DE3439157A1

DE3439157A1 - 2h-azeto(2,1-a)isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3439157A1
Application number: DE19843439157
Authority: DE
Inventors: Gábor Dipl.-Chem. Dr. Bernáth; László Dipl.-Pharm. Dr. Dénes; Elemér Dipl.-Chem. Ezer; Ferenc Dipl.-Chem. Dr. Szeged Fülöp; György Dipl.-Pharm. Dr. Hajós; Alajos Dipl.-Chem. Dr. Kálmán; Jenö Dr. Szeged Kóbor; Eva Dr. Pálosi; Pál Dipl.-Chem. Dr. Budapest Sohár; László Dr. Budapest Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1983-10-25
Filing date: 1984-10-25
Publication date: 1985-05-02
Also published as: DE3439157C2; CH666271A5; FI844188A0; DK508784A; DK158985B; FI76799C; BE900882A; FR2553772B1; SE8405332L; SE8405332D0; CA1253156A; US4622327A; FI76799B; DK158985C; GB8426943D0; DK508784D0; GB2154234A; HU186810B; IT8423306A1; JPH0561275B2

Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT

VIiR: 101265

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P 2 065

Patentansprüche und Beschreibung

zur Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGY^SZETI GYAR R.T.

Budapest, Ungarn

betreffend

2H-Azetor2,1-a]isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit fiebersenkender, schmerzstillender, krampflösender, Tetrabenazin entgegenwirkender antiallergischer und die Magensäuresekretion hemmender Wirkung.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Isochinolinderivate mit überlegenen pharmakologisehen, insbesondere fiebersenkenden schmerzstillenden, krampflöe^r^en, Tetrabenazin entgegenwirkenden, antiallergischen und die MagensäureSekretion hemmenden, Eigenschaften, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind 2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel

(D

. und Rp für [eine] Hydroxygruppe(n) beziehungsweise [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoff at om( en) stehen

eine Hydroxygruppe, ein Halogenätom oder einen Acylrest der allgemeinen Formel

Il X

in welchletzterer

R₁, für einen, gegebenenfalls, vorzugsweise durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4· Kohlenstoffatom(en), Halogenatom(e) und/oder Nitrogruppe(n), substituierte[n], Ehenylrest steht und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,

bedeutet,

sowie Säureadditionsalze, Metallsalze und quaternären Ammoniumsalze.

Der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für den beziehungsweise die R^. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können,

kann beziehungsweise können geradkettig und/oder verzweigt, zum Beispiel [ein] Methoxy-, Ä'thoxy-, n- und/oder i-Propoxy-, n-, sek.- und/oder tert.-Butoxy-, n- und/oder i-Pentoxy- und/oder n- und/oder i-Hexyloxyrest(e), sein.

Auch der beziehungsweise die Alkyl- und/oder Alkoxyrest(e), durch welche[n] der Phenylrest, für den Rj, steht, substituiert sein kann, kann beziehungsweise können geradkettig oder verzweigt sein.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n] R^. und/oder R« stehen ka<in beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en). Es ist auch bevorzugt, daß Ry. und R^ identische Reste bedeuten.

Ferner ist es bevorzugt, daß das beziehungsweise die HaIogenatom(e), für welche[s] R, stehen kann und/oder durch welch[s] der Phenylrest, für den R^, steht, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind, wobei Chlor besonders bevorzugt ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkyl- und/oder Alkoxyrest(e), durch welche[n] der Phenylrest, für den R^, steht, substituiert sein kann [ein] solche[r] mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße 2H-Azeto^'Vajisochinolinderivate sind 1-(Chlormethyl)-7,8-dimethoxy-1,4,5,9b- -tetrahydro-2H-azeto[2,1-a]isochinolin und 1-(Chlormethyl)-7,6- -diäthoxy-1,4,5,9"b-tetrahydro-2H-azeto[2,1-a]isochinolin sowie ihre Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 1-[1'-(Halogenmethyl)-1'-(substituiertes methyl)-methyl]-1,2,3*4·- tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel

N-H

Hai

(III)

und

die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für ein Halogenatom steht,

oder Säureadditionssalze derselben in alkalischem oder neutralem Medium cyclisiert werden und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise 1 oder mehr Substituenten R,. und/oder Rp und/oder R, der erhaltenen 2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate in [einen], ebenfalls unter die Definition(en) von R- ,. Rp und/oder R^ fallende[n] andere[n] Substituenten überführt werden und/oder gegebenenfalls die erhaltenen 2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) in Salze überführt oder quaternisiert werden oder die erhaltenen Salze der 2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) in die entsprechenden freien Basen 2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) und/oder in andere Salze überführt werden. ^₀

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen iOrmel (III) sind neu. Sie können gemäß der gleichzeitig am 25· Oktober 1984 eingereichten der ungarischen Patentanmeldung Nr. 3653/83 entsprechenden europäischen Patentanmeldung der Anmelderin hergestellt werden. Am vorteilhaftesten ist es, durch die Umsetzung eines entsprechenden 1-Methyl-3,4—dihydroisochinolin-Derivates oder eines entsprechenden 1-(ß-Hydroxyäthyl)-3,4-dihydroisochinDlLns mit Formaldehyd, Formaldehydhydrat oder trimerem Formaldehyd in alkalischem Medium und anschließendes Hydrieren zunächst eine analoge Verbindung herzustellen, in der H, Hydroxygruppe bedeutet und auch an der Stelle von Hai eine Hydroxylgruppe vorliegt. In dieser Verbindung kann dann die eine Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom, die andere gewünschtenfalls gegen eine sonstige, in die Definition von It, fallende Gruppe ausgetauscht werden.

Der Ringaohluß der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii1) wird zweckmäßig in einem inerten organiaohen Lösungsmittel, vorzugsweise aliphatischen Alkoholen

mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, oder Ketonen, wie Aceton, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Benzol, vorgenommen. Wird die Verbindung der allgemeinen Porael (HI) in Form ihres Säureadditions3alzes eingesetzt, so muß das Medium gesondert alkalisch eingestellt werden. Dazu kann zum Beispiel Jfatriumhydroxyd verwendet werden. Die 3aae setzt die Vorbindung der allgemeinen Formel (ΠΓ) aus ihrem Säureadditionssalz frei und katalysiert den Ringsohliiß. Unter diesen Bedingungen verläuft der Hingschluß auch bei Raumtemperatur, ein leichtes Erwärmen jedooh be-

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3chleunigt die Reaktion. Wird die Verbindimg der allgemeinen Formel (G[I) in Form der freien 3aae eingesetzt, ao führt man den Ringschluß zn-ölen; aß ig bei erhöhter Temperatur, insbesondere an Siedepunkt de3 Reaktionsgemische aua.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzen nit geeigneten Säuren zu ihren Säureadditionssalzan umgesetzt werden. Bevorzugt werden dazu physiologisch verträgliche Säuren verwendet. Die Verbindungen dar allgG^sinaa Formel (I) können mittels an aioh bekannter Methoden der Quaternisierung in ihre quaternären Ammoniumssalze überführt werden.

Zur Herstellung der Säureadditionsaalze wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gelöst. Zu der Lösung dosiert man die betreffende Säure oder deren mit einem Lösungsmittel bereitete Läsung so lange, bis das Gemisch schwach 3auer reagiert. Das ausgefallene Säuroadditionaaalz wird auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durah Filtrieren, aus dam Reaktionsgemisch abgetrennt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine! Formel (I) beziehungsweise ihre Salze können gewünschtenfalls - zum Beispiel durch Umkristallisieren welter gereinigt werden. Die zum Umkristallisieren geeigneten Lösungsmittel werden den Löslichkeits- und Kriatallisationseigenschaften des zu kristallisierenden 3toffe8 entsprechend gewählt.

Gewünschtenfalia können die in Fora eines Säureaiditionaaalzes erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise aua ihren Salzen freigesetzt werden. _ ^2

Wie bereits erwähnt, können die Gruppen R. und/oder Rp und/oder R, gewünschtenfalls zu anderen, unter die Definitionen von R/j , R2 und R, fallende Gruppen umgebildet werden. So können aus den Hydroxygruppen R,. und/oder R_? und/oder R₂ durch Veräthern in literaturbekannter Weise die entsprechenden Alkoxygruