DE68914922T2 - Verwendung von Inositoltrisphosphat zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Knochenerkrakungen. - Google Patents
Verwendung von Inositoltrisphosphat zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Knochenerkrakungen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens dem spezifischen Isomer D-myo-Inosit-1,2,6-trisphosphat (IP&sub3;) zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung, Linderung oder Bekämpfung von Knochenstörungen bei Säugetieren, einschließlich Menschen.
- Dem Knochen kommen viele wesentliche Funktionen zu wie die starre bzw. starke Stützung von Extremitäten und Körperhohlräumen, die lebenswichtige Organe enthalten. Ferner sind die Knochen entscheidend für die Bewegung und halten ein großes Reservoir von Ionen wie Calcium und Phosphor vor.
- Kontinuierliche Vorgänge, die an Knochenoberflächen ablaufen, halten die Unversehrtheit des Knochen aufrecht.
- Abnormitäten dieser Rückbildungsvorgänge ergeben metabolische Knochenerkrankungen und Knochenstörungen.
- Störungen treten oft auf wegen Änderungen im Status von Vitamin D und seinen Derivaten, beim Gehalt von Calcium, Phosphor, Magnesium, alkalischer Phosphatase und Hormonen aus der Nebenschilddrüse und der Hyperphyse. Diese Erkrankungen weisen eine relativ höhere Häufigkeit bei z.B. der älteren Bevölkerung und bei Frauen nach der Menopause auf.
- Osteomalazie und Rachitis sind Beispiele abnormer genereller Mineralisierung des Knochen, während z.B. Hypercalcemie und Hyperparathyroidismus Störungen darstellen, die im Zusammenhang mit spezifischeren Parametern stehen. Osteoporose ist eine Krankheit, bei der die Absolutmenge an Knochenmaterial unterhalb das für die mechanische Stützung erforderliche Niveau absinkt. Verschiedene Formen von Osteitis wie Paget's Krankheit hängen ebenfalls mit Knochenstörungen zusammen.
- Zur Behandlung von mit Knochenstörungen zusammenhängenden Krankheiten werden verschiedene therapeutische Mittel verwendet, jedoch mit eingeschränktem Erfolg. Vitamin D oder Derivate davon , zusätzliche Zufuhr von Calcium oder Behandlung mit Calcitonin sind Beispiele von Arzneimitteln, die auf diesem Gebiet herangezogen werden. Zur Behandlung von Osteoporose wird auch Östrogen verwendet, während sich Fluorid auch zur Behandlung von Paget's Krankheit einsetzen läßt.
- Die oben genannten Arzneimittel leisten lediglich einen Beitrag zur Regulierung von Symptomen oder von unterschiedlichen Zuständen, sie üben jedoch keinen Effekt auf die zugrundeliegenden Faktoren der Erkrankungen aus. Ferner ergeben viele der verwendeten Arzneimittel ernste Nebeneffekte oder weisen weitere unangenehme Eigenschaften für die Patienten auf. Beispielsweise erhöht die Verwendung von Östrogen die Häufigkeit von Brustkrebs sowie von Thrombosen. Calcitonin muß parenteral verabreicht werden, und einige Patienten entwickeln eine Resistenz gegen seine biologischen Wirkungen bei allergischen Reaktionen. Fluorid ist ziemlich toxisch und gibt Anlaß zu Magenreizungen. Dies alles bedingt einen deutlichen Bedarf für wirksamere und sicherere pharmakologische Verbindungen auf diesem Gebiet.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es in überraschender Weise möglich geworden, die oben genannten Probleme durch die Verwendung von mindestens dem spezifischen Isomer D-myo-Inosit-1,2,6-trisphosphat (IP&sub3;) zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention, Erleichterung oder Bekämpfung von Knochenstörungen bei Säugetieren, einschließlich dem Menschen, zu überwinden und herabzusetzen, wobei die Knochenstörungen mit Knochenentmineralisierung, Osteoporose, Paget's Krankheit, Knochenerosion und Periostitis in Zusammenhang stehen.
