の差は大きくない(lのオ
ーダー以下である)と予想されるので、混合物をそのま
ま使用することができる。しかしながら、ブタン−2,
3−ジオールの様な対称なジオールの使用は、この異性
体の問題を回避するものであるから好ましいということ
は明白であろう。しかしながら、ジオールが第1アルコ
ールを含む場合、例えば第2アルコールは通常、標準的
酸触媒エステル化において第1アルコールより反応がず
っと遅いので、第1アルコール基の反応に有利な反応条
件を使用することができる。
、R1がメチルである本発明のケトアルキルエステル(
9,10−ジヒドロリセルグ酸のエステル)を得る。ア
ルカンジオール(R50H)が対称でない場合、得られ
るエステルは混合物となり得、即ち、ジオールが1−エ
チル−2−ヒドロキシプロパツールである場合、l−エ
チル−2−ヒドロキシプロピルエステルと1−メチル−
2−ヒドロキシブチルエステルの混合物が得られるとい
うことに注目すべきである。これらのエステルを機械的
に分離するか、または混合物を酸化してケトエステルを
分離することができる。しかしながら、この様な異性体
エステル2個の間の薬理活性の差は大きくない(lのオ
ーダー以下である)と予想されるので、混合物をそのま
ま使用することができる。しかしながら、ブタン−2,
3−ジオールの様な対称なジオールの使用は、この異性
体の問題を回避するものであるから好ましいということ
は明白であろう。しかしながら、ジオールが第1アルコ
ールを含む場合、例えば第2アルコールは通常、標準的
酸触媒エステル化において第1アルコールより反応がず
っと遅いので、第1アルコール基の反応に有利な反応条
件を使用することができる。
最終工程のための適切な酸化剤は、酢酸無水物/DMS
O,ジシクロへキシルカルボジイミド、第2クロム酸塩
、Ca(OCL)yおよびNa0C1の様な陽性ハロゲ
ン剤等を包含する。
O,ジシクロへキシルカルボジイミド、第2クロム酸塩
、Ca(OCL)yおよびNa0C1の様な陽性ハロゲ
ン剤等を包含する。
所望の最終生成物が9.10−ジヒドロリセルグ酸エス
テルではなく(即ち、1−R−6−メチルエルゴリン−
8β−カルボン酸エステルではない)、6−エチル、6
−n−プロピル、6−n−ブチル、6−アリル等の誘導
体である場合、最後のエステル化の萌に6−メチル基の
置換を行なうことができる。この方法では1−R−9,
10−ジヒドロリセルグ酸の低級アルキル(メチルまた
はエチル)エステルを使用するのが都合よい。次いで、
N〜メチル基を臭化シアンと反応させてN−シアノ誘導
体を生成させるコーンフェルト(Kornfeld)お
よびバッハ(Bach)の米国特許第4.166.18
2号の方法に従い、6−メチル基をエチル、n−プロピ
ル、アリル、n−アミル、n−ブチル、n−ヘキシル等
で置換することができる。シアノ基は亜鉛粉および塩酸
を使用して接触水素添加することによって除去すること
ができる。また、塩基性加水分解を使用することもでき
る。この加水分解は8β−低級アルキルエステル基もケ
ン化するので、どちらの方法も6位の第2アミン基だけ
ではなく、遊離8β−カルボン酸も与える。次に、所望
のR”OHアルカノールで再びエステル化し、次いで、
塩基の存在下、好ましくはDMF(ジメチルホルムアミ
ド)中、塩化アリルまたはヨウ化アルキルを使用してN
−6のアルキル化またはアリル化を行なうことができる
。
テルではなく(即ち、1−R−6−メチルエルゴリン−
8β−カルボン酸エステルではない)、6−エチル、6
−n−プロピル、6−n−ブチル、6−アリル等の誘導
体である場合、最後のエステル化の萌に6−メチル基の
置換を行なうことができる。この方法では1−R−9,
10−ジヒドロリセルグ酸の低級アルキル(メチルまた
はエチル)エステルを使用するのが都合よい。次いで、
N〜メチル基を臭化シアンと反応させてN−シアノ誘導
体を生成させるコーンフェルト(Kornfeld)お
よびバッハ(Bach)の米国特許第4.166.18
2号の方法に従い、6−メチル基をエチル、n−プロピ
ル、アリル、n−アミル、n−ブチル、n−ヘキシル等
で置換することができる。シアノ基は亜鉛粉および塩酸
を使用して接触水素添加することによって除去すること
ができる。また、塩基性加水分解を使用することもでき
る。この加水分解は8β−低級アルキルエステル基もケ
ン化するので、どちらの方法も6位の第2アミン基だけ
ではなく、遊離8β−カルボン酸も与える。次に、所望
のR”OHアルカノールで再びエステル化し、次いで、
塩基の存在下、好ましくはDMF(ジメチルホルムアミ
ド)中、塩化アリルまたはヨウ化アルキルを使用してN
−6のアルキル化またはアリル化を行なうことができる
。
この方法を以下の反応式lに図示する。
反応式I
反応式l(続き)
COOH
より詳しくは、上の反応式lにおいて、反応性アニオン
を生成するナトリウムアミドの様な強塩基を使用し、ア
ルキル(Cl−Ceアルキル)ハライド、C2C4アル
ケニル−CHtハライド、C2−C11シクロアルキル
ハライドまたはCs Coシクロアルキル−C,−C
5アルキルハライドで9.10−ジヒドロリセルグ酸(
X)のインドール窒素をアルキル化するか、または好ま
しくは水酸化カリウムの存在下、DMSO中でp−トル
エンスルホン酸エステルの様なアリールスルホン酸エス
テルを使用してアルキル化する。次いで、このNl生成
物(X[)を低級アルカノール:R’OH(好ましくは
C,−C,アルカノール)でエステル化し、1−Rエス
テル(■)を得る。次にこの中間体を常法に従いCNB
rと反応させてメチル基と置換し、6−シアノ誘導体(
XII[)とする。適当な塩基性条件下でシアノ基を除
去すると、l−置換−9,10−ジヒドロ−6−ゾスメ
チルリセルグ酸(XIV)が得られる。なぜなら、塩基
性条件はC−8エステル基もケン化するからである。次
に、この1−R−6−ゾスメチルジヒドロリセルグ酸を
式:R20Hで示される化合物またはそのトルエンスル
ホン酸エステルで再エステル化し、N6−ジスメチルエ
ステル(XV)を得る。次いで、ピペリジン環窒素(N
8)を標準的条件において塩基の存在下、Cl−04ア
ルキルまたはアリルハライドで再びアルキル化して、本
発明の化合物([[)を得る。
を生成するナトリウムアミドの様な強塩基を使用し、ア
ルキル(Cl−Ceアルキル)ハライド、C2C4アル
ケニル−CHtハライド、C2−C11シクロアルキル
ハライドまたはCs Coシクロアルキル−C,−C
5アルキルハライドで9.10−ジヒドロリセルグ酸(
X)のインドール窒素をアルキル化するか、または好ま
しくは水酸化カリウムの存在下、DMSO中でp−トル
エンスルホン酸エステルの様なアリールスルホン酸エス
テルを使用してアルキル化する。次いで、このNl生成
物(X[)を低級アルカノール:R’OH(好ましくは
C,−C,アルカノール)でエステル化し、1−Rエス
テル(■)を得る。次にこの中間体を常法に従いCNB
rと反応させてメチル基と置換し、6−シアノ誘導体(
XII[)とする。適当な塩基性条件下でシアノ基を除
去すると、l−置換−9,10−ジヒドロ−6−ゾスメ
チルリセルグ酸(XIV)が得られる。なぜなら、塩基
性条件はC−8エステル基もケン化するからである。次
に、この1−R−6−ゾスメチルジヒドロリセルグ酸を
式:R20Hで示される化合物またはそのトルエンスル
ホン酸エステルで再エステル化し、N6−ジスメチルエ
ステル(XV)を得る。次いで、ピペリジン環窒素(N
8)を標準的条件において塩基の存在下、Cl−04ア
ルキルまたはアリルハライドで再びアルキル化して、本
発明の化合物([[)を得る。
出発物質である9、10−ジヒドロリセルグ酸にN6メ
チル基が存在しているので、N6をメチル基で再アルキ
ル化することは余分であるように思えるかもしれない。
チル基が存在しているので、N6をメチル基で再アルキ
ル化することは余分であるように思えるかもしれない。
しかしながらこの方法は、代謝の研究に好適な放射標識
された( c l 4またはR3)メチル基を挿入する
ことを可能にする。
された( c l 4またはR3)メチル基を挿入する
ことを可能にする。
R2がCs Ceケトアルキルである式(I)の化合
物の別の製造方法を以下の反応式2に、より詳細に示す
二式中、R4はCl Ctアルキルであり、R1およ
びRは前記の定義に従い、R5は水酸基が第2水酸基で
あるヒドロキシCs −Caアルキルである。
物の別の製造方法を以下の反応式2に、より詳細に示す
二式中、R4はCl Ctアルキルであり、R1およ
びRは前記の定義に従い、R5は水酸基が第2水酸基で
あるヒドロキシCs −Caアルキルである。
反応式2
反応式2(続き)
反応式2では、反応性アニオンを生成するナトリウムア
ミドの様な強塩基を使用し、rhalJが■、C1また
はBrの様なハライドであるR−halで9゜lO−ジ
ヒドロリセルグ酸(X)のインドール窒素をアルキル化
する。また、R−0−9ot−フェニル−Yで示される
アリールスルホン酸エステルとインドール窒素を水酸化
アルカリ金属の存在下、非プロトン性溶媒中で反応させ
てもよい。次いで、このN−1アルキルまたはアリル化
生成物(XI)を低級アルカノール: R’OH(好ま
しくはC+Ctアルカノール)でエステル化して、N−
1アルキル化エステル(XIV)を得る。次にこの化合
物を常法に従いCNBrと反応させてN−6メチル基と
置換し、N−シアノ誘導体(XV)を得る。塩基性条件
ではC−8エステル基もケン化するので、適切な塩基性
条件下でシアノ基を除去し、1−R−9,10−ジヒド
ロ−6−ゾスメチルリセルグ酸(XVI)を得る。次に
この1−R−6−ゾスメチルジヒドロリセルグ酸(即ち
、1−R−8β−カルボキシエルゴリン)を所望のアル
カンジオール(R’OH)で再エステル化し、N−6−
ジスメチルエステル(X■)を得る。側鎖における第2
水酸基をケトン基に酸化し、エルゴリンケトアルキルエ
ステル(X■)を得る。次に、ピペリジン環窒素(N−
6)を標準的条件下、CI 04アルキルまたはアリ
ルハライド、および塩基で再アルキル化し、R2が03
Coケトアルキルである式(I[)の化合物を得る。
ミドの様な強塩基を使用し、rhalJが■、C1また
はBrの様なハライドであるR−halで9゜lO−ジ
ヒドロリセルグ酸(X)のインドール窒素をアルキル化
する。また、R−0−9ot−フェニル−Yで示される
アリールスルホン酸エステルとインドール窒素を水酸化
アルカリ金属の存在下、非プロトン性溶媒中で反応させ
てもよい。次いで、このN−1アルキルまたはアリル化
生成物(XI)を低級アルカノール: R’OH(好ま
しくはC+Ctアルカノール)でエステル化して、N−
1アルキル化エステル(XIV)を得る。次にこの化合
物を常法に従いCNBrと反応させてN−6メチル基と
置換し、N−シアノ誘導体(XV)を得る。塩基性条件
ではC−8エステル基もケン化するので、適切な塩基性
条件下でシアノ基を除去し、1−R−9,10−ジヒド
ロ−6−ゾスメチルリセルグ酸(XVI)を得る。次に
この1−R−6−ゾスメチルジヒドロリセルグ酸(即ち
、1−R−8β−カルボキシエルゴリン)を所望のアル
カンジオール(R’OH)で再エステル化し、N−6−
ジスメチルエステル(X■)を得る。側鎖における第2
水酸基をケトン基に酸化し、エルゴリンケトアルキルエ
ステル(X■)を得る。次に、ピペリジン環窒素(N−
6)を標準的条件下、CI 04アルキルまたはアリ
ルハライド、および塩基で再アルキル化し、R2が03
Coケトアルキルである式(I[)の化合物を得る。
この方法は、エステル化剤であるアルコール:R50H
が対称である時、特に有用である。1−アルキルまたは
アリル−9,10−ジヒドロリセルグ酸および関連する
N−6同族体のケトアルキルエステルの製造に有用な別
法があり、この場合は直接、ケトアルコールを使用して
式(II[)で示される化合物を製造する。また、「保
護JCs Coケトアルコールを使用してエステルを
生成すること、即ち、エチレングリコールで2−ケトプ
ロパツールのケタールを生成することができる。次いで
、この第1水酸基をクロロ(S OC1,を使用)で置
換し、このケタールクロリドを1−R−9,10−ジヒ
ドロリセルグ酸のナトリウム塩と反応させる。
が対称である時、特に有用である。1−アルキルまたは
アリル−9,10−ジヒドロリセルグ酸および関連する
N−6同族体のケトアルキルエステルの製造に有用な別
法があり、この場合は直接、ケトアルコールを使用して
式(II[)で示される化合物を製造する。また、「保
護JCs Coケトアルコールを使用してエステルを
生成すること、即ち、エチレングリコールで2−ケトプ
ロパツールのケタールを生成することができる。次いで
、この第1水酸基をクロロ(S OC1,を使用)で置
換し、このケタールクロリドを1−R−9,10−ジヒ
ドロリセルグ酸のナトリウム塩と反応させる。
酸で処理してケタール保護基を除去する。エステル化の
間にケタール基が脱落するので、ケタールアルカノール
について通常の酸触媒エステル化を使用することはでき
ず、当分野で利用できる別の方法を使用しなければなら
ない。また、ケトアルカノールについて酸触媒反応を避
けることが望ましいなら、カルボキシ活性化基を使用し
、非酸性条件下、即ち、酸クロリドまたは酸プロミドを
塩基と一緒に用いてエステルを生成させることができる
。カルボジイミドおよびアゾリドN、N’ −カルボニ
ルイミダゾールの様なカルボキシ活性化試薬を使用する
こともできる。
間にケタール基が脱落するので、ケタールアルカノール
について通常の酸触媒エステル化を使用することはでき
ず、当分野で利用できる別の方法を使用しなければなら
ない。また、ケトアルカノールについて酸触媒反応を避
けることが望ましいなら、カルボキシ活性化基を使用し
、非酸性条件下、即ち、酸クロリドまたは酸プロミドを
塩基と一緒に用いてエステルを生成させることができる
。カルボジイミドおよびアゾリドN、N’ −カルボニ
ルイミダゾールの様なカルボキシ活性化試薬を使用する
こともできる。
反応式2のエステル化法において、ケタールを生成させ
るなどしてケトン基を保護したケトアルコールを使用し
、式(X■)で示される化合物に類似のN−6置換分を
有していないエルゴリンエステルを製造することもでき
る。次いで、N−6をアルキル化またはアリル化して、
式(XrX):C00RI U式中、R8はC3Cg保護ケトアルキル:■ −C−R”(式中、Rsは前記の意義を有し、RIIは
保護ケト基を含んでいるCt Csアルキル、例えば
