CH665773A5

CH665773A5 - Nephrologisch-urologisches arzneimittel.

Info

Publication number: CH665773A5
Application number: CH5270/85A
Authority: CH
Inventors: Hans-Joachim Prof Dr Med Dulce; Werner Dr Stumpf
Original assignee: Madaus & Co Dr
Priority date: 1984-12-12
Filing date: 1985-12-09
Publication date: 1988-06-15
Also published as: CA1263603A; US4849452A; JPS61140522A; DE3445253A1; JPH0149328B2; DE3445253C2

Description

BESCHREIBUNG Gegenstand der Erfindung ist ein nephrologisch-urologisches Arzneimittel, das insbesondere zur Bekämpfung von Phosphatsteinen geeignet ist.

In epidemiologischen Studien der letzten Jahre wurde nachgewiesen, dass durchschnittlich 4% der erwachsenen

Bevölkerung im Laufe des Lebens ein- oder mehrmals an Harnsteinen erkranken. Harnsteine sind Grenzfälle der Biomineralisation. Ihre Genese wird multikausal von pathologisch-anatomischen, metabolischen und physikalisch-chemi-5 sehen Faktoren bestimmt. Die Ursachen der Harnsteinbildung bestimmen auch die Harnsteinzusammensetzung. Durch physikalisch-chemische Untersuchungsverfahren wie die Infrarotspektroskopie und die Röntgendiffraktion ist es möglich, eine genaue quantitative Harnsteinanalyse durch-10 zuführen.

Ein Grossteil, etwa 15 bis 20%, der Harnsteine besteht aus verschiedenen Phosphaten. Eine Zusamenstellung der im Harnstein meist vorkommenden Phosphate wird nachfol-15 gend gegeben.

Chemische Bezeichnung, chemische Formel und mineralogische Bezeichnung der wichtigsten phosphathaltigen Harnsteine:

Chemische Bezeichnung

Formel

Mineralogische Bezeichnung

Calciumhydrogenphosphat T ri-Calciumphosphat Hydroxycalciumphosphat Carbonatapatit

Magnesium-Ammoniumphosphat

CaHP04-2H20

Ca3(P04)2

Ca10(PO4)6(OH)2

Cai0(PO4CO3OH)6(OH)2

MgNH4P04-6H20

Brushit

Whitlockit

Hydroxyl-Apatit

Dahllit

Struvit

Ein entscheidender Faktor für die Phosphatsteinbildung ist der Urin-pH-Wert. Die überwiegende Zahl der Phosphatsteine entsteht im alkalischen Milieu. So kristallisieren Apatit, Carbonatapatit und Struvit bei Urin-Ph-Werten über 7,0. Brushit dagegen kristallisiert bei Urin-pH-Werten von 6,8 bis 7,0.

Die Bildung von Phosphatharnsteinen beruht auf verschiedenen Ursachen. Eine sind z.B. Harninfekte mit Urea-se-produzierenden Keimen, die durch Harnstoffspaltung den Urin alkalisieren; es entsteht eine Übersättigung von Magnesiumammoniumphosphat, Calciumphosphat und Monoam-moniumurat im Urin mit anschliessender Kristallurie und nachfolgender Bildung von Harnsteinen wie die genannten: Struvit, Carbonatapatit und Monoammoniumurat. Bei dieser Entstehung liegen normalerweise begünstigende Faktoren vor, wie ein zu geringes Harnvolumen, ein Mangel an Citrat oder Inhibitoren, eine zu hohe Konzentration an Calcium und Phosphat im Urin.

Eine weitere Ursache u.a. für die Bildung von Calcium-phosphatkonkrementen sind Stoffwechselstörungen, wie z. B. die renale tubuläre Acidose, die ebenfalls zu einer Anhe-bung des pH-Wertes im Harn führt; die inkomplette Form der renalen tubulären Acidose kann durch Ansäuerung des Harns ausgeglichen werden.

Weiterhin ist neben der veränderten Calcium- und Phosphatausscheidung z.B. unter den Bedingungen des primären Hyperparathyreoidismus der Urin-pH-Wert ein begünstigender Faktor der Phosphatsteinbildung. Dementsprechend kann auch hier eine Senkung des pH-Wertes notwendig sein.

Das therapeutische Ziel bei der Phosphatsteindiathese — Ansäuerung des Harns — sollte stets mit der geringstmöglichen Stoffwechselbelastung einhergehen. Deshalb sind solche Medikamente zu favorisieren, die bei geringer Dosis einen hohen säuernden Effekt zeigen.

Zur Bekämpfung von Phosphatsteinen werden bislang L-Methionon, NH4C1, Acidol-Pepsin, Ascorbinsäure als harnansäuernde Präparate angewandt. Von diesen Arzneimitteln müssen zum Teil sehr hohe Tagesdosen appliziert werden, wenn eine ausreichende Harnansäuerung erzielt werden soll. Auch durch die benötigte hohe Aufnahme wird jedoch gleichzeitig der Organismus einer hohen metabolischen Belastung ausgesetzt; dies trifft besonders auf den Leberstoff-30 Wechsel zu und kann zur Veränderung der Blut- und Harnwerte führen.

Ziel der Erfindung war daher ein Präparat zur Harnansäuerung, das ohne übermässige Belastung für den Organismus, insbesondere für den Leberstoffwechsel, in ausreichen-35 der Menge verabreicht werden kann. Das zu diesem Zweck entwickelte erfindungsgemässe nephrologisch-urologische Mittel ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an L-Cystein und/oder pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen des L-Cysteins. Bevorzugt werden Applikationseinheiten 40 mit einem Gehalt von 0,75 g L-Cystein-monohydrat-mono-hydrochlorid. Im Vergleich zu dem bekannten L-Methionin, das in Tagesdosen von 3 g/die für eine Ansäuerung des Harns (entsprechend 40,2 mmol H+) angewandt wird, reichen vom L-Cystein-HC1H20 bereits 2,35 g/die für den glei-45 chen Effekt. Die nachfolgende Tabelle I zeigt die jeweils für eine entsprechende Ansäuerung notwendigen L-Cystein-HCI H2O bzw. L-Methionin.

Tabelle I

50 mmol H+

L-Cystein-HCl-H20

L-Methionin/die

25 35 40 55 48

1,464 g 2,049 g 2,342 g 2,810 g

1,865 g 2,611g 2,984 g 3,581 g

Wie man sieht, sind die notwendigen L-Methionin-Dosen deutlich höher.

Die auch zur Ansäuerung des Urins verwendete Verbin-60 dung L-Methionin besitzt eine — SCH3-Gruppe statt wie bei L-Cystein eine — SH-Gruppe. Bei der Verstoffwechselung gehen dabei beide Verbindungen verschiedene Wege. Die notwendige Entmethylierung des L-Methionins, bevor _S~ zu SO4 = im Körper oxidiert wird, bringt eine Belastung für es den Organismus und die Entstehung von Zwischenprodukten mit.

L-Cystein HS-CH2-CH(NH2)-COOH

L-Methionin CH3S - CH2 - CH2 - CH(NH2) - COOH

3

665 773

Statt des Cysteinhydrochlorids können selbstverständlich auch andere Säureadditionssalze vorgesehen werden oder das L-Cystein selbst, das dann im Magen in Cysteinhydro-chlorid umgewandelt wird. Aus H+-Bilanzierungsgründen im Urin wird jedoch das L-Cysteinhydrochlorid bevorzugt.

In verschiedenen Versuchsreihen wurden Gruppen von je 6 gesunden männKchen Probanden mit einem mittleren Körpergewicht von 75 kg und einem Lebensalter von 25 bis 30 Jahren in folgender Weise behandelt:

Die Probanden erhielten eine normale grob standardisierte gemischte Kost. Nach einer Kontrollperiode von 4 Tagen wurde den Probanden 14 Tage lang mit den Mahlzeiten Säurelieferanten verabreicht, und zwar täglich in folgenden Mengen:

Gruppe A:

3 x 2 Tabletten Säuregemisch (eine Tablette: 150 mg NH4CI, 100 mg Lysin-HCl, 100 mg Betain-HCl) entsprechend 24 mmol H+-Ionen;

Gruppe B:

3x4 Tabletten Säuregemisch (s.o.) entsprechend 48. mmol H+-Ionen;

Gruppe C:

2,4 g Cystein-HC1H20 entsprechend 41 mmol H+-Ionen und 13,7 mmol Sulfat.

Den Probanden wurden jeweils vor dem Mittagessen ca. 22 ml Vollblut entnommen, und zwar während der Kontrollperiode täglich und während der Versuchsperiode am 2., 4., 8., 11. und 14. Tag. Davon wurden 2 ml mit Heparin für die 5 Blutgasanalysebestimmung versetzt und die restlichen 20 ml Blut ohne Zusätze für die Bestimmung von Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium, anorganischem Phosphat, Parathormon, 25-OH-Vitamin D3, Ammoniak, Kreatinin, Harnsäure, Sulfat, Magnesium, y-GT und Citrat als abzentrifugiertes 10 Serum verwertet.

Während der gesamten Versuchszeit wurde unter Kältelagerung und 5 ml Isopropanol als Konservierungszusatz 24-Stunden-Harn gesammelt. Die Sammelperiode begann um 7,00 Uhr morgens und endete am nächsten Morgen um die 15 gleiche Zeit.

Der 24-Stunden-Harn wurde auf Volumen, spezifisches Gewicht, pH-Wert, Ammoniak, Titrationsacidität, Gesamt-acidität, pCOj, Kalium, Natrium, Chlorid, Calcium, anorganisches Phosphat, Magnesium, Sulfat, Kreatinin, Harn-20 säure, Oxalat, Citrat und zyklisches AMP untersucht.

Die nachfolgenden Tabellen II bis IV zeigen die mit Cystein-HCl erhaltenen Ergebnisse zusammen mit Daten einer Nachkontrolle.

Tabelle II:

Einfluss von 2,4 g Cystein-HCl (41 mmol Säure) pro Tag auf die Serumparameter bei 6 gesunden Probanden

Serumparameter

Kontrolltage

Cystein-HCl -

Gabe (41 mmol H+/d)

2.-14. Tag

1.-4. Tag

2.-7. Tag

8.-14. Tag pH-Wert

7,35 + 0,01

7,30 + 0,03

7,35 + 0,02

7,33 + 0,04

Stand.HCOf (mmol/1)

23,6 + 0,1

22,7 + 3,8

23,6 + 0,5

23,2 + 2,3

pC02 (kPa)

6,9 + 0,4

7,0 +0,5

6,6 +0,3

6,7 ± 0,4

NH4+(|imol/l)

23+3

26+5

22 +4

24 +4

K (mmol/1)

4,6 +0,1

4,4 +0,1

4,3 + 0,1 '

4,4 +0,1

Na (mmol/1)

141 + 1

138 +2

140 + 1

139 + 2

SO4" (nmol/1)

175 +29

228 + 6

208 ± 18

216 + 17

Cl (mmol/1)

98 + 1

97 + 1

98 + 1

Harnsäure (|amol/l)

363 ± 12

358 + 19

355 + 24

356 + 20

PO<T(mmol/l)

1,22 + 0,04

1,21 + 0,10

1,27 + 0,05

1,24 + 0,07

Ca (mmol/1)

2,47 + 0,11

2,45 + 0,12

2,48 + 0,06

2,47 + 0,08

Parathormon (ng/1)

428 + 30

390 + 31

388 + 17

389 + 22

25-OH-Vit. D3 (nmol/1)

92+5

85+3

90 + 5

87+5

y-GT (U/1)

10 + 1

K.clearance (ml/min)

128 + 2

142 + 2

143 + 16

143 + 12

Kreatinin (pimol/1)

92 +2

91 +2

86+6

89+5

Tabelle III:

Einfluss von 2,4 g Cystein-HCl (41 mmol Säure) pro Tag auf die Harnparameter bei 6 gesunden Probanden

Harnparameter

Kontrolltage

Cystein-HCl -

• Gabe (41 mmol H+/d)

1.-4. Tag

1. Tag

2.-7. Tag

8.-14. Tag pH-Wert

6,25

+ 0,21

5,67

5,56 + 0,07

5,66 +0,09

HCOf (mmol/d)

4,1

± 1,9

0,8

0,5 + 0,1

0,8 + 0,3

pC02 (kPa)

7,3

± 1,2

5,4

4,6 + 0,5

5,5 + 0,8

NH/(mmol/d)

34,7

+ 2,3

50,0

63,4 + 5,5

69,6 + 3,5

Tit. cid. (mmol/d)

29,8

+ 3,3 '

41,0

48,9 +4,6

45,8 +4,3

Ges. cid. (mmol/d)

60,1

+ 5,2

90,2

111,6 + 9,6

112,3 + 8.3

K (mmol/d)

80

+ 6

86

74 +5

76 +5

Na (mmol/d)

197

+ 26

202

204 + 29

203 + 22

S04_(mmol/d)

24,6

+ 1,0

34,7-

38,2 ± 1,5

38,7 +2,3

Cl (mmol/d)

177

+ 32

200

197 ± 29

204 ± 18

Harnsäure (mmol/d)

5,41

+ 0,24

4,36

5,28 + 0,38

5,45 + 0,41

P04 (mmol/d)

34,7

+ 3,2

31,7

40,2 + 3,4

35,9 + 5,1

Citrat (mmol/d)

2,81

+ 0,21

2,14

2,00 ±0,24

1,67 ± 0,14

Oxalat (jimol/d)

157

+ 30

208

192 + 41

168 + 14

665 773

4

Tabelle III (Fortsetzung)

Harnparameter

Kontrolltage

Cystein-HCl -

Gabe (41 mmol H+/d)

1.-4. Tag

1. Tag

2.-7. Tag

8.-14. Tag

Mg (mmol d)

5,18 + 0,48

4,98

5,69 + 0,33

5,61 + 0,39

Ca (mmol d)

4,68 + 1,49

7,19

7,19 + 1,84

4,79 + 0,38

cAMP (umol/d)

5,1 + 0,21

4,2

5,4 + 0,36

5,2 + 0,36

Volumen (ml/d)

1579 + 205

1700

1631 + 188

1617 + 168

spez. Gew. (g/1)

1020 + 1

1017

1018 + 3

1019 +2

Kreatinin (nmol/d)

17,0 +0,4

18,2

18,3 + 0,6

17,8 + 0,8

Tabelle IV:

Einfluss von 2,4 Cystein-HCl (41 mmol Säure) pro Tag auf die Harnparameter bei 6 gesunden Probanden:

Harnparameter Cystein-HCl Nachkontrolle

2.-14. Tag l.Tag 2.-3. Tag pH-Wert

5,61 +0,10

5,66

6,20 + 0,06

HCOf (mmol/d)

0,6 + 0,3

0,6

3,7 + 0,9

pCO: (kPa)

5,1 + 0,8

5,4

7,5 + 0,3

NH.f (mmol/d)

66,7 + 5,4

60,0

49,0 + 4,5

Tit. Acid, (mmol/d)

47,9 + 4,6

43,0

32,9 + 7,6

Ges. Acid, (mmol/d)

112,0 + 8,6

102,2

79,2 +11,7

K (mmol d)

75 +5

68

65 +2

Na (mmol d)

203 + 24

170

196 + 23

SOrfmmol/'d)

38,5 + 1,9

26,0

25,5 + 4,3

Cl (mmol d)

201 + 23

179

196 + 6

Harnsäure (mmol/d)

5,37 +0,39

4,67

5,17 + 0,42

P04~(mmol/d)

37,9 + 4,8

37,2

36,5 +4,9

Citrat (mmol/d)

1,82 + 0,25

1,62

2,09 +0,49

Oxalat (|imol/d)

180 + 32

138

157 + 20

Mg (mmol'd)

5,65 + 0,35

4,82

5,05 + 0,14

Ca (mmol d)

5,90 + 1,74

4,99

5,02 + 0,27

cAMP (|imol/d)

5,3 + 0,36

4,8

4,6 + 0,57

Volumen (ml/d)

1624 + 167

1470

1692 + 153

spez. Gew. (g/1)

1019 + 2

1020

1018 +2

Kreatinin (mmol/d)

18,0 + 0,8

17,7

17,9 + 1,2

Die tabellarisch wiedergegebenen Daten liefern folgendes Bild:

Eine tägliche Säurebelastung von 41 mmol als Cystein-HCl (ca. 13.7 nmol Cl + S) führt zu einer Harnacidose mit erhöhter Sulfatausscheidung und nur einer kurzfristigen Steigerung des Calciumumsatzes ohne Steigerung der Parathormonsekretion.

Elektrolyt-Umsatz:

— Die Natrium- und Kaliumwerte im Serum sowie die Kalium- und Natriumausscheidung im Harn sind unter Cy-45 stein-HCl-Belastung unverändert. Nach Absetzen der Cy-steintherapie sinken die Werte der Kaliumausscheidung um 10 mmol/d ab.

Säure-Basen-Umsatz:

— Der Harn-pH fallt während der Säurebelastung im Mittel um 0.64 pH-Einheiten auf pH 5,61 ab.

— Die Gesamtacidität des Harns (NH+4 + Tit. Acid. — HCO~ ì) nimmt um durchschnittlich 59,1 mmol/d von 60,1 auf 112.0 mmol d zu, wobei die Titrationsacidität um 18,1 mmol d und die Ammoniakausscheidung um 32,0 mmol/d steigen sowie die Bicarbonatausscheidung von 4,1 auf 0,6 mmol d abnimmt. Die Gesamtsäureausscheidung ist drei Tage nach Absetzen der Therapie noch nicht wieder auf die Ausgangswerte zurückgekehrt, obwohl die Sulfatausscheidung schon nach 24 Stunden normalisiert ist.

— Im Blut dagegen sinkt der pH nur geringfügig in der ersten Woche um 0.05 pH-Einheiten auf pH 7,30 ab und erreicht in der zweiten Woche wieder den Ausgangswert.

Standardbicarbonat (ca. 23,2 mmol/1) und pC02 (ca. 6,7 kPa) bleiben im Normalbereich unverändert, ebenso die Ammoniakwerte des Serums. Man findet also im Blut keine Tendenz zur metabolischen Acidose.

so Anionen-Umsatz

— Die Chlorausscheidung im Harn beträgt 24 mmol/d und liegt damit höher, als der Mehrzufuhr von 13,6 mmol/d entspricht. Sie bleibt auch noch während der dreitägigen Nachkontrolle erhöht. Im Serum findet man durchweg un-

55 veränderte normale Chloridwerte.

— Die Sulfatausscheidung im Harn nimmt unter Cy-stein-HCl-Belastung um 13,9 mmol/d im Mittel zu, was fast mit der zusätzlichen Schwefelzufuhr übereinstimmt.

60 Die Serumsulfatwerte steigen gering von 175 auf 216 |imol '1 an.

— Die Bicarbonatausscheidung nimmt um 3,5 mmol/d im Mittel während der Ansäuerung ab.

— Die Phosphatausscheidung nimmt nur in der ersten 65 Woche der Cystein-HCl-Gabe um 5,5 mmol/d zu. Im Mittel der zwei Wochen bedeutet das wegen der Verringerung der Wertigkeit des Phosphations im Sauren eine Zunahme der Anionenvalenzen um ca. 2 mmol/d.

5

665 773

Im Serum treten keine Phosphatveränderungen auf.

— Die Citratausscheidung nimmt von 2,81 auf 1,82 ab, was einer Anionenvalenzabnahme bei sinkenden pH-Werten von ca. 2 mmol/d entspricht. Auch nach Absetzen des Cy-steins bleiben die Citratwerte über drei Tage weiterhin nied-rig.

— Die Harnsäure- und Oxalatausscheidung verändert sich unter Cystein-HCl-Therapie nicht, ebenso nicht die Serum-Harnsäurewerte.

— Insgesamt werden unter 41 mmol/d Säurebelastung mit Cystein-HCl-Therapie ca. 48,5 mmol/d Anionenvalen-zen mehr renal ausgeschieden, die einer Kationenmehraus-scheidung von ca. 34 mmol/d (32 mmol NH+4, 2 mmol Ca+ +) gegenüberstehen.

Mineral-Umsatz und Regulatoren:

— Die Calciumausscheidung mit dem Harn nimmt nach Cystein-HCl-Belastung nur in der ersten Woche der Medikation um 2,51 mmol/d von 4,68 auf 7,19 mmol/d zu. Schon nach dem fünften Tag und in der zweiten Woche sinkt die Calciumausscheidung auf die Ausgangswerte, so dass über 14 Tage betrachtet diese Werte nicht deutlich verändert sind.

Im Serum treten auch keine Veränderungen des Calcium-spiegels auf.

— Die Magnesiumausscheidung wird durch Cystein-HCl-Therapie gering um 0,47 mmol/d gesteigert.

— Der Parathormonspiegel im Serum hat unter Cystein-HCl im Gegensatz zur NHUCl-Acidose eine Tendenz zum

Abfall. Man findet um 39 ng/1 geringere Werte, als dem Ausgangswert von 428 ng/1 entspricht.

— 25-OH-Vitamin D3 im Serum ist nur in der ersten Woche der Therapie geringfügig um 7 nmol/1 vermindert und

5 steigt in der zweiten Woche auf die Ausgangswerte an, so dass im Mittel über die Gesamtzeit keine deutlichen Veränderungen zu beobachten sind.

— Die cAMP-Ausscheidung im Harn wird durch Cystein-HCl nicht beeinflusst. Die Werte liegen um 5,2 |imol/'d.

10

Nieren- und Leberfunktion:

— Das Harnvolumen sowie das spezifische Gewicht bleiben über die gesamte Versuchsdauer konstant.

— Im Harn ist die Keratininausscheidung während der

15 Säurebelastung mit ca. 1,0 mmol/d geringfügig erhöht, so dass bei unverändertem Serumkreatinin die Kreatininclea-rance um 15 ml/min auf 143 ml/min steigt.

— Die y-GT im Serum liegt während der gesamten Versuchsdauer um 10 U/1.

20 Die Acidose unter Cystein-HCl stellt eine kombinierte Sulfat-HCl-Acidose dar, weil die SH-Gruppen des Cysteins in den Körperzellen über Cysteinsäure zu Sulfat oxidiert werden. Die zugeführte Chlormenge wird bei der NH4CI-Acidose nicht vollständig, aber bei der Sulfat-HCl-Acidose

25 vollständig renal ausgeschieden. Im Serum nimmt der Sulfatspiegel daher etwas zu.

Die nachfolgenden Tabellen V und VI zeigen die Ergebnisse mit unterschiedlicher Säurebelastung.

Tabelle V:

Ausmass der Veränderungen der Serumparameter

Serumparameter

Gruppe A

24 mmol HCl/d Säuregemisch

Gruppe B

48 mmol HCl/d Säuregemisch

Gruppe C

41 mmol H+ als Cystein-HCl/d

l.Wo

2. Wo.

Ges.

l.Wo.

2. Wo.

Ges.

l.Wo.

2. Wo.

Ges.

pH-Wert

—

0

Stand.HCO3"

— -

—

0

pCO->

+

0

Ö

0

nh4+

—

0

K

0

Na

0

SO4-

+ +

+

C1

0

Harnsäure

—

-

0

+

0

P04~

0

+

0

+

0

(+)

0

Ca

—

0

—

(-)

—

0

Parathormon

(-)

+ +

+

0

—

25-OH-Vit.D3

0

—

(-)

—

0

(-)

y-GT

0

—

0

—

0

K.clearance

+

(+)

+

Kreatinin

-

(-)

—

-

0

-

0

(-)

0

Das Symbol 0 bedeutet keine Veränderung,

+ bedeutet signifikante Erhöhung,

+ + bedeutet stark signifikante Erhöhung,

— bedeutet signifikante Erniedrigung,

bedeutet stark signifikante Erniedrigung und

( + ) bzw. ( —) bedeutet nicht signifikante Tendenz in positiver bzw. negativer Richtung.

Tabelle VI

Ausmass der Veränderungen der Harnparameter

Harnparameter Gruppe A Gruppe B Gruppe C

24 mmol HCl/d Säuregemisch 48 mmol HCl/d Säuregemisch 41 mmol H+ als Cystein-HCl/d 1. Wo. 2. Wo. Ges. l.Wo. 2. Wo. Ges. l.Wo. 2. Wo. Ges.

pH-Wert

HCOf pCO

665 773 6

Tabelle VI (Fortsetzung)

Ausmass der Veränderungen der Harnparameter

Harnparameter Gruppe A Gruppe B Gruppe C

24 mmol HCl/d Säuregemisch 48 mmol HCl/d Säuregemisch 41 mmol H+ als Cystein-HCl/d l.Wo. 2. Wo. Ges. l.Wo. 2. Wo. Ges. l.Wo. 2. Wo. Ges.

NHf

+

-+

+ +

+

Tit.Acid.

( + )

+

+ +

+

Ges.Acid.

+

+ +

+

K

0

—

0

Na

0

SCU

0

—

0

+ +

CI

+

+ +

+

Harnsäure

—

(-)

—

0

PO4-

+

(+)

+

0

(+)

Citrat

—

0

(-)

—

Oxalat

(-)

0

(+)

0

Mg

0

+

Ca

+

+ +

+

+ +

+

0

(+)

cAMP

0

Volumen

0

+

0

spez. Ge\v.

0

Kreatinin

(+)

0

+

Das Symbol 0 bedeutet keine Veränderung,

+ bedeutet signifikante Erhöhung,

+ 4- bedeutet stark signifikante Erhöhung,

— bedeutet signifikante Erniedrigung,

bedeutet stark signifikante Erniedrigung und

Wie man sieht, werden unter Säurebelastung mit Milchsäuredosen, entsprechend 24 und 48 mmol H+/d-Säurege-misch (eine Tablette: 150 mg NH4CI, 100 mg Lysin-HCl, 100 mg Betain-HCl), die noch niedriger sind als vielfach verwendet, nach kurzfristigem Abfall der Parathormonwerte im Serum deutliche Anstiege beobachtet, die bei höheren Dosen verzögert auftreten. Mit diesen Anstiegen korrelieren letztlich die Hyperphosphaturie und Hypercalciurie, wenngleich im Serum eher eine Tendenz zum Calciumabfall und Phosphatanstieg zu erkennen ist. Auch die Abnahme von 25-OH-Vitamin D3 im Serum wäre als Ausdruck einer hyperpa-rathyreoten Stoffwechsellage zu interpretieren, weil Parathormon in der Niere die 25-OH-la-Hydroxylase aktiviert, wodurch 25-OH-Vitamin D3 abnehmen muss. 25-OH-Vit-amin-Dj-Abfall korreliert auch deutlich mit einer phosphat-urischen Tendenz. Die inverse Calcium-Phosphat-Bewegung im Serum stellt einen zusätzlichen Reiz auf die Parathormonsekretion dar, der offensichtlich mehr bei metabolisch-acidotischer Stoffwechsellage wirksam wird.

Die wahrscheinlich vermehrte l,25-(OH)2-Vitamin-D3-Bildung aktiviert die Calcium- und Phosphatabsorption im Darm und zusammen mit Parathormon die Knochenresorption, so dass die unter Acidose renal auftretenden Calcium-und Phosphatverluste, die anfangs zu geringen Serumcalci-umabnahmen führen, so ausgeglichen werden, dass später sogar eine leichte Phosphaterhöhung im Serum resultiert.

Bei der stärkeren Säurebelastung mit 48 mmol H+-Ionen/d tritt die Kompensation des Calciumverlustes aus dem Serum nicht ein, weil Parathormon auch erst am Ende der zweiten Woche der Therapie deutlich ansteigt.

Unter der Cystein-HCl-Belastung von 41 mmol H+-Ionen/d, die einer Sulfat-HCl-Acidose entspricht, treten dagegen während der gesamten Versuchsdauer keine verstärkte Parathormonsekretion und keine Veränderungen der Calcium- und Phosphatwerte im Serum auf, obwohl die Harnaci-

dose sichtbar wird und die Serumsulfatwerte auch leicht erhöht sind. Gleichzeitig ist aber auch die Calcium- und Phos-35 phatmobilisation im Harn schwächer und im Harn keine cAMP-Mehrausscheidung zu beobachten. Lediglich in der ersten Woche der Cysteingabe beobachtet man einen geringen Abfall der 25-OH-Vitamin-D3-Werte im Serum, kombiniert mit einer kurzfristig erhöhten Calcium- und Phosphat-40 ausscheidung im Harn. Trotz gering erhöhter Serumsulfatwerte sind im Blut und Serum schon nach wenigen Tagen der Behandlung mit 41 mmol H+-Ionen/d keine Veränderungen der Blutgasanalysewerte und anderer Parameter des Mineralstoffwechsels mehr erkennbar, obwohl im Harn der 45 Acidoseeffekt voll durchschlägt. Aber auch hier ist die Calcium- und Phosphatausscheidung nur im Beginn der Therapie über ca. 5 Tage erhöht.

Insgesamt kann festgestellt werden, dass die Cysteinbela-stung als Säuretherapie von viel weniger Nebenwirkungen 50 begleitet ist als die bisher übliche NH4CL- oder L-Methio-ninacidose. L-Cystein wird ausserdem viel niedriger dosiert.

10 mmol Säurevalenzzufuhr ergeben eine Harn-pH-Änderung um 0,15 pH-Einheiten. Die zu verabreichenden Mengen sollten davon ausgehend so bemessen werden, dass 55 der Harn-pH sicher unter 6,0 bleibt, aber 5,0 nicht unterschreitet. Zweckmässig sind somit Cystein-HCl-Tagesdosen von 2,25 g in Form von 3 Tabletten zu je 750 mg.

L-Cystein ist als Leberpräparat seit vielen Jahren in der 60 Therapie verwendet worden. Bekannt sind Präparate mit 250 mg/Tablette für Tagesdosen bis 1 g. Es existieren aus dieser Zeit zahlreiche Arbeiten, die sich u.a. mit dem Leberschutz befassen, und zwar einer präventiv und kurativ ne-kroseverhütenden Wirkung.

65 Dass L-Cystein-HCl-HiO als Mittel zur Harnsäuerung besoders günstige Eigenschaften hat, war bislang nicht erkannt worden.

s

Claims

665 773 2 PATENTANSPRÜCHE

1. Nephrologisch-urologisches Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an L-Cystein und/oder pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen des L-Cysteins.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an L-Cystein-HCl • H2O, insbesondere in Mengen von 0,75 g je Tablette bzw. Applikationseinheit.