JPS6284084A - ジヒドロリセルグ酸のエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第３，５８０，９１６号は、以下の構造式： ［式中、Ｒ′は■（、ＣＩ　　Ｃ３アルキル、アリルま
たはベンジルであり、Ｒ２はＣ，−Ｃ，モノヒドロキシ
アルキル、Ｃｔ　　Ｃｓジヒドロキシアルキルまたは５
〜８個の環炭素を有しているＣｓ　　Ｃ０モノヒドロキ
シシクロアルキルである］で示される、種々の解放鎖状
および環式ジオールで生成された１群のリセルグ酸（Ｉ
）および９．１０−ジヒドロリセルグ酸（ＩＩ）のエス
テル類を開示している。

本発明は、式（■）： ［式中、Ｒは第１または第２０＋Ｃｓアルキル、ＣｖＣ
４アルケニル−ＣＨｔ、Ｃ３Ｃ１＋シクロアルキル、ま
たは０３Ｃ１ｌシクロアルキル置換Ｃ３Ｃ６第１または
第２アルキルであって、Ｒにおける炭素原子の総数は８
以下であり、Ｒ１はアリル、ＨまたはＣｔ　　Ｃ４直鎖
状アルキル、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピルまた
はｎ−ブチルであり；Ｒ２はＣＩ−Ｃ，アルコキシ−Ｃ
ｓ　　Ｃ’ｒシクロアルキル；Ｃ５Ｃ？シクロアルキル
またはケト置換Ｃｓ−Ｃ７シクロアルキル；第１または
第２炭素を介して酸性基に結合しているＣ３−Ｃ，ケト
アルキル（Ｃ）（−ＲＩＧ、式中、Ｒ９はＩ４、メチル
またはエチルであり、Ｒ’°はケトン部分を含有してい
るＣ３−　Ｃｓアルキル基である）；第１または第２０
．−Ｃ，アルコキシ−Ｃｔ　　Ｃｓ−アルキルまたはジ
（Ｃｔ　　Ｃｓアルコキシ）　　Ｃｔ　　Ｃａアルキル
；または４−ヒドロキシシクロヘキシルであるコで示さ
れるエルゴリン類およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩を提供するものである。

Ｒ１がＨ以外である式（ＩＩ［）の化合物は、中枢また
は末梢のセロトニン５　ＨＴ　を受容体拮抗薬物である
。Ｒ１がＨである化合物は、主として中間体として有用
である。

Ｒが表わす基は、メチル、エチル、アリル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、クロチル、メタリル、ｎ−ヘキシル
、５ｅｅ−アミル、５ｅｃ−オクチル、ｎ−へブチル、
２．４−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、シク
ロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメ
チル、２−シクロブチルエチル、シクロヘキシル、イソ
ブチル、５ｅＣ−ブチル、３−メチル−２−ブチル、イ
ソアミル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、
４−メチルヘキシル（イソヘキシル）、２−ヘキシル、
３−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプ
チル、４−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−オクチル、３
−オクチル、４−オクチル、イソオクチル、２−メチル
ヘプチル、３−メチル−２−ヘプチル等を包含する。Ｒ
２が表わす基の例には、４−メトキシシクロヘキシル、
３−エトキシシクロヘキシル、３−メトキシシクロペン
チル、３−メトキシシクロヘプチル、３−ｎ−プロポキ
シシクロヘプチル、３−エトキシシクロペンチル、４−
イソプロポキシシクロヘキシル、２−メトキシシクロヘ
プチル、２−オキソプロピル、ｌ−メチル−２−オキソ
プロピル、ｌ−エチル−２−オキソプロピル、ｌ−メチ
ル−２−オキソブチル、１−エチル−２−オキツブチル
、！−メチルー３−オキソブチル、ｌ−エチル−３−オ
キソブチル、シクロヘキシル、３−ケトシクロヘキシル
、シクロペンチル、３−ケトシクロヘプチル、シクロヘ
プチル、３−ケトシクロペンチル、４−ケトシクロヘキ
シル、２−ケトシクロヘプチル、２−メトキシエチル、
３−メトキシプロピル、２−メトキシ−２−メチルエチ
ル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−
メドキシヘキシル、５−エトキシ−１−メチルペンチル
、２−ｎ−プロポキシ−１−メチルプロピル、２−エト
キシメチルプロピル、ｌ−エトキシメチル−２−エトキ
シエチル、２−エトキシエチル−４−エトキシブチル等
がある。

上の式で示される化合物群は、橋頭水素がトランス（−
）、即ち、５Ｒ，１０Ｒ立体配置で特徴づけられる（天
然の９．１０−ジヒドロ麦角アルカロイド類と同じ立体
配置）エルゴリン誘導体として命名される。米国特許第
３，５８０．９１６号では別の命名系が使用されており
、基本環系は、６ａＲ，１０ａＲ−４，６，６ａ、７，
８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロインドロ［４、３
−「、ｇ］キノリンと命名されている。この命名系によ
ると、例えば９゜１０−ジヒドロリセルグ酸は、６ａＲ
，１０ａＲ−７−メチル−４，６，６ａ、７，８，９，
１０，１Ｏａ−オクタヒドロインドロ［４、３−ｆ、ｇ
］キノリン−９β−カルボン酸となる。ジヒドロリセル
グ酸についてのその他の同様に正当な名称は、６−メチ
ル−８β−カルボキシエルゴリンである。本明細書では
、Ｒ１がメチル以外である化合物のために上の式（ＩＩ
Ｉ）に記載した番号づけの系および６−メチル誘導体の
ための９，１０−ジヒドロリセルグ酸命名法と共に、通
称である「エルゴリン」を使用する。

また、９．１０−ジヒドロリセルグ酸におけるＣ−８カ
ルボキシル基はベータ、即ちＲである。

従って、再びエルゴリン命名系を使用すると、９゜ｌＯ
−ジヒドロリセルグ酸の誘導体は、５Ｒ１８Ｒ，１０Ｒ
（即ち、５β、８β、１０α）６−メチルエルゴリン−
８β−カルボン酸の誘導体となる。

式（Ｉ）における５、８および１０位の不整炭素の配置
は（５β、８βおよびｌＯα）で示されるが、通常、ア
ルコキシノクロアルキルエステル基（またはヒドロキン
シクロアルキル基）は更に２個の不整炭素を含有してい
る。例えば３−メトキシシクロヘキサノールは、各々の
ラセミ体が２個のエナンチオマーまたは立体異性体を含
んでいる２個のラセミ体として存在する。しかしながら
、アルコキシシクロアルカノール（またはヒドロキシシ
クロアルキル基）は４−アルコキシンクロヘキサノール
における様に対称面を有しているので、鏡像を重ねあわ
せることができ、この化合物は事実上、２形態のみで存
在する。これらの形態は便宜上、式（ＩＶａ）および（
■ｂ）： またはＨ シス　　　　　　　　　　　　　トランス（ＩＶａ）　
　　　　　　　　　　　　　（ＩＶｂｌの様に２次元で
表わされるシス形およびトランス形として呼ばれる。ｌ
−置換−９，１０−ジヒドロリセルグ酸のモノエステル
がシスまたはトランス４−アルコキシシクロアルカノー
ルとで生成される場合、生成物は単一の幾何異性体とな
るであろう。通常、この場合の２個のエステルも便宜上
、シスおよびトランス４−アルコキシシクロヘキシル（
または４−ヒドロキシシクロアルキル）エステルと呼ば
れる。

本発明は、末梢のセロトニン拮抗薬として有用な全ての
形態、即ち、各々のジアステレオマーおよび幾何異性体
並びにラセミ体を包含する。

本発明の好ましい化合物には、■またはそれ以上の以下
の特徴を備えた化合物が含まれる：（Ａ）Ｒ２はＣ，−
Ｃ３アルコキシ−〇５Ｇ？シクロアルキルである； （Ｂ）Ｒ２はＣ５Ｃ？シクロアルキルまたはケト置換Ｃ
ｓ　　Ｃ？シクロアルキルである；（Ｃ）Ｒ２はＣ３−
Ｃ７ケトアルキルである；（Ｄ）Ｒ２は第１または第２
Ｃ，−Ｃ３アルコキシＣ２Ｃｅ−アルキルまたはジ（ｃ
ｌ　Ｃ３アルコキシ）　　ｃｔ　　ｃｏアルキルである
；（Ｅ）Ｒ’はメチルである； （Ｆ）Ｒはイソプロピルである； （Ｇ）Ｒ’がメチルでありＲがイソプロピルである時に
は、Ｒ２はトランス−４−ヒドロキシンクロヘキシルで
ある。

本発明の式（１）で示される化合物の薬学的に許容し得
る酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような非毒性無機酸から
誘導される塩、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、
フェニル置換アルカン酸、アルカン酸およびアルカノー
ル、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のよう
な非毒性有機酸から誘導される塩を包含する。従って、
そのような薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫
酸塩、硫酸水素酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、リン酸−水素酸塩、リン酸二水素酸塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン
酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１゜
６−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベ
ンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル
酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール
酸塩、リンゴ酸塩、酒石酒塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩等がある。

本発明の代表的な化合物には、 ■−メチルー６−ニチルー８β−（２−メトキシ）シク
ロペンチルオキシカルボニルエルゴリン・塩酸塩、 １−ｎ−プロピル−６−アリル−８β−（３−エトキシ
）シクロへブチルオキシカルボニルエルゴリン・硫酸塩
、 １−メチル−９，ｌＯ−ジヒトロリセルグ酸４−メトキ
シンクロヘキシルエステル・リン酸塩、１−ｎ−オクチ
ル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸３−メトキソシクロ
ヘキシルエステル・マレイン酸塩、 ｌ−イソプロピル−６−ｎ−プロピル−８β−（２−ｎ
−プロポキシ）シクロへキシルオキシカルボニルエルゴ
リン・臭化水素酸塩、 ！−アリルー６−ニチルー８β−（４−エトキシ）シク
ロへブチルオキシカルボニルエルゴリン・コハク酸塩、 °　１．６−ジニチルー８β−（２−ケト）プロピルオ
キシカルボニルエルゴリン・コハク酸塩、ｌ−メチル−
６−ニチルー８β−（Ｉ−メチル−２−ケト）ブチルオ
キシカルボニルエルゴリン・塩酸塩、 ｌ−メチル−６−ニチルー８β−（２−メトキシエチル
オキシカルボニル）エルゴリン・塩酸塩、１−ｎ−プロ
ピル−６−アリル−８β−（３−エトキシプロピルオキ
シカルボニル）エルゴリン・硫酸塩、 ■−メチルー９．１０−ジヒドロリセルグ酸４−メトキ
シブチルエステル・リン酸塩、１−イソプロピル−６−
１−プロピル−８β−（２−ｎ−プロポキシプロピルオ
キシカルボニル）エルゴリン・臭化水素酸塩、 １−ｎ−才クチル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸ｌ−
メトキシエチル−３−メトキシプロピルエステル、 ■−アリルー６−ニチルー８β−（４−エトキンへキシ
ルオキシカルボニル）エルゴリン・酒石酸塩、 １．６−ダニチル−８β−シクロへキシルオキシカルボ
ニルエルゴリン・コハク酸塩、ｌ−メチル−６−エチル
−８β−シクロペンチルオキシカルボニルエルゴリン・
塩酸塩、１−ｎ−プロピル−６−アリル−８β−シクロ
へブチルオキシカルボニルエルゴリン・硫酸塩、１−イ
ソプロピル−６−ｎ−プロピル−８β−（２−オキソ）
シクロへキシルオキシカルボニルエルプリン・臭化水素
酸塩、 １−アリル−６−ニチルー８β−（４−オキソ）シクロ
へブチルオキシエルゴリン・酒石酸塩、１−ｎ−プロピ
ル−６−アリル−８β−（ｌ−エチル−３−ケト）ブチ
ルオキシカルボニルエルゴリン・硫酸塩、 １−イソプロピル−６−ｎ−プロピル−８β−（１−メ
チル−２−ケト）プロピルオキシカルボニルエルゴリン
・臭化水素酸塩、 ■−メチルー９．１０−ジヒドロリセルグ酸３−オキソ
ブチルエステル、 ｌ−エチル−９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸４−オキソ
ペンチルエステル、 ｌ−アリル−９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸ｌ−メチル
−４−オキソペンチルエステル、ｌ−アリル−６−ニチ
ルー８β−（３−ケト）ブチルオキシエルゴリン・酒石
酸塩 等がある。