−〇 82C(OC+ 02アルキル)t CH3
ある] で示される、保護ケト基を有するエステルを含有してい
る別の中間体を得る。
るなどしてケトン基を保護したケトアルコールを使用し
、式(X■)で示される化合物に類似のN−6置換分を
有していないエルゴリンエステルを製造することもでき
る。次いで、N−6をアルキル化またはアリル化して、
式(XrX):C00RI U式中、R8はC3Cg保護ケトアルキル:■ −C−R”(式中、Rsは前記の意義を有し、RIIは
保護ケト基を含んでいるCt Csアルキル、例えば
−〇 82C(OC+ 02アルキル)t CH3
ある] で示される、保護ケト基を有するエステルを含有してい
る別の中間体を得る。
次に化合物(XIX)を酸で処理して保護基を除去し、
l−置換−9,lO−ジヒドロリセルグ酸、即ち1−置
換−6−アルキル(またはアリル)エルゴリン−8β−
カルボン酸のケトアルキルエステルを得る。
l−置換−9,lO−ジヒドロリセルグ酸、即ち1−置
換−6−アルキル(またはアリル)エルゴリン−8β−
カルボン酸のケトアルキルエステルを得る。
第2アルコールをケトンに酸化する前の最終中間体とし
てのl−置換−9,lO−ジヒドロリセルグ酸(または
N−6類似体またはその協同作用物)をエステル化する
のに使用される03 C8アルカンジオール(R’O
H)は、少なくとも1個の、不整中心である第2アルコ
ールを担持している炭素を有する。ジオールは、他の水
酸基が2級である場合、第2の不整炭素も有する。エス
テル化する水酸基が1級である場合、出発物質であるア
ルコールにおける不整中心が酸化工程によって除かれる
ので、最終ケトアルキルエステルは不整中心を有さない
。しかしながら、エステル化する水酸基が2級であるな
ら、最終生成物はC−6、C−8、C−tOおよびカル
ボキシル酸素に結合している側鎖不整炭素である4つの
不整炭素を有する。
てのl−置換−9,lO−ジヒドロリセルグ酸(または
N−6類似体またはその協同作用物)をエステル化する
のに使用される03 C8アルカンジオール(R’O
H)は、少なくとも1個の、不整中心である第2アルコ
ールを担持している炭素を有する。ジオールは、他の水
酸基が2級である場合、第2の不整炭素も有する。エス
テル化する水酸基が1級である場合、出発物質であるア
ルコールにおける不整中心が酸化工程によって除かれる
ので、最終ケトアルキルエステルは不整中心を有さない
。しかしながら、エステル化する水酸基が2級であるな
ら、最終生成物はC−6、C−8、C−tOおよびカル
ボキシル酸素に結合している側鎖不整炭素である4つの
不整炭素を有する。
9、10−ジヒドロリセルグ酸、即ちエルゴリン−8β
−カルボン酸の不整炭素は全てRであり、ケトアルキル
基における側鎖炭素はSまたはRであり得る。従って、
親アルコールは4つの異性体、即ち、RR,R8,SR
およびSSを有する。ブタン−2,3−ジオールにおけ
る様にジオールが対称である場合、対称面が存在し、3
つの異性体、即ちRRSSSおよびRS(SRと同じ)
のみが存在する。しかしながら、エステル化により対称
面が除かれるので、酸化後に2つのケトエステル(RR
R−9およびRRR−R)のみが得られるRRR−RR
lRRR−9R,RRR−RSおよびRRR−9Sで表
わされる更に2つのジアステレオマー(非対称ジオール
と同様)が存在する。
−カルボン酸の不整炭素は全てRであり、ケトアルキル
基における側鎖炭素はSまたはRであり得る。従って、
親アルコールは4つの異性体、即ち、RR,R8,SR
およびSSを有する。ブタン−2,3−ジオールにおけ
る様にジオールが対称である場合、対称面が存在し、3
つの異性体、即ちRRSSSおよびRS(SRと同じ)
のみが存在する。しかしながら、エステル化により対称
面が除かれるので、酸化後に2つのケトエステル(RR
R−9およびRRR−R)のみが得られるRRR−RR
lRRR−9R,RRR−RSおよびRRR−9Sで表
わされる更に2つのジアステレオマー(非対称ジオール
と同様)が存在する。
最後に、当業者には、対応する9−1O不飽和リすルグ
酸誘導体についてもこの方法を行ない得ることが理解さ
れるであろう。この場合、通常のPd/C触媒接触水素
添加の最終工程によって本発明の化合物が得られる。
酸誘導体についてもこの方法を行ない得ることが理解さ
れるであろう。この場合、通常のPd/C触媒接触水素
添加の最終工程によって本発明の化合物が得られる。
本発明は、式(In)で示される化合物の製造方法であ
って、 A)式(V): OOH [式中、RおよびR1は前記の定義に従う]で示される
化合物の8−カルボン酸基をエステル化するか、または B)式(VI): 0OR5 「式中、R5は前記の定義に従うコ で示される化合物を酸化するか、またはC)式(■); GOOR’ [式中、RおよびR1の一方のみが水素であり、R2は
前記の定義に従う] で示される化合物をアルキル化するか、またはD)式(
■): で示される化合物を接触水素添加することからなる方法
を提供するものである。
って、 A)式(V): OOH [式中、RおよびR1は前記の定義に従う]で示される
化合物の8−カルボン酸基をエステル化するか、または B)式(VI): 0OR5 「式中、R5は前記の定義に従うコ で示される化合物を酸化するか、またはC)式(■); GOOR’ [式中、RおよびR1の一方のみが水素であり、R2は
前記の定義に従う] で示される化合物をアルキル化するか、またはD)式(
■): で示される化合物を接触水素添加することからなる方法
を提供するものである。
以下に実施例を挙げて、本発明の方法および化合物を説
明する。
明する。
実施例11−イソプロピル−9,lO−ジヒドロリセル
グ酸トランス−4−メトキシシクロヘキシルエステルの
製造 1−イソプロピル−9.10−ジヒドロリセルグ酸1g
、炭酸カリウム1.779およびDMF 151112
から調製した反応混合物を約70℃に加熱した。トルエ
ンスルホン酸シス−4−メトキシシクロヘキシルエステ
ル3.289を加えた。18時間、70℃に維持した後
にHP L C(逆相、3/1のアセトニトリル10.
1M酢酸アンモニウム水溶液)した結果、反応は約87
%終了していることがわかった。次いで、反応混合物を
蒸留水10011Qと酢酸エチル100iQに分配した
。TLC(クロロホルム/メタノール/酢酸、18/6
/1)は、水層に所望の生成物がないことを示した。有
機層を蒸留水50xffずつで2回抽出し、乾燥した。
グ酸トランス−4−メトキシシクロヘキシルエステルの
製造 1−イソプロピル−9.10−ジヒドロリセルグ酸1g
、炭酸カリウム1.779およびDMF 151112
から調製した反応混合物を約70℃に加熱した。トルエ
ンスルホン酸シス−4−メトキシシクロヘキシルエステ
ル3.289を加えた。18時間、70℃に維持した後
にHP L C(逆相、3/1のアセトニトリル10.
1M酢酸アンモニウム水溶液)した結果、反応は約87
%終了していることがわかった。次いで、反応混合物を
蒸留水10011Qと酢酸エチル100iQに分配した
。TLC(クロロホルム/メタノール/酢酸、18/6
/1)は、水層に所望の生成物がないことを示した。有
機層を蒸留水50xffずつで2回抽出し、乾燥した。
溶媒を蒸発させて、1−イソプロピル−9,10−ジヒ
ドロリセルグ酸シスおよびトランス−4−メトキシシク
ロヘキシルエステルの16:84混合物1.37gを得
た。この残留物をマレイン酸0゜379を含有している
無水エタノール15xQに溶解した。ジエチルエーテル
250i(2を加えると、結晶性マレイン酸塩が生成し
始めた。この混合物を約0°むで一夜冷却し、濾過した
。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、乾燥した。分析の結
果、トランスエステル91.4%およびシスエステル8
.6%:重量=0.869であった。この残留物を無水
エタノール35m12に溶解し、エーテル400ytQ
を加えた。この時の結晶性生成物は、シス8,4%およ
びトランス93.6%;重量=0.749であった。こ
の残留物を酢酸エチル/トルエンから再結晶し、シスエ
ステル5.6%およびトランスエステル94.4%を含
有している残留物を得た。残留物を無水エタノール27
FIQに溶解し、エーテル300I!I2を加えた。こ
の様にして得た結晶は0゜489であり、3,6%のシ
スエステルおよび96゜4%のトランスエステルを含有
していた。無水エタノール21肩σおよびエーテル25
0j112を使用して、再びこの方法を行なった。1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−メト
キシシクロヘキシルエステル・マレイン酸塩0.38g
を得、この塩は2%のシスエステルおよび98%のトラ
ンスエステルを含有していた;mp= 172−173
℃;分子イオン(遊離塩基)=424゜元素分析 CH辻 計算値 66.65.7.46.5.18、実測値 6
6.50.7.56.5.08゜実施例2 l−イソプ
ロピル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸シスー4−メト
キシシクロヘキシルエステルの製造 4−メトキシシクロヘキサノール(27,99)と1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸(6,2
49)およびp−トルエンスルホン酸(3,89)を室
温で3日間反応させた。次いで、約90℃で3時間加熱
した。この時点でのHPLC分析は19%の未反応リセ
ルグ酸、70%の4−メトキシシクロヘキシルエステル
および4%のデスメチル化合物(4−ヒドロキシシクロ
ヘキシルエステル)を示した。この反応混合物を(CH
tCI2)zに溶解し、この有機溶液を希水酸化アンモ
ニウム(pH″″10)で洗浄した。有機溶媒を蒸発さ
せて粗生酸物を単離した。この生成物を過剰量のマレイ
ン酸で処理し、生成したマレイン酸塩をメタノール/エ
ーテルから結晶化した。結晶を沸騰メタノールに溶解し
、この熱溶液を脱色炭で処理し、濾過した。濾液にエー
テルを加えて、結晶性1−イソテロピル−9,lO−ジ
ヒドロリセルグ酸シスー4−メトキシシクロヘキシルエ
ステル・マレイン酸塩(90%純度)1.2gを得た。
ドロリセルグ酸シスおよびトランス−4−メトキシシク
ロヘキシルエステルの16:84混合物1.37gを得
た。この残留物をマレイン酸0゜379を含有している
無水エタノール15xQに溶解した。ジエチルエーテル
250i(2を加えると、結晶性マレイン酸塩が生成し
始めた。この混合物を約0°むで一夜冷却し、濾過した
。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、乾燥した。分析の結
果、トランスエステル91.4%およびシスエステル8
.6%:重量=0.869であった。この残留物を無水
エタノール35m12に溶解し、エーテル400ytQ
を加えた。この時の結晶性生成物は、シス8,4%およ
びトランス93.6%;重量=0.749であった。こ
の残留物を酢酸エチル/トルエンから再結晶し、シスエ
ステル5.6%およびトランスエステル94.4%を含
有している残留物を得た。残留物を無水エタノール27
FIQに溶解し、エーテル300I!I2を加えた。こ
の様にして得た結晶は0゜489であり、3,6%のシ
スエステルおよび96゜4%のトランスエステルを含有
していた。無水エタノール21肩σおよびエーテル25
0j112を使用して、再びこの方法を行なった。1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−メト
キシシクロヘキシルエステル・マレイン酸塩0.38g
を得、この塩は2%のシスエステルおよび98%のトラ
ンスエステルを含有していた;mp= 172−173
℃;分子イオン(遊離塩基)=424゜元素分析 CH辻 計算値 66.65.7.46.5.18、実測値 6
6.50.7.56.5.08゜実施例2 l−イソプ
ロピル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸シスー4−メト
キシシクロヘキシルエステルの製造 4−メトキシシクロヘキサノール(27,99)と1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸(6,2
49)およびp−トルエンスルホン酸(3,89)を室
温で3日間反応させた。次いで、約90℃で3時間加熱
した。この時点でのHPLC分析は19%の未反応リセ
ルグ酸、70%の4−メトキシシクロヘキシルエステル
および4%のデスメチル化合物(4−ヒドロキシシクロ
ヘキシルエステル)を示した。この反応混合物を(CH
tCI2)zに溶解し、この有機溶液を希水酸化アンモ
ニウム(pH″″10)で洗浄した。有機溶媒を蒸発さ
せて粗生酸物を単離した。この生成物を過剰量のマレイ
ン酸で処理し、生成したマレイン酸塩をメタノール/エ
ーテルから結晶化した。結晶を沸騰メタノールに溶解し
、この熱溶液を脱色炭で処理し、濾過した。濾液にエー
テルを加えて、結晶性1−イソテロピル−9,lO−ジ
ヒドロリセルグ酸シスー4−メトキシシクロヘキシルエ
ステル・マレイン酸塩(90%純度)1.2gを得た。
2番品2.269は、HPLCにより86%純度である
ことがわかった。合したフラクションをプレパラティブ
HPLC(C−18,50150CH3CN/NH,0
Ac(1))で精製した。再びマレイン酸塩を生成させ
た。メタノール/エーテルから再結晶して、99%純度
のシス異性体1.27gを得た;分子イオン=424゜ 天晟褒匠 夏 則 斗 計算値 66.65.7.46.5.18、実測値 6
6.3B、7.74.5.37゜以下に出発物質の製造
法を示す。
ことがわかった。合したフラクションをプレパラティブ
HPLC(C−18,50150CH3CN/NH,0
Ac(1))で精製した。再びマレイン酸塩を生成させ
た。メタノール/エーテルから再結晶して、99%純度
のシス異性体1.27gを得た;分子イオン=424゜ 天晟褒匠 夏 則 斗 計算値 66.65.7.46.5.18、実測値 6
6.3B、7.74.5.37゜以下に出発物質の製造
法を示す。
製造例1 トルエンスルホン酸シス−4−メトキシシク
ロヘキシルエステル 4−メトキシシクロヘキサノール65.459をピリジ
ン81mQに溶解して溶液を調製した。溶液を約rO℃
に冷却した。p−トルエンスルホニルクロリド105.