- Aus EP 179439 ist eine pharmazeutische Zusammensetzung bekannt, die als pharmazeutisch wirksamen Bestandteil mindestens ein Isomer von Inosittrisphosphat enthält. In der genannten Patentschrift wird der Effekt dieser pharmazeutischen Zusammensetzung für verschiedene Bereiche wie Herzkranzgefäßerkrankungen aufgezeigt.
- In J. Dent. Res. 63 (1984), 890-893, werden die Eigenschaften von Phytolsäure und seinen Inositphosphatderivaten, die sich in der Anzahl der Phosphatatome unterscheiden können, im Hinblick auf die Knochenresorption untersucht. Unter anderem werden auch IP&sub3;-Fraktionen erwähnt, die durch Hydrolyse von Phytat durch Phosphatase-Enzyme oder durch Säure erhältlich sind (erste Seite, rechte Spalte, erster vollständiger Absatz). Wie aus Seite 890, letzter vollständiger Absatz, bezüglich der Hydrolyse, die zu Fraktionen verschiedener Isomerer führt, die eine bestimmte Menge Phosphatatome enthalten, klar hervorgeht, "wurde bei dieser Untersuchung kein Versuch unternommen, Isomere abzutrennen", so daß die gezogenen Schlußfolgerungen auf dem Verhalten einer Fraktion basieren, die eine ganze Reihe vieler Strukturisomerer enthalten kann. Auftrennung und Identifizierung spezifischer Isomerer gestalten sich sehr schwierig.
- Im Stand der Technik der genannten Hintergrundbezugsliteratur werden auch gewisse Überlegungen über die in vitro-Effekte von IP's und Diphosphaten auf Knochen und Knochenzellen angestellt, und es wird ausgeführt, daß letztendlich zu ermitteln ist, ob unerwünschte Effekte, ähnlich den sich aus der Verwendung von Diphosphaten ergebenden, aufgefunden werden, wenn Phytat oder seine Derivate systematisch in der Behandlung metabolischer Knochenerkrankungen eingesetzt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung verschiedener Knochenstörungen wie Osteoporose, Paget's Krankheit, Erosion von Knochen, z.B. Zerstörung von Gelenksoberflächen, sowie verschiedener Formen von Periostitis.
- In bevorzugten Ausgestaltungsformen der Erfindung betreffen die entsprechenden Knochenstörungen Osteoporose, Erosion von Knochen, Periostitis und Paget's Krankheit.
- Die Herstellung von IP&sub3; und die Isolierung der verschiedenen Isomeren davon sind in US 4.777.134 offenbart. Die IP&sub3;-Isomeren können auch durch synthetische Verfahren, chemische oder enzymatische, hergestellt werden, ausgehend von z.B. Inosit und einer Phosphorquelle. Ferner sind mikrobiologische Herstellungsverfahren unter Einschluß von Hybrid-DNA-Verfahren von IP&sub3; ebenfalls geeignet.
- Die Struktur von IP&sub3; und die verschiedenen Isomeren davon sind in US 4.735.936 und US 4.797.390 offenbart.
- Das erfindungsgemäß verwendete Medikament liegt in geeigneter Weise in Einheitsdosierungsform vor. Tabletten, Körner oder Kapseln stellen geeignete Verabreichungsformen für eine solche Einheitsdosierung dar. Ferner lassen sich Tabletten und Körner leicht oberflächenbehandeln, so daß ein enterischer Überzug bereitgestellt wird, um unkontrollierte Hydrolyse im Magen zu verhindern und eine gewünschte Absorption im Darm herbeizuführen. Weitere geeignete Verabreichungsformen sind eine Form zur langsamen Freisetzung und transdermalen Verabreichung. Übliche pharmazeutisch zulässige Additive, Exzipienten und/oder Träger können im Medikament enthalten sein. Die Tabletten oder Körner können auch ein Disintegrationsmittel enthalten, das den leichten Zerfall der Tabletten bzw. Körner im Darm herbeiführt. In bestimmten Fällen, insbesondere in Akutsituationen, ist es bevorzugt, die Einheitsdosierungsmenge in Form einer Lösung zur intravenösen Verabreichung zu verwenden.
- Das Medikament kann auch als solches aus IP&sub3; allein ohne jede Additive, Exzipienten oder Träger bestehen.
- Falls gewünscht, kann das Medikament frei von anderen Inositphosphaten, IP&sub1;, IP&sub2;, IP&sub4;, IP&sub5; und IP&sub6; vorliegen. Demgemäß kann die Mischung von IP&sub3;-Isomeren eine Reinheit von 90 bis 100%, wie 93 bis 100% oder bevorzugt 95 bis 100%, aufweisen.
- Alternativ dazu, kann das Medikament aus einem oder mehreren spezifischen IP&sub3;-Isomeren bestehen oder diese enthalten, welche jeweils in im wesentlichen reiner Form vorliegen. So können die verschiedenen Isomeren auseinander in im wesentlichen reiner Form isoliert werden, was bedeutet, daß sie eine Reinheit von 80 bis 100%, wie 82 bis 100% oder 85 bis 100%, vorzugsweise 90 bis 100%, aufweisen. Da sich die Isomeren in reiner Form herstellen lassen, können sie natürlich in jedem Mengenverhältnis gemischt werden.
- Das Medikament kann aus IP&sub3; bestehen, worin das genannte IP&sub3; durch mindestens eines von IP&sub6;, IP&sub5; oder IP&sub4; und durch eine abbauende Substanz wie ein zur Bildung von IP&sub3; geeignetes Enzym bereitgestellt ist.
- In den meisten Fällen eignet es sich, daß das oder die zur Herstellung des Medikaments gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete(n) IP&sub3;-Isomer(en) in Salzform vorliegen, um die Mineralbilanz nicht negativ zu beeinflussen. Das Salz sollte vorzugsweise aus einem Natrium-, Kalium-, Calcium- , Zink- oder Magnesiumsalz oder aus einer Mischung von zwei oder mehreren dieser Salze bestehen. Calcium- und Zinksalze oder Mischungen dieser Salze sind besonders bevorzugt. Das Isomer von IP&sub3; kann auch teilweise als ein Salz von einer oder mehreren physiologisch verträglichen Verbindungen der Lanthanidenreihe vorliegen.
- Aus oben genannten Gründen ist es auch von Vorteil, daß das Medikament einen Überschuß oder eine Extrazuzgabe von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Salz aus Calcium, Zink oder Magnesium und einer Mineralsäure oder organischen Säure enthält. Dies ist besonders wertvoll für ältere Personen, denen es oft an diesen Mineralen mangelt.
- Zur Verabreichung an menschliche Patienten geeignete Dosierungen können routinemäßig vom Durchschnittsfachmann durch Erweiterung der bei Tieren mit verschiedenen Dosierungsmengen erhaltenen Ergebnisse ermittelt werden. Die bevorzugte Dosierungsmenge für Menschen fällt in einen Bereich von 0,1 bis 1000 mg, insbesondere 0,1 bis 200 mg, IP&sub3;/Tag/kg Körpergewicht.
- In Tierversuchen wurden keine toxischen Effekte nach Verabreichung sehr hoher Dosismengen an IP&sub3;, 160 mg/kg Körpergewicht durch intraperitoneale Injektion in Mäuse, festgestellt.
- Das Medikament enthält gewöhnlich 0,01 bis 1,5 g, wie 0,05 bis 1,3 oder bevorzugt 0,1 bis 1 g, IP&sub3; pro Einheitsdosismenge.
- Gemäß der Erfindung ist das Isomer von IP&sub3; D-myo-Inosit-1,2,6- trisphosphat.
- Eine Funktionsweise des Medikaments ist es, Schäden an Membranen verschiedener Zelltypen, jedoch insbesondere an Zellmembranen von Plättchen, Erythrozyten und endothelialen Zellen, umzukehren, zu verhindern oder zu lindern. Die Verwendung des Medikaments führt zu einer verbesserten Stabilisierung, einer herabgesetzten Empfänglichkeit für Deformationen und einer verbesserten Funktion der Zelltypen. Ferner werden Parameter wie Aggregierbarkeit und Adhäsion an z.B. Gefäßwände herabgesetzt.
- Die Verwendung des Medikaments beeinflußt die Gehaltsspiegel und Wirksamkeiten alkalischer Phosphatase.
- Ferner wird eine Normalisierung des Inosit-Metabolismus bei der Verabreichung des Medikaments gemessen. Weitere Ergebnisse der Verwendung des Medikaments betreffen die Regulierung der Membranflüssigkeit, die Einverleibung von Komponenten wie Cholesterin und die Erzeugung, Einverleibung und den Abgleich von bzw. unter verschiedenen Phospholipiden.
- Ein weiteres Ergebnis der Verwendung des Medikaments betrifft die Regulierung des Elektrolytgleichgewichts der Zelle. Beispielsweise kann die Regulierung intrazellulärer und extrazellulärer Gehalte von Calcium, Kalium, Chlorid, Phosphat usw. genannt werden.
- Aktivität und Reaktionsfähigkeit der Zelloberfläche gegenüber bzw. auf äußere Stimuli über Rezeptor-Aktivierung/Deaktivierung infolge z.B. einer Phosphorylierung stellen weitere Parameter dar, die durch den Einsatz des Medikaments beeinflußt werden.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In Beispielen 1 bis 2 ist die Herstellung von IP&sub3; angegeben, wohingegen in Beispielen 3 und 4 die Zubereitung von Lösungen und Tabletten von D-myo- Inosit-1,2,6-trisphosphat dargestellt ist. Beispiele 5 bis 7 betreffen den Effekt von IP&sub3; auf verschiedene Typen von Knochenstörungen.
- Eine Menge von 1,4 kg Natriumphytat (aus Mais, Sigma Chemical Co) wurde in 1200 l Natriumacetat-Puffer von pH 4,6 gelöst. 100 kg Bäckerhefe von Jästbolaget, Schweden (Trockensubstanz: 28%, Stickstoffgehalt: 2%, Phosphorgehalt: 0,4%) wurden unter Rühren zugegeben und eine Inkubation bei 45ºC durchgeführt. Die Entphosphorylierung wurde durch Bestimmung des freigesetzten anorganischen Phosphors verfolgt. Nach 7 Stunden, als 50% anorganischer Phosphor freigesetzt waren, wurde die Hydrolyse durch Zugabe von Ammoniak bis zu einem pH von 12 angehalten. Die Suspension wurde zentrifugiert und der Überstand gesammelt.
- 800 l des Überstands ließ man durch eine Ionenaustauschersäule (Dowex 1, Chloridform, 100 cm x 150 cm) laufen, und es wurde mit einem Lineargradient von Salzsäure (0 bis 0,7 N HCl) eluiert.
- Die in Beispiel 1 erhaltene Fraktion mit einem Phosphor/Inosit-Verhältnis von 3:1 wurde neutralisiert und als Calciumsalz ausgefällt. 100 mg des Niederschlags wurden durch H-NMR analysiert. Die Meßergebnisse zeigen, daß der Peak aus D-myo-Inosit-1,2,6-trisphosphat besteht.
- 0,5 g Natriumsalz von IP&sub3; und 0,77 g NaCl wurden in 98,73 ml Wasser zur Injektion aufgelöst, um eine Lösung zu bilden, die sich zur Injektion in eine Person oder ein Tier eignet.
- Tabletten des Calciumsalzes von D-myo-Inosit-1,2,6-trisphosphat wurden auf folgende Weise hergestellt. 50 g Calciumsalz von D-myo-Inosit-1,2,6- trisphosphat, 132 g Lactose und 6 g Acacia wurden vermischt. Gereinigtes Wasser wurde dann der Mischung zugefügt, worauf das Vermischen fortgesetzt wurde, bis eine geeignete Konsistenz erhalten wurde. Die Mischung wurde gesiebt und getrocknet. Dann wurde die Mischung mit 10 g Talkum und 2 g Magnesiumstearat abgemischt. Diese Mischung wurde zu Tabletten von jeweils 200 mg Gewicht verpreßt.
- Injektion von Freund's vollständigem Adjuvans in Ratten führt zur Entwicklung verschiedener Formen von Knochenstörungen.
- 13 männliche Ratten mit einem Gewicht von ca. 200 g wurden in zwei Gruppen eingeteilt.
- Die Tiere in beiden Gruppen wurden mit Halothan betäubt, und es wurde ihnen intradermal an der Schwanzbasis 0,1 ml Adjuvans-Lösung (Myo-Bakterium butylricum, 10 mg/ml in Paraffinöl) am Tag 0 injiziert.
- Die sieben Mäuse in Gruppe 1 erhielten täglich subkutane Injektionen von 50 mg D-myo-Inosit-1,2,6-trisphosphat (IP&sub3;) über die Versuchsdauer (25 Tage), während die sechs Ratten in Gruppe 2 als eine Vergleichsgruppe dienten und täglich Injektionen mit Kochsalzlösung erhielten. Am Ende des Versuchs wurden die Tiere getötet und die linken hinteren Gliedmaßen in einer Kochsalzlösung fixiert, in Wasser gewaschen, getrocknet und geröngt. Die Röntgenstrahl-Einheit ist vom mikrofokalen Typ, und die aufgenommenen Röntgenbilder weisen eine 10-fache Vergrößerung auf.
- Jedes Röntgenbild wurde auf Vorliegen und Stärke von Knochenmineralisierungen in den folgenden Gradstufen bewertet:
- Grad 0: Normal
- Grad 1: Schwache Gelenksosteoporose
- Grad 2: Ernste generalisierte Osteopropose mit pathologischen Frakturen
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben: Tier Nr. (Grad) Gruppe
- Wie ersichtlich, setzt die Behandlung mit IP&sub3; (Gruppe 1) das Auftreten und die Stärke von Osteoporose herab, verglichen mit der Kontrollgruppe (Gruppe 2).
- Die Röntgenbilder, die wie in Beispiel 5 beschrieben erhalten wurden, wurden blind auf Vorliegen und Stärke von Knochenerosionen in den folgenden Gradstufen bewertet:
- Grad 0: Normal
- Grad 1: kleine knochige Unregelmäßigkeiten an Ecken von Gelenksoberflächen
- Grad 2: Vollständige Zerstörung der Gelenksoberflächen.
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben: Tier Nr. (Grad) Gruppe
- Die Behandlung mit IP&sub3; (Gruppe 1) setzt Auftreten und Stärke von Knochenerosion herab, verglichen mit der Kontrollgruppe (Gruppe 2).
- Die Röntgenbilder, die wie in Beispiel 5 beschrieben erhalten wurden, wurden blind auf Vorliegen und Stärke von Periostitis in den folgenden Gradstufen bewertet:
- Grad 0: Normal
- Grad 1: dünne Schichten neuen Knochenmaterials
- Grad 2: Ernste irreguläre knochige Fortpflanzung
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben: Tier Nr. (Grad) Gruppe
- Die Behandlung mit IP&sub3; (Gruppe 1) setzt Auftreten und Stärke von Periostitis herab, verglichen mit der Kontrollgruppe (Gruppe 2).
Claims (5)
1. Verwendung von mindestens dem spezifischen Isomer D-myo-Inosit-1,2,6-
trisphosphat zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention, Linderung
oder Bekämpfung krankhafter Knochenstörungen bei Säugetieren,
einschließlich dem Mensch, wobei die Knochenerkrankungen Knochenentmineralisierung,
Osteoporose, Paget's Krankheit, Knochenerosion und Periostitis betreffen.
2. Verwendung gemäß Anspurch 1, worin das genannte Inosittrisphosphat in
Salzform vorliegt.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das genannte Inosittrisphosphat-
Salz ein Salz von Natrium, Kalium, Calcium oder Zink ist.
4. Verwendung gemäß jedem Anspruch 1 bis 3, worin das Medikament in
Tabletten- oder Granulatform vorliegt.
5. Verwendung gemäß jedem Anspruch 1 bis 3, worin das Medikament in Form
einer Lösung vorliegt.
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