上の式（Ｉ［Ｉ）で示される化合物の製造は、米国特許
第３，５８０，９１６号の一般法に従って行うことがで
きる。この方法によれば、例えば塩基とアルキルハライ
ドを加える等の常法を使用して、まずジヒドロリセルグ
酸のインドール窒素をアルキル化する。液体アンモニア
は、塩基としてのナトリウムアミド、およびアルキル化
試薬としてのヨウ化第１または第２０．−Ｃ，アルキル
、ヨウ化Ｃ３Ｃａシクロアルキルまたは０３　　Ｃ８置
換Ｃ１−Ｃｓ第１または第２アルキル、または塩化ある
いは臭化Ｃｔ　　Ｃ−アルケニルのための好適な溶媒で
ある（このアルキル化法の全般的な指針および具体例を
記載している米国特許第３，１８３，２３４号も参照さ
れたい）。

水酸化アルカリ金属の存在下、アリールスルホン酸エス
テルを使用する別のインドール−Ｎ−アルキル化法は、
マーゾニ（Ｍａｒｚｏｎｉ）の米国特許出願第７８２，
３３９号に、より詳しく記載されている。この方法によ
れば、例えば式：Ｒ−０−５Ｏ３−フェニル−Ｙ（式中
、ＹはＨ，４−ＣＨ３，４−Ｂｒまたは４−Ｎｏ、であ
る）で示される構造のアリールスルホン酸エステルと９
，１０−ジヒドロリセルグ酸を好ましくはＤＭＳＯの様
な非プロトン性溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムの存在下で反応させて、所望のＩＮ−アルキル
化生成物を得ることができる。

適当にインドール窒素が置換されたら、合成法における
次の工程はエステル化である。この方法は、米国特許第
３，５８０，９１６号に記載されている様な比較的穏や
かな反応条件を必要とする。

また、この反応は、その他の点では標準的な酸触媒によ
るエステル化である。上で得た遊離酸と式：Ｒ”ＯＨで
示される化合物が反応体であり、エステル化混合物の好
ましい処理は水と水非混和性溶媒（例えば、二塩化エチ
レン／Ｈｚｏ）への分配である。

本発明の好ましい方法は、遊離の９．１０−ジヒドロリ
セルグ酸と式：Ｒ’−０−３ｏｗ−Ｚ（式中、ＺはＣ，
−Ｃ，アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
該置換分は低級アルキル（ＣＨ８、Ｃ、Ｈ６）、ニトロ
、ハロゲン（Ｂｒ、　ＣＩ）、アルコキシ（ＣＨ３０）
等であってよい）で示されるスルホン酸エステルを、過
剰ｍの炭酸カリウム等の塩基の存在下、非プロトン性溶
媒中で反応させる新しい合成工程を使用することである
。トルエンスルホン酸エステルが好ましい。塩基の量は
、リセルグ酸のカルボキシル基と塩を形成するのに十分
な虫に、スルホン酸副生成物を捕捉するのに十分過剰す
量を加えたものでなければならない。この方法は、アル
コキンシクロアルキルエステル、シクロアルキルおよび
ケトシクロアルキルエステル、アルコキシアルキルエス
テルの製造に使用することができ、実際、通常、Ｃｓ　
　Ｃｔシクロアルカノールの炭素環式酸エステルの製造
に使用することができる。この様なエステル類の製造に
使用されてきた今までの方法は収率が低く、ある場合に
はエステル化が見られなかったニジヨウ等（Ｓｈａｗ　
　ｅｔａｌ、　）、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、　）、
４３，１０１７（１９７８）、３９，１９６Ｂ（１９７
４）；ソウインスキー等（Ｓｏｗｉｎｓｋｉ　　ｅｔ　
　ａｌ、　）、前掲、先史、２３６９（１９７９）、ペ
ラファー等（Ｐ　ｆｅｆｆｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ）、テ
トラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒ。

ｎ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）、４０６３（１９７２）また
はりオツタ等（Ｌｉｏｔｔａ　　ｅｔ　　ａｌ、　）、
前掲、２４１７（１９７４）参照。　Ｒ２がＣ，−Ｃ，
ケトアルキルである式（ＩＩＩ）の化合物の別の製造方
法は、Ｎ−アルキル化ジヒドロリセルグ酸と、式：Ｒ’
０Ｈ（Ｒ’はＣ３Ｃｏヒドロキシアルキル基（−ＣＨ−
Ｒ”、式中、Ｒ９は前記の定義に従い、Ｒ１２は第２水
酸基を含むＣ２Ｃ５アルキル基である）である）で示さ
れるアルコールとの酸触媒エステル化である。エステル
化生成物の好ましい処理は、上記と同様に水と水非混和
性溶媒への分配である。

次いで、エステルの第２アルコール基をケトンに酸化し
、Ｒ１がメチルである本発明のケトアルキルエステル（
９，１０−ジヒドロリセルグ酸のエステル）を得る。ア
ルカンジオール（Ｒ５０Ｈ）が対称でない場合、得られ
るエステルは混合物となり得、即ち、ジオールが１−エ
チル−２−ヒドロキシプロパツールである場合、ｌ−エ
チル−２−ヒドロキシプロピルエステルと１−メチル−
２−ヒドロキシブチルエステルの混合物が得られるとい
うことに注目すべきである。これらのエステルを機械的
に分離するか、または混合物を酸化してケトエステルを
分離することができる。しかしながら、この様な異性体
エステル２個の間の薬理活性の差は大きくない（ｌのオ
ーダー以下である）と予想されるので、混合物をそのま
ま使用することができる。しかしながら、ブタン−２，
３−ジオールの様な対称なジオールの使用は、この異性
体の問題を回避するものであるから好ましいということ
は明白であろう。しかしながら、ジオールが第１アルコ
ールを含む場合、例えば第２アルコールは通常、標準的
酸触媒エステル化において第１アルコールより反応がず
っと遅いので、第１アルコール基の反応に有利な反応条
件を使用することができる。

最終工程のための適切な酸化剤は、酢酸無水物／ＤＭＳ
Ｏ，ジシクロへキシルカルボジイミド、第２クロム酸塩
、Ｃａ（ＯＣＬ）ｙおよびＮａ０Ｃ１の様な陽性ハロゲ
ン剤等を包含する。

所望の最終生成物が９．１０−ジヒドロリセルグ酸エス
テルではなく（即ち、１−Ｒ−６−メチルエルゴリン−
８β−カルボン酸エステルではない）、６−エチル、６
−ｎ−プロピル、６−ｎ−ブチル、６−アリル等の誘導
体である場合、最後のエステル化の萌に６−メチル基の
置換を行なうことができる。この方法では１−Ｒ−９，
１０−ジヒドロリセルグ酸の低級アルキル（メチルまた
はエチル）エステルを使用するのが都合よい。次いで、
Ｎ〜メチル基を臭化シアンと反応させてＮ−シアノ誘導
体を生成させるコーンフェルト（Ｋｏｒｎｆｅｌｄ）お
よびバッハ（Ｂａｃｈ）の米国特許第４．１６６．１８
２号の方法に従い、６−メチル基をエチル、ｎ−プロピ
ル、アリル、ｎ−アミル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル等
で置換することができる。シアノ基は亜鉛粉および塩酸
を使用して接触水素添加することによって除去すること
ができる。また、塩基性加水分解を使用することもでき
る。この加水分解は８β−低級アルキルエステル基もケ
ン化するので、どちらの方法も６位の第２アミン基だけ
ではなく、遊離８β−カルボン酸も与える。次に、所望
のＲ”ＯＨアルカノールで再びエステル化し、次いで、
塩基の存在下、好ましくはＤＭＦ（ジメチルホルムアミ
ド）中、塩化アリルまたはヨウ化アルキルを使用してＮ
−６のアルキル化またはアリル化を行なうことができる
。

この方法を以下の反応式ｌに図示する。

反応式Ｉ 反応式ｌ（続き） ＣＯＯＨ より詳しくは、上の反応式ｌにおいて、反応性アニオン
を生成するナトリウムアミドの様な強塩基を使用し、ア
ルキル（Ｃｌ−Ｃｅアルキル）ハライド、Ｃ２Ｃ４アル
ケニル−ＣＨｔハライド、Ｃ２−Ｃ１１シクロアルキル
ハライドまたはＣｓ　　Ｃｏシクロアルキル−Ｃ，−Ｃ
５アルキルハライドで９．１０−ジヒドロリセルグ酸（
Ｘ）のインドール窒素をアルキル化するか、または好ま
しくは水酸化カリウムの存在下、ＤＭＳＯ中でｐ−トル
エンスルホン酸エステルの様なアリールスルホン酸エス
テルを使用してアルキル化する。次いで、このＮｌ生成
物（Ｘ［）を低級アルカノール：Ｒ’ＯＨ（好ましくは
Ｃ，−Ｃ，アルカノール）でエステル化し、１−Ｒエス
テル（■）を得る。次にこの中間体を常法に従いＣＮＢ
ｒと反応させてメチル基と置換し、６−シアノ誘導体（
ＸＩＩ［）とする。適当な塩基性条件下でシアノ基を除
去すると、ｌ−置換−９，１０−ジヒドロ−６−ゾスメ
チルリセルグ酸（ＸＩＶ）が得られる。なぜなら、塩基
性条件はＣ−８エステル基もケン化するからである。次
に、この１−Ｒ−６−ゾスメチルジヒドロリセルグ酸を
式：Ｒ２０Ｈで示される化合物またはそのトルエンスル
ホン酸エステルで再エステル化し、Ｎ６−ジスメチルエ
ステル（ＸＶ）を得る。次いで、ピペリジン環窒素（Ｎ
８）を標準的条件において塩基の存在下、Ｃｌ−０４ア
ルキルまたはアリルハライドで再びアルキル化して、本
発明の化合物（［［）を得る。

出発物質である９、１０−ジヒドロリセルグ酸にＮ６メ
チル基が存在しているので、Ｎ６をメチル基で再アルキ
ル化することは余分であるように思えるかもしれない。

しかしながらこの方法は、代謝の研究に好適な放射標識
された（　ｃ　ｌ　４またはＲ３）メチル基を挿入する
ことを可能にする。

Ｒ２がＣｓ　　Ｃｅケトアルキルである式（Ｉ）の化合
物の別の製造方法を以下の反応式２に、より詳細に示す
二式中、Ｒ４はＣｌ　　Ｃｔアルキルであり、Ｒ１およ
びＲは前記の定義に従い、Ｒ５は水酸基が第２水酸基で
あるヒドロキシＣｓ　−Ｃａアルキルである。

反応式２ 反応式２（続き） 反応式２では、反応性アニオンを生成するナトリウムア
ミドの様な強塩基を使用し、ｒｈａｌＪが■、Ｃ１また
はＢｒの様なハライドであるＲ−ｈａｌで９゜ｌＯ−ジ
ヒドロリセルグ酸（Ｘ）のインドール窒素をアルキル化
する。また、Ｒ−０−９ｏｔ−フェニル−Ｙで示される
アリールスルホン酸エステルとインドール窒素を水酸化
アルカリ金属の存在下、非プロトン性溶媒中で反応させ
てもよい。次いで、このＮ−１アルキルまたはアリル化
生成物（ＸＩ）を低級アルカノール：　Ｒ’ＯＨ（好ま
しくはＣ＋Ｃｔアルカノール）でエステル化して、Ｎ−
１アルキル化エステル（ＸＩＶ）を得る。次にこの化合
物を常法に従いＣＮＢｒと反応させてＮ−６メチル基と
置換し、Ｎ−シアノ誘導体（ＸＶ）を得る。塩基性条件
ではＣ−８エステル基もケン化するので、適切な塩基性
条件下でシアノ基を除去し、１−Ｒ−９，１０−ジヒド
ロ−６−ゾスメチルリセルグ酸（ＸＶＩ）を得る。次に
この１−Ｒ−６−ゾスメチルジヒドロリセルグ酸（即ち
、１−Ｒ−８β−カルボキシエルゴリン）を所望のアル
カンジオール（Ｒ’ＯＨ）で再エステル化し、Ｎ−６−
ジスメチルエステル（Ｘ■）を得る。側鎖における第２
水酸基をケトン基に酸化し、エルゴリンケトアルキルエ
ステル（Ｘ■）を得る。次に、ピペリジン環窒素（Ｎ−
６）を標準的条件下、ＣＩ　　０４アルキルまたはアリ
ルハライド、および塩基で再アルキル化し、Ｒ２が０３
　Ｃｏケトアルキルである式（Ｉ［）の化合物を得る。

この方法は、エステル化剤であるアルコール：Ｒ５０Ｈ
が対称である時、特に有用である。１−アルキルまたは
アリル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸および関連する
Ｎ−６同族体のケトアルキルエステルの製造に有用な別
法があり、この場合は直接、ケトアルコールを使用して
式（ＩＩ［）で示される化合物を製造する。また、「保
護ＪＣｓ　　Ｃｏケトアルコールを使用してエステルを
生成すること、即ち、エチレングリコールで２−ケトプ
ロパツールのケタールを生成することができる。次いで
、この第１水酸基をクロロ（Ｓ　ＯＣ１，を使用）で置
換し、このケタールクロリドを１−Ｒ−９，１０−ジヒ
ドロリセルグ酸のナトリウム塩と反応させる。

酸で処理してケタール保護基を除去する。エステル化の
間にケタール基が脱落するので、ケタールアルカノール
について通常の酸触媒エステル化を使用することはでき
ず、当分野で利用できる別の方法を使用しなければなら
ない。また、ケトアルカノールについて酸触媒反応を避
けることが望ましいなら、カルボキシ活性化基を使用し
、非酸性条件下、即ち、酸クロリドまたは酸プロミドを
塩基と一緒に用いてエステルを生成させることができる
。カルボジイミドおよびアゾリドＮ、Ｎ’　−カルボニ
ルイミダゾールの様なカルボキシ活性化試薬を使用する
こともできる。

反応式２のエステル化法において、ケタールを生成させ
るなどしてケトン基を保護したケトアルコールを使用し
、式（Ｘ■）で示される化合物に類似のＮ−６置換分を
有していないエルゴリンエステルを製造することもでき
る。次いで、Ｎ−６をアルキル化またはアリル化して、
式（ＸｒＸ）：Ｃ００ＲＩ Ｕ式中、Ｒ８はＣ３Ｃｇ保護ケトアルキル：■ −Ｃ−Ｒ”（式中、Ｒｓは前記の意義を有し、ＲＩＩは
保護ケト基を含んでいるＣｔ　　Ｃｓアルキル、例えば
−〇　８２Ｃ（ＯＣ＋　　０２アルキル）ｔ　　ＣＨ３
ある］ で示される、保護ケト基を有するエステルを含有してい
る別の中間体を得る。

次に化合物（ＸＩＸ）を酸で処理して保護基を除去し、
ｌ−置換−９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸、即ち１−置
換−６−アルキル（またはアリル）エルゴリン−８β−
カルボン酸のケトアルキルエステルを得る。

第２アルコールをケトンに酸化する前の最終中間体とし
てのｌ−置換−９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸（または
Ｎ−６類似体またはその協同作用物）をエステル化する
のに使用される０３　　Ｃ８アルカンジオール（Ｒ’Ｏ
Ｈ）は、少なくとも１個の、不整中心である第２アルコ
ールを担持している炭素を有する。ジオールは、他の水
酸基が２級である場合、第２の不整炭素も有する。エス
テル化する水酸基が１級である場合、出発物質であるア
ルコールにおける不整中心が酸化工程によって除かれる
ので、最終ケトアルキルエステルは不整中心を有さない
。しかしながら、エステル化する水酸基が２級であるな
ら、最終生成物はＣ−６、Ｃ−８、Ｃ−ｔＯおよびカル
ボキシル酸素に結合している側鎖不整炭素である４つの
不整炭素を有する。

９、１０−ジヒドロリセルグ酸、即ちエルゴリン−８β
−カルボン酸の不整炭素は全てＲであり、ケトアルキル
基における側鎖炭素はＳまたはＲであり得る。従って、
親アルコールは４つの異性体、即ち、ＲＲ，Ｒ８，ＳＲ
およびＳＳを有する。ブタン−２，３−ジオールにおけ
る様にジオールが対称である場合、対称面が存在し、３
つの異性体、即ちＲＲＳＳＳおよびＲＳ（ＳＲと同じ）
のみが存在する。しかしながら、エステル化により対称
面が除かれるので、酸化後に２つのケトエステル（ＲＲ
Ｒ−９およびＲＲＲ−Ｒ）のみが得られるＲＲＲ−ＲＲ
ｌＲＲＲ−９Ｒ，ＲＲＲ−ＲＳおよびＲＲＲ−９Ｓで表
わされる更に２つのジアステレオマー（非対称ジオール
と同様）が存在する。

最後に、当業者には、対応する９−１Ｏ不飽和リすルグ
酸誘導体についてもこの方法を行ない得ることが理解さ
れるであろう。この場合、通常のＰｄ／Ｃ触媒接触水素
添加の最終工程によって本発明の化合物が得られる。

本発明は、式（Ｉｎ）で示される化合物の製造方法であ
って、 Ａ）式（Ｖ）： ＯＯＨ ［式中、ＲおよびＲ１は前記の定義に従う］で示される
化合物の８−カルボン酸基をエステル化するか、または Ｂ）式（ＶＩ）： ０ＯＲ５ 「式中、Ｒ５は前記の定義に従うコ で示される化合物を酸化するか、またはＣ）式（■）； ＧＯＯＲ’ ［式中、ＲおよびＲ１の一方のみが水素であり、Ｒ２は
前記の定義に従う］ で示される化合物をアルキル化するか、またはＤ）式（
■）： で示される化合物を接触水素添加することからなる方法
を提供するものである。

以下に実施例を挙げて、本発明の方法および化合物を説
明する。

実施例１１−イソプロピル−９，ｌＯ−ジヒドロリセル
グ酸トランス−４−メトキシシクロヘキシルエステルの
製造 １−イソプロピル−９．１０−ジヒドロリセルグ酸１ｇ
、炭酸カリウム１．７７９およびＤＭＦ　１５１１１２
から調製した反応混合物を約７０℃に加熱した。トルエ
ンスルホン酸シス−４−メトキシシクロヘキシルエステ
ル３．２８９を加えた。１８時間、７０℃に維持した後
にＨＰ　Ｌ　Ｃ（逆相、３／１のアセトニトリル１０．
１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）した結果、反応は約８７
％終了していることがわかった。次いで、反応混合物を
蒸留水１００１１Ｑと酢酸エチル１００ｉＱに分配した
。ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／酢酸、１８／６
／１）は、水層に所望の生成物がないことを示した。有
機層を蒸留水５０ｘｆｆずつで２回抽出し、乾燥した。

溶媒を蒸発させて、１−イソプロピル−９，１０−ジヒ
ドロリセルグ酸シスおよびトランス−４−メトキシシク
ロヘキシルエステルの１６：８４混合物１．３７ｇを得
た。この残留物をマレイン酸０゜３７９を含有している
無水エタノール１５ｘＱに溶解した。ジエチルエーテル
２５０ｉ（２を加えると、結晶性マレイン酸塩が生成し
始めた。この混合物を約０°むで一夜冷却し、濾過した
。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、乾燥した。分析の結
果、トランスエステル９１．４％およびシスエステル８
．６％：重量＝０．８６９であった。この残留物を無水
エタノール３５ｍ１２に溶解し、エーテル４００ｙｔＱ
を加えた。この時の結晶性生成物は、シス８，４％およ
びトランス９３．６％；重量＝０．７４９であった。こ
の残留物を酢酸エチル／トルエンから再結晶し、シスエ
ステル５．６％およびトランスエステル９４．４％を含
有している残留物を得た。残留物を無水エタノール２７
ＦＩＱに溶解し、エーテル３００Ｉ！Ｉ２を加えた。こ
の様にして得た結晶は０゜４８９であり、３，６％のシ
スエステルおよび９６゜４％のトランスエステルを含有
していた。無水エタノール２１肩σおよびエーテル２５
０ｊ１１２を使用して、再びこの方法を行なった。１−
イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸４−メト
キシシクロヘキシルエステル・マレイン酸塩０．３８ｇ
を得、この塩は２％のシスエステルおよび９８％のトラ
ンスエステルを含有していた；ｍｐ＝　１７２−１７３
℃；分子イオン（遊離塩基）＝４２４゜元素分析 ＣＨ辻 計算値　６６．６５．７．４６．５．１８、実測値　６
６．５０．７．５６．５．０８゜実施例２　ｌ−イソプ
ロピル−９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸シスー４−メト
キシシクロヘキシルエステルの製造 ４−メトキシシクロヘキサノール（２７，９９）と１−
イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸（６，２
４９）およびｐ−トルエンスルホン酸（３，８９）を室
温で３日間反応させた。次いで、約９０℃で３時間加熱
した。この時点でのＨＰＬＣ分析は１９％の未反応リセ
ルグ酸、７０％の４−メトキシシクロヘキシルエステル
および４％のデスメチル化合物（４−ヒドロキシシクロ
ヘキシルエステル）を示した。この反応混合物を（ＣＨ
ｔＣＩ２）ｚに溶解し、この有機溶液を希水酸化アンモ
ニウム（ｐＨ″″１０）で洗浄した。有機溶媒を蒸発さ
せて粗生酸物を単離した。この生成物を過剰量のマレイ
ン酸で処理し、生成したマレイン酸塩をメタノール／エ
ーテルから結晶化した。結晶を沸騰メタノールに溶解し
、この熱溶液を脱色炭で処理し、濾過した。濾液にエー
テルを加えて、結晶性１−イソテロピル−９，ｌＯ−ジ
ヒドロリセルグ酸シスー４−メトキシシクロヘキシルエ
ステル・マレイン酸塩（９０％純度）１．２ｇを得た。

２番品２．２６９は、ＨＰＬＣにより８６％純度である
ことがわかった。合したフラクションをプレパラティブ
ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，５０１５０ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ，０
Ａｃ（１））で精製した。再びマレイン酸塩を生成させ
た。メタノール／エーテルから再結晶して、９９％純度
のシス異性体１．２７ｇを得た；分子イオン＝４２４゜ 天晟褒匠 夏　　　　則　　　斗 計算値　６６．６５．７．４６．５．１８、実測値　６
６．３Ｂ、７．７４．５．３７゜以下に出発物質の製造
法を示す。

製造例１　トルエンスルホン酸シス−４−メトキシシク
ロヘキシルエステル ４−メトキシシクロヘキサノール６５．４５９をピリジ
ン８１ｍＱに溶解して溶液を調製した。溶液を約ｒＯ℃
に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０５．
４９を１５分間で滴下した。反応混合物を１０−２０℃
の範囲で１時間、次いで２５−３０℃で４時間攪拌し、
この時点で１２Ｎ塩酸１００ｘＮを含有している水／水
混合物５００ｘＱに加えた。生成した沈殿を濾過して分
離し、濾過ケーキを水で洗浄した。湿った濾過ケーキを
無水エタノール３００酎でスラリー化した。スラリーを
スチームバス上で温め、次いで、約０℃に冷却した。冷
却したスラリーを濾過し、濾過ケーキを冷無水エタノー
ルで洗浄した；収量＝１０６．９９；ＨＰＬＣ（Ｃ−１
８，６０／４０メタノール／Ｈ。

０）により８２．４％シスエステル。石油エーテルから
再結晶して、９３．６％シスエステル８１．６２９を得
た。無水エタノールから２回目の再結晶を行ない、９８
％トルエンスルホン酸シス４−メトキシシクロヘキシル
エステル７２．０４９を得た；融点８５−７℃。

元素分析 ＣＨ辻 計算値　５９．１３．７．０９．１１．２８、実測値　
５９．３２．７．２０．１１．４９゜製造例２　シス−
４−メトキシシクロヘキサノールの製造 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、２８　１９２３（１９６３）の
方法に従い、ＡＱＣＱ、１３．３５ｇおよびエーテル１
２５ｍ（２をＮ、雰囲気下で攪拌した。この溶液にＩＭ
のＬｉＡ４Ｈ，エーテル溶液２５１ｔＱを注射器で加え
た。次いで、攪拌したこの混合物に４−メトキシシクロ
ヘキサノール１３ｇのエーテル５０１１Ｑ溶液を３０分
間で加えた。混合物を放置した。

上清を除去した。残留固形物をエーテル２５．５０およ
び５０ｍ１２で、３回洗浄した。固形沈殿を濾過し、濾
過ケーキをエーテルで十分、洗浄した。

（濾液および洗液はトランス−４−メトキシシクロヘキ
サノールを含有していた）。乾燥した沈殿（１９，１７
９）をエーテル１００ｘ（２にスラリー化した。

１０％硫酸１００ｄを徐々に加えた（３０分間）。

ＡＱＣＱ２錯体の分解物から得られたシス異性体はエー
テル層に含まれており、この層を分離した。

分離した層を水１００．ｗ１２．飽和重炭酸ナトリウム
水溶液５０酎および食塩水５０酎で順次、洗浄した。こ
のエーテル溶液を乾燥し、エーテルを蒸発させて、シス
−４−メトキシシクロヘキサノール１．７９を得た。水
層から更に４９を得た。

実施例３　ｌ−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセ
ルグ酸２−メトキシエチルエステルの製造 ｌ−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸２９
、ｐ−）ルエンスルホン酸２９およびエチレングリコー
ルモノメチルエーテル（２−メトキシエタノール）２０
ｘ（！から調製した反応混合物を７０−８０℃で一夜、
加熱した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｔｏ　ｔ、ＣＨＣＱｓ／Ｍ
ｅＯＨ／ＨＯＡｃ、ｌ　８／６／１）は、反応が終了し
ていることを示した。水５０ＲＩＪを加え、次いで、２
８％水酸化アンモニウム水溶液を加えて、ｐＨ：１０に
した。水層を酢酸エチル５（Ｊｌｌ（ｌずつで２回、抽
出した。ＴＬＣにより所望の生成物が水層に含まれてい
ないことが判明したので、これを捨てた。有機抽出物を
乾燥し、溶媒を蒸発させた；この様にして得られた１−
イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸２−メト
キシエチルエステルの遊離塩基の収量＝２．５９９゜こ
の塩基をマレイン酸０．８６９のメタノール１５灰Ｑ溶
液に溶解して、遊離塩基をマレイン酸塩に変換した。エ
ーテル２００村を加えた。結晶が生成し始め、この結晶
化混合物を一夜、冷却した。

濾過して結晶を分離した；マレイン酸塩の収量＝２．０
８ｇ。この結晶性塩をメタノールに溶解し、溶液を脱色
し、エーテルを加えて結晶化を誘導した；収量−ＨＰＬ
Ｃにより９４．２％純度の結晶Ｉ。

４７Ｉ？ｏ次いで結晶を熱トルエン１５０ｉ（Ｊで処理
し、トルエン溶液を濾過した。冷浸、濾液中で結晶が生
成した；収量＝ＨＰＬＣ分析により９６．３％純度の結
晶１．３２９゜熱トルエンから２回目の再結晶を行ない
、ＨＰＬＣにより９６．５％純度の１−イソプロピル−
９，１０−ジヒドロリセルグ酸２−メトキシエチルエス
テル１．２１９を得た。

計算値　６４．１８．７．０４．５．７６、実測値　６
４．００．６．９６．５．６２゜実施例４１−イソプロ
ピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸３−メトキシプロ
ピルエステルの製造 実施例３の方法１：ｆ従い、３−メトキシプロパツール
と１−イソプロピル′−９．１０−ジヒドロリセルグ酸
をｐ−）ルエンスルホン酸の存在下で反応させた。反応
混合物を後処理し、得られたエステルを実施例３の方法
に従って単離した；収量＝２．４６９゜実施例３と同様
にマレイン酸塩を製造した。この溶液にエーテルを加え
て、ゴム状物質と結晶の混合物を得た。結晶を含んでい
る上清を濾過し、残留しているゴム状物質は結晶性物質
を更に得ることができなくなった後、最後に捨てた。

プレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ−１８，１／１アセトニト
リル１０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、１５０ｍσ／
分）によって、濾過ケーキを精製°した。

９−１６画分からのアセトリトリル層を合し、揮発性成
分を減圧留去した。得られた水層を（ＣＨ。

Ｃの、で抽出し、有機抽出物を蒸発乾固して、遊離塩基
１．０９９（出発物質である酸２．０ｇから、ＨＰＬＣ
はマレイン酸塩を元の遊離塩基に変換した）を得た。メ
タノール中で再びマレイン酸塩を製造し、エーテルを加
えて結晶化した。この様にして得られたｌ−イソプロピ
ル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸３−メトキシプロピ
ルエステル・マレイン酸塩の収量は１．０８９であった
；９９．８％純度；分子イオン＝３８４゜ 元素分析 以　　　　Ｈ斗 計算値　６４．７８．７．２５．５．６０、実測値　６
４．５９．７．００．５．７９゜実施例５　ｌ−イソプ
ロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸３−エトキシプ
ロピルエステルの製造 実施例３の方法に従い、１−イソプロピル−９゜ｌＯ−
ジヒドロリセルグ酸２ｇをｐ−）ルエンスルホン酸の存
在下、３−エトキシプロパノールでエステル化した。こ
の様にして得た遊離塩基を上の実施例の方法を使用して
マレイン酸塩に変換した。

このマレイン酸塩溶液にエーテルを加えて結晶を得、こ
れを濾過により分離した；収量＝１．６４９：９０．３
％純度。結晶をメタノールに溶解し、メタノール溶液を
脱色した。トルエンおよび酢酸エチルから再結晶したが
、純度は高まらなかった。

実施例４に従い、プレパラティブＨＰＬＣを行なって遊
離塩基０．８１９を得、これを再びマレイン酸塩に変換
した。エーテルを添加しても結晶は得られなかった。溶
媒を除去し、酢酸エチル／エーテルからマレイン酸塩を
再結晶した；ｌ−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリ
セルグ酸３−エトキシプロピルエステル・マレイン酸塩
の収量＝０゜８１１Ｆ；９７．１％純度二分子イオン＝
３９８゜元素分析 以　　　　比　　　比 計算値　６５．３５．７．４４．５．４４、実測値　６
５．３５．７．２１．５．２８゜実施例６　ｌ−イソプ
ロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸２−メトキシ−
１−メチルエチルエステルの製造 実施例３の方法に従い、ｌ−イソプロピル−９゜ｌＯ−
ジヒドロリセルグ酸２．Ｏｇと過剰量の２−メトキシ−
１−メチルエタノールをｐ−トルエンスルホン酸の存在
下で反応させた。生成した遊離塩基を実施例３の方法に
従って回収し、次いで、メタノール中でマレイン酸塩に
変換した。エーテルを添加してマレイン酸塩の結晶を生
成させた。

溶液を一夜冷却し、濾過した。マレイン酸塩１゜５０９
を回収した。有機層から回収したこの固形残留物は約り
０％純度であり、これを実施例４および５に従ってプレ
パラティブＨＰＬＣに付した。

遊離塩基０．６４９を回収し、前と同様にマレイン酸塩
に変換した。この様にして精製した１−イソプロピル−
９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸３−メトキシ−１−メチ
ルエステル・マレイン酸塩０゜６６ｇを得た；純度９７
．３％、分子イオン＝３８４゜ 元素分析 以　　　　ＨＮ 計算値　６４．７８．７．２５．５゜６０、実測値　６
４．５７．７．２５．５．３７゜実施例７　ｌ−イソプ
ロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸２−エトキシエ
チルエステルの製造 実施例３の方法に従い、１−イソプロピル−９゜ｌＯ−
ジヒドロリセルグ酸２．０ｇをｐ−トルエンスルホン酸
の存在下、過剰量の２−エトキシエタノールでエステル
化した。得られた遊離塩基を実施例３の方法に従って単
離し、実施例３と同様にメタノール中でマレイン酸塩に
変換した。この塩のメタノール溶液にエーテルを徐々に
加えて結晶を生成させ、これを濾過して分離した；重量
＝２゜２９゜濾過ケーキをメタノールに溶解し、メタノ
ール溶液を脱色した。濾過した脱色溶液にエーテルを加
え、９７．８％純度の１−イソプロピル−９、ｌＯ−ジ
ヒドロリセルグ酸２−エトキシエチルエステル・マレイ
ン酸塩１．７３９を得た。゛酢酸エチル／エーテルから
２回、結晶化してマレイン酸塩１．４５９を得、これを
実施例３に従ってプレパラティブＨＰＬＣに付した。Ｈ
ＰＬＣからのアセトニトリル溶液を一部、蒸発させ、（
ＣＨＩＣＩ２）、で抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を
蒸発させた。この様にして得た残留物１．１８９を前と
同様にマレイン酸塩に変換した；重量＝１．１２９．９
９゜２％純度；分子イオン＝３８４゜ 計算値　６４．７８．７．２５．５．６０、実測値　６
４．５５．６．９６．５．６１゜実施例８　ｌ−イソプ
ロピル−９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸１−エトキシメ
チル−２−エトキシエチルエステルの製造 実施例３の方法に従い、１−イソプロピル−９゜１０−
ジヒＰロリセルグ酸２ｇと過剰量の１，３−ジェトキシ
−２−プロパツール（１−エトキシメチル−２−エトキ
シエタノール）を１）−トルエンスルホン酸の存在下で
反応させた。反応混合物を加熱し、エステル化反応で生
成し、実施例３の方法に従って単離したｌ−イソプロピ
ル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸ｌ−エトキシメチル
−２−エトキシエチルエステルの遊離塩基を酢酸エチル
中でマレイン酸塩に変換した。エーテルを加えてゴム状
物質を得、これを−夜冷部すると結晶が見られた。この
生成物を実施例４に従い、プレパラティブＨＰＬＣによ
って更に精製した。この様にして得た遊離塩基（重！＝
０．９９）をメタノール中でマレイン酸塩に変換した。

エーテルを加えてマレイン酸塩の結晶を生成させ、濾過
して集めた；重量＝０．９２．ＨＰＬＣ分析により９９
．２％純度；ＭＰ＝１２３−７°Ｃ；分子イオン＝４４
２゜元素分析 夏　　　　！ｉ　　　辻 計算値　６４．５０．７．５８．５．０１゜実測値　６
４．２Ｂ、７．７５．４．８６゜実施例９　　Ｒ−１−
イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸ｌ−メチ
ル−２−オキソプロピルエステルの製造 Ｒ，Ｒ−１−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセル
グ酸−１−メチル−２−ヒドロキシプロピルエステル・
マレイン酸塩２／３グラムを二塩化エチレン５０ｉｆ２
と飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０′ＩＩＱに分配した
。ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／酢酸、１８／６
／ｌ）によって１スポツトの物質であることが判明した
有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。結晶性残留物（
０，３８ｇ）をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）　１
　ｘ（ｌおよび酢酸無水物７ｍＱと混合した。反応混合
物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣは出発物質が存在し
ていないことを示した。エタノール１０酎を加え、混合
物を更に１時間攪拌した。この酸化混合物を二塩化エチ
レン７５ｉ１２と飽和重炭酸ナトリウム水溶液７５Ｈに
分配した。二塩化エチレン層を分離し、乾燥した。Ｃ−
１８逆相シリカゲル上プレパラテイブＨＰＬＣ（アセト
ニトリル／水／トリエチルアミ７６５／３５１０．０２
　；１００ｍＱ／分；２００ｘｌＪフラクション）を使
用して残留物を精製した。この酸化で生成したＲ−１−
イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸ｌ−メチ
ル−２−オキソプロピルエステルを含有しているフラク
ション９−２０を合し、一部、蒸発させ、二塩化エチレ
ン２００酎ずつで２回抽出し、乾燥した。合した抽出物
から溶媒を蒸発させて、エステル０．３８ｇを得た。こ
の遊離塩基ｏ、ａｓ９を酢酸エチル１０旺に溶解し、こ
のエステルを対応するマレイン酸塩に変換した。溶液に
マレイン酸０．１３９を加えた。

結晶性の塩が沈殿し始めた。エーテル１００ｉ（２を加
え、結晶化混合物を（約θ℃で）−夜、冷却した。

濾過して結晶を分離し、濾過ケーキをエーテルで洗浄し
、乾燥した。酢酸エチルから再結晶して、Ｒ−１−イソ
プロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸ｌ−メチル−
２−オキソプロピルエステル・マレイン酸塩１５０ｍｇ
を得た。

元素分析 計算値　６５．０４．６，８７．５．６２、実測値　６
４．８３．７．！０．５．４３゜この方法をＳ、５−ｔ
−イソプロピル−９°、１０−ジヒドロリセルグ酸ｌ−
メチル−２−ヒドロキンプロピルエステルについて行な
った。このアルコールのマレイン酸塩０．５４９を遊離
塩基に変換し、遊離塩基を酢酸無水物＝ＤＭＳＯ試薬で
酸化して、５−１−イソプロピル−９，１０−ジヒドロ
リセルグ酸Ｉ−メチル−２−オキソプロピルエステル０
．３６９を得、この遊離塩基を上の実施例の方法に従っ
てマレイン酸塩に変換した；マレイン酸塩の収！＝　１
７０ｙｔｙ；マススペクトルによる（遊離塩基の）分子
イオン＝３８２゜ 元素分析 以　　　　川　　　斗 計算値　６５．０４．６．８７．５．６２、実測値　６
４．８０．７．１　！、５．３２゜ＨＰＬＣの結果、生
成物は８８．１％のＳ異性体および６．７％のＲ異性体
を含有していることが判明した。

上の実施例に記載の本発明の化合物の製造に有用な出発
物質は、以下の様にして合成する。

製造例３　２Ｒ，３Ｒｌ−イソプロピル−９゜１０−ジ
ヒドロリセルグ酸ｌ−メチル−２−ヒドロキシプロピル
エステル １−イソプロピル−９．１０−ジヒドロリセルグ酸４ｇ
、ｐ−トルエンスルホン酸・−水和物４゜０５９および
２　Ｒ，３Ｒ−（−）−ブタンジオール（市販品として
入手可能）４０９から調製した反応混合物を約６０℃で
約１８時間加熱した。この時点で全ての固形物を溶解し
てＴ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣ（Ｊ３／ＭｅＯＨ／酢酸、９／３
１０．５）を行なった結果、出発物質が存在していない
ことがわかった。反応混合物を冷却し、精製水１６０ｘ
Ｑを加えた。この溶液のＩ）Ｈを２８％水酸化アンモニ
ウム水溶液で約８゜０に調節した。このアルカリ性混合
物を攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し
た。この反応で生成した２Ｒ，３Ｒ１−イソプロピル−
９、１０−ジヒドロリセルグ酸ｌ−メチル−２−とドロ
キシプロピルエステルを含有している濾過ケーキは３，
９６９（８０，５％粗収率）であった；ＭＰ＝１９３−
２００℃；分子イオン＝３８４゜元素分析 以　　　　！ｉ　　　礼 計算値　７１．８４．８，３９．７．２９、実測値　７
１．５８．８．５０．７．０２゜少モル過剰量のマレイ
ン酸を使用し、メタノール９２村中でマレイン酸塩を製
造した。この冷却した溶液に、沈殿が生成し始めるまで
エーテル（５４０ｍ１２）を加えた。沈殿したマレイン
酸塩の結晶を濾過して集めた。濾過ケーキを乾燥した；
重量＝３．５４９：ＭＰ＝１８２−１８３．５℃：〔α
）”＝−５８，５゜ 元素分析 見　　　　！ｉ　　　辻 計算値　６４．７８．７．２５．５．６０、実測値　６
４．６Ｂ、７，３３．５．７６゜濾液から更にマレイン
酸塩１．０３９を回収した。

裂歳匹土　２Ｓ、３Ｓ１−イソプロピル−９，１０−ジ
ヒドロリセルグ酸１−メチル−２−ヒドロキシプロピル
エステルの製造 １−イソプロピル−９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸！、
ｏｏｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１．０９．２Ｓ、３Ｓ
−０−イソプロピリデンムーブタンジオール〔ブラトナ
−（Ｐ　１ａｔｎｅｒ）およびラバポート（Ｒａｐａｐ
ｏｒｔ）、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、９３　１７５６（１９７
１）の方法に従って製造したもの）０．５９、水０．１
６ｇおよびアセトニトリル１５ｊ！（から反応混合物を
調製した。反応混合物を還流温度で約４８時間、加熱し
た。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過して分
離した。濾過ケーキを捨てた。濾液を蒸発乾固し、残留
物を（ＣＨ２Ｃの、５０酎と水５０ｍ１２に分配した。

２８％水酸化アンモニウム水溶液で水層のＩ）Ｈを約９
．０に調節した。

２層を十分混合した。層を分離した。有機層を乳化し、
食塩水５０ｍＱで洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸
発させた。残留物（０，９９）をＣ−１８カラムＨＰ　
Ｌ　Ｃ（溶離剤＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ，Ｏ６５／３５に微量
のＥｔ３Ｎを加えたもの）によって精製した。

この様にして精製した２Ｓ、３Ｓ１−イソプロピル−９
，１０−ジヒドロリセルグ酸１−メチル＝２−ヒドロキ
シプロピルエステルを前の方法に従ってマレイン酸に変
換した。塩基１．３ｇにマレイン酸０．４３９を加え、
塩１．２９を得た。ＭＰ＝１９４−１９５．５℃（分解
）；塩基の分子イオン−３８４；（α）”＝−４３，３
７°。

元素分析 以　　　　焦　　　Ｎ 計算値　６４．７８．７．２５．５．６０、実測値　６
４．６７．７．１６．５．４２゜実施例１０　１−イソ
プロピル−９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸シクロヘキシ
ルエステル（１−イソプロピル−６−メチル−８β−シ
クロヘキシルオキシカルボニルエルゴリン）の製造１−
イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸〔ガーブ
レッチ（Ｇ　ａｒｂｒｅｃｈｔ）およびリン（Ｌｉｎ）
、米国特許第３，１８３，２３４号から）　１２．５９
、シクロヘキサノール５０Ｒ１２およびｐ−）ルエンス
ルホン酸７．６９から調製した反応混合物を約９０℃で
２４時間、加熱した。反応混合物を冷却し、この冷混合
物を（ＣＨｚＣｆ２）ｔと希水酸化アンモニウム水溶液
（ｐＨ＝ｌＯ）に分配した。有機層を分離し、分離した
層を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、この反
応で生成した１−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリ
セルグ酸シクロヘキシルエステルを含有する残留物を得
た。この遊離塩基をメタノールに溶解し、モル当量のマ
レイン酸を加えた。エーテルを加えて結晶性マレイン酸
塩を得、この塩を濾過により分離した。メタノール／エ
ーテル溶媒混液から２回、再結晶し、１−イソプロピル
−９，１０−ジヒドロリセルグ酸シクロヘキシルエステ
ル・マレイン酸塩を得た；融点２０３−５°Ｃ；〔α）
２５＝−５１，７°（１％メタノール）；収量＝　７．
４９層２回分）：マススペクトル、ｍ／ｅ＝３９４（遊
離塩基）。

元素分析 以　　　　焦　　　凡 計算値　６８．２３７．５０．５．４９、実測値　６７
．９６．７．７１，５．２９゜実施例１１１−イソプロ
ピル−６−エチル−８β−シクロへキシルオキシカルボ
ニルエルゴリンの製造 実施例１０の方法に従い、１−イソプロピルエルゴリン
−８β−カルボン酸１．５９をｐ−）ルエンスルホン酸
１．５９の存在下、シクロへキサノール１５ｇでエステ
ル化し、ｌ−イソプロピル−８β−（シクロへキシルオ
キシカルボニル）エルゴリンを得た。生成物である油状
物１．９　ｔｇを６＝１エーテル／酢酸エチル溶媒混液
中でマレイン酸塩に変換した。溶媒を蒸発させて塩を単
離し、次いでエーテル／メタノールから再結晶した；ｌ
−イソプロピル−８β−（シクロへキシルオキシカルボ
ニル）エルゴリンシクロヘキシルエステル・マレイン酸
塩（ＨＰＬＣにより９６．７７％純度）の収量−０，９
３９，分子イオン＝３８０；（α〕、。

＝−４０，６４°。

元素分析 以　　　　！ｉ　　　凡 計算値　６７．７２．７．３１１５．６４、実測値　６
７．９５．７．５４．５．３６゜ｌ−イソプロピル−８
β−シクロへキシルオキシカルボニルエルゴリン・マレ
イン酸塩２ｇを（ＣＨ＊Ｃｌ２）２１００ｘＱと飽和重
炭酸ナトリウム水溶液１ＯＯＲ１２に分配することによ
って遊離塩基に変換した。この遊離塩基は有機層に移っ
た。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。得られた残留
物をＤＭＦ１５ｍ（に溶解し、この溶液に炭酸カリウム
０゜６７ｇおよびヨウ化エチル０．７５ｇを加えた。こ
の反応混合物を周囲温度で約３日間、攪拌し、この時点
でＨＰＬＣｔ、た結果、出発物質は存在していないこと
がわかった。反応混合物を酢酸エチル５０ｊ１１２と水
５０ｉ（２に分配した。有機層を分離し、分離した層を
水５０ｔＱずつで２回、抽出した。有機層を乾燥し、溶
媒を留去した。この反応で生成した！−イソプロピルー
６−ニチルー８β−シクロへキシルオキシカルボニルエ
ルゴリンシクロヘキシルエステルを含有している得られ
た残留物（重量＝１．６７ｇ）を酢酸エチル溶液中、気
体ＨＣｌ２で対応する塩酸塩に変換した。２回分の結晶
性塩を濾過により回収した；収量＝　１．４２１Ｆ；Ｈ
Ｐ　Ｌ　Ｃによる純度＞９９．２％。結晶性フラクショ
ンをＴＨＦ／エーテル溶媒混液中でスラリー化し、スラ
リーを濾過した。この様にして得たｌ−イソプロピル−
６−エチル−８β−シクロへキシルオキシカルボニルエ
ルゴリン・塩酸塩は、２２０℃以上　゛で融解した：収
量−１．３３ｇ；分子イオン＝４０８゜元素分析（乾燥
塊） ＣＨ斗 計算値　７０．１？、８．３８．６．２９、実測値　７
０．０２．８．５０．６．４７゜この反応順序に従って
得られた１−イソプロピル−８β−シクロへキシルオキ
シカルボニルエルゴリンシクロヘキシルエステルのその
他の６−アルキル誘導体には、 ！−イソプロピルー６−ｎ−プロピル−８β−シクロへ
キシルオキシエルゴリン・塩酸塩；収量＝１．１４ｙ（
出発物質２．０９から）；ｍｐ＞　２２０℃；純度＞９
８．６％；分子イオン−４２２；元素分析（乾燥塊） ＣＨ凡 計算値　７０．６４．８．５６．６．１０、実測値　７
０．４１，８．５１．６．３６、１−イソプロピル−６
−ｎ−ブチル−８β−シクロへキシルオキシカルボニル
エルゴリン・塩酸塩：収量＝１．４５９（純度＞９９．
１％）；ｍｐ＞２２０℃；分子イオン＝４３６゜ 元素分析（乾燥塊） ＣＨ団 計算値　７１．０９．８．７４．５．９２、実測値　７
０．８５．８．６２．５．６６、がある。

実施例１２　１−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリ
セルグ酸４−オキソシクロヘキシルエステルの製造 実施例１０の方法に従い、トリエチルアミン４Ｒ（ｌお
よびＣＨｔＣ（！＊ｌＯｚ＋２中、メチル　２−クロロ
ピリジニウムクロリド３．８３９の存在下、１−イソプ
ロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸３゜１２ｇを４
−オキソシクロヘキサノール１．２ｇでエステル化した
。反応混合物を３時間還流し、室温で一夜攪拌した。水
および（ＣＨ２ＣＱ）２を加えた。有機層を分離して溶
媒を蒸発させると、この反応で生成したｌ−イソプロピ
ル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸４−オキソシクロヘ
キシルエステル遊離塩基を含有している茶色の油状物が
残留した。この遊離塩基を実施例１１に従ってマレイン
酸塩に変換した。アセトン／エーテル、次いでメタノー
ル／エーテルから塩を再結晶し、結晶性物質である塩０
．０５９を得た。９５．５％純度の遊離塩基０．０３９
も回収した二分子イオン＝４０８゜この反応に有用な出
発物質は以下の様にして製造する。

製造例５４−ヒドロキシシクロヘキサノンの製造 ４−メトキシシクロヘキサン−３−エン−１−オール４
９をＣＨＣＱｓ　５０　ｔｘＱニ溶解Ｌ　タ。ｐ−ト）
Ｌｔエンスルホン酸約０．０１９を加え、この反応混合
物を室温で約１時間攪拌した。反応混合物を水５０πＣ
で洗浄した。ＣＨＣｌ２３層を分離し、乾燥し、揮発性
成分を減圧留去した。反応の生成物である４−オキソシ
クロヘキサノールをこれ以上精製せずに使用した。

製造例６　ｌ−イソプロピルエルゴリン−８β−カルボ
ン酸の製造 ｌ−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸（米
国特許第３，１０３，２３４号、３欄の方法に従って調
製したもの）５０９とメタノール５００１１Ｑの混合物
に１８Ｍ硫酸１１．６ｉ＆を加えて反応混合物を調製し
た。エステル化混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣ（
１Ｂ／６／Ｉ　ＣＨＣＱ３／ＭｅＯＨ／酢酸）の結果、
エステル化は終了していることがわかった。約１／３量
のＭｅＯＨを留去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液６
００βｅを加えた（ｐＨ＝　８−９　）。このアルカリ
性混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥した：ｌ−イソプ
ロピルー９．１０−ジヒドロリセルグ酸メチルエステル
の収量は４０．１９であった（ＬＣにより９８％純度）
。

！−イソプロピルー９．１０−ジヒドロリセルグ酸メチ
ルエステル３９．９９、ＣＮＢｒ１４．８ｇおよびＣＨ
ｔＣＱｔ４００ｙｔＱから反応混合物を調製した。反応
混合物を室温で一夜攪拌し、こめ時点でＴＬＣ（上と同
じ溶媒系）を行なった結果、出発物質は存在していない
ことがわかった。揮発性成分を蒸発させて、この反応で
生成したｌ−イソプロピル−６−シアノエルゴリン−８
β−カルボン酸メチルエステルを含有している固形残留
物（重量−４６，７９）を得た。残留物を還流ＭｅＯＨ
４６０ＦＩＱに溶解し、この熱溶液を濾過した。濾液中
で結晶が生成し、これを−要冷却した。結晶を濾過し、
濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。この様にして得られ
たｌ−イソプロピル−６−シアノエルゴリンメチルエス
テルは、１スポツトの物質であった；収量−３５，３９
゜ＮＭＲによって構造を確認した。

１−イソプロピル−６−シアノエルゴリン−８β−カル
ボン酸メチルエステル２５ｇ、ＮａＯＨベレット８．８
９９およびエチレングリコール２５０ｒｉＱを合してＺ
反応混合物を調製した。反応混合物を１３０−４０℃の
範囲で約３時間加熱した。水７５０屑σを加えた。得ら
れた溶液のｐＨを氷酢酸（３０ＲＱＳ）で約５に調節し
た。結晶が生成し始め、溶液を一夜冷却した。結晶を濾
過して分離し、濾過ケーキを水で洗浄した；収量（乾燥
後）＝１−イソプロピルエルゴリン−８β−カルボン酸
（ＨＰＬＣにより９７，３％純度）１９．ｆ）ｇ。