49を15分間で滴下した。反応混合物を10−20℃
の範囲で1時間、次いで25−30℃で4時間攪拌し、
この時点で12N塩酸100xNを含有している水/水
混合物500xQに加えた。生成した沈殿を濾過して分
離し、濾過ケーキを水で洗浄した。湿った濾過ケーキを
無水エタノール300酎でスラリー化した。スラリーを
スチームバス上で温め、次いで、約0℃に冷却した。冷
却したスラリーを濾過し、濾過ケーキを冷無水エタノー
ルで洗浄した;収量=106.99;HPLC(C−1
8,60/40メタノール/H。
ロヘキシルエステル 4−メトキシシクロヘキサノール65.459をピリジ
ン81mQに溶解して溶液を調製した。溶液を約rO℃
に冷却した。p−トルエンスルホニルクロリド105.
49を15分間で滴下した。反応混合物を10−20℃
の範囲で1時間、次いで25−30℃で4時間攪拌し、
この時点で12N塩酸100xNを含有している水/水
混合物500xQに加えた。生成した沈殿を濾過して分
離し、濾過ケーキを水で洗浄した。湿った濾過ケーキを
無水エタノール300酎でスラリー化した。スラリーを
スチームバス上で温め、次いで、約0℃に冷却した。冷
却したスラリーを濾過し、濾過ケーキを冷無水エタノー
ルで洗浄した;収量=106.99;HPLC(C−1
8,60/40メタノール/H。
0)により82.4%シスエステル。石油エーテルから
再結晶して、93.6%シスエステル81.629を得
た。無水エタノールから2回目の再結晶を行ない、98
%トルエンスルホン酸シス4−メトキシシクロヘキシル
エステル72.049を得た;融点85−7℃。
再結晶して、93.6%シスエステル81.629を得
た。無水エタノールから2回目の再結晶を行ない、98
%トルエンスルホン酸シス4−メトキシシクロヘキシル
エステル72.049を得た;融点85−7℃。
元素分析
CH辻
計算値 59.13.7.09.11.28、実測値
59.32.7.20.11.49゜製造例2 シス−
4−メトキシシクロヘキサノールの製造 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J、
Org、Chem、)、28 1923(1963)の
方法に従い、AQCQ、13.35gおよびエーテル1
25m(2をN、雰囲気下で攪拌した。この溶液にIM
のLiA4H,エーテル溶液251tQを注射器で加え
た。次いで、攪拌したこの混合物に4−メトキシシクロ
ヘキサノール13gのエーテル5011Q溶液を30分
間で加えた。混合物を放置した。
59.32.7.20.11.49゜製造例2 シス−
4−メトキシシクロヘキサノールの製造 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J、
Org、Chem、)、28 1923(1963)の
方法に従い、AQCQ、13.35gおよびエーテル1
25m(2をN、雰囲気下で攪拌した。この溶液にIM
のLiA4H,エーテル溶液251tQを注射器で加え
た。次いで、攪拌したこの混合物に4−メトキシシクロ
ヘキサノール13gのエーテル5011Q溶液を30分
間で加えた。混合物を放置した。
上清を除去した。残留固形物をエーテル25.50およ
び50m12で、3回洗浄した。固形沈殿を濾過し、濾
過ケーキをエーテルで十分、洗浄した。
び50m12で、3回洗浄した。固形沈殿を濾過し、濾
過ケーキをエーテルで十分、洗浄した。
(濾液および洗液はトランス−4−メトキシシクロヘキ
サノールを含有していた)。乾燥した沈殿(19,17
9)をエーテル100x(2にスラリー化した。
サノールを含有していた)。乾燥した沈殿(19,17
9)をエーテル100x(2にスラリー化した。
10%硫酸100dを徐々に加えた(30分間)。
AQCQ2錯体の分解物から得られたシス異性体はエー
テル層に含まれており、この層を分離した。
テル層に含まれており、この層を分離した。
分離した層を水100.w12.飽和重炭酸ナトリウム
水溶液50酎および食塩水50酎で順次、洗浄した。こ
のエーテル溶液を乾燥し、エーテルを蒸発させて、シス
−4−メトキシシクロヘキサノール1.79を得た。水
層から更に49を得た。
水溶液50酎および食塩水50酎で順次、洗浄した。こ
のエーテル溶液を乾燥し、エーテルを蒸発させて、シス
−4−メトキシシクロヘキサノール1.79を得た。水
層から更に49を得た。
実施例3 l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセ
ルグ酸2−メトキシエチルエステルの製造 l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸29
、p−)ルエンスルホン酸29およびエチレングリコー
ルモノメチルエーテル(2−メトキシエタノール)20
x(!から調製した反応混合物を70−80℃で一夜、
加熱した。T L C(S to t、CHCQs/M
eOH/HOAc、l 8/6/1)は、反応が終了し
ていることを示した。水50RIJを加え、次いで、2
8%水酸化アンモニウム水溶液を加えて、pH:10に
した。水層を酢酸エチル5(Jll(lずつで2回、抽
出した。TLCにより所望の生成物が水層に含まれてい
ないことが判明したので、これを捨てた。有機抽出物を
乾燥し、溶媒を蒸発させた;この様にして得られた1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸2−メト
キシエチルエステルの遊離塩基の収量=2.599゜こ
の塩基をマレイン酸0.869のメタノール15灰Q溶
液に溶解して、遊離塩基をマレイン酸塩に変換した。エ
ーテル200村を加えた。結晶が生成し始め、この結晶
化混合物を一夜、冷却した。
ルグ酸2−メトキシエチルエステルの製造 l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸29
、p−)ルエンスルホン酸29およびエチレングリコー
ルモノメチルエーテル(2−メトキシエタノール)20
x(!から調製した反応混合物を70−80℃で一夜、
加熱した。T L C(S to t、CHCQs/M
eOH/HOAc、l 8/6/1)は、反応が終了し
ていることを示した。水50RIJを加え、次いで、2
8%水酸化アンモニウム水溶液を加えて、pH:10に
した。水層を酢酸エチル5(Jll(lずつで2回、抽
出した。TLCにより所望の生成物が水層に含まれてい
ないことが判明したので、これを捨てた。有機抽出物を
乾燥し、溶媒を蒸発させた;この様にして得られた1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸2−メト
キシエチルエステルの遊離塩基の収量=2.599゜こ
の塩基をマレイン酸0.869のメタノール15灰Q溶
液に溶解して、遊離塩基をマレイン酸塩に変換した。エ
ーテル200村を加えた。結晶が生成し始め、この結晶
化混合物を一夜、冷却した。
濾過して結晶を分離した;マレイン酸塩の収量=2.0
8g。この結晶性塩をメタノールに溶解し、溶液を脱色
し、エーテルを加えて結晶化を誘導した;収量−HPL
Cにより94.2%純度の結晶I。
8g。この結晶性塩をメタノールに溶解し、溶液を脱色
し、エーテルを加えて結晶化を誘導した;収量−HPL
Cにより94.2%純度の結晶I。
47I?o次いで結晶を熱トルエン150i(Jで処理
し、トルエン溶液を濾過した。冷浸、濾液中で結晶が生
成した;収量=HPLC分析により96.3%純度の結
晶1.329゜熱トルエンから2回目の再結晶を行ない
、HPLCにより96.5%純度の1−イソプロピル−
9,10−ジヒドロリセルグ酸2−メトキシエチルエス
テル1.219を得た。
し、トルエン溶液を濾過した。冷浸、濾液中で結晶が生
成した;収量=HPLC分析により96.3%純度の結
晶1.329゜熱トルエンから2回目の再結晶を行ない
、HPLCにより96.5%純度の1−イソプロピル−
9,10−ジヒドロリセルグ酸2−メトキシエチルエス
テル1.219を得た。
計算値 64.18.7.04.5.76、実測値 6
4.00.6.96.5.62゜実施例41−イソプロ
ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3−メトキシプロ
ピルエステルの製造 実施例3の方法1:f従い、3−メトキシプロパツール
と1−イソプロピル′−9.10−ジヒドロリセルグ酸
をp−)ルエンスルホン酸の存在下で反応させた。反応
混合物を後処理し、得られたエステルを実施例3の方法
に従って単離した;収量=2.469゜実施例3と同様
にマレイン酸塩を製造した。この溶液にエーテルを加え
て、ゴム状物質と結晶の混合物を得た。結晶を含んでい
る上清を濾過し、残留しているゴム状物質は結晶性物質
を更に得ることができなくなった後、最後に捨てた。
4.00.6.96.5.62゜実施例41−イソプロ
ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3−メトキシプロ
ピルエステルの製造 実施例3の方法1:f従い、3−メトキシプロパツール
と1−イソプロピル′−9.10−ジヒドロリセルグ酸
をp−)ルエンスルホン酸の存在下で反応させた。反応
混合物を後処理し、得られたエステルを実施例3の方法
に従って単離した;収量=2.469゜実施例3と同様
にマレイン酸塩を製造した。この溶液にエーテルを加え
て、ゴム状物質と結晶の混合物を得た。結晶を含んでい
る上清を濾過し、残留しているゴム状物質は結晶性物質
を更に得ることができなくなった後、最後に捨てた。
プレパラティブHPLC(C−18,1/1アセトニト
リル10.1M酢酸アンモニウム水溶液、150mσ/
分)によって、濾過ケーキを精製°した。
リル10.1M酢酸アンモニウム水溶液、150mσ/
分)によって、濾過ケーキを精製°した。
9−16画分からのアセトリトリル層を合し、揮発性成
分を減圧留去した。得られた水層を(CH。
分を減圧留去した。得られた水層を(CH。
Cの、で抽出し、有機抽出物を蒸発乾固して、遊離塩基
1.099(出発物質である酸2.0gから、HPLC
はマレイン酸塩を元の遊離塩基に変換した)を得た。メ
タノール中で再びマレイン酸塩を製造し、エーテルを加
えて結晶化した。この様にして得られたl−イソプロピ
ル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3−メトキシプロピ
ルエステル・マレイン酸塩の収量は1.089であった
;99.8%純度;分子イオン=384゜ 元素分析 以 H斗 計算値 64.78.7.25.5.60、実測値 6
4.59.7.00.5.79゜実施例5 l−イソプ
ロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3−エトキシプ
ロピルエステルの製造 実施例3の方法に従い、1−イソプロピル−9゜lO−
ジヒドロリセルグ酸2gをp−)ルエンスルホン酸の存
在下、3−エトキシプロパノールでエステル化した。こ
の様にして得た遊離塩基を上の実施例の方法を使用して
マレイン酸塩に変換した。
1.099(出発物質である酸2.0gから、HPLC
はマレイン酸塩を元の遊離塩基に変換した)を得た。メ
タノール中で再びマレイン酸塩を製造し、エーテルを加
えて結晶化した。この様にして得られたl−イソプロピ
ル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3−メトキシプロピ
ルエステル・マレイン酸塩の収量は1.089であった
;99.8%純度;分子イオン=384゜ 元素分析 以 H斗 計算値 64.78.7.25.5.60、実測値 6
4.59.7.00.5.79゜実施例5 l−イソプ
ロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3−エトキシプ
ロピルエステルの製造 実施例3の方法に従い、1−イソプロピル−9゜lO−
ジヒドロリセルグ酸2gをp−)ルエンスルホン酸の存
在下、3−エトキシプロパノールでエステル化した。こ
の様にして得た遊離塩基を上の実施例の方法を使用して
マレイン酸塩に変換した。
このマレイン酸塩溶液にエーテルを加えて結晶を得、こ
れを濾過により分離した;収量=1.649:90.3
%純度。結晶をメタノールに溶解し、メタノール溶液を
脱色した。トルエンおよび酢酸エチルから再結晶したが
、純度は高まらなかった。
れを濾過により分離した;収量=1.649:90.3
%純度。結晶をメタノールに溶解し、メタノール溶液を
脱色した。トルエンおよび酢酸エチルから再結晶したが
、純度は高まらなかった。
実施例4に従い、プレパラティブHPLCを行なって遊
離塩基0.819を得、これを再びマレイン酸塩に変換
した。エーテルを添加しても結晶は得られなかった。溶
媒を除去し、酢酸エチル/エーテルからマレイン酸塩を
再結晶した;l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリ
セルグ酸3−エトキシプロピルエステル・マレイン酸塩
の収量=0゜811F;97.1%純度二分子イオン=
398゜元素分析 以 比 比 計算値 65.35.7.44.5.44、実測値 6
5.35.7.21.5.28゜実施例6 l−イソプ
ロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸2−メトキシ−
1−メチルエチルエステルの製造 実施例3の方法に従い、l−イソプロピル−9゜lO−
ジヒドロリセルグ酸2.Ogと過剰量の2−メトキシ−
1−メチルエタノールをp−トルエンスルホン酸の存在
下で反応させた。生成した遊離塩基を実施例3の方法に
従って回収し、次いで、メタノール中でマレイン酸塩に
変換した。エーテルを添加してマレイン酸塩の結晶を生
成させた。
離塩基0.819を得、これを再びマレイン酸塩に変換
した。エーテルを添加しても結晶は得られなかった。溶
媒を除去し、酢酸エチル/エーテルからマレイン酸塩を
再結晶した;l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリ
セルグ酸3−エトキシプロピルエステル・マレイン酸塩
の収量=0゜811F;97.1%純度二分子イオン=
398゜元素分析 以 比 比 計算値 65.35.7.44.5.44、実測値 6
5.35.7.21.5.28゜実施例6 l−イソプ
ロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸2−メトキシ−
1−メチルエチルエステルの製造 実施例3の方法に従い、l−イソプロピル−9゜lO−
ジヒドロリセルグ酸2.Ogと過剰量の2−メトキシ−
1−メチルエタノールをp−トルエンスルホン酸の存在
下で反応させた。生成した遊離塩基を実施例3の方法に
従って回収し、次いで、メタノール中でマレイン酸塩に
変換した。エーテルを添加してマレイン酸塩の結晶を生
