DE3445253C2

DE3445253C2 -

Info

Publication number: DE3445253C2
Application number: DE3445253A
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Beantragt Teilnichtnennung
Original assignee: Madaus AG
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1984-12-12
Filing date: 1984-12-12
Publication date: 1991-09-26
Also published as: JPH0149328B2; CA1263603A; DE3445253A1; US4849452A; JPS61140522A; CH665773A5

Description

Gegenstand der Erfindung ist die nephrologisch-urologische Verwendung von L-Cystein zur Harnansäuerung und zur Behandlung der Phosphaturolithiasis.

In epidemiologischen Studien der letzten Jahre wurde nachgewiesen, daß durchschnittlich 4% der erwachsenen Bevölkerung im Laufe des Lebens ein- oder mehrmals an Harnsteinen erkranken. Harnsteine sind Grenzfälle der Biomineralisation. Ihre Genese wird multikausal von pathologisch-anatomischen, metabolischen und physikalisch-chemischen Faktoren bestimmt. Die Ursachen der Harnsteinbildung bestimmen auch die Harnsteinzusammensetzung. Durch physikalisch-chemische Untersuchungsverfahren wie die Infrarotspektroskopie und die Röntgendiffraktion ist es möglich, eine genaue quantitative Harnsteinanalyse durchzuführen.

Ein Großteil, etwa 15 bis 20%, der Harnsteine besteht aus verschiedenen Phosphaten. Eine Zusammenstellung der im Harnstein meist vorkommenden Phosphate wird nachfolgend gegeben.

Chemische Bezeichnung, chemische Formel und mineralogische Bezeichnung der wichtigsten phosphathaltigen Harnsteine

Ein entscheidender Faktor für die Phosphatsteinbildung ist der Urin-pH-Wert. Die überwiegende Zahl der Phosphatsteine entsteht im alkalischen Milieu. So kristallisieren Apatit, Carbonatapatit und Struvit bei Urin-pH-Werten über 7,0. Brushit dagegen kristallisiert bei Urin-pH-Werten von 6,8 bis 7,0.

Die Bildung von Phosphatharnsteinen beruht auf verschiedenen Ursachen. Eine sind z. B. Harninfekte mit Urease-produzierenden Keimen, die durch Harnstoffspaltung den Urin alkalisieren; es entsteht eine Übersättigung von Magnesiumammoniumphosphat, Calciumphosphat und Monoammoniumurat im Urin mit anschließender Kristallurie und nachfolgender Bildung von Harnsteinen wie die genannten: Struvit, Carbonatapatit und Monoammoniumurat. Bei dieser Entstehung liegen normalerweise begünstigende Faktoren vor, wie ein zu geringes Harnvolumen, ein Mangel an Citrat oder Inhibitoren, eine zu hohe Konzentration an Calcium und Phosphat im Urin.

Eine weitere Ursache u. a. für die Bildung von Calciumphosphatkonkrementen sind Stoffwechselstörungen, wie z. B. die renale tubuläre Acidose, die ebenfalls zu einer Anhebung des pH-Wertes im Harn führt; die inkomplette Form der renalen tubulären Acidose kann durch Ansäuerung des Harns ausgeglichen werden.

Weiterhin ist neben der veränderten Calcium- und Phosphatausscheidung, z. B. unter den Bedingungen des primären Hyperparathyreoidismus der Urin-pH-Wert ein begünstigender Faktor der Phosphatsteinbildung. Dementsprechend kann auch hier eine Senkung des pH-Wertes notwendig sein.

Das therapeutische Ziel wie Harnansäuerung und Behandlung der Phospaturolithiasis sollte stets mit der geringsmöglichen Stoffwechselbelastung einhergehen. Deshalb sind solche Medikamente zu favorisieren, die bei geringer Dosis einen hohen säuernden Effekt zeigen.

Zur Bekämpfung von Phosphatsteinen werden bislang L-Methionin gemäß Deutscher Apotheker Zeitung 124, Jahrgang Nr. 22, 31. 04. 1984, Seite 114 (2) NH₄Cl, Acidol-Pepsin, Ascorbinsäure als harnansäuernde Präparate angewandt. Von diesen Arzneimitteln müssen zum Teil sehr hohe Tagesdosen appliziert werden, wenn eine ausreichende Harnansäuerung erzielt werden soll. Auch durch die benötigte hohe Aufnahme wird jedoch gleichzeitig der Organismus einer hohen metabolischen Belastung ausgesetzt; dies trifft besonders auf den Leberstoffwechsel zu und kann zur Veränderung der Blut- und Harnwerte führen.