実施例＋３　１−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリ
セルグ酸４−ヒドロキシンクロヘキシルエステルの製造 ｌ−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸９．
３６９、シクロヘキサン−１，４−ジオール２０９およ
びｐ−トルエンスルホン酸５．７９から反応混合物を調
製した。反応混合物を約９０℃で一夜加熱し、次いで冷
却した。反応混合物を二塩化エチレン４００ｍＱと水２
５０ｘＣに分配し、濃水酸化アンモニウムでｐＨを約ｔ
ｉに調節した。有機層をｌθ％塩酸２００ｍ１２、次い
で水２００＋＋ｏ２で洗浄した。有機層を分離し、減圧
下で蒸発乾固し、この反応および処理で生成したＩ−イ
ソプ口ピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸４−ヒドロ
キシシクロヘキシルエステル・塩酸塩を残留物として得
た。塩酸塩が結晶化し、この結晶性塩を濾過して分離し
た；収量＝約２．３ｇ（１７％）；ｎｍｒにより、シス
およびトランス異性体の混合物であることが判明した；
遊離塩基の分子イオン−４１０゜この方法に従い、１−
イソプロピル−９，１０−ノヒドロリセルグ酸３．１２
９、精製トランス−シクロヘキサン−１，４−ジオール
４．６４９およびｐ−トルエンスルホン酸１．９９を一
緒に１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、冷
却した混合物をｐＨ＝約ｌＯで二塩化エチレンと水に分
配した。有機層を分離し、分離した層を１０％塩酸２５
０ｕＣて洗浄した。濾過して塩酸塩を回収したが、メタ
ノール／エーテル溶媒混液から、かろうじて結晶化した
。この有機濾液を濃縮し、残留物を二塩化エチレンに溶
解した。塩酸塩のフラクションを水性溶液に合し、これ
を希水酸化アンモニウムと接触させて、塩酸塩を遊離塩
基に変換した。遊離塩基を（ＣＨｔＣσ）、に抽出し、
精製した。次いで、遊離塩基を１−イソプロピル−９゜
１０−ジヒドロリセルグ酸トランス−４−ヒドロキシシ
クロヘキシルエステルのマレイン酸塩に変換し、エタノ
ール／エーテル溶媒混液から再結晶した；分子イオン＝
４１０．収量＝０．４３９゜元素分析 以　　　　Ｗ　　　辻 計算値　６６．１４．７．２７．５．２３、実測値　６
５．９８．７．０６．５，１７゜この方法に従い、１−
イソプロピル−９．ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸３．１２
９とシス−シクロヘキサン−１，４−ジオール５．５９
をｐ−トルエンスルホン酸１．９９の存在下、約９０℃
で１８時間加熱することによって反応させた。反応混合
物を上と同様に処理し、溶媒を蒸発させて乾固し、ｌ−
イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸シス−（
±）−４−ヒドロキシシクロヘキシルエステルの遊離塩
基を得た。遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、マレイン
酸塩をメタノールとエーテルの混液から結晶化し、黄褐
色の固形物を得た。更に２回の再結晶、次いで脱色炭に
よる脱色を行ない、１−イソプロピル−９，１０−ジヒ
ドロリセルグ酸ノスー４−ヒドロキシシクロヘキシルエ
ステル・マレイン酸塩１．３９を得た；収量＝１．３９
．分子イオン＝４１００ 中間体であるシスおよびトランス−ンクロヘキサン−１
，４−ジオールは以下の様にして製造しｆこ。

製造例７ フクロヘキサン−１，４−ジオール（シスおよびトラン
ス異性体の５０１５０混合物であると推測される）２３
．２９およびｎ−ブチルボロン酸２０゜４ｇを含有する
反応混合物をトルエン３００ｉｆ２中で調製した。ディ
ーンースターク（Ｄ　ｅａｎ　−Ｓ　ｔａｒｋ）トラッ
プを使用し、反応混合物を還流温度で一夜加熱した。反
応混合物を減圧濃縮し、ボロン酸エステルであるシス異
性体と未反応のトランス異性体の混合物を得た。２つの
シクロヘキサン−１゜４−ジオールの内、シス配置のみ
がｎ−ブチルボロン酸とのジエステルを生成するであろ
う。トランス異性体は５員環を形成するには生成するジ
エステルが曲折しすぎているので、反応しないであろう
。このｎ−ブチルボロン酸エステルは０　、１　ｔ。

ｒｒ、６５−７４℃で留出した。蒸留物にエチレングリ
コール１０ｙ（ｌを加え、約８０℃で１時間加熱し、シ
ス−シクロヘキサン−１，４−ジオールからボロン酸エ
ステル基を置換１．た。３−８　ｔｏｒｒ。

３５−８０°Ｃで蒸留してｎ−ブチルボロン酸エチレン
グリコールエステルを除去した。シス−シクロヘキサン
−１，４−ジオールを含有する残留物を酢酸エチルから
再結晶した。収量−１，４４９゜３６０　ＭＨｚ　ｎｍ
ｒによって構造を確認した。

ボロンエステルシス異性体の蒸留後に残留している残留
物にエチレングリコールｌＯｍＱを加え、トランス異性
体を製造した。混合物を１時間放置し、この時点で約３
５℃、３ｔｏｒｒで蒸留してエチレングリコールのボロ
ンエステルを除去した。トランス−シクロヘキザン−１
，４−ジオールからなる熱残留物を酢酸エチルから再結
晶した；収量−５，２９゜再び３６０　ＭＨ２ｎｍｒに
よってトランス構造を確認した。

本発明はまた、５　ＨＴ　２受容体を遮断する新規な方
法を提供するものである。この方法は、循環血中のセロ
トニンが過剰であることが主要な原因である疾病の治療
に有用となり得る。これらの疾病には、高血圧症、神経
性食欲不良、抑うつ症、繰病、カルシノイド（類癌腫）
症候群、片頭痛、血管復線がある。式（ＩＩＩ）で示さ
れる化合物は、その他の受容体であるα３、α２、β、
ヒスタミン、カルバコール等に対して比較的弱い親和力
を示し、従って、その作用において非常に選択的である
。

本発明はまた、本発明の化合物が活性成分である製剤を
提供するものである。

式（ＩＩ［）で示される化合物が５　Ｈ’ｌｌ’、受容
体に対して非常に高い親和力を有することを証明するた
めに、以下のプロトコールに従い、５ＨＴｔ受容体に対
する親和力の指標として負の対数で表わされる見かけの
解離定数（ＫＢ）を求めた。

雄性ウィスター系ラット（１５０−３００ｇ体重）を殺
し、その外傾静脈および胸部大動脈を結合している組織
から切り離し、そのままで挿管し、適切な組織浴中の改
良タレブス重炭酸緩衝液に入れた。２本のＬ形３０ゲー
ジステンレス鋼製皮下注射針を各カニユーレに挿入し、
切開した血管を穏やかに注射針に押しつけた。１本の針
を固定したガラス棒に、他方をトランスデユーサ−に糸
で結びつけた。［使用した方法は、フッカ−（Ｈｏｏｋ
ｅｒ）、カルキシュ（Ｃａｌｋｉｎｓ）およびフリーシ
ュ（Ｆ　１ｅｉｓｃｈ）によって、ブラッド・ベッセル
（Ｂ　１ｏｏｄ　　Ｖ　ｅｓｓｅｌｓ）、１土、■、（
１９７７）に環状平滑筋標本に関する使用のために記載
されている方法である。コ改良クレブス重炭酸緩衝液は
、以下の組成を有していた（ミリモル濃度）：塩化ナト
リウム１１８゜２；塩化カリウム４．６；塩化カルシウ
ム・２水和物！、６；リン酸二水素カリウム！、２；硫
酸マグネシウム１．２；デキストロース１０．０．重炭
酸ナトリウム２４．８．に適量の°水を如えて１０００
ｇとする。組織浴を３７℃に維持し、９５％酸素−５％
ＣＯ，を通気した。頚静脈および大動脈に各々、ｌおよ
び４ｇの初期最適安静力をかけた。スタッタム（Ｓ　ｔ
ａｔｈａｍ）Ｕ　Ｃ−３変換器および微量用付属装置を
備えたベックマン・グイノブラフ（ＢｅｃｋｍａｎＤ　
ｙｎｏｇｒａｐｈ）を使用し、等尺性孝縮を力の変化（
ｇ）で記録した。薬物にさらす１〜２時間前に組織を平
衡化させた。頚静脈におけるセロトニンに対する対照応
答および大動脈におけるノルエピネフリンに対する対照
応答を得た。次いで、これらの血管を適当な濃度のアン
タゴニストと共に１時間、インキュベートした。次に、
アンタゴニストの存在下におけるセロトニンに対する、
またはノルエピネフリンに対する応答を再び求めた。頚
静脈はアルファ受容体の非存在下でセロトニンに対して
著しい応答を呈示するので、この組織を用いてセロトニ
ンに対する重縮を評価した。コーエン（Ｃｏｈｅｎ）お
よびウィリー（Ｗｉｌｅｙ）のジャーナル・オブ・ファ
ーマコロノー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュ
ーティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ＥＸｐ、Ｔｈｅｒ、
　）、２０５，４００（１９７８）参照。アルファ受容
体のアンタゴニスト活性は、大動脈（αυまたはモルモ
ット回腸（α２）において評価した。

それぞれのアンタゴニスト濃度に対する見かけのアンタ
ゴニスト解離定数を以下の式に従って求めた： ［式中、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度であり、用量比
はアンタゴニスト存在下のアゴニストのＥＤ５ｏ値を対
照Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏ値で割った値である］。

次にこれらの結果をＫＢの負の対数で表わす。本発明の
化合物について得られた−１　ｏｇ　Ｋ　Ｂ値を以下の
表１に示す。

」Ｌ　ラットの頚静脈で求めた５ＨＴ２受容体に対する
見かけの解離定数 ＣＨ３ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３マレイン酸塩　８．
９２±０．±ｏ（３）ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｔ　　Ｏ
ＣＨ３マレイン酸塩　８．９７±０．１２（３）ＣＨ３
ＣＨ２−Ｃ１１２−ＣＨ，−０−Ｃ２Ｈ５マレイン酸塩
　８．８８±０．２５（３）ＣＴｏ　　　ＣＨ２−ＣＨ
２−０−ＣｔＨｓ　　　　マレイン酸塩　８．４７±０
．１２（４）ＣＨ３Ｃ（ＣＨ２−０−Ｃ２Ｈ５）　ｔ　
　　　　マレイン酸塩　８．１９±０．１５（：（）表
１（続き） 化合物　　　　　５　ＨＴ　２ ＲＩ　　　　　　Ｒ２塩　　　　−ＬＯｇＫｂ＋Ｓ、Ｅ
。

ＣＨ２Ｃｌ（ＣＨｆｆ）−ＣＨｔ２−Ｏ−ＣＨ３マレイ
ン酸塩　９．１８±０．２６（４）ＣＩ１３Ｒ−ＣＩ（
ＣＨ３）ＣＯＣ）１．　　　　　マレイン酸塩　９．４
５±０．０５ＣＨ３５−ＣＩ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３マレ
イン酸塩　９，５７±０．１０ＣＨ３シクロへキシル　
　　マレイン酸塩　８，６７±Ｓ、Ｅ。

ＣＨ３４−オキソシクロ　　　　マレイン酸塩１０．０
１±０．０８ヘキシル ＣｔＨｓ　　シクロヘキシル　　　塩酸塩　　　　７．
８１±０．１７ｎ−ＣＪｔシクロヘキシル　　　塩酸塩
　　　　７，０７±０．０５ｎ−ＣｔＨａシクロヘキシ
ル　　　塩酸塩　　　　７．４±０．１９ＣＨ３シス　
　　　　　　　　　　　　　９．９５±０．１３ＣＨ３
トランス　　　　　　　　　　　　１０．０２±０．０
７Ｒ２が４−ヒドロキンシクロヘキシルである式（ＩＩ
Ｉ）の化合物にはアルファ遮断活性がないことを、以下
の試験によって証明した。α、−受容体についでは上記
のイン・ヒドロにおけるラット大動脈標本を使用し、α
２−受容体についてはモルモット回腸を使用した。被験
化合物ｌＯモル用量の存在下でノルエピネフリンに対す
るＥ　Ｄ　ｓ　ｏ値（有効用量の中央値）を求め、この
ＥＤａ。値を対照のＥＤ５ｏ値と比較した。得られた解
離定数を以下の表２に示す。