成させた。
溶液を一夜冷却し、濾過した。マレイン酸塩1゜509
を回収した。有機層から回収したこの固形残留物は約り
0%純度であり、これを実施例4および5に従ってプレ
パラティブHPLCに付した。
を回収した。有機層から回収したこの固形残留物は約り
0%純度であり、これを実施例4および5に従ってプレ
パラティブHPLCに付した。
遊離塩基0.649を回収し、前と同様にマレイン酸塩
に変換した。この様にして精製した1−イソプロピル−
9,lO−ジヒドロリセルグ酸3−メトキシ−1−メチ
ルエステル・マレイン酸塩0゜66gを得た;純度97
.3%、分子イオン=384゜ 元素分析 以 HN 計算値 64.78.7.25.5゜60、実測値 6
4.57.7.25.5.37゜実施例7 l−イソプ
ロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸2−エトキシエ
チルエステルの製造 実施例3の方法に従い、1−イソプロピル−9゜lO−
ジヒドロリセルグ酸2.0gをp−トルエンスルホン酸
の存在下、過剰量の2−エトキシエタノールでエステル
化した。得られた遊離塩基を実施例3の方法に従って単
離し、実施例3と同様にメタノール中でマレイン酸塩に
変換した。この塩のメタノール溶液にエーテルを徐々に
加えて結晶を生成させ、これを濾過して分離した;重量
=2゜29゜濾過ケーキをメタノールに溶解し、メタノ
ール溶液を脱色した。濾過した脱色溶液にエーテルを加
え、97.8%純度の1−イソプロピル−9、lO−ジ
ヒドロリセルグ酸2−エトキシエチルエステル・マレイ
ン酸塩1.739を得た。゛酢酸エチル/エーテルから
2回、結晶化してマレイン酸塩1.459を得、これを
実施例3に従ってプレパラティブHPLCに付した。H
PLCからのアセトニトリル溶液を一部、蒸発させ、(
CHICI2)、で抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を
蒸発させた。この様にして得た残留物1.189を前と
同様にマレイン酸塩に変換した;重量=1.129.9
9゜2%純度;分子イオン=384゜ 計算値 64.78.7.25.5.60、実測値 6
4.55.6.96.5.61゜実施例8 l−イソプ
ロピル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸1−エトキシメ
チル−2−エトキシエチルエステルの製造 実施例3の方法に従い、1−イソプロピル−9゜10−
ジヒPロリセルグ酸2gと過剰量の1,3−ジェトキシ
−2−プロパツール(1−エトキシメチル−2−エトキ
シエタノール)を1)−トルエンスルホン酸の存在下で
反応させた。反応混合物を加熱し、エステル化反応で生
成し、実施例3の方法に従って単離したl−イソプロピ
ル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−エトキシメチル
−2−エトキシエチルエステルの遊離塩基を酢酸エチル
中でマレイン酸塩に変換した。エーテルを加えてゴム状
物質を得、これを−夜冷部すると結晶が見られた。この
生成物を実施例4に従い、プレパラティブHPLCによ
って更に精製した。この様にして得た遊離塩基(重!=
0.99)をメタノール中でマレイン酸塩に変換した。
に変換した。この様にして精製した1−イソプロピル−
9,lO−ジヒドロリセルグ酸3−メトキシ−1−メチ
ルエステル・マレイン酸塩0゜66gを得た;純度97
.3%、分子イオン=384゜ 元素分析 以 HN 計算値 64.78.7.25.5゜60、実測値 6
4.57.7.25.5.37゜実施例7 l−イソプ
ロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸2−エトキシエ
チルエステルの製造 実施例3の方法に従い、1−イソプロピル−9゜lO−
ジヒドロリセルグ酸2.0gをp−トルエンスルホン酸
の存在下、過剰量の2−エトキシエタノールでエステル
化した。得られた遊離塩基を実施例3の方法に従って単
離し、実施例3と同様にメタノール中でマレイン酸塩に
変換した。この塩のメタノール溶液にエーテルを徐々に
加えて結晶を生成させ、これを濾過して分離した;重量
=2゜29゜濾過ケーキをメタノールに溶解し、メタノ
ール溶液を脱色した。濾過した脱色溶液にエーテルを加
え、97.8%純度の1−イソプロピル−9、lO−ジ
ヒドロリセルグ酸2−エトキシエチルエステル・マレイ
ン酸塩1.739を得た。゛酢酸エチル/エーテルから
2回、結晶化してマレイン酸塩1.459を得、これを
実施例3に従ってプレパラティブHPLCに付した。H
PLCからのアセトニトリル溶液を一部、蒸発させ、(
CHICI2)、で抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を
蒸発させた。この様にして得た残留物1.189を前と
同様にマレイン酸塩に変換した;重量=1.129.9
9゜2%純度;分子イオン=384゜ 計算値 64.78.7.25.5.60、実測値 6
4.55.6.96.5.61゜実施例8 l−イソプ
ロピル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸1−エトキシメ
チル−2−エトキシエチルエステルの製造 実施例3の方法に従い、1−イソプロピル−9゜10−
ジヒPロリセルグ酸2gと過剰量の1,3−ジェトキシ
−2−プロパツール(1−エトキシメチル−2−エトキ
シエタノール)を1)−トルエンスルホン酸の存在下で
反応させた。反応混合物を加熱し、エステル化反応で生
成し、実施例3の方法に従って単離したl−イソプロピ
ル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−エトキシメチル
−2−エトキシエチルエステルの遊離塩基を酢酸エチル
中でマレイン酸塩に変換した。エーテルを加えてゴム状
物質を得、これを−夜冷部すると結晶が見られた。この
生成物を実施例4に従い、プレパラティブHPLCによ
って更に精製した。この様にして得た遊離塩基(重!=
0.99)をメタノール中でマレイン酸塩に変換した。
エーテルを加えてマレイン酸塩の結晶を生成させ、濾過
して集めた;重量=0.92.HPLC分析により99
.2%純度;MP=123−7°C;分子イオン=44
2゜元素分析 夏 !i 辻 計算値 64.50.7.58.5.01゜実測値 6
4.2B、7.75.4.86゜実施例9 R−1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−メチ
ル−2−オキソプロピルエステルの製造 R,R−1−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセル
グ酸−1−メチル−2−ヒドロキシプロピルエステル・
マレイン酸塩2/3グラムを二塩化エチレン50if2
と飽和重炭酸ナトリウム水溶液50′IIQに分配した
。TLC(クロロホルム/メタノール/酢酸、18/6
/l)によって1スポツトの物質であることが判明した
有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。結晶性残留物(
0,38g)をDMSO(ジメチルスルホキシド) 1
x(lおよび酢酸無水物7mQと混合した。反応混合
物を室温で一夜攪拌した。HPLCは出発物質が存在し
ていないことを示した。エタノール10酎を加え、混合
物を更に1時間攪拌した。この酸化混合物を二塩化エチ
レン75i12と飽和重炭酸ナトリウム水溶液75Hに
分配した。二塩化エチレン層を分離し、乾燥した。C−
18逆相シリカゲル上プレパラテイブHPLC(アセト
ニトリル/水/トリエチルアミ765/3510.02
;100mQ/分;200xlJフラクション)を使
用して残留物を精製した。この酸化で生成したR−1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−メチ
ル−2−オキソプロピルエステルを含有しているフラク
ション9−20を合し、一部、蒸発させ、二塩化エチレ
ン200酎ずつで2回抽出し、乾燥した。合した抽出物
から溶媒を蒸発させて、エステル0.38gを得た。こ
の遊離塩基o、as9を酢酸エチル10旺に溶解し、こ
のエステルを対応するマレイン酸塩に変換した。溶液に
マレイン酸0.139を加えた。
して集めた;重量=0.92.HPLC分析により99
.2%純度;MP=123−7°C;分子イオン=44
2゜元素分析 夏 !i 辻 計算値 64.50.7.58.5.01゜実測値 6
4.2B、7.75.4.86゜実施例9 R−1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−メチ
ル−2−オキソプロピルエステルの製造 R,R−1−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセル
グ酸−1−メチル−2−ヒドロキシプロピルエステル・
マレイン酸塩2/3グラムを二塩化エチレン50if2
と飽和重炭酸ナトリウム水溶液50′IIQに分配した
。TLC(クロロホルム/メタノール/酢酸、18/6
/l)によって1スポツトの物質であることが判明した
有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。結晶性残留物(
0,38g)をDMSO(ジメチルスルホキシド) 1
x(lおよび酢酸無水物7mQと混合した。反応混合
物を室温で一夜攪拌した。HPLCは出発物質が存在し
ていないことを示した。エタノール10酎を加え、混合
物を更に1時間攪拌した。この酸化混合物を二塩化エチ
レン75i12と飽和重炭酸ナトリウム水溶液75Hに
分配した。二塩化エチレン層を分離し、乾燥した。C−
18逆相シリカゲル上プレパラテイブHPLC(アセト
ニトリル/水/トリエチルアミ765/3510.02
;100mQ/分;200xlJフラクション)を使
用して残留物を精製した。この酸化で生成したR−1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−メチ
ル−2−オキソプロピルエステルを含有しているフラク
ション9−20を合し、一部、蒸発させ、二塩化エチレ
ン200酎ずつで2回抽出し、乾燥した。合した抽出物
から溶媒を蒸発させて、エステル0.38gを得た。こ
の遊離塩基o、as9を酢酸エチル10旺に溶解し、こ
のエステルを対応するマレイン酸塩に変換した。溶液に
マレイン酸0.139を加えた。
結晶性の塩が沈殿し始めた。エーテル100i(2を加
え、結晶化混合物を(約θ℃で)−夜、冷却した。
え、結晶化混合物を(約θ℃で)−夜、冷却した。
濾過して結晶を分離し、濾過ケーキをエーテルで洗浄し
、乾燥した。酢酸エチルから再結晶して、R−1−イソ
プロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−メチル−
2−オキソプロピルエステル・マレイン酸塩150mg
を得た。
、乾燥した。酢酸エチルから再結晶して、R−1−イソ
プロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸l−メチル−
2−オキソプロピルエステル・マレイン酸塩150mg
を得た。
元素分析
計算値 65.04.6,87.5.62、実測値 6
4.83.7.!0.5.43゜この方法をS、5−t
−イソプロピル−9°、10−ジヒドロリセルグ酸l−
メチル−2−ヒドロキンプロピルエステルについて行な
った。このアルコールのマレイン酸塩0.549を遊離
塩基に変換し、遊離塩基を酢酸無水物=DMSO試薬で
酸化して、5−1−イソプロピル−9,10−ジヒドロ
リセルグ酸I−メチル−2−オキソプロピルエステル0
.369を得、この遊離塩基を上の実施例の方法に従っ
てマレイン酸塩に変換した;マレイン酸塩の収!= 1
70yty;マススペクトルによる(遊離塩基の)分子
イオン=382゜ 元素分析 以 川 斗 計算値 65.04.6.87.5.62、実測値 6
4.80.7.1 !、5.32゜HPLCの結果、生
成物は88.1%のS異性体および6.7%のR異性体
を含有していることが判明した。
4.83.7.!0.5.43゜この方法をS、5−t
−イソプロピル−9°、10−ジヒドロリセルグ酸l−
メチル−2−ヒドロキンプロピルエステルについて行な
った。このアルコールのマレイン酸塩0.549を遊離
塩基に変換し、遊離塩基を酢酸無水物=DMSO試薬で
酸化して、5−1−イソプロピル−9,10−ジヒドロ
リセルグ酸I−メチル−2−オキソプロピルエステル0
.369を得、この遊離塩基を上の実施例の方法に従っ
てマレイン酸塩に変換した;マレイン酸塩の収!= 1
70yty;マススペクトルによる(遊離塩基の)分子
イオン=382゜ 元素分析 以 川 斗 計算値 65.04.6.87.5.62、実測値 6
4.80.7.1 !、5.32゜HPLCの結果、生
成物は88.1%のS異性体および6.7%のR異性体
を含有していることが判明した。
上の実施例に記載の本発明の化合物の製造に有用な出発
物質は、以下の様にして合成する。
物質は、以下の様にして合成する。
製造例3 2R,3Rl−イソプロピル−9゜10−ジ
ヒドロリセルグ酸l−メチル−2−ヒドロキシプロピル
エステル 1−イソプロピル−9.10−ジヒドロリセルグ酸4g
、p−トルエンスルホン酸・−水和物4゜059および
2 R,3R−(−)−ブタンジオール(市販品として
入手可能)409から調製した反応混合物を約60℃で
約18時間加熱した。この時点で全ての固形物を溶解し
てT L C(CHC(J3/MeOH/酢酸、9/3
10.5)を行なった結果、出発物質が存在していない
ことがわかった。反応混合物を冷却し、精製水160x
Qを加えた。この溶液のI)Hを28%水酸化アンモニ
ウム水溶液で約8゜0に調節した。このアルカリ性混合
物を攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し
た。この反応で生成した2R,3R1−イソプロピル−
9、10−ジヒドロリセルグ酸l−メチル−2−とドロ
キシプロピルエステルを含有している濾過ケーキは3,
969(80,5%粗収率)であった;MP=193−
200℃;分子イオン=384゜元素分析 以 !i 礼 計算値 71.84.8,39.7.29、実測値 7
1.58.8.50.7.02゜少モル過剰量のマレイ
ン酸を使用し、メタノール92村中でマレイン酸塩を製
造した。この冷却した溶液に、沈殿が生成し始めるまで
エーテル(540m12)を加えた。沈殿したマレイン
酸塩の結晶を濾過して集めた。濾過ケーキを乾燥した;
重量=3.549:MP=182−183.5℃:〔α
)”=−58,5゜ 元素分析 見 !i 辻 計算値 64.78.7.25.5.60、実測値 6