Ziel der Erfindung war es daher die Verwendung eines nephrologisch- urologischen Pharmakons zur Harnansäuerung und zur Behandlung der Phosphaturolithiasis vorzusehen, das ohne übermäßige Belastung für den Organismus, insbesondere für den Leberstoffwechsel, in ausreichender Menge verabreicht werden kann.

Es wurde nun gefunden, daß die Verwendung von L-Cystein und bestimmte Additionssalze desselben diese Anforderungen erfüllen. Gegenstand der Erfindung ist daher die nephrologisch-urologische Verwendung von L-Cystein und/oder pharmakologisch verträglichen Additionssalzen des L-Cysteins. Weiterhin bevorzugt die Verwendung von L-Cystein-monohydrochlorid-monohydrat sowie die Verwendung von L-Cystein-monohydrochlorid-monohydrat in Mengen von 0,75 g je Applikationseinheit.

Im Vergleich zu dem bekannten L-Methionin, das in Tagesdosen von 3 g/die für eine Ansäuerung des Harns (entsprechend 40,2 mmol H⁺) angewandt wird, reichen vom L-Cystein-HCl · H₂O bereits 2,35 g/die für den gleichen Effekt. Die nachfolgende Tabelle I zeigt die jeweils für eine entsprechende Ansäuerung notwendigen L-Cystein-HCl · H₂O bzw. L-Methionin.

Tabelle I

Wie man sieht, sind die notwendigen L-Methionin-Dosen deutlich höher.

Die auch zur Ansäuerung des Urins verwendete Verbindung L-Methionin besitzt eine -SCH₃-Gruppe statt wie bei L-Cystein eine -SH-Gruppe. Bei der Verstoffwechselung gehen daher beide Verbindungen verschiedene Wege. Die notwendige Entmethylierung des L-Methionins, bevor_S¯ zu SO₄=im Körper oxidiert wird, bringt eine Belastung für den Organismus und die Entstehung von Zwischenprodukten mit.

L-Cystein
HS-CH₂-CH(NH₂)-COOH
L-Methionin	CH₃S-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COOH

Statt des Cysteinhydrochlorids können selbstverständlich auch andere Säureadditionssalze vorgesehen werden oder das L-Cystein selbst, das dann im Magen in Cysteinhydrochlorid umgewandelt wird. Aus H⁺-Bilanzierungsgründen im Urin wird jedoch das L-Cystein- hydrochlorid bevorzugt.

In verschiedenen Versuchsreihen wurden Gruppen von je 6 gesunden männlichen Probanden mit einem mittleren Körpergewicht von 75 kg und einem Lebensalter von 25 bis 30 Jahren in folgender Weise behandelt:
Die Probanden erhielten eine normale grob standardisierte gemischte Kost. Nach einer Kontrollperiode von 4 Tagen wurden den Probanden 14 Tage lang mit den Mahlzeiten Säurelieferanten verabreicht, und zwar täglich in folgenden Mengen:

Gruppe A:
3×2 Tabletten Säuregemisch (eine Tablette: 150 mg NH₄Cl, 100 mg Lysin-HCl, 100 mg Betain-HCl) entsprechend 24 mmol H⁺-Ionen;

Gruppe B:
3×4 Tabletten Säuregemisch (s. o.) entsprechend 48 mmol H⁺-Ionen;

Gruppe C:
2,4 g Cystein-HCl · H₂O entsprechend 41 mmol H⁺-Ionen und 13,7 mmol Sulfat.

Den Probanden wurden jeweils vor dem Mittagessen ca. 22 ml Vollblut entnommen, und zwar während der Kontrollperiode täglich und während der Versuchsperiode am 2., 4., 8., 11. und 14. Tag. Davon wurden 2 ml mit Heparin für die Blutgasanalysebestimmung versetzt und die restlichen 20 ml Blut ohne Zusätze für die Bestimmung von Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium, anorganischem Phosphat, Parathormon, 25-OH-Vitamin D₃, Ammoniak, Kreatinin, Harnsäure, Sulfat, Magnesium, γ-GT und Citrat als abzentrifugiertes Serum verwertet.

Während der gesamten Versuchszeit wurde unter Kältelagerung und 5 ml Isopropanol als Konservierungszusatz 24-Stunden-Harn gesammelt. Die Sammelperiode begann um 7,00 Uhr morgens und endete am nächsten Morgen um die gleiche Zeit.

Der 24-Stunden-Harn wurde auf Volumen, spezifisches Gewicht, pH-Wert, Ammoniak, Titrationsacidität, Gesamtacidität, pCO₂, Kalium, Natrium, Chlorid, Calcium, anorganisches Phosphat, Magnesium, Sulfat, Kreatinin, Harnsäure, Oxalat, Citrat und zyklisches AMP untersucht.

Die nachfolgenden Tabelle II bis IV zeigen die mit Cystein-HCl erhaltenen Ergebnisse zusammen mit Daten einer Nachkontrolle.

Tabelle II

Einfluß von 2,4 g Cystein-HCl (41 mmol Säure) pro Tag auf die Serumparameter bei 6 gesunden Probanden

Tabelle III

Einfluß von 2,4 g Cystein-HCl (41 mmol Säure) pro Tag auf die Harnparameter bei 6 gesunden Probanden

Tabelle IV

Einfluß von 2,4 Cystein-HCl (41 mmol Säure) pro Tag auf die Harnparameter bei 6 gesunden Probanden

Die tabellarisch wiedergegebenen Daten liefern folgendes Bild:
Eine tägliche Säurebelastung von 41 mmol als Cystein-HCl (ca. 13,7 nmol Cl+S) führt zu einer Harnacidose mit erhöhter Sulfatausscheidung und nur einer kurzfristigen Steigerung des Calciumumsatzes ohne Steigerung der Parathormonsekretion.

Säure-Basen-Umsatz

- Der Harn-pH fällt während der Säurebelastung im Mittel um 0,64 pH-Einheiten auf pH 5,61 ab.
- Die Gesamtacidität des Harns (NH₄⁺+Tit. Acid.-HCO₃^-) nimmt um durchschnittlich 51,9 mmol/d von 60,1 auf 112,0 mmol/d zu, wobei die Titrationsacidität um 18,1 mmol/d und die Ammoniakausscheidung um 32,0 mmol/d steigen sowie die Bicarbonatausscheidung von 4,1 auf 0,6 mmol/d abnimmt. Die Gesamtsäureausscheidung ist drei Tage nach Absetzen der Therapie noch nicht wieder auf die Ausgangswerte zurückgekehrt, obwohl die Sulfatausscheidung schon nach 24 Stunden normalisiert ist.
- Im Blut dagegen sinkt der pH nur geringfügig in der ersten Woche um 0,05 pH-Einheiten auf pH 7,30 ab und erreicht in der zweiten Woche wieder den Ausgangswert.
Standardbicarbonat (ca. 23,2 mmol/l) und pCO₂ (ca. 6,7 kPa) bleiben im Normalbereich unverändert, ebenso die Ammoniakwerte des Serums. Man findet also im Blut keine Tendens zur metabolischen Acidose.

Elektrolyt-Umsatz

- Die Natrium- und Kaliumwerte im Serum sowie die Kalium- und Natriumausscheidung im Harn sind unter Cystein-HCl-Belastung unverändert. Nach Absetzen der Cysteintherapie sinken die Werte der Kaliumausscheidung um 10 mmol/d ab.

Anionen-Umsatz

- Die Chlorausscheidung im Harn beträgt 24 mmol/d und liegt damit höher, als der Mehrzufuhr von 13,6 mmol/d entspricht. Sie bleibt auch noch während der dreitätigen Nachkontrolle erhöht. Im Serum findet man durchweg unveränderte normale Chloridwerte.
- Die Sulfatausscheidung im Harn nimmt unter Cystein-HCl-Belastung um 13,9 mmol/d im Mittel zu, was fast mit der zusätzlichen Schwefelzufuhr übereinstimmt.
Die Serumsulfatwerte steigen gering von 175 auf 216 µmol/l an.
- Die Bicarbonatausscheidung nimmt um 3,5 mmol/d im Mittel während der Ansäuerung ab.
- Die Phosphatausscheidung nimmt nur in der ersten Woche der Cystein-HCl-Gabe um 5,5 mmol/d zu. Im Mittel der zwei Wochen bedeutet das wegen der Verringerung der Wertigkeit des Phosphations im Sauren eine Zunahme der Anionenvalenzen um ca. 2 mmol/d.
Im Serum treten keine Phosphatveränderungen auf.
- Die Citratausscheidung nimmt von 2,81 aus 1,82 ab, was einer Anionenvalenzabnahme bei sinkenden pH-Werten von ca. 2 mmol/d entspricht. Auch nach Absetzen des Cysteins bleiben die Citratwerte über drei Tage weiterhin niedrig.
- Die Harnsäure- und Oxalatausscheidung verändert sich unter Cystein- HCl-Therapie nicht, ebenso nicht die Serum-Harnsäurewerte.
- Insgesamt werden unter 41 mmol/d Säurebelastung mit Cystein- HCl-Therapie ca. 48,5 mmol/d Anionenvalenzen mehr renal ausgeschieden, die einer Kationenmehrausscheidung von ca. 34 mmol/d (32 mmol NH₄⁺, 2 mmol Ca⁺⁺) gegenüberstehen.

Mineral-Umsatz und Regulatoren

- Die Calciumausscheidung mit dem Harn nimmt nach Cystein-HCl- Belastung nur in der ersten Woche der Medikation um 2,51 mmol/d von 4,68 auf 7,19 mmol/d zu. Schon nach dem fünften Tag und in der zweiten Woche sinkt die Calciumausscheidung auf die Ausgangswerte, so daß über 14 Tage betrachtet diese Werte nicht deutlich verändert sind.
Im Serum treten auch keine Veränderungen des Calciumspiegels auf.
- Die Magnesiumausscheidung wird durch Cystein-HCl-Therapie gering um 0,47 mmol/d gesteigert.
- Der Parathormonspiegel im Serum hat unter Cystein-HCl im Gegensatz zur NH₄Cl-Acidose eine Tendenz zum Abfall. Man findet um 39 ng/l geringere Werte, als dem Ausgangswert von 428 ng/l entspricht.
- 25-OH-Vitamin D₃ im Serum ist nur in der ersten Woche der Therapie geringfügig um 7 nmol/l vermindert und steigt in der zweiten Woche auf die Ausgangswerte an, so daß im Mittel über die Gesamtzeit keine deutlichen Veränderungen zu beobachten sind.
- Die cAMP-Ausscheidung im Harn wird durch Cystein-HCl nicht beeinflußt. Die Werte liegen um 5,2 µmol/d.

Nieren- und Leberfunktion

- Das Harnvolumen sowie das spezifische Gewicht bleiben über die gesamte Versuchsdauer konstant.
- Im Harn ist die Kreatininausscheidung während der Säurebelastung mit ca. 1,0 mmol/d geringfügig erhöht, so daß bei unverändertem Serumkreatinin die Kreatininclearance um 15 ml/min auf 143 ml/min steigt.
- Die γ-GT im Serum liegt während der gesamten Versuchsdauer um 10 U/l.

Die Acidose unter Cystein-HCl stellt eine kombinierte Sulfat- HCl-Acidose dar, weil die SH-Gruppen des Cysteins in den Körperzellen über Cysteinsäure zu Sulfat oxidiert werden. Die zugeführte Chlormenge wird bei der NH₄Cl-Acidose nicht vollständig, aber bei der Sulfat-HCl-Acidose vollständig renal ausgeschieden. Im Serum nimmt der Sulfatspiegel daher etwas zu.

Die nachfolgenden Tabellen V und VI zeigen die Ergebnisse mit unterschiedlicher Säurebelastung.

Tabelle V

Ausmaß der Veränderungen der Serumparameter

Tabelle VI

Ausmaß der Veränderungen der Harnparameter

Wie man sieht, werden unter Säurebelastung mit Mischsäuredosen, entsprechend 24 und 48 mmol H⁺/d-Säuregemisch (eine Tablette: 150 mg NH₄Cl, 100 mg Lysin-HCl, 100 mg Betain-HCl), die noch niedriger sind als vielfach verwendet, nach kurzfristigem Abfall der Parathormonwerte im Serum deutliche Anstiege beobachtet, die bei höheren Dosen verzögert auftreten. Mit diesen Anstiegen korrellieren letztlich die Hyperphosphaturie und Hypercalciurie, wenngleich im Serum eher eine Tendenz zum Calciumabfall und Phosphatanstieg zu erkennen ist. Auch die Abnahme von 25-OH-Vitamin C₃ im Serum wäre als Ausdruck einer hyperparathyreoten Stoffwechsellage zu interpretieren, weil Parathormon in der Niere die 25-OH-1α-Hydroxylase aktiviert, wodurch 25-OH-Vitamin D₃ abnehmen muß. 25-OH-Vitamin-D₃-Abfall korrelliert auch deutlich mit einer phosphaturischen Tendenz. Die inverse Calcium-Phosphat-Bewegung im Serum stellt einen zusätzlichen Reiz auf die Parathormonsekretion dar, der offensichtlich mehr bei metabolisch-acidotischer Stoffwechsellage wirksam wird.

Die wahrscheinlich vermehrte 1,25-(OH)₂-Vitamin-D₃-Bildung aktiviert die Calcium- und Phosphatabsorption im Darm und zusammen mit Parathormon die Knochenresorption, so daß die unter Acidose renal auftretenden Calcium- und Phosphatverluste, die anfangs zu geringen Serumcalciumabnahmen führen, so ausgeglichen werden, daß später sogar eine leichte Phosphaterhöhung im Serum resultiert.

Bei der stärkeren Säurebelastung mit 48 mmol H⁺-Ionen/d tritt die Kompensation des Calciumverlustes aus dem Serum nicht ein, weil Parathormon auch erst am Ende der zweiten Woche der Therapie deutlich ansteigt.

Unter der Cystein-HCl-Belastung von 41 mmol H⁺-Ionen/d, die einer Sulfat-HCl-Acidose entspricht, treten dagegen während der gesamten Versuchsdauer keine verstärkte Parathormonsekretion und keine Veränderungen der Calcium- und Phosphatwerte im Serum auf, obwohl die Harnacidose sichtbar wird und die Serumsulfatwerte auch leicht erhöht sind. Gleichzeitig ist aber auch die Calcium- und Phosphatmobilisation im Harn schwächer und im Harn keine cAMP-Mehrausscheidung zu beobachten. Lediglich in der ersten Woche der Cysteingabe beobachtet man einen geringen Abfall der 25-OH-Vitamin-D₃-Werte im Serum, kombiniert mit einer kurzfristig erhöhten Calcium- und Phosphatausscheidung im Harn. Trotz gering erhöhter Serumsulfatwerte sind im Blut und Serum schon nach wenigen Tagen der Behandlung mit 41 mmol H⁺-Ionen/d keine Veränderungen der Blutgasanalysewerte und anderer Parameter des Mineralstoffwechsels mehr erkennbar, obwohl im Harn der Acidoseeffekt voll durchschlägt. Aber auch hier ist die Calcium- und Phosphatausscheidung nur im Beginn der Therapie über ca. 5 Tage erhöht.

Insgesamt kann festgestellt werden, daß die Cysteinbelastung als Säuretherapie von viel weniger Nebenwirkungen begleitet ist als die bisher übliche NH₄Cl- oder L-Methioninacidose. L-Cystein wird außerdem viel niedriger dosiert. 10 mmol Säurevalenzzufuhr ergeben eine Harn-pH-Änderung um 0,15 pH-Einheiten. Die zu verabreichenden Mengen sollten davon ausgehend so bemessen werden, daß der Harn-pH sicher unter 6,0 bleibt, aber 5,0 nicht unterschreitet. Zweckmäßig sind somit Cystein-HCl-Tagesdosen von 2,25 g in Form von 3 Tabletten zu je 750 mg.

L-Cystein ist gemäß Rote Liste 1983, Nr. 56 051, 56 053 oder 56 061 als Leberpräparat seit vielen Jahren in der Therapie verwendet worden. Bekannt sind Präparate mit 250 mg/Tablette für Tagesdosen bis 1 g. Es existieren aus dieser Zeit zahlreiche Arbeiten, die sich u. a. mit dem Leberschutz befassen, und zwar einer präventiv und kurativ nekroseverhütenden Wirkung.

Das L-Cystein-HCl · H₂O als mittel zur Harnsäuerung besonders günstige Eigenschaften hat, war bislang nicht erkannt worden.

Galenisches Beispiel

Zur Herstellung von Tabletten wird Cystein-Hydrochlorid mit folgenden Hilfsstoffen im nachfolgend dargestellten Verhältnis gemischt:

Cystein-Hydrochlorid\|750,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	88,8 mg
Weizenstärke	85,0 mg

Aus diesen drei Komponenten wird eine Vormischung hergestellt. Anschließend werden weitere nachgenannte Hilfsstoffe zugesetzt und nachgemischt:

Hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil 200)\|7,5 mg
Stearinsäure	18,7 mg
	950,0 mg

Aus dieser Mischung werden Tabletten von 950,0 mg Gewicht gepreßt, enthaltend 750 mg Wirkstoff. Mit diesem Material werden vorzugsweise Tabletten in OBLONG-Form hergestellt.

Claims

1. Nephrologisch-urologische Verwendung von L-Cystein und/oder pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen des L-Cysteins zur Harnsäuerung und zur Behandlung der Phosphaturolithiasis.

2. Verwendung nach Anspruch 1 von L-Cystein-monohydrochloridmonohydrat.

3. Verwendung nach Anspruch 2 von L-Cystein-monohydrochloridmonohydrat in Mengen von 0,75 g je Applikationseinheit.