表２ □１ これらの化合物は１０−６Ｍ用量ではどれもアルファ受
容体に有意に拮抗しなかった。

本発明の化合物はまた、標準的な方法を用いて調べたと
ころ、モルモットの気管におけるヒスタミンまたはカル
バミルコリン（ムスカリン様物質）収縮に対する明白な
作用をも有していない。

表３ ラットの皮膜において、前記式（■）で示される化合物
が５ＨＴ、受容体に比較して５ＨＴ、受容体に特異的で
あることを表１に示す。使用した方法は、他の組織のた
めにコーエン（Ｃｏｈｅｎ）、コルバート（Ｃｏｌｂｅ
ｒｔ）およびライラテンナラエル（Ｗｉｔｔｅｎａｕｅ
ｒ）によって上記引用文献（ｌｏｃ、　ｃｉｔ、　）に
記載されている方法である。

高血圧自然発症ラットでは５ＨＴ、受容体ではなくアル
ファ、受容体の遮断が血圧を低下するが、ｌ−イソプロ
ピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸４−ヒドロキシシ
クロヘキシルエステルを１０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与
しても、血圧または心搏数に影響がなかった。

５ＨＴ、およびアルファ、受容体に対するｌ−イソプロ
ピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸４−ヒドキシシク
ロヘキシルエステルのシスおよびトランス異性体、およ
びシス−トランス異性体混合物の相対活性および選択性
を、以下のプロトコールに従い、脳を髄穿刺したＳＨＲ
においてイン・ビボで証明した。

ＳＨＲをハロタンで麻酔し、大腿部動脈および静脈カテ
ーテルを前と同様に差し込み、気管に挿管した。右の眼
窩からを柱の全長に鋼製の棒を通して各ラットを脳を髄
穿刺した。試験期間中、鋼製の棒をその場所に維持した
。脳を髄穿刺した直後にラットを室内の空気で呼吸させ
た。対照の値の測定および薬物または賦形薬の経口投与
の前に、１５分の平衡化時間、観察した。アゴニストを
経口投与したｌまたは６時間後、漸増投与型のセロトニ
ンまたはアルファ、アゴニスト、クロニジンを静脈内注
射した。応答を記録し、セロトニン投与後、血圧を対照
レベルに回復させた。クロニジンに対する累積投与量一
応答曲線を求めた。被験薬物溶液は毎日新たに調製した
。表５および６に、０　、１　ｍ、９／に９の用最レベ
ルでのこれらの測定結果を示す。

表ｉ　脳を髄穿刺ラット３に経口投与（０，１ｍ９／に
９）した１時間後の、セロトニン（５ＨＴ）アンタゴニ
ストの相対活性 ヘキンルエステル トランス　　　　　　４０００　　　　　−−混合物　
　　　　　　１１００　　　３．６シス　　　　　　　
　　３４５　　１１．６賦形剤　　　　　　　　　　９
　４４４．４ａ；意識のある高血圧自然発症ラット（Ｓ
　ＨＲ）に、麻酔の１時間前に経口投与し、脳を髄穿刺
し、５ＨＴの複数回投与（ｉｖ）に対する血圧−投与量
応答曲線を求めた（ｎ＝４−１０／群）。

ｂ＝動脈血圧の平均値を５０ｆｆｍＨｇ上昇させるのに
必要な５ＨＴ用量− 表１　脳を髄穿刺ラット８に経口投与（０，Ｉｎ／＆ｇ
）した６時間後の、セロトニン（５ＨＴ）アンタゴニス
トの相対活性 ヘキンルエステル トランス　　　　　　６８０　　　　　−−混合物　　
　　　　　１２３　　　５．５シス　　　　　　　　　
２８　　２４．３賦形剤　　　　　　　　　９　　７５
．６ａ：意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）に
、麻酔の６時間前に経口投与し、脳を髄穿刺し、５ＨＴ
の複数回投与（ｉｖ）に対する血圧−投与量応答曲線を
求めた（ｎ＝４−１０／群）。

ｂ：動脈血圧の平均値を５０ｘｍＨｇ上昇させるのに必
要な５ＨＴ用爪。

ｌ−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸ノス
ー４−ヒドロキシシクロヘキシルエステル０．３ｍｇ／
ｋｇ用量を経口投与した時、動脈血圧の平均値を５０ｘ
ｍＨｇ高めるのに必要な５ＨＴの用量は１８００であり
、曲線シフトは６．７であった。ｌ−イソプロピル−９
，１０−ジヒドロリセルグ酸トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルエステル０　、０３　ｍ９／に９用ｍを
経口投与した時、動脈血圧の平均値を５０ｉｘＨｇ変化
させるのに必要な５ＨＴ用量は静脈内投与で２００μ９
／に９であり、外挿法で求めるとトランス異性体はシス
異性体の３倍の活性を存していることがわかった。

経口投与した時の１−イソプロピル−９，ｌ〇−ノヒド
ロリセルグ酸４−ヒドロキシンクロヘキノルエステルの
シス異性体とトランス異性体の間の活性におけるこの差
は、上の表１のイン・ビトロデータを考慮すると予想外
であった。

脳を髄穿刺したＳＨＲにおいて、異性体混合物および各
異性体について１００　ｕ／に９経口投与量レベルで調
べたアルファ、アンタゴニスト活性は異性体混合物につ
いてはわずかであり、個々の異性体は、表１−２に記載
のイン・ビトロデータより大きい特異性（５ＨＴ　２対
アルフア、）を示した。

哺乳動物における高血圧症は５ＨＴ　２受容体を通して
媒介されているらしい。従って、式（ＩＩＩ）で示され
る化合物は、他の５ＨＴ２遮断剤であろケタンセリンと
同様であるが、ケタンセリンンのアルファアドレナリン
様受容体遮断に起因する副作用を伴わずにヒトの血圧を
低下すると予想される。

本発明の新規な治療方法を実施する場合、循環血中のセ
ロトニンが過剰である唾乳動物に、上で製造した式（Ｉ
ＩＩ）で示される薬物と非毒性酸の薬学的に許容し得る
塩を経口または非経口投与して５ＨＴ　２受容体を遮断
し、高血圧症および片頭痛の様なセロトニンレベルが過
剰であることに起因する症状を軽減するのが望ましい。

非経口投与のためには、本発明の薬物の水溶性塩を等帳
場溶液に溶解し、静脈内投与する。経口投与のためには
、本発明の薬物の薬学的に許容し得る塩をデンプンの様
な通常の医薬賦形剤と混合し、各々か活性薬物を０．１
〜１００１！９含有する様にカプセルに充填するか、ま
たは錠剤とする。０．１〜１０ｍｇ／に９の用量レベル
が５ＨＴ２受容体を遮断するのに有効であることがイつ
かった。従って、約０．００３〜約１０　、　Ｏｍ９／
に９／日の範囲の１日当たり投与量となる様な経口投与
量を１日に２〜４回投与する。

その他の経口投与剤型、即ち、！！劇剤、エリキノル剤
および錠剤を使用してもよく、これらは常法に従って調
製することができる。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは第１または第２Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、
   Ｃ＿２−Ｃ＿４アルケニル−ＣＨ＿２、Ｃ＿３−Ｃ＿８
   シクロアルキル、またはＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル
   置換Ｃ＿１−Ｃ＿５第１または第２アルキルであって、
   Ｒにおける炭素原子の総数は８以下であり；Ｒ＾１はア
   リルＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４直鎖状アルキルであり；Ｒ
   ＾２はＣ＿１−Ｃ＿３アルコキシ−Ｃ＿５−Ｃ＿７シク
   ロアルキル；第１または第２Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ
   −Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキルまたはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿３
   アルコキシ）−Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキル；Ｃ＿３−Ｃ＿
   ７ケトアルキル；Ｃ＿５−Ｃ＿７シクロアルキルまたは
   ケト置換Ｃ＿５−Ｃ＿７シクロアルキル；または４−ヒ
   ドロキシシクロヘキシルである］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩。 ２、Ｒ＾２がＣ＿１−Ｃ＿３アルコキシ−Ｃ＿５−Ｃ＿
   ７シクロアルキルである第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＾２が第１または第２Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ
   −Ｃ＿２−Ｃ＿６アルキルまたはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿３ア
   ルコキシ）−Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキルである第１項に記
   載の化合物。 ４、Ｒ＾２がＣ＿３−Ｃ＿７ケトアルキルである第１項
   に記載の化合物。 ５、Ｒ＾２がＣ＿５−Ｃ＿７シクロアルキルまたはケト
   置換Ｃ＿５−Ｃ＿７シクロアルキルである第１項に記載
   の化合物。 ６、Ｒがイソプロピルである第１項〜第５項のいずれか
   に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１がメチルである第１項〜第６項のいずれかに
   記載の化合物。 ８、Ｒ＾２がトランス４−メトキシシクロヘキシルであ
   る第１、２、６および７項のいずれかに記載の化合物。 ９、１−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸
   トランス−４−メトキシシクロヘキシルエステルまたは
   その薬学的に許容し得る酸付加塩である第１項に記載の
   化合物。 １０、１−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ
   酸トランス−４−メトキシシクロヘキシルエステル・マ
   レイン酸塩である第１項に記載の酸付加塩。 １１、１−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ
   酸トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルエステルま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加塩である第１項に記
   載の化合物。 １２、第１項〜第１１項のいずれかに記載の式（III）
   の化合物の製造方法であって、 Ａ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲおよびＲ＾１は第１項の定義に従う］で示さ
   れる化合物の８−カルボン酸基をエステル化するか、ま
   たは Ｂ）式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＾５はＣ＿３−Ｃ＿６ヒドロキシアルキル基
   である］ で示される化合物を酸化するか、または Ｃ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲおよびＲ＾１の一方のみが水素である］で示
   される化合物をアルキル化するか、またはＤ）式（VII
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を接触水素添加することからなる方法
   。 １３、式（Ｖ）で示される化合物と式： Ｒ＾２−Ｏ−ＳＯ＿２−Ｚ ［式中、ＺはＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、フェニル、また
   はＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、ニトロ、ハロゲンまたはＣ
   ＿１−Ｃ＿３アルコキシで置換されているフェニルであ
   り、Ｒ＾２は第１項の定義に従う］ で示される化合物を塩基の存在下で反応させることから
   なる式（III）の化合物の第１２項に記載の製造方法。 １４、第１項〜第１１項のいずれかに記載の式（III）
   の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩を活性
   成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体
   を共に含有してなる医薬製剤。