4.6B、7,33.5.76゜濾液から更にマレイン
酸塩1.039を回収した。
ヒドロリセルグ酸l−メチル−2−ヒドロキシプロピル
エステル 1−イソプロピル−9.10−ジヒドロリセルグ酸4g
、p−トルエンスルホン酸・−水和物4゜059および
2 R,3R−(−)−ブタンジオール(市販品として
入手可能)409から調製した反応混合物を約60℃で
約18時間加熱した。この時点で全ての固形物を溶解し
てT L C(CHC(J3/MeOH/酢酸、9/3
10.5)を行なった結果、出発物質が存在していない
ことがわかった。反応混合物を冷却し、精製水160x
Qを加えた。この溶液のI)Hを28%水酸化アンモニ
ウム水溶液で約8゜0に調節した。このアルカリ性混合
物を攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し
た。この反応で生成した2R,3R1−イソプロピル−
9、10−ジヒドロリセルグ酸l−メチル−2−とドロ
キシプロピルエステルを含有している濾過ケーキは3,
969(80,5%粗収率)であった;MP=193−
200℃;分子イオン=384゜元素分析 以 !i 礼 計算値 71.84.8,39.7.29、実測値 7
1.58.8.50.7.02゜少モル過剰量のマレイ
ン酸を使用し、メタノール92村中でマレイン酸塩を製
造した。この冷却した溶液に、沈殿が生成し始めるまで
エーテル(540m12)を加えた。沈殿したマレイン
酸塩の結晶を濾過して集めた。濾過ケーキを乾燥した;
重量=3.549:MP=182−183.5℃:〔α
)”=−58,5゜ 元素分析 見 !i 辻 計算値 64.78.7.25.5.60、実測値 6
4.6B、7,33.5.76゜濾液から更にマレイン
酸塩1.039を回収した。
裂歳匹土 2S、3S1−イソプロピル−9,10−ジ
ヒドロリセルグ酸1−メチル−2−ヒドロキシプロピル
エステルの製造 1−イソプロピル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸!、
oog、p−トルエンスルホン酸1.09.2S、3S
−0−イソプロピリデンムーブタンジオール〔ブラトナ
−(P 1atner)およびラバポート(Rapap
ort)、J、A、C,S、、93 1756(197
1)の方法に従って製造したもの)0.59、水0.1
6gおよびアセトニトリル15j!(から反応混合物を
調製した。反応混合物を還流温度で約48時間、加熱し
た。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過して分
離した。濾過ケーキを捨てた。濾液を蒸発乾固し、残留
物を(CH2Cの、50酎と水50m12に分配した。
ヒドロリセルグ酸1−メチル−2−ヒドロキシプロピル
エステルの製造 1−イソプロピル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸!、
oog、p−トルエンスルホン酸1.09.2S、3S
−0−イソプロピリデンムーブタンジオール〔ブラトナ
−(P 1atner)およびラバポート(Rapap
ort)、J、A、C,S、、93 1756(197
1)の方法に従って製造したもの)0.59、水0.1
6gおよびアセトニトリル15j!(から反応混合物を
調製した。反応混合物を還流温度で約48時間、加熱し
た。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過して分
離した。濾過ケーキを捨てた。濾液を蒸発乾固し、残留
物を(CH2Cの、50酎と水50m12に分配した。
28%水酸化アンモニウム水溶液で水層のI)Hを約9
.0に調節した。
.0に調節した。
2層を十分混合した。層を分離した。有機層を乳化し、
食塩水50mQで洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸
発させた。残留物(0,99)をC−18カラムHP
L C(溶離剤=CH3CN/H,O65/35に微量
のEt3Nを加えたもの)によって精製した。
食塩水50mQで洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸
発させた。残留物(0,99)をC−18カラムHP
L C(溶離剤=CH3CN/H,O65/35に微量
のEt3Nを加えたもの)によって精製した。
この様にして精製した2S、3S1−イソプロピル−9
,10−ジヒドロリセルグ酸1−メチル=2−ヒドロキ
シプロピルエステルを前の方法に従ってマレイン酸に変
換した。塩基1.3gにマレイン酸0.439を加え、
塩1.29を得た。MP=194−195.5℃(分解
);塩基の分子イオン−384;(α)”=−43,3
7°。
,10−ジヒドロリセルグ酸1−メチル=2−ヒドロキ
シプロピルエステルを前の方法に従ってマレイン酸に変
換した。塩基1.3gにマレイン酸0.439を加え、
塩1.29を得た。MP=194−195.5℃(分解
);塩基の分子イオン−384;(α)”=−43,3
7°。
元素分析
以 焦 N
計算値 64.78.7.25.5.60、実測値 6
4.67.7.16.5.42゜実施例10 1−イソ
プロピル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸シクロヘキシ
ルエステル(1−イソプロピル−6−メチル−8β−シ
クロヘキシルオキシカルボニルエルゴリン)の製造1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸〔ガーブ
レッチ(G arbrecht)およびリン(Lin)
、米国特許第3,183,234号から) 12.59
、シクロヘキサノール50R12およびp−)ルエンス
ルホン酸7.69から調製した反応混合物を約90℃で
24時間、加熱した。反応混合物を冷却し、この冷混合
物を(CHzCf2)tと希水酸化アンモニウム水溶液
(pH=lO)に分配した。有機層を分離し、分離した
層を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、この反
応で生成した1−イソプロピル−9,10−ジヒドロリ
セルグ酸シクロヘキシルエステルを含有する残留物を得
た。この遊離塩基をメタノールに溶解し、モル当量のマ
レイン酸を加えた。エーテルを加えて結晶性マレイン酸
塩を得、この塩を濾過により分離した。メタノール/エ
ーテル溶媒混液から2回、再結晶し、1−イソプロピル
−9,10−ジヒドロリセルグ酸シクロヘキシルエステ
ル・マレイン酸塩を得た;融点203−5°C;〔α)
25=−51,7°(1%メタノール);収量= 7.
49層2回分):マススペクトル、m/e=394(遊
離塩基)。
4.67.7.16.5.42゜実施例10 1−イソ
プロピル−9,lO−ジヒドロリセルグ酸シクロヘキシ
ルエステル(1−イソプロピル−6−メチル−8β−シ
クロヘキシルオキシカルボニルエルゴリン)の製造1−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸〔ガーブ
レッチ(G arbrecht)およびリン(Lin)
、米国特許第3,183,234号から) 12.59
、シクロヘキサノール50R12およびp−)ルエンス
ルホン酸7.69から調製した反応混合物を約90℃で
24時間、加熱した。反応混合物を冷却し、この冷混合
物を(CHzCf2)tと希水酸化アンモニウム水溶液
(pH=lO)に分配した。有機層を分離し、分離した
層を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、この反
応で生成した1−イソプロピル−9,10−ジヒドロリ
セルグ酸シクロヘキシルエステルを含有する残留物を得
た。この遊離塩基をメタノールに溶解し、モル当量のマ
レイン酸を加えた。エーテルを加えて結晶性マレイン酸
塩を得、この塩を濾過により分離した。メタノール/エ
ーテル溶媒混液から2回、再結晶し、1−イソプロピル
−9,10−ジヒドロリセルグ酸シクロヘキシルエステ
ル・マレイン酸塩を得た;融点203−5°C;〔α)
25=−51,7°(1%メタノール);収量= 7.
49層2回分):マススペクトル、m/e=394(遊
離塩基)。
元素分析
以 焦 凡
計算値 68.237.50.5.49、実測値 67
.96.7.71,5.29゜実施例111−イソプロ
ピル−6−エチル−8β−シクロへキシルオキシカルボ
ニルエルゴリンの製造 実施例10の方法に従い、1−イソプロピルエルゴリン
−8β−カルボン酸1.59をp−)ルエンスルホン酸
1.59の存在下、シクロへキサノール15gでエステ
ル化し、l−イソプロピル−8β−(シクロへキシルオ
キシカルボニル)エルゴリンを得た。生成物である油状
物1.9 tgを6=1エーテル/酢酸エチル溶媒混液
中でマレイン酸塩に変換した。溶媒を蒸発させて塩を単
離し、次いでエーテル/メタノールから再結晶した;l
−イソプロピル−8β−(シクロへキシルオキシカルボ
ニル)エルゴリンシクロヘキシルエステル・マレイン酸
塩(HPLCにより96.77%純度)の収量−0,9
39,分子イオン=380;(α〕、。
.96.7.71,5.29゜実施例111−イソプロ
ピル−6−エチル−8β−シクロへキシルオキシカルボ
ニルエルゴリンの製造 実施例10の方法に従い、1−イソプロピルエルゴリン
−8β−カルボン酸1.59をp−)ルエンスルホン酸
1.59の存在下、シクロへキサノール15gでエステ
ル化し、l−イソプロピル−8β−(シクロへキシルオ
キシカルボニル)エルゴリンを得た。生成物である油状
物1.9 tgを6=1エーテル/酢酸エチル溶媒混液
中でマレイン酸塩に変換した。溶媒を蒸発させて塩を単
離し、次いでエーテル/メタノールから再結晶した;l
−イソプロピル−8β−(シクロへキシルオキシカルボ
ニル)エルゴリンシクロヘキシルエステル・マレイン酸
塩(HPLCにより96.77%純度)の収量−0,9
39,分子イオン=380;(α〕、。
=−40,64°。
元素分析
以 !i 凡
計算値 67.72.7.3115.64、実測値 6
7.95.7.54.5.36゜l−イソプロピル−8
β−シクロへキシルオキシカルボニルエルゴリン・マレ
イン酸塩2gを(CH*Cl2)2100xQと飽和重
炭酸ナトリウム水溶液1OOR12に分配することによ
って遊離塩基に変換した。この遊離塩基は有機層に移っ
た。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。得られた残留
物をDMF15m(に溶解し、この溶液に炭酸カリウム
0゜67gおよびヨウ化エチル0.75gを加えた。こ
の反応混合物を周囲温度で約3日間、攪拌し、この時点
でHPLCt、た結果、出発物質は存在していないこと
がわかった。反応混合物を酢酸エチル50j112と水
50i(2に分配した。有機層を分離し、分離した層を
水50tQずつで2回、抽出した。有機層を乾燥し、溶
媒を留去した。この反応で生成した!−イソプロピルー
6−ニチルー8β−シクロへキシルオキシカルボニルエ
ルゴリンシクロヘキシルエステルを含有している得られ
た残留物(重量=1.67g)を酢酸エチル溶液中、気
体HCl2で対応する塩酸塩に変換した。2回分の結晶
性塩を濾過により回収した;収量= 1.421F;H
P L Cによる純度>99.2%。結晶性フラクショ
ンをTHF/エーテル溶媒混液中でスラリー化し、スラ
リーを濾過した。この様にして得たl−イソプロピル−
6−エチル−8β−シクロへキシルオキシカルボニルエ
ルゴリン・塩酸塩は、220℃以上 ゛で融解した:収
量−1.33g;分子イオン=408゜元素分析(乾燥
塊) CH斗 計算値 70.1?、8.38.6.29、実測値 7
0.02.8.50.6.47゜この反応順序に従って
得られた1−イソプロピル−8β−シクロへキシルオキ
シカルボニルエルゴリンシクロヘキシルエステルのその
他の6−アルキル誘導体には、 !−イソプロピルー6−n−プロピル−8β−シクロへ
キシルオキシエルゴリン・塩酸塩;収量=1.14y(
出発物質2.09から);mp> 220℃;純度>9
8.6%;分子イオン−422;元素分析(乾燥塊) CH凡 計算値 70.64.8.56.6.10、実測値 7
0.41,8.51.6.36、1−イソプロピル−6
−n−ブチル−8β−シクロへキシルオキシカルボニル
エルゴリン・塩酸塩:収量=1.459(純度>99.
1%);mp>220℃;分子イオン=436゜ 元素分析(乾燥塊) CH団 計算値 71.09.8.74.5.92、実測値 7
0.85.8.62.5.66、がある。
7.95.7.54.5.36゜l−イソプロピル−8
β−シクロへキシルオキシカルボニルエルゴリン・マレ
イン酸塩2gを(CH*Cl2)2100xQと飽和重
炭酸ナトリウム水溶液1OOR12に分配することによ
って遊離塩基に変換した。この遊離塩基は有機層に移っ
た。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。得られた残留
物をDMF15m(に溶解し、この溶液に炭酸カリウム
0゜67gおよびヨウ化エチル0.75gを加えた。こ
の反応混合物を周囲温度で約3日間、攪拌し、この時点
でHPLCt、た結果、出発物質は存在していないこと
がわかった。反応混合物を酢酸エチル50j112と水
50i(2に分配した。有機層を分離し、分離した層を
水50tQずつで2回、抽出した。有機層を乾燥し、溶
媒を留去した。この反応で生成した!−イソプロピルー
6−ニチルー8β−シクロへキシルオキシカルボニルエ
ルゴリンシクロヘキシルエステルを含有している得られ
た残留物(重量=1.67g)を酢酸エチル溶液中、気
体HCl2で対応する塩酸塩に変換した。2回分の結晶
性塩を濾過により回収した;収量= 1.421F;H
P L Cによる純度>99.2%。結晶性フラクショ
ンをTHF/エーテル溶媒混液中でスラリー化し、スラ
リーを濾過した。この様にして得たl−イソプロピル−
6−エチル−8β−シクロへキシルオキシカルボニルエ
ルゴリン・塩酸塩は、220℃以上 ゛で融解した:収
量−1.33g;分子イオン=408゜元素分析(乾燥
塊) CH斗 計算値 70.1?、8.38.6.29、実測値 7
0.02.8.50.6.47゜この反応順序に従って
得られた1−イソプロピル−8β−シクロへキシルオキ
シカルボニルエルゴリンシクロヘキシルエステルのその
他の6−アルキル誘導体には、 !−イソプロピルー6−n−プロピル−8β−シクロへ
キシルオキシエルゴリン・塩酸塩;収量=1.14y(
出発物質2.09から);mp> 220℃;純度>9
8.6%;分子イオン−422;元素分析(乾燥塊) CH凡 計算値 70.64.8.56.6.10、実測値 7
0.41,8.51.6.36、1−イソプロピル−6
−n−ブチル−8β−シクロへキシルオキシカルボニル
エルゴリン・塩酸塩:収量=1.459(純度>99.
1%);mp>220℃;分子イオン=436゜ 元素分析(乾燥塊) CH団 計算値 71.09.8.74.5.92、実測値 7
0.85.8.62.5.66、がある。
実施例12 1−イソプロピル−9,10−ジヒドロリ
セルグ酸4−オキソシクロヘキシルエステルの製造 実施例10の方法に従い、トリエチルアミン4R(lお
よびCHtC(!*lOz+2中、メチル 2−クロロ
ピリジニウムクロリド3.839の存在下、1−イソプ
ロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3゜12gを4
−オキソシクロヘキサノール1.2gでエステル化した
。反応混合物を3時間還流し、室温で一夜攪拌した。水
および(CH2CQ)2を加えた。有機層を分離して溶
媒を蒸発させると、この反応で生成したl−イソプロピ
ル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−オキソシクロヘ
キシルエステル遊離塩基を含有している茶色の油状物が
残留した。この遊離塩基を実施例11に従ってマレイン
酸塩に変換した。アセトン/エーテル、次いでメタノー
ル/エーテルから塩を再結晶し、結晶性物質である塩0
.059を得た。95.5%純度の遊離塩基0.039
も回収した二分子イオン=408゜この反応に有用な出
発物質は以下の様にして製造する。
セルグ酸4−オキソシクロヘキシルエステルの製造 実施例10の方法に従い、トリエチルアミン4R(lお
よびCHtC(!*lOz+2中、メチル 2−クロロ
ピリジニウムクロリド3.839の存在下、1−イソプ
ロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸3゜12gを4
−オキソシクロヘキサノール1.2gでエステル化した
。反応混合物を3時間還流し、室温で一夜攪拌した。水
および(CH2CQ)2を加えた。有機層を分離して溶
媒を蒸発させると、この反応で生成したl−イソプロピ
ル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−オキソシクロヘ
キシルエステル遊離塩基を含有している茶色の油状物が
残留した。この遊離塩基を実施例11に従ってマレイン
酸塩に変換した。アセトン/エーテル、次いでメタノー
ル/エーテルから塩を再結晶し、結晶性物質である塩0
.059を得た。95.5%純度の遊離塩基0.039
も回収した二分子イオン=408゜この反応に有用な出
発物質は以下の様にして製造する。
製造例54−ヒドロキシシクロヘキサノンの製造
4−メトキシシクロヘキサン−3−エン−1−オール4
9をCHCQs 50 txQニ溶解L タ。p−ト)
Ltエンスルホン酸約0.019を加え、この反応混合
物を室温で約1時間攪拌した。反応混合物を水50πC
で洗浄した。CHCl23層を分離し、乾燥し、揮発性
成分を減圧留去した。反応の生成物である4−オキソシ
クロヘキサノールをこれ以上精製せずに使用した。
9をCHCQs 50 txQニ溶解L タ。p−ト)
Ltエンスルホン酸約0.019を加え、この反応混合
物を室温で約1時間攪拌した。反応混合物を水50πC
で洗浄した。CHCl23層を分離し、乾燥し、揮発性
成分を減圧留去した。反応の生成物である4−オキソシ
クロヘキサノールをこれ以上精製せずに使用した。
製造例6 l−イソプロピルエルゴリン−8β−カルボ
ン酸の製造 l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸(米
国特許第3,103,234号、3欄の方法に従って調
製したもの)509とメタノール50011Qの混合物
に18M硫酸11.6i&を加えて反応混合物を調製し
た。エステル化混合物を室温で一夜攪拌した。TLC(
1B/6/I CHCQ3/MeOH/酢酸)の結果、
エステル化は終了していることがわかった。約1/3量
のMeOHを留去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液6
00βeを加えた(pH= 8−9 )。このアルカリ
性混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥した:l−イソプ
ロピルー9.10−ジヒドロリセルグ酸メチルエステル
の収量は40.19であった(LCにより98%純度)
。
ン酸の製造 l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸(米
国特許第3,103,234号、3欄の方法に従って調
製したもの)509とメタノール50011Qの混合物
に18M硫酸11.6i&を加えて反応混合物を調製し
た。エステル化混合物を室温で一夜攪拌した。TLC(
1B/6/I CHCQ3/MeOH/酢酸)の結果、
エステル化は終了していることがわかった。約1/3量
のMeOHを留去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液6
00βeを加えた(pH= 8−9 )。このアルカリ
性混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥した:l−イソプ
ロピルー9.10−ジヒドロリセルグ酸メチルエステル
の収量は40.19であった(LCにより98%純度)
。
!−イソプロピルー9.10−ジヒドロリセルグ酸メチ
ルエステル39.99、CNBr14.8gおよびCH
tCQt400ytQから反応混合物を調製した。反応
混合物を室温で一夜攪拌し、こめ時点でTLC(上と同
じ溶媒系)を行なった結果、出発物質は存在していない
ことがわかった。揮発性成分を蒸発させて、この反応で
生成したl−イソプロピル−6−シアノエルゴリン−8
β−カルボン酸メチルエステルを含有している固形残留
物(重量−46,79)を得た。残留物を還流MeOH
460FIQに溶解し、この熱溶液を濾過した。濾液中
で結晶が生成し、これを−要冷却した。結晶を濾過し、
濾過ケーキをMeOHで洗浄した。この様にして得られ
たl−イソプロピル−6−シアノエルゴリンメチルエス
テルは、1スポツトの物質であった;収量−35,39
゜NMRによって構造を確認した。
ルエステル39.99、CNBr14.8gおよびCH
tCQt400ytQから反応混合物を調製した。反応
混合物を室温で一夜攪拌し、こめ時点でTLC(上と同
じ溶媒系)を行なった結果、出発物質は存在していない
ことがわかった。揮発性成分を蒸発させて、この反応で
生成したl−イソプロピル−6−シアノエルゴリン−8
β−カルボン酸メチルエステルを含有している固形残留
物(重量−46,79)を得た。残留物を還流MeOH
460FIQに溶解し、この熱溶液を濾過した。濾液中
で結晶が生成し、これを−要冷却した。結晶を濾過し、
濾過ケーキをMeOHで洗浄した。この様にして得られ
たl−イソプロピル−6−シアノエルゴリンメチルエス
テルは、1スポツトの物質であった;収量−35,39
゜NMRによって構造を確認した。
1−イソプロピル−6−シアノエルゴリン−8β−カル
ボン酸メチルエステル25g、NaOHベレット8.8
99およびエチレングリコール250riQを合してZ
反応混合物を調製した。反応混合物を130−40℃の
範囲で約3時間加熱した。水750屑σを加えた。得ら
れた溶液のpHを氷酢酸(30RQS)で約5に調節し
た。結晶が生成し始め、溶液を一夜冷却した。結晶を濾
過して分離し、濾過ケーキを水で洗浄した;収量(乾燥
後)=1−イソプロピルエルゴリン−8β−カルボン酸
(HPLCにより97,3%純度)19.f)g。
ボン酸メチルエステル25g、NaOHベレット8.8
99およびエチレングリコール250riQを合してZ
反応混合物を調製した。反応混合物を130−40℃の
範囲で約3時間加熱した。水750屑σを加えた。得ら
れた溶液のpHを氷酢酸(30RQS)で約5に調節し
た。結晶が生成し始め、溶液を一夜冷却した。結晶を濾
過して分離し、濾過ケーキを水で洗浄した;収量(乾燥
後)=1−イソプロピルエルゴリン−8β−カルボン酸
(HPLCにより97,3%純度)19.f)g。
実施例+3 1−イソプロピル−9,10−ジヒドロリ
セルグ酸4−ヒドロキシンクロヘキシルエステルの製造 l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸9.
369、シクロヘキサン−1,4−ジオール209およ
びp−トルエンスルホン酸5.79から反応混合物を調
製した。反応混合物を約90℃で一夜加熱し、次いで冷
却した。反応混合物を二塩化エチレン400mQと水2
50xCに分配し、濃水酸化アンモニウムでpHを約t
iに調節した。有機層をlθ%塩酸200m12、次い
で水200++o2で洗浄した。有機層を分離し、減圧
下で蒸発乾固し、この反応および処理で生成したI−イ
ソプ口ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−ヒドロ
キシシクロヘキシルエステル・塩酸塩を残留物として得
た。塩酸塩が結晶化し、この結晶性塩を濾過して分離し
た;収量=約2.3g(17%);nmrにより、シス
およびトランス異性体の混合物であることが判明した;
遊離塩基の分子イオン−410゜この方法に従い、1−
イソプロピル−9,10−ノヒドロリセルグ酸3.12
9、精製トランス−シクロヘキサン−1,4−ジオール
4.649およびp−トルエンスルホン酸1.99を一
緒に110℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、冷
却した混合物をpH=約lOで二塩化エチレンと水に分
配した。有機層を分離し、分離した層を10%塩酸25
0uCて洗浄した。濾過して塩酸塩を回収したが、メタ
ノール/エーテル溶媒混液から、かろうじて結晶化した
。この有機濾液を濃縮し、残留物を二塩化エチレンに溶
解した。塩酸塩のフラクションを水性溶液に合し、これ
を希水酸化アンモニウムと接触させて、塩酸塩を遊離塩
基に変換した。遊離塩基を(CHtCσ)、に抽出し、
精製した。次いで、遊離塩基を1−イソプロピル−9゜
10−ジヒドロリセルグ酸トランス−4−ヒドロキシシ
クロヘキシルエステルのマレイン酸塩に変換し、エタノ
ール/エーテル溶媒混液から再結晶した;分子イオン=
410.収量=0.439゜元素分析 以 W 辻 計算値 66.14.7.27.5.23、実測値 6
5.98.7.06.5,17゜この方法に従い、1−
イソプロピル−9.lO−ジヒドロリセルグ酸3.12
9とシス−シクロヘキサン−1,4−ジオール5.59
をp−トルエンスルホン酸1.99の存在下、約90℃
で18時間加熱することによって反応させた。反応混合
物を上と同様に処理し、溶媒を蒸発させて乾固し、l−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸シス−(
±)−4−ヒドロキシシクロヘキシルエステルの遊離塩
基を得た。遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、マレイン
酸塩をメタノールとエーテルの混液から結晶化し、黄褐
色の固形物を得た。更に2回の再結晶、次いで脱色炭に
よる脱色を行ない、1−イソプロピル−9,10−ジヒ
ドロリセルグ酸ノスー4−ヒドロキシシクロヘキシルエ
ステル・マレイン酸塩1.39を得た;収量=1.39
.分子イオン=4100 中間体であるシスおよびトランス−ンクロヘキサン−1
,4−ジオールは以下の様にして製造しfこ。
セルグ酸4−ヒドロキシンクロヘキシルエステルの製造 l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸9.
369、シクロヘキサン−1,4−ジオール209およ
びp−トルエンスルホン酸5.79から反応混合物を調
製した。反応混合物を約90℃で一夜加熱し、次いで冷
却した。反応混合物を二塩化エチレン400mQと水2
50xCに分配し、濃水酸化アンモニウムでpHを約t
iに調節した。有機層をlθ%塩酸200m12、次い
で水200++o2で洗浄した。有機層を分離し、減圧
下で蒸発乾固し、この反応および処理で生成したI−イ
ソプ口ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−ヒドロ
キシシクロヘキシルエステル・塩酸塩を残留物として得
た。塩酸塩が結晶化し、この結晶性塩を濾過して分離し
た;収量=約2.3g(17%);nmrにより、シス
およびトランス異性体の混合物であることが判明した;
遊離塩基の分子イオン−410゜この方法に従い、1−
イソプロピル−9,10−ノヒドロリセルグ酸3.12
9、精製トランス−シクロヘキサン−1,4−ジオール
4.649およびp−トルエンスルホン酸1.99を一
緒に110℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、冷
却した混合物をpH=約lOで二塩化エチレンと水に分
配した。有機層を分離し、分離した層を10%塩酸25
0uCて洗浄した。濾過して塩酸塩を回収したが、メタ
ノール/エーテル溶媒混液から、かろうじて結晶化した
。この有機濾液を濃縮し、残留物を二塩化エチレンに溶
解した。塩酸塩のフラクションを水性溶液に合し、これ
を希水酸化アンモニウムと接触させて、塩酸塩を遊離塩
基に変換した。遊離塩基を(CHtCσ)、に抽出し、
精製した。次いで、遊離塩基を1−イソプロピル−9゜
10−ジヒドロリセルグ酸トランス−4−ヒドロキシシ
クロヘキシルエステルのマレイン酸塩に変換し、エタノ
ール/エーテル溶媒混液から再結晶した;分子イオン=
410.収量=0.439゜元素分析 以 W 辻 計算値 66.14.7.27.5.23、実測値 6
5.98.7.06.5,17゜この方法に従い、1−
イソプロピル−9.lO−ジヒドロリセルグ酸3.12
9とシス−シクロヘキサン−1,4−ジオール5.59
をp−トルエンスルホン酸1.99の存在下、約90℃
で18時間加熱することによって反応させた。反応混合
物を上と同様に処理し、溶媒を蒸発させて乾固し、l−
イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸シス−(
±)−4−ヒドロキシシクロヘキシルエステルの遊離塩
基を得た。遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、マレイン
酸塩をメタノールとエーテルの混液から結晶化し、黄褐
色の固形物を得た。更に2回の再結晶、次いで脱色炭に
よる脱色を行ない、1−イソプロピル−9,10−ジヒ
ドロリセルグ酸ノスー4−ヒドロキシシクロヘキシルエ
ステル・マレイン酸塩1.39を得た;収量=1.39
.分子イオン=4100 中間体であるシスおよびトランス−ンクロヘキサン−1
,4−ジオールは以下の様にして製造しfこ。
製造例7
フクロヘキサン−1,4−ジオール(シスおよびトラン
ス異性体の50150混合物であると推測される)23
.29およびn−ブチルボロン酸20゜4gを含有する
反応混合物をトルエン300if2中で調製した。ディ
ーンースターク(D ean −S tark)トラッ
プを使用し、反応混合物を還流温度で一夜加熱した。反
応混合物を減圧濃縮し、ボロン酸エステルであるシス異
性体と未反応のトランス異性体の混合物を得た。2つの
シクロヘキサン−1゜4−ジオールの内、シス配置のみ
がn−ブチルボロン酸とのジエステルを生成するであろ
う。トランス異性体は5員環を形成するには生成するジ
エステルが曲折しすぎているので、反応しないであろう
。このn−ブチルボロン酸エステルは0 、1 t。
ス異性体の50150混合物であると推測される)23
.29およびn−ブチルボロン酸20゜4gを含有する
反応混合物をトルエン300if2中で調製した。ディ
ーンースターク(D ean −S tark)トラッ
プを使用し、反応混合物を還流温度で一夜加熱した。反
応混合物を減圧濃縮し、ボロン酸エステルであるシス異
性体と未反応のトランス異性体の混合物を得た。2つの
シクロヘキサン−1゜4−ジオールの内、シス配置のみ
がn−ブチルボロン酸とのジエステルを生成するであろ
う。トランス異性体は5員環を形成するには生成するジ
エステルが曲折しすぎているので、反応しないであろう
。このn−ブチルボロン酸エステルは0 、1 t。
rr、65−74℃で留出した。蒸留物にエチレングリ
コール10y(lを加え、約80℃で1時間加熱し、シ
ス−シクロヘキサン−1,4−ジオールからボロン酸エ
ステル基を置換1.た。3−8 torr。
コール10y(lを加え、約80℃で1時間加熱し、シ
ス−シクロヘキサン−1,4−ジオールからボロン酸エ
ステル基を置換1.た。3−8 torr。
35−80°Cで蒸留してn−ブチルボロン酸エチレン
グリコールエステルを除去した。シス−シクロヘキサン
−1,4−ジオールを含有する残留物を酢酸エチルから
再結晶した。収量−1,449゜360 MHz nm
rによって構造を確認した。
グリコールエステルを除去した。シス−シクロヘキサン
−1,4−ジオールを含有する残留物を酢酸エチルから
再結晶した。収量−1,449゜360 MHz nm
rによって構造を確認した。
ボロンエステルシス異性体の蒸留後に残留している残留
物にエチレングリコールlOmQを加え、トランス異性
体を製造した。混合物を1時間放置し、この時点で約3
5℃、3torrで蒸留してエチレングリコールのボロ
ンエステルを除去した。トランス−シクロヘキザン−1
,4−ジオールからなる熱残留物を酢酸エチルから再結
晶した;収量−5,29゜再び360 MH2nmrに
よってトランス構造を確認した。
物にエチレングリコールlOmQを加え、トランス異性
体を製造した。混合物を1時間放置し、この時点で約3
5℃、3torrで蒸留してエチレングリコールのボロ
ンエステルを除去した。トランス−シクロヘキザン−1
,4−ジオールからなる熱残留物を酢酸エチルから再結
晶した;収量−5,29゜再び360 MH2nmrに
よってトランス構造を確認した。
本発明はまた、5 HT 2受容体を遮断する新規な方
法を提供するものである。この方法は、循環血中のセロ
トニンが過剰であることが主要な原因である疾病の治療
に有用となり得る。これらの疾病には、高血圧症、神経
性食欲不良、抑うつ症、繰病、カルシノイド(類癌腫)
症候群、片頭痛、血管復線がある。式(III)で示さ
れる化合物は、その他の受容体であるα3、α2、β、
ヒスタミン、カルバコール等に対して比較的弱い親和力
を示し、従って、その作用において非常に選択的である
。
法を提供するものである。この方法は、循環血中のセロ
トニンが過剰であることが主要な原因である疾病の治療
に有用となり得る。これらの疾病には、高血圧症、神経
性食欲不良、抑うつ症、繰病、カルシノイド(類癌腫)
症候群、片頭痛、血管復線がある。式(III)で示さ
れる化合物は、その他の受容体であるα3、α2、β、
ヒスタミン、カルバコール等に対して比較的弱い親和力
を示し、従って、その作用において非常に選択的である
。
本発明はまた、本発明の化合物が活性成分である製剤を
提供するものである。
提供するものである。
式(II[)で示される化合物が5 H’ll’、受容
体に対して非常に高い親和力を有することを証明するた
めに、以下のプロトコールに従い、5HTt受容体に対
する親和力の指標として負の対数で表わされる見かけの
解離定数(KB)を求めた。
体に対して非常に高い親和力を有することを証明するた
めに、以下のプロトコールに従い、5HTt受容体に対
する親和力の指標として負の対数で表わされる見かけの
解離定数(KB)を求めた。
雄性ウィスター系ラット(150−300g体重)を殺
し、その外傾静脈および胸部大動脈を結合している組織
から切り離し、そのままで挿管し、適切な組織浴中の改
良タレブス重炭酸緩衝液に入れた。2本のL形30ゲー
ジステンレス鋼製皮下注射針を各カニユーレに挿入し、
切開した血管を穏やかに注射針に押しつけた。1本の針
を固定したガラス棒に、他方をトランスデユーサ−に糸
で結びつけた。[使用した方法は、フッカ−(Hook
er)、カルキシュ(Calkins)およびフリーシ
ュ(F 1eisch)によって、ブラッド・ベッセル
(B 1ood V essels)、1土、■、(
1977)に環状平滑筋標本に関する使用のために記載
されている方法である。コ改良クレブス重炭酸緩衝液は
、以下の組成を有していた(ミリモル濃度):塩化ナト
リウム118゜2;塩化カリウム4.6;塩化カルシウ
ム・2水和物!、6;リン酸二水素カリウム!、2;硫
酸マグネシウム1.2;デキストロース10.0.重炭
酸ナトリウム24.8.に適量の°水を如えて1000
gとする。組織浴を37℃に維持し、95%酸素−5%
CO,を通気した。頚静脈および大動脈に各々、lおよ
び4gの初期最適安静力をかけた。スタッタム(S t
atham)U C−3変換器および微量用付属装置を
備えたベックマン・グイノブラフ(BeckmanD
ynograph)を使用し、等尺性孝縮を力の変化(
g)で記録した。薬物にさらす1〜2時間前に組織を平
衡化させた。頚静脈におけるセロトニンに対する対照応
答および大動脈におけるノルエピネフリンに対する対照
応答を得た。次いで、これらの血管を適当な濃度のアン
タゴニストと共に1時間、インキュベートした。次に、
アンタゴニストの存在下におけるセロトニンに対する、
またはノルエピネフリンに対する応答を再び求めた。頚
静脈はアルファ受容体の非存在下でセロトニンに対して
著しい応答を呈示するので、この組織を用いてセロトニ
ンに対する重縮を評価した。コーエン(Cohen)お
よびウィリー(Wiley)のジャーナル・オブ・ファ
ーマコロノー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュ
ーティクス(J、 Pharm、 EXp、Ther、
)、205,400(1978)参照。アルファ受容
体のアンタゴニスト活性は、大動脈(αυまたはモルモ
ット回腸(α2)において評価した。
し、その外傾静脈および胸部大動脈を結合している組織
から切り離し、そのままで挿管し、適切な組織浴中の改
良タレブス重炭酸緩衝液に入れた。2本のL形30ゲー
ジステンレス鋼製皮下注射針を各カニユーレに挿入し、
切開した血管を穏やかに注射針に押しつけた。1本の針
を固定したガラス棒に、他方をトランスデユーサ−に糸
で結びつけた。[使用した方法は、フッカ−(Hook
er)、カルキシュ(Calkins)およびフリーシ
ュ(F 1eisch)によって、ブラッド・ベッセル
(B 1ood V essels)、1土、■、(
1977)に環状平滑筋標本に関する使用のために記載
されている方法である。コ改良クレブス重炭酸緩衝液は
、以下の組成を有していた(ミリモル濃度):塩化ナト
リウム118゜2;塩化カリウム4.6;塩化カルシウ
ム・2水和物!、6;リン酸二水素カリウム!、2;硫
酸マグネシウム1.2;デキストロース10.0.重炭
酸ナトリウム24.8.に適量の°水を如えて1000
gとする。組織浴を37℃に維持し、95%酸素−5%
CO,を通気した。頚静脈および大動脈に各々、lおよ
び4gの初期最適安静力をかけた。スタッタム(S t
atham)U C−3変換器および微量用付属装置を
備えたベックマン・グイノブラフ(BeckmanD
ynograph)を使用し、等尺性孝縮を力の変化(
g)で記録した。薬物にさらす1〜2時間前に組織を平
衡化させた。頚静脈におけるセロトニンに対する対照応
答および大動脈におけるノルエピネフリンに対する対照
応答を得た。次いで、これらの血管を適当な濃度のアン
タゴニストと共に1時間、インキュベートした。次に、
アンタゴニストの存在下におけるセロトニンに対する、
またはノルエピネフリンに対する応答を再び求めた。頚
静脈はアルファ受容体の非存在下でセロトニンに対して
著しい応答を呈示するので、この組織を用いてセロトニ
ンに対する重縮を評価した。コーエン(Cohen)お
よびウィリー(Wiley)のジャーナル・オブ・ファ
ーマコロノー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュ
ーティクス(J、 Pharm、 EXp、Ther、
)、205,400(1978)参照。アルファ受容
体のアンタゴニスト活性は、大動脈(αυまたはモルモ
ット回腸(α2)において評価した。
それぞれのアンタゴニスト濃度に対する見かけのアンタ
ゴニスト解離定数を以下の式に従って求めた: [式中、[B]はアンタゴニストの濃度であり、用量比
はアンタゴニスト存在下のアゴニストのED5o値を対
照E D s o値で割った値である]。
ゴニスト解離定数を以下の式に従って求めた: [式中、[B]はアンタゴニストの濃度であり、用量比
はアンタゴニスト存在下のアゴニストのED5o値を対
照E D s o値で割った値である]。
次にこれらの結果をKBの負の対数で表わす。本発明の
化合物について得られた−1 og K B値を以下の
表1に示す。
化合物について得られた−1 og K B値を以下の
表1に示す。
」L ラットの頚静脈で求めた5HT2受容体に対する
見かけの解離定数 CH3CH2−CH2−O−CH3マレイン酸塩 8.
92±0.±o(3)CH3CH2CH2CHt O
CH3マレイン酸塩 8.97±0.12(3)CH3
CH2−C112−CH,−0−C2H5マレイン酸塩
8.88±0.25(3)CTo CH2−CH
2−0−CtHs マレイン酸塩 8.47±0
.12(4)CH3C(CH2−0−C2H5) t
マレイン酸塩 8.19±0.15(:()表
1(続き) 化合物 5 HT 2 RI R2塩 −LOgKb+S、E
。
見かけの解離定数 CH3CH2−CH2−O−CH3マレイン酸塩 8.
92±0.±o(3)CH3CH2CH2CHt O
CH3マレイン酸塩 8.97±0.12(3)CH3
CH2−C112−CH,−0−C2H5マレイン酸塩
8.88±0.25(3)CTo CH2−CH
2−0−CtHs マレイン酸塩 8.47±0
.12(4)CH3C(CH2−0−C2H5) t
マレイン酸塩 8.19±0.15(:()表
1(続き) 化合物 5 HT 2 RI R2塩 −LOgKb+S、E
。
CH2Cl(CHff)−CHt2−O−CH3マレイ
ン酸塩 9.18±0.26(4)CI13R−CI(
CH3)COC)1. マレイン酸塩 9.4
5±0.05CH35−CI(CH3)COCH3マレ
イン酸塩 9,57±0.10CH3シクロへキシル
マレイン酸塩 8,67±S、E。
ン酸塩 9.18±0.26(4)CI13R−CI(
CH3)COC)1. マレイン酸塩 9.4
5±0.05CH35−CI(CH3)COCH3マレ
イン酸塩 9,57±0.10CH3シクロへキシル
マレイン酸塩 8,67±S、E。
CH34−オキソシクロ マレイン酸塩10.0
1±0.08ヘキシル CtHs シクロヘキシル 塩酸塩 7.
81±0.17n−CJtシクロヘキシル 塩酸塩
7,07±0.05n−CtHaシクロヘキシ
ル 塩酸塩 7.4±0.19CH3シス
9.95±0.13CH3
トランス 10.02±0.0
7R2が4−ヒドロキンシクロヘキシルである式(II
I)の化合物にはアルファ遮断活性がないことを、以下
の試験によって証明した。α、−受容体についでは上記
のイン・ヒドロにおけるラット大動脈標本を使用し、α
2−受容体についてはモルモット回腸を使用した。被験
化合物lOモル用量の存在下でノルエピネフリンに対す
るE D s o値(有効用量の中央値)を求め、この
EDa。値を対照のED5o値と比較した。得られた解
離定数を以下の表2に示す。
1±0.08ヘキシル CtHs シクロヘキシル 塩酸塩 7.
