DE68919673T2 - Verfahren zur behandlung und vorbeugung des verlustes von knochenmasse. - Google Patents
Verfahren zur behandlung und vorbeugung des verlustes von knochenmasse.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von und Vorbeugung gegen auf den Stoffwechsel zurückzuführende Störungen im Knochen, die durch Verlust von Knochenmasse oder unverhältnismäßig niedrigem Knochenmineralgehalt gekennzeichnet sind.
- Spezifischer betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von und Vorbeugung gegen verschiedene bekannte Arten von Osteoporose, z.B. postmenopausale, senile und steroid induzierte Osteoporose oder andere Krankheitszustände, wobei eines deren Merkmale der Verlust von Knochenmasse oder verringerter Mineralgehalt ist.
- Noch spezifischer betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Verarmung von Knochen bei Frauen zu Beginn oder nach der Menopause.
- Es sind den Medizinern zahlreiche auf den Stoffwechsel zurückzuführende Störungen im Knochen, die durch Verlust von Knochenmasse oder disproportionale Knochenmineral isierung gekennzeichnet sind, bekannt. Diese Störungen umfassen postmenopausale Osteoporose, senile Osteoporose, renale Osteodystrophie, kortikosteroid-induzierte Osteopenie und antikonvulsante Knochenerweichung. Von diesen Störungen werden postmenopausale und senile Osteoporose in der medizinischen Praxis am häufigsten angetroffen.
- Diese Knochenverarmungsstörungen sind als Gruppe ein noch zunehmendes Hauptproblem der Volksgesundheit in den Vereinigten Staaten. Zusammen verursachen sie mehr als 1 Mio. Knochenfrakturen pro Jahr, primär von Rückgrat, Hüfte und distalem Unterarm, und führen zu jährlichen Kosten von 6 - 7 Mrd. US $ für die amerikanische Öffentlichkeit. Unglücklicherweise steigt das Auftreten dieser Störungen im Knochen mit dem stetigen Anstieg des Durchschnittsalters der US-Bevölkerung beträchtlich.
- Trotz unterschiedlicher Ätiologien entwickeln sich diese auf den Stoffwechsel zurückzuführenden Störungen im Knochen während einer längeren Periode von negativem Kalziumgleichgewicht. Diese Gemeinsamkeit der Störungen legt nahe, daß die intestinale Kalziumabsorption stimulierende Mittel wirksam bei der Wiederherstellung des Kalziumgleichgewichts sind und dabei die Entstehung solcher Störungen im Knochen behandeln oder dagegen vorbeugen. Es ist seit langem bekannt, daß Vitamin D eine kritische Rolle bei der Stimulation der Kalziumabsorption und Regulierung des Kalziumstoffwechsels spielt. Die Entdeckung der aktiven Formen von Vitamin D [M.F. Holick et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68, 803-804 (1971); G. Jones et al., Biochemistry 14, 1250-1256 (1975)] und von aktiven Vitamin D-Analogen [M.F. Holick et al., Science 180,190, 191 (1973); H.Y. Lam et al., Science 186, 1038-1040 (1974)] erregte viel Aufsehen und gab Grund zu vielen Spekulationen über die Nützlichkeit dieser Verbindungen bei der Behandlung von knochenverarmenden Störungen.
- Tierstudien, die die Wirkung dieser aktiven Vitamin D-Verbindungen untersuchten, legten nahe, daß solche Mittel bei der Wiederherstellung des Kalziumgleichgewichts nützlich sein könnten. Weiters zeigte eine frühe klinische Studie, daß Verabreichung von 0,5 ug/Tag von 1,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25 Vitamin D&sub3;) an eine Gruppe von postmenopausalen Frauen die intestinale Kalziumabsorption sowie das Kalziumgleichgewicht dieser Frauen verbesserte. Auf dieser Grundlage beschrieb und beanspruchte USP 4.225.596 ("596er Patent") die Verwendung von 1,25 Vitamin D&sub3; zur Steigerung von Kalziumabsorption und - retention. Solche Verwendung wurde in demselben Patent auch für 1,25 Dihydroxyergocalciferol (1,25 Vitamin D&sub2;) und 1α-Hydroxyergocalciferol (1α-Vitamin D&sub2;) beansprucht, die das Patent als "hervorragend geeignet und leicht für 1,25 Dihydroxycholecalciferol substituierbar" beschrieb.
- Der beste Indikator für die Wirksamkeit von Vitamin D-Verbindungen bei der Vorsorge gegen oder Behandlung von knochenverarmenden Störungen ist eher der Knochen selbst als die Kalziumabsorption oder das Kalziumgleichgewicht. Jüngere klinische Daten zeigen, daß mit dem im 596er Patent vorgeschriebenen Dosierbereich 1,25 Vitamin D&sub3; bestenfalls bescheidene Wirkung bei Vorsorge gegen oder Wiederherstellung von Verlust an Knochenmasse oder Knochenmineralgehalt aufweist [S.M. Ott, C.H. Chesnut, In: J. Jensen et al., Hrsg., Norhaven A/S, Viborg, S. 83 (1987); J.C. Gallagher et al., 7th Workshop on Vitamin D, Rancho Mirage, S. 196 (1988); J Aloia et al., Amer. J. Med. 84: 401-08 (9188)].
- Diese klinischen Studien mit 1,25 Vitamin D&sub3; und eine andere mit 1α-Vitamin D&sub3; [M. Shiraki et al., Endocrinol. Japan 32, 305-315 (1985)] zeigen gemeinsam, daß die Fähigkeit dieser Mittel, verlorene Knochenmasse oder Knochenmineralgehalt wiederherzustellen, dosisabhängig ist. Diese Studien zeigen jedoch auch, daß bei der Dosierung, wo die Mittel wirklich wirksam werden, Toxizität in Form von Hypercalcämie und Hypercalciurie zu einem Hauptproblem wird. Daher führten Versuche, die Menge an 1,25 Vitamin D&sub3; über 0,5 ug/Tag zu erhöhen oft zu Toxizität. Bei Dosierungen unter unter 0,5 ug/Tag wurde keine Wirkung auf den Knochen beobachtet. [Siehe G.F. Jensen et al., Clin. Endocrinol. 16, 515-524 (1982); C. Christiansen et al., Eur. J. Clin. Invest. 11, 305-309 (1981)]. 2 ug/Tag von 1α-Vitamin D&sub3; erwiesen sich als zur Steigerung der Knochenmasse bei Patienten mit seniler Osteoporose wirksam [O.H. Sorensen et al., Clin. Endocrinol. 7, 169S-175S (1977)]. Daten aus klinischen Studien in Japan, einer Bevölkerung mit niedrigem Kalziumaufnahme, zeigen, daß 1α-Vitamin D&sub3; bei einer Verabreichung von 1 ug/Tag Wirkung zeigt [M. Shiraki et al., Endocrinol. Japan. 32: 305-31 5 (1985); H. Orimo et al., Bone and Mineral 3, 47-52 (1987)]. Bei 2 ug/Tag tritt jedoch bei 1α-Vitamin D&sub3; bei ungefähr 67% der Patienten Toxizität auf, und bei 1 ug/Tag liegt dieser Prozentsatz bei ungefähr 20%.
- Daher lehrt der Stand der Technik, daß aufgrund ihrer Toxizität 1-hydroxylierte Vitamin D-Verbindungen nur in Dosierungen verabreicht werden können, die bestenfalls bescheiden nützlich zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Verlust an Knochenmasse oder Knochenmineralgehalt sein können. Allerdings empfiehlt Aloia, daß nach alternativen Wegen der Verabreichung gesucht werden sollte, was die Toxizitätsprobleme vermeiden und höhere Dosierungen zulassen könnte. [J. Aloia et al., Amer. J. Med. 84: 401-408 (1988)].
- EP-A-197.514 lehrt, daß die Knochenmasse durch Verabreichung eines Parathyroidhormons oder eines physiologisch wirksamen Fragments davon, in Verbindung mit einer hydroxylierten Vitamin D-Verbindung oder einem nicht-toxischen Kalziumsalz, erhöht werden kann. Es werden mögliche Dosierbereiche und breite Grenzen für 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3; und 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub2; (die voneinander nicht unterschieden werden) von 0,05 - 3,0 ug/Tag genannt.
- Bisher waren keine klinischen Daten bezüglich der 1-hydroxylierten Vitamin D&sub2;- Verbindung verfügbar. Nichtsdestoweniger wurde diese Verbindung nach dem Stand der Technik als im wesentlichen äquivalent zu ihrem D&sub3;-Gegenstück angesehen. Nachdem laut Stand der Technik 1α-Vitamin D&sub3; wegen seiner extremen Toxizität in Dosen von mehr als 2 ug/Tag nicht gefahrlos bei normalen Kalziumeinnahmen verabreicht werden kann, würde der Fachmann daher verstehen, daß dieselbe Warnung auch für 1α-Vitamin D&sub2; gilt.
- Im Verlauf ihrer Forschungen verglichen die Autoren der vorliegenden Erfindung 1α-Vitamin D&sub2; mit 1α-Vitamin D&sub3;. 1α-Vitamin D&sub2; ist gleich aktiv wie 1α-Vitamin D&sub3; bei der Heilung von Rachitis, der Stimulation von intestinaler Kalziumabsorption und der Erhöhung von anorganischem Phosphor im Serum von rachitischen Ratten. [G. Sjoden et al., J. Nutr. 114, 2043-2946 (1984)]. In demselben Labortier wurde entdeckt, daß 1α- Vitamin D&sub2; 5 - 15 Mal weniger toxisch als 1α-Vitamin D&sub3; ist. [G. Sjoden et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 178, 432-436 (1985)].
- Es wurde nun entdeckt, daß 1α-Vitamin D&sub2; gefahrlos an Menschen mit oder mit der Neigung zu Verlust an Knochenmasse oder Knochenmineralgehalt in einer Dosierung von mehr als 3 ug/Tag verabreicht werden kann.
- Unter einem ersten Aspekt dieser Erfindung wird die Verwendung von 1α- Hydroxy-Vitamin D&sub2; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen menschliche Osteoporose oder Osteopenie durch Verabreichung von zumindest 2,0 ug/Tag von 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub2; bereitgestellt, wobei das Medikament frei von Parathroidhormon und aktiven Fragmenten davon ist.
- Unter einem zweiten Aspekt liefert diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Einzeldosis in Form einer Tablette, Pastille oder Kapsel ist, und die zumindest 2,0 ug 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub2; sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthält und frei von Parathroidhormon und aktiven Fragmenten davon ist.
- Jene als Osteoporose klassifizierten, knochenverarmenden Störungen, für die die vorliegende Erfindung verwendet werden soll, sind besonders postmenopausale, senile, idiopathische Osteoporose, Immobilisierungsosteoporose, postlactationale Osteoporose, durch Glukokortikoid, Alkohol oder Drogen induzierte Osteoporose, juvenile Osteoporose, Osteoporose nach Gonadalinsuffizienz, Ernährungsfehler, Hyperprolactinämie oder Störungen des Gastrointestinaltrakts, der Leber oder Nieren, und Osteoporose als Folgeerscheinung von vorangegangener Knochenerweichung, chronischen, das Knochenmark betreffenden Störungen und erbliche Formen von Osteoporose, wie Osteoporosis imperfecta und ihre Varianten, und andere erbliche Störungen von Bindegewebe.
- Unter einem dritten Aspekt ermöglicht diese Erfindung die Verwendung von 1α- Hydroxy-Vitamin D&sub2; zur Herstellung eines Medikaments zur Umkehrung von Osteoporose bei Menschen durch Verabreichung von zumindest 2,0 ug/Tag an 1α- Hydroxy-Vitamin D&sub2;, wobei das Medikament frei von Parathroidhormon und aktiven Fragmenten davon.
- Sechs postmenopausale Frauen mit Osteoporose stellten sich für eine offen zugängliche Studie zur Verfügung. Die ausgewählten Patienten waren zwischen 55 und 75 Jahre alt und wiesen, wie durch Messungen mittels eines "LUNAR Radiation dual photon absorptiometer"s bestimmt worden war, eine L2 - L3 vertebrale Knochenmineraldichte von 0,7 - 1,05 g/cm² auf. (Die mittlere Knochenmineraldichte bei Frauen mit Osteoporose liegt ungefähr bei 0,85 ± 0,17 g/cm², womit diese Grenzen ungefähr 15 - 85 % entsprechen).
- Zu Beginn der Studie wurden alle Patienten angewiesen, eine tägliche Diät mit 400 - 600 mg Kalzium auszuwählen. ln wöchentlichen Intervallen wurde durch Überwachen der Speisen rund um die Uhr und Befragungen jedes Patienten das Befolgen der Diät verifiziert.
- Alle Patienten vollendeten eine einwöchige Grundlinien-Periode, eine fünfwöchige Behandlungsdauer und eine Woche der Beobachtung nach der Behandlung. Während der Behandlungsdauer verabreichten sich die Patienten selbst oral 1α-Vitamin D&sub2; mit einer Anfangsdosis von 0,5 ug/Tag in der ersten Woche und mit in jeder folgenden Woche ansteigenden Dosen von 1,0, 2,0, 4,0 und 5,0 ug/Tag. Alle Dosen wurden vor dem Frühstück verabreicht.
- Die chemischen Eigenschaften von Blut und Harn wurden während der Studie auf wöchentlicher Basis überwacht. Die chemischen Schlüsseleigenschaften von Blut umfaßten die Werte für Kalzium, Phosphor, Osteocalcin, Kreatinin, Blutharnstoff und Stickstoff im Serum während des Fastens. Die chemischen Schlüsseleigenschaften von Harn umfaßten die Ausscheidung von Kalzium, Phosphor und Kreatinin über 24 Stunden.
- Die Daten aus der Studie zeigten klar, daß 1α-Vitamin D&sub2; gefahrlos in hohen Dosierungen verabreicht werden kann. Wie in Tabelle 1 dargestellt, vertrugen alle sechs Patienten eine Dosis von 4,0 ug/Tag dieser Verbindung, ohne Hypercalciurie (> 350 mg/24 h) oder Hypercalcämie (> 11,0 mg/dL) aufzuweisen. Fünf der Patienten vertrugen eine Dosis von 5,0 ug/Tag ohne Nebenwirkungen, während der sechste Patient bei dieser Dosierung leichte Hypercalciurie ohne begleitende Hypercalcämie zeigte. TABELLE 1 Dosis-Response-Beziehung zwischen oral verabreichtem 1α-Vitamin D&sub2; und Kalzium im Serum während des Fastens und Kalziumwerten im Harn über 24 h bei postmenopausalen Patienten mit Osteoporose. Ca im Serum während des Fastens Ca im Harn über 24 h Dosis Mittelwert ± Bereich
- Zusätzliche Blut- und Harndaten aus dieser klinischen Studie untermauerten die Schlußfolgerung, daß 1α-Vitamin D&sub2; in hoher Dosierung gefahrlos verabreicht werden kann. Diese Verbindung beeinflußte vor allem die Nierenfunktion nicht ungünstig, wie durch Kreatininclearance und Blutwerte des Harnstoff-Stickstoffs nachgewiesen; noch steigerte sie die Ausscheidung von Hydroxyprolin im Harn, was die Abwesenheit jeglicher stimulierender Wirkung auf die Knochenresorption anzeigt. Die Verbindung hatte keinen Einfluß auf irgendwelche routinemäßig überwachten Serumparameter, was die Abwesenheit von nachteiligen, metabolischen Effekten anzeigt.
- Positive Wirkung von 1α-Vitamin D&sub2; auf die Kalziumhomöostase war durch bescheidenen Anstieg der Kalziumwerte über 24 h im Harn (siehe Tabelle 1) erkennbar, was bestätigt, daß die Verbindung die intestinale Kalziumabsorption erhöht.
- Es wird eine klinische Studie mit postmenopausalen, osteoporotischen, ambulanten Patienten im Alter von 55 - 75 Jahren durchgeführt. Die Studie umfaßt bis zu 120 Patienten, die zufällig in drei Behandlungsgruppen eingeteilt werden, und dauert 12 - 18 Monate. Zwei der Behandlungsgruppen erhalten konstante Dosen von 1α-Vitamin D&sub2; (wie nachfolgend beschrieben; zwei unterschiedliche Dosierungen von mehr als 3 ug/Tag) und die andere Gruppe ein entsprechendes Placebo. Alle Patienten behalten eine normale Einnahme von Kalzium während der Diät bei (500 - 800 mg/Tag) und nehmen keine Kalziumergänzer zu sich. Die Wirkung wird durch Vergleiche der Patientengruppen vor und nach der Behandung, hinsichtlich (a) Gesamtkörper- Kalziumretention, (b) Knochenmineraldichte in Speiche und Rückgrat, bestimmt durch "dual-photon" Absorptiometrie (DPA) oder "dual-energy" Röntgenabsorptiometrie (DEXA), (c) Knochenbiopsien des Darmbeinkamms und (d) Bestimmungen von Serumosteocalcin, bewertet. Die Gefahrlosigkeit wird durch Vergleiche der Hydroxyprolinausscheidung im Harn, der Kalziumwerte in Serum und Harn, der Kreatininclearance, des Harnstoffstickstoffs im Blut und anderer Routinebestimmungen abgeschätzt.
- Die Ergebnisse zeigen, daß mit 1α-Vitamin D&sub2; behandelte Patienten erheblich mehr Gesamtkörperkalzium und höhere Knochendichten von Speiche und Rückgrat gegenüber mit Placebo behandelten Patienten aufweisen. Die behandelte Patienten zeigen auch erhebliche Steigerung des Serumosteocalcins. Knochenbiopsien der behandelten Patienten zeigen, daß 1α-Vitamin D&sub2; die normale Knochenbildung anregt. Die überwachten Sicherheitsparameter bestätigen insignifikantes Auftreten von Hypercalcämie oder Hypercalciurie, oder irgendeiner anderen metabolischen Störung bei der 1α-Vitamin D&sub2;-Therapie.
- Es wird eine Studie mit gesunden, menopausalen Frauen im Alter von 55 - 60 Jahren durchgeführt. Die Studie umfaßt bis zu 80 Patienten, die zufällig in zwei Behandlungsgruppen eingeteil werden, und dauert 12 - 18 Monate. Eine Behandlungsgruppe erhält eine konstante Dosis von 1α-Vitamin D&sub2; (wie oben beschrieben; eine Dosierung von mehr als 3 ug/Tag) und die andere Gruppe ein entsprechendes Placebo. Die Studie wird wie zuvor in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt.
- Die Ergebnisse zeigen, daß die mit 1α-Vitamin D&sub2; behandelten Patienten gegenüber den Ausgangswerten einen reduzierten Verlust an Gesamtkörperkalzium und der Knochendichten von Speiche oder Rückgrat aufweisen. lm Gegensatz dazu zeigen mit Placebo behandelte Patienten gegenüber den Ausgangswerten erhebliche Verluste in diesen Parametern. Die überwachten Sicherheitsparameter bestätigen die Gefahrlosigkeit einer Langzeitverabreichung von 1α-Vitamin D&sub2; mit dieser Dosierung.
- Ein zweifach placebo-überwachter, klinischer Versuch wurde über 12 Monate mit 30 Männern und Frauen mit Nierenerkrankung, die chronischer Hämodialyse unterzogen werden, durchgeführt. Alle Patienten beginnen eine 8-wöchige Kontrollperiode, während der sie eine Aufrechterhaltungsdosis Vitamin D&sub3; (400 IE/Tag) erhalten. Nach dieser Kontrollperiode werden die Patienten zufällig in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt: eine Gruppe erhält eine konstante Dosis an 1α-Vitamin D&sub2; (wie oben beschrieben; eine Dosierung von mehr als 3 ug/Tag) und die andere Gruppe ein entsprechendes Placebo. Beide Behandlungsgruppen erhalten eine Aufrechterhaltungsdosis Vitamin D&sub3;, behalten eine normale Einnahme von Kalzium während der Diät bei (500 - 800 mg/Tag) und nehmen kein zusätzliches Kalzium zu sich. Die Wirkung wird durch Vergleiche der beiden Patientengruppen vor und nach der Behandung, hinsichtlich (a) direkter Messung der intestinalen Kalziumabsorption, (b) Gesamtkörper-Kalziumretention, (c) Knochenmineraldichte in Speiche und Rückgrat und (d) Bestimmungen von Kalzium und Osteocalcin im Serum bewertet. Die Gefahrlosigkeit wird durch regelmäßiges Überwachen des Kalziums im Serum abgeschätzt.
- Analyse der klinischen Daten zeigt, daß α-Vitamin D&sub2; die Osteocalcinwerte im Serum und die intestinale Kalziumabsorption erheblich steigert, wie durch direkte Messungen unter Verwendung eines Doppelisotopenverfahrens bestimmt wurde. Mit dieser Verbindung behandelte Patienten zeigen bezogen auf die Ausgangswerte normalisierte Kalziumwerte im Serum, stabile Werte für das Gesamtkörperkalzium und stabile Knochendichte in Speiche und Rückgrat. Im Gegensatz dazu zeigen mit Placebo behandelte Patienten häufig Hypocalcämie, erhebliche Verringerung des Gesamtkörperkalziums und der Knochendichte von Speiche und Rückgrat. Bei der behandelten Gruppe wurde eine insignifikante Neigung zu Hypercalcämie beobachtet.
- Die vorangegangenen Beispiele zeigen, daß 1α-Vitamin D&sub2; wirksam bei der Vorbeugung gegen oder Wiederherstellung von Verlust an Knochenmasse oder Knochenmineralgehalt, und dabei wesentlich weniger toxisch als 1α-Vitamin D&sub3; ist. lm Rahmen der Ansprüche ist auch die Verabreichung von wirksamen Dosen von 1α- Vitamin D&sub2; in Verbindung mit der Verabreichung anderer Vitamin D-Verbindungen, Hormone oder anderer Mittel inkludiert, die erwiesenermaßen die Knochenbildung bei Patienten, die unter Verlust an Knochenmasse oder Knochenmineralgehalt leiden oder dazu neigen, stimulieren.
- Solche andere Vitamin D-Verbindungen umfassen üblicherweise Vitamin D, 1,25 Vitamin D&sub3;, 1α-Vitamin D&sub3; und chemische Varianten, die die Charaktaristiken dieser Vitamin D-Verbindungen beibehalten und als äquivalent angesehen werden
- Solche Hormone oder andere Mittel umfassen üblicherweise konjugierte Östrogene oder deren Äquivalente, Calcitonin, Biphosphonate, Kalziumergänzer, Cobalamin, Pertussistoxin und Bor. Mögliche Dosierbereiche für diese mitverabreichten Mittel sind in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2 MÖGLICHE ORALE DOSIERBEREICHE FÜR VERSCHIEDENE MIT 1α- HYDROXYVITAMIN D&sub2; GEMEINSAM VERABREICHTE MITTEL DOSIERBEREICHE MITTEL Breit bevorzugt am meisten bevorzugt Konjugierte Östrogene oder Äquivalente (mg/Tag) Natriumfluorid (mg(Tag) Calcitonin (IE/Tag) Biphosphonate Kalziumergänzer (mg/Tag) Cobalamin (ug/Tag) Pertussistoxin (mg/Tag) Bor (mg/Tag)
- Obwohl die Beispiele die Dosierung über den Mund beschreiben, ist das so zu verstehen, daß die Verbindungen auch auf alternative Weise verabreicht werden können, umfassend intranasal, transdermal, intrarectal, intravaginal, subkutan, intravenös und intramukulär.
- Dosierformen von 1α-Vitamin D&sub2; können, wie dem Fachmann gut bekannt, durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindung in, oder Adsorbieren an, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern, hergestellt werden. Solche Träger können entweder fest oder flüssig sein, wie z.B. Maisstärke, Lactose, Saccharose, Erdnußöl, Olivenöl, Neutralöl und Propylenglykol. Falls ein fester Träger verwendet wird, kann die Dosierform der Verbindung aus Tabletten, Kapseln, Pulver, Zäpfchen oder Pastillen bestehen. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, können weiche Gelatinekapseln, Transdermalpflaster, Aerosolsprays, topische Cremen, Sirupe oder flüssige Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen die Dosierform sein. Diese Dosierformen können ebenso Exzipienten, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Befeuchtungs-, Emulgiermittel, etc., enthalten.
- Große Mengen an 1α-Vitamin D&sub2; zur praktischen Anwendung dieser Erfindung können leicht nach den in folgenden US-Patenten beschriebenen Verfahren erhalten werden: USP Nr. 3.907.843, 4.195.027, 4.202.829, 4.234.495, 4.260.549, 4.555.364 und 4.554.106.
Claims (11)
1. Verwendung von 1-Alphahydroxy-Vitamin D&sub2; zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von menschlicher Osteoporose
oder Osteopenie durch tägliche Verabreichung von zumindest 2,0 ug
1-Alphahydroxy-Vitamin D&sub2;, worin das Medikament frei von
Parathyroidhormon oder aktiven Fragmenten davon ist.
2. Verwendung von 1-Alphahydroxy-Vitamin D&sub2; zur Herstellung eines
Medikaments zur Unikehr von menschlicher Osteoporose durch tägliche
Verabreichung von zumindest 2,0 ug 1-Alphahydroxy-Vitamin D&sub2;, worin
das Medikament frei von Parathyroidhormon und aktiven Fragmenten davon
ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Medikament
auch zumindest ein Hormon oder einen anderen Wirkstoff enthält, der
fähig ist, den Verlust an Knochenmasse oder Knochenmineralstoffgehalt
in Menschen zu verringern, die den genannten Verlust an Knochenmasse
oder Knochenmineralstoffgehalt aufweisen oder dazu neigen.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin das genannte Hormon oder der andere
Wirkstoff andere Vitamin D-Verbindungan als 1-Alphahydroxy-Vitamin
D&sub2;, konjugierte Östrogene, Calcitonin, Natriumfluorid, Biphosphonate,
Kalziumergänzer, Cobalamin, Pertussintoxin oder Bor umfaßt.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin sich das
Medikament zur oralen Verabreichung eignet.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin sich das
Medikament zur parenteralen Verabreichung eignet.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin sich das
Medikament zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektion,
zur nasopharingealen oder mucosalen Aufnahme oder zur transdermalen
Aufnahme eignet.
8. Verwendung nach einem der Anspruche 1 bis 3, worin die Menge an
1-Alphahydroxy-Vitamin D&sub2;
im Medikament als solche ausreichend ist,
verlorene Knochenmasse durch Stimulierung der Knochenbildung
wiederherzustellen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Einzeldosis in Form einer
Tablette, Pastille oder Kapsel ist, die zumindest 2,0 ug
1-Alphahydroxy-Vitamin D&sub2; und auch einen pharmazeutisch verträglichen
Exzipienten enthält sowie frei von Parathyroidhormon und aktiven
Fragmenten davon ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die weiters
zumindest ein Hormon oder einen anderen Wirkstoff enthält, der den
Verlust an Knochenmasse oder Knochenmineralstoffgehalt in Menschen
verringern kann, die einen Verlust an Knochenmasse oder
Knochenmineralstoffgehalt aufweisen oder dazu neigen.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das genannte
Hormon oder der Wirkstoff andere Vitamin D-Verbindungan als
1-Alphahydroxy-Vitamin D&sub2;, konjugierte Östrogene, Calcitonin,
Natriumfluorid, Biphosphonate, Kalziumergänzer, Cobalamin,
Pertussintoxin oder Bor umfaßt.
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