DE3628010A1

DE3628010A1 - Arzneimittel fuer die verwendung bei der behandlung von hypertonie

Info

Publication number: DE3628010A1
Application number: DE19863628010
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Ludwig; Tilman Kreuzer; Andreas Feulner
Original assignee: Astra Chemicals GmbH
Current assignee: Astra Chemicals GmbH
Priority date: 1986-08-19
Filing date: 1986-08-19
Publication date: 1988-02-25

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das neben der üblichen Behandlung von Hypertonie, insbesondere von primärer Hypertonie, zur Anwendung kommt und zur Behebung des Selenmangels dient, der, wie eingehende Untersuchungen gezeigt haben, eine der Hypertonie zugeordnete Erscheinung ist.

Selen ist für den Menschen als Spurenelement essentiell und schützt vor bestimmten Formen der Lebernekrose. Ferner ist es Bestandteil der Glutathionperoxidase, die die roten Blutkörperchen gegen die Wirkung von Peroxiden schützt.

Aufgabe der in den Patentansprüchen gekennzeichneten Erfindung ist es, den Selenmangel, der bei an Hypertonie leidenden Patienten auftritt, zu beheben und hierfür ein geeignetes Arzneimittel bereitzustellen.

Bislang war man der Auffassung, daß an Hypertonie leidende Patienten, die mit diuretisch und antihypertensiv wirkendem Chlorthalidon behandelt werden, keinen Mangel an Spurenelementen (Acta med. scand. Vol. 196, Seiten 489-494, 1974) und insbesondere keinen Mangel an Selen (Acta med. scand. Vol. 194, 1973, Seiten 505-512, insbesondere Seite 511) haben. Im Gegensatz hierzu wurde bei eingehenden Untersuchungen ein bei Hypertonie auftretender Selenmangel festgestellt.

In die Untersuchungen, bei welchen der Selenmangel sich herausgestellt hat, wurden 98 Patienten mit primärer Hypertonie einbezogen.

Es wurden bei 98 Patienten der Serumselengehalt, bei 97 Patienten der Selengehalt des Vollblutes und bei 88 Patienten der Selengehalt des Urins bestimmt.

Von den oben genannten Patienten wurde jeweils ein numerisches Blutbild angefertigt (Coulter Counter) sowie im Urin das Kreatinin, der Harnstoff, die Harnsäure und das Phosphat (72 Patienten) bestimmt.

Die Patientengruppe wurde mit gesunden Kontrollkollektionen verglichen, bestehend aus 155 Probanden, bei denen der Serumselengehalt bestimmt wurde, 121 Probanden, bei denen der Selengehalt des Vollblutes bestimmt wurde und 24 Probanden, bei denen der Selengehalt des Urins bestimmt wurde.

Ergebnisse Serumselengehalt

Der Serumselengehalt des Patientenkollektivs wurde mit 68,5 ± 12,4 µg Se/l bestimmt. Der Serumselengehalt der Kontrollgruppe wurde mit 73,9 ± 15 µg Se/l bestimmt. Die beiden Werte unterscheiden sich nur geringfügig signifikant.

Selengehalt des Vollblutes

Der Selengehalt des Vollblutes des Patientenkollektivs wurde mit 76,1 ± 11,3 µg Se/l bestimmt, der der Kontrollgruppe mit 92,6 ± 18,4 µg Se/l. Hier wird ein deutlich signifikanter Unterschied zwischen der Kontrollgruppe und dem Patientenkollektiv festgestellt.

Verhältnis Selengehalt des Vollblutes zu Selengehalt des Serums

Während der Serumselengehalt des Patientenkollektivs annähernd normal ist, weicht der Selengehalt des Vollblutes deutlich zu subnormalen Werten ab. Dieser Tatbestand wird auch im Verhältnis des Selengehaltes des Vollblutes zu dem Selengehalt des Serums deutlich. Für das Patientenkollektiv wird ein Verhältnis von 1,13 ± 0,2 gefunden und für das Kontrollkollektiv ein Verhältnis von 1,44 ± 0,36. Beide Werte unterscheiden sich deutlich signifikant.

Selengehalt pro Erythrocyt

Der Selengehalt pro Erythrocyt wurde bei Patienten mit primärer Hypertonie mit 81,3 ± 22,2 × 10^-19 µg Se pro Erythrocyt ermittelt; dies ist deutlich signifikant niedriger als der für ein gesundes Kontrollkollektiv ermittelte Wert von 121,7 ± 36,5 × 10^-19 µg Se pro Erythrocyt.

Selengehalt pro Gramm Hämoglobin

Bezieht man den erythrocytären Selengehalt auf das Hämoglobin, so errechnet sich für das Patientenkollektiv ein Selengehalt pro Gramm Hämoglobin von 0,26 ± 0,07 µg Se/g, während sich für das Kontrollkollektiv ein Selengehalt pro Gramm Hämoglobin von 0,4 ± 0,12 µg Se/g errechnet. Die Werte sind deutlich signifikant verschieden.

Selenausscheidung im Urin

Die Selenausscheidung des Patientenkollektivs im Urin beträgt 17,8 ± 9,8 µg Se/l, die der Kontrollgruppe 14,7 ± 6,9 µg Se/l. Es ist kein signifikanter Unterschied zwischen der Urinausscheidung des Selens des Kontrollkollektivs und des Patientenkollektivs feststellbar. Das gleiche gilt, wenn man die Selenausscheidung pro Gramm Kreatinin errechnet (Patientenkollektiv 14 ± 5,6 µg Se/g Kreatinin, Kontrollgruppe 12,6 ± 4 µg Se/g Kreatinin).

In der folgenden Tabelle 1 sind die Ergebnisse obiger Untersuchungen zusammengefaßt.

Tabelle 1

Tabellarische Zusammenfassung der Selenbestimmung im Serum, Vollblut und Urin von Hypertonikern verglichen mit einer gesunden Kontrollgruppe

Bei der Selenausscheidung im Urin ist zu bedenken, daß Patienten unter Diuretikatherapie ein Vielfaches des Urinvolumens ausscheiden, also auch ein Vielfaches des Selen im Urin, verglichen mit einer gesunden Kontrollgruppe.

Wird das Patientenkollektiv der Hypertoniker geteilt in Patienten mit Diuretikatherapie und solche, die keiner Diuretikatherapie unterliegen, so sind keine signifikanten Unterschiede feststellbar hinsichtlich des Serumselengehaltes, des Selengehaltes des Vollblutes, des Selengehaltes des Erythrocyten, des Selengehaltes pro Gramm Hämoglobin sowie der Ausscheidung des Selens im Urin.

In der folgenden Tabelle 2 sind die Ergebnisse zusammengefaßt.

Tabelle 2

Zusammenfassung der Selenbestimmung im Serum, Vollblut und Urin bei Patienten mit primärer Hypertonie

a) Patienten mit Diuretikatherapie

b) andere Hypertonietherapie als Diuretikatherapie

Die Untersuchungen zeigen, daß das Kollektiv von Patienten mit primärer Hypertonie sich deutlich signifikant hinsichtlich des Selengehaltes im Vollblut, des Selengehaltes im Erythrocyten und pro Gramm Hämoglobin unterscheidet von der gesunden Kontrollgruppe.

Wird das Patientenkollektiv unterteilt in Patienten mit Diuretikatherapie und solche, die keiner Diuretikatherapie unterliegen, so werden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Selengehaltes im Serum, Vollblut, pro Erythrocyt, pro Gramm Hämoglobin gefunden sowie bei der Selenausscheidung im Urin. Patienten mit Diuretikatherapie schieden ebensoviel Selen im Urin aus wie solche ohne Diuretikatherapie. Es ist jedoch zu beachten, daß Patienten mit Diuretikatherapie ein Vielfaches des Urinvolumens ausscheiden und es somit zu erwarten ist, daß auch ein vielfacher Selenverlust stattfindet unter Diuretikatherapie.

Durch die Erfindung wird eine Substitution des insbesondere bei primärer Hypertonie auftretenden Selenmangels erreicht. Als Darreichungsform des Arzneimittels eignen sich bevorzugt orale Darreichungsformen, wie Tabletten, Suspensionen, Trinkampullen, Granulate, Hart- und Weichgelatinekapseln. Es kommen jedoch auch Injektionslösungen und andere Darreichungsformen in Frage.

Das Selen kann im Präparat als organische Verbindung, beispielsweise als Selenhefe, in Form von selenhaltigen Algen, als Selenomethionin oder Selencystein vorliegen. Als anorganische Selenverbindung eignet sich Natriumselenit. Es können auch Mischungen hiervon in den Präparatformen zur Anwendung kommen.

Zur Behebung des Selenmangels sind pro Tag 50 bis 150 µg zu verabreichen. Der Selen enthaltende Wirkstoffanteil ist daher in der jeweiligen Darreichungsform so zu berechnen, daß 50 bis 150 µg Selen enthalten sind, wobei natürlich über den Tag verteilt auch mehrere Darreichungsformen, beispielsweise mit jeweils 50 µg Selen, möglich sind. Es können auch Retardzubereitungen verwendet werden mit einer verzögerten Selenfreigabe, wobei die zu verabreichende Selenmenge über einen Zeitraum von 8 bis 24 Stunden freigegeben werden kann.

Im folgenden werden verschiedene Beispiele für geeignete selenhaltige Tabletten angegeben.

Beispiel 1 Zusammensetzung der Tablette

Selenhefe (625 ppm) = 50 µg Selen 80,0 mg Cellulosepulver 27,5 mg Maisstärke 40,0 mg Kieselsäure 1,5 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 150,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Selenhefe wird (nach Siebung auf eine Korngröße zwischen 0,5 und 1 mm) mit den in geeigneter Korngröße erhältlichen Rohstoffen Cellulosepulver und Maisstärke gemischt, anschließend feinpulvrige Kieselsäure und Magnesiumstearat nach Sieben zugesetzt.

Die fertige fließfähige Mischung wird mit geeigneten Tablettenpressen auf ein Tablettenformat von 8 mm biplan oder 8 mm gewölbt auf ein Durchschnittsgewicht von 150 mg verpreßt.

Beispiel 2 Zusammensetzung der Tablette

Na-Selenit (H₂O-frei) 0,109 mg Cellulosepulver 95,691 mg Stärkepulver 45,5 mg Carboxymethylcellulose-Na (Na-celluloseglykolat) 5,0 mg Kieselsäure 2,5 mg Mg-stearat 1,2 mg 150,0 mg

Herstellungsverfahren

Aus 0,5-1,5 mg Stärke wird mit Wasser ein ca. 10%iger Stärkekleister bereitet und nach Herstellung in diesem Kleister Na-selenit gelöst. Ca. 1/4 der insgesamt erforderlichen Menge an Cellulosepulver wird mit dieser Bindemittellösung gleichmäßig befeuchtet, danach mit bekannten Geräten feuchtgranuliert. Nach Trocknung des feuchten Granulats (in Umluftschränken oder mit Wirbelschichtverfahren) werden noch die verbleibenden Anteile Cellulosepulver, Stärkepulver und Na-Carboxymethylcellulose intensiv dem Granulat zugemischt. Zum Schluß werden feinpulvrige Kieselsäure und Mg-stearat nach Vorsieben dem Granulat zugesetzt und noch kurz gemischt. Die fertige Tablettiermischung wird - wie unter Beispiel Nr. 1 - zu Tabletten gepreßt.

Claims

1. Arzneimittel für die Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Selen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Selen als organische oder anorganische Verbindung oder als Mischung hiervon vorliegt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Selenverbindung Selenhefe, selenhaltige Algen, Selenomethionin, Selencystein oder eine Mischung hiervon ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische Selenverbindung Natriumselenit ist.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Selen enthaltende Wirkstoffanteil 50 bis 150 µg Selen enthält.

6. Verwendung eines selenhaltigen Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Behandlung von Hypertonie.