81±0.17n−CJtシクロヘキシル 塩酸塩
7,07±0.05n−CtHaシクロヘキシ
ル 塩酸塩 7.4±0.19CH3シス
9.95±0.13CH3
トランス 10.02±0.0
7R2が4−ヒドロキンシクロヘキシルである式(II
I)の化合物にはアルファ遮断活性がないことを、以下
の試験によって証明した。α、−受容体についでは上記
のイン・ヒドロにおけるラット大動脈標本を使用し、α
2−受容体についてはモルモット回腸を使用した。被験
化合物lOモル用量の存在下でノルエピネフリンに対す
るE D s o値(有効用量の中央値)を求め、この
EDa。値を対照のED5o値と比較した。得られた解
離定数を以下の表2に示す。
表2
□1
これらの化合物は10−6M用量ではどれもアルファ受
容体に有意に拮抗しなかった。
容体に有意に拮抗しなかった。
本発明の化合物はまた、標準的な方法を用いて調べたと
ころ、モルモットの気管におけるヒスタミンまたはカル
バミルコリン(ムスカリン様物質)収縮に対する明白な
作用をも有していない。
ころ、モルモットの気管におけるヒスタミンまたはカル
バミルコリン(ムスカリン様物質)収縮に対する明白な
作用をも有していない。
表3
ラットの皮膜において、前記式(■)で示される化合物
が5HT、受容体に比較して5HT、受容体に特異的で
あることを表1に示す。使用した方法は、他の組織のた
めにコーエン(Cohen)、コルバート(Colbe
rt)およびライラテンナラエル(Wittenaue
r)によって上記引用文献(loc、 cit、 )に
記載されている方法である。
が5HT、受容体に比較して5HT、受容体に特異的で
あることを表1に示す。使用した方法は、他の組織のた
めにコーエン(Cohen)、コルバート(Colbe
rt)およびライラテンナラエル(Wittenaue
r)によって上記引用文献(loc、 cit、 )に
記載されている方法である。
高血圧自然発症ラットでは5HT、受容体ではなくアル
ファ、受容体の遮断が血圧を低下するが、l−イソプロ
ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−ヒドロキシシ
クロヘキシルエステルを10mg/kg用量で経口投与
しても、血圧または心搏数に影響がなかった。
ファ、受容体の遮断が血圧を低下するが、l−イソプロ
ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−ヒドロキシシ
クロヘキシルエステルを10mg/kg用量で経口投与
しても、血圧または心搏数に影響がなかった。
5HT、およびアルファ、受容体に対するl−イソプロ
ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−ヒドキシシク
ロヘキシルエステルのシスおよびトランス異性体、およ
びシス−トランス異性体混合物の相対活性および選択性
を、以下のプロトコールに従い、脳を髄穿刺したSHR
においてイン・ビボで証明した。
ピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸4−ヒドキシシク
ロヘキシルエステルのシスおよびトランス異性体、およ
びシス−トランス異性体混合物の相対活性および選択性
を、以下のプロトコールに従い、脳を髄穿刺したSHR
においてイン・ビボで証明した。
SHRをハロタンで麻酔し、大腿部動脈および静脈カテ
ーテルを前と同様に差し込み、気管に挿管した。右の眼
窩からを柱の全長に鋼製の棒を通して各ラットを脳を髄
穿刺した。試験期間中、鋼製の棒をその場所に維持した
。脳を髄穿刺した直後にラットを室内の空気で呼吸させ
た。対照の値の測定および薬物または賦形薬の経口投与
の前に、15分の平衡化時間、観察した。アゴニストを
経口投与したlまたは6時間後、漸増投与型のセロトニ
ンまたはアルファ、アゴニスト、クロニジンを静脈内注
射した。応答を記録し、セロトニン投与後、血圧を対照
レベルに回復させた。クロニジンに対する累積投与量一
応答曲線を求めた。被験薬物溶液は毎日新たに調製した
。表5および6に、0 、1 m、9/に9の用最レベ
ルでのこれらの測定結果を示す。
ーテルを前と同様に差し込み、気管に挿管した。右の眼
窩からを柱の全長に鋼製の棒を通して各ラットを脳を髄
穿刺した。試験期間中、鋼製の棒をその場所に維持した
。脳を髄穿刺した直後にラットを室内の空気で呼吸させ
た。対照の値の測定および薬物または賦形薬の経口投与
の前に、15分の平衡化時間、観察した。アゴニストを
経口投与したlまたは6時間後、漸増投与型のセロトニ
ンまたはアルファ、アゴニスト、クロニジンを静脈内注
射した。応答を記録し、セロトニン投与後、血圧を対照
レベルに回復させた。クロニジンに対する累積投与量一
応答曲線を求めた。被験薬物溶液は毎日新たに調製した
。表5および6に、0 、1 m、9/に9の用最レベ
ルでのこれらの測定結果を示す。
表i 脳を髄穿刺ラット3に経口投与(0,1m9/に
9)した1時間後の、セロトニン(5HT)アンタゴニ
ストの相対活性 ヘキンルエステル トランス 4000 −−混合物
1100 3.6シス
345 11.6賦形剤 9
444.4a;意識のある高血圧自然発症ラット(S
HR)に、麻酔の1時間前に経口投与し、脳を髄穿刺
し、5HTの複数回投与(iv)に対する血圧−投与量
応答曲線を求めた(n=4−10/群)。
9)した1時間後の、セロトニン(5HT)アンタゴニ
ストの相対活性 ヘキンルエステル トランス 4000 −−混合物
1100 3.6シス
345 11.6賦形剤 9
444.4a;意識のある高血圧自然発症ラット(S
HR)に、麻酔の1時間前に経口投与し、脳を髄穿刺
し、5HTの複数回投与(iv)に対する血圧−投与量
応答曲線を求めた(n=4−10/群)。
b=動脈血圧の平均値を50ffmHg上昇させるのに
必要な5HT用量− 表1 脳を髄穿刺ラット8に経口投与(0,In/&g
)した6時間後の、セロトニン(5HT)アンタゴニス
トの相対活性 ヘキンルエステル トランス 680 −−混合物
123 5.5シス
28 24.3賦形剤 9 75
.6a:意識のある高血圧自然発症ラット(SHR)に
、麻酔の6時間前に経口投与し、脳を髄穿刺し、5HT
の複数回投与(iv)に対する血圧−投与量応答曲線を
求めた(n=4−10/群)。
必要な5HT用量− 表1 脳を髄穿刺ラット8に経口投与(0,In/&g
)した6時間後の、セロトニン(5HT)アンタゴニス
トの相対活性 ヘキンルエステル トランス 680 −−混合物
123 5.5シス
28 24.3賦形剤 9 75
.6a:意識のある高血圧自然発症ラット(SHR)に
、麻酔の6時間前に経口投与し、脳を髄穿刺し、5HT
の複数回投与(iv)に対する血圧−投与量応答曲線を
求めた(n=4−10/群)。
b:動脈血圧の平均値を50xmHg上昇させるのに必
要な5HT用爪。
要な5HT用爪。
l−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸ノス
ー4−ヒドロキシシクロヘキシルエステル0.3mg/
kg用量を経口投与した時、動脈血圧の平均値を50x
mHg高めるのに必要な5HTの用量は1800であり
、曲線シフトは6.7であった。l−イソプロピル−9
,10−ジヒドロリセルグ酸トランス−4−ヒドロキシ
シクロヘキシルエステル0 、03 m9/に9用mを
経口投与した時、動脈血圧の平均値を50ixHg変化
させるのに必要な5HT用量は静脈内投与で200μ9
/に9であり、外挿法で求めるとトランス異性体はシス
異性体の3倍の活性を存していることがわかった。
ー4−ヒドロキシシクロヘキシルエステル0.3mg/
kg用量を経口投与した時、動脈血圧の平均値を50x
mHg高めるのに必要な5HTの用量は1800であり
、曲線シフトは6.7であった。l−イソプロピル−9
,10−ジヒドロリセルグ酸トランス−4−ヒドロキシ
シクロヘキシルエステル0 、03 m9/に9用mを
経口投与した時、動脈血圧の平均値を50ixHg変化
させるのに必要な5HT用量は静脈内投与で200μ9
/に9であり、外挿法で求めるとトランス異性体はシス
異性体の3倍の活性を存していることがわかった。
経口投与した時の1−イソプロピル−9,l〇−ノヒド
ロリセルグ酸4−ヒドロキシンクロヘキノルエステルの
シス異性体とトランス異性体の間の活性におけるこの差
は、上の表1のイン・ビトロデータを考慮すると予想外
であった。
ロリセルグ酸4−ヒドロキシンクロヘキノルエステルの
シス異性体とトランス異性体の間の活性におけるこの差
は、上の表1のイン・ビトロデータを考慮すると予想外
であった。
脳を髄穿刺したSHRにおいて、異性体混合物および各
異性体について100 u/に9経口投与量レベルで調
べたアルファ、アンタゴニスト活性は異性体混合物につ
いてはわずかであり、個々の異性体は、表1−2に記載
のイン・ビトロデータより大きい特異性(5HT 2対
アルフア、)を示した。
異性体について100 u/に9経口投与量レベルで調
べたアルファ、アンタゴニスト活性は異性体混合物につ
いてはわずかであり、個々の異性体は、表1−2に記載
のイン・ビトロデータより大きい特異性(5HT 2対
アルフア、)を示した。
哺乳動物における高血圧症は5HT 2受容体を通して
媒介されているらしい。従って、式(III)で示され
る化合物は、他の5HT2遮断剤であろケタンセリンと
同様であるが、ケタンセリンンのアルファアドレナリン
様受容体遮断に起因する副作用を伴わずにヒトの血圧を
低下すると予想される。
媒介されているらしい。従って、式(III)で示され
る化合物は、他の5HT2遮断剤であろケタンセリンと
同様であるが、ケタンセリンンのアルファアドレナリン
様受容体遮断に起因する副作用を伴わずにヒトの血圧を
低下すると予想される。
本発明の新規な治療方法を実施する場合、循環血中のセ
ロトニンが過剰である唾乳動物に、上で製造した式(I
II)で示される薬物と非毒性酸の薬学的に許容し得る
塩を経口または非経口投与して5HT 2受容体を遮断
し、高血圧症および片頭痛の様なセロトニンレベルが過
剰であることに起因する症状を軽減するのが望ましい。
ロトニンが過剰である唾乳動物に、上で製造した式(I
II)で示される薬物と非毒性酸の薬学的に許容し得る
塩を経口または非経口投与して5HT 2受容体を遮断
し、高血圧症および片頭痛の様なセロトニンレベルが過
剰であることに起因する症状を軽減するのが望ましい。
非経口投与のためには、本発明の薬物の水溶性塩を等帳
場溶液に溶解し、静脈内投与する。経口投与のためには
、本発明の薬物の薬学的に許容し得る塩をデンプンの様
な通常の医薬賦形剤と混合し、各々か活性薬物を0.1
〜1001!9含有する様にカプセルに充填するか、ま
たは錠剤とする。0.1〜10mg/に9の用量レベル
が5HT2受容体を遮断するのに有効であることがイつ
かった。従って、約0.003〜約10 、 Om9/
に9/日の範囲の1日当たり投与量となる様な経口投与
量を1日に2〜4回投与する。
場溶液に溶解し、静脈内投与する。経口投与のためには
、本発明の薬物の薬学的に許容し得る塩をデンプンの様
な通常の医薬賦形剤と混合し、各々か活性薬物を0.1
〜1001!9含有する様にカプセルに充填するか、ま
たは錠剤とする。0.1〜10mg/に9の用量レベル
が5HT2受容体を遮断するのに有効であることがイつ
かった。従って、約0.003〜約10 、 Om9/
に9/日の範囲の1日当たり投与量となる様な経口投与
量を1日に2〜4回投与する。
その他の経口投与剤型、即ち、!!劇剤、エリキノル剤
および錠剤を使用してもよく、これらは常法に従って調
製することができる。
および錠剤を使用してもよく、これらは常法に従って調
製することができる。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Rは第1または第2C_1−C_8アルキル、
C_2−C_4アルケニル−CH_2、C_3−C_8
シクロアルキル、またはC_3−C_6シクロアルキル
置換C_1−C_5第1または第2アルキルであって、
Rにおける炭素原子の総数は8以下であり;R^1はア
リルHまたはC_1−C_4直鎖状アルキルであり;R
^2はC_1−C_3アルコキシ−C_5−C_7シク
ロアルキル;第1または第2C_1−C_3アルコキシ
−C_2−C_6−アルキルまたはジ(C_1−C_3
アルコキシ)−C_2−C_6アルキル;C_3−C_
7ケトアルキル;C_5−C_7シクロアルキルまたは
ケト置換C_5−C_7シクロアルキル;または4−ヒ
ドロキシシクロヘキシルである] で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩。 2、R^2がC_1−C_3アルコキシ−C_5−C_
7シクロアルキルである第1項に記載の化合物。 3、R^2が第1または第2C_1−C_3アルコキシ
−C_2−C_6アルキルまたはジ(C_1−C_3ア
ルコキシ)−C_2−C_8アルキルである第1項に記
載の化合物。 4、R^2がC_3−C_7ケトアルキルである第1項
に記載の化合物。 5、R^2がC_5−C_7シクロアルキルまたはケト
置換C_5−C_7シクロアルキルである第1項に記載
の化合物。 6、Rがイソプロピルである第1項〜第5項のいずれか
に記載の化合物。 7、R^1がメチルである第1項〜第6項のいずれかに
記載の化合物。 8、R^2がトランス4−メトキシシクロヘキシルであ
る第1、2、6および7項のいずれかに記載の化合物。 9、1−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ酸
トランス−4−メトキシシクロヘキシルエステルまたは
その薬学的に許容し得る酸付加塩である第1項に記載の
化合物。 10、1−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ
酸トランス−4−メトキシシクロヘキシルエステル・マ
レイン酸塩である第1項に記載の酸付加塩。 11、1−イソプロピル−9,10−ジヒドロリセルグ
酸トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルエステルま
たはその薬学的に許容し得る酸付加塩である第1項に記
載の化合物。 12、第1項〜第11項のいずれかに記載の式(III)
の化合物の製造方法であって、 A)式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、RおよびR^1は第1項の定義に従う]で示さ
れる化合物の8−カルボン酸基をエステル化するか、ま
たは B)式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) [式中、R^5はC_3−C_6ヒドロキシアルキル基
である] で示される化合物を酸化するか、または C)式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、RおよびR^1の一方のみが水素である]で示
される化合物をアルキル化するか、またはD)式(VII
): ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を接触水素添加することからなる方法
。 13、式(V)で示される化合物と式: R^2−O−SO_2−Z [式中、ZはC_1−C_3アルキル、フェニル、また
はC_1−C_3アルキル、ニトロ、ハロゲンまたはC
_1−C_3アルコキシで置換されているフェニルであ
り、R^2は第1項の定義に従う] で示される化合物を塩基の存在下で反応させることから
なる式(III)の化合物の第12項に記載の製造方法。 14、第1項〜第11項のいずれかに記載の式(III)
の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩を活性
成分とし、1またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体
を共に含有してなる医薬製剤。
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US06/782,341 US4713385A (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | Alkoxy and dialkoxyalkyl esters of dihydrolysergic acid and related compounds useful as 5HT receptor antagonists |
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US06/782,342 US4772709A (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | Process of making ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid |
US782338 | 1985-10-01 | ||
US782342 | 1985-10-01 | ||
US782341 | 1985-10-01 | ||
US06/782,337 US4683236A (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5Ht2 receptor antagonists |
US06/782,338 US4713384A (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
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JPH0723376B2 JPH0723376B2 (ja) | 1995-03-15 |
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Family Applications (1)
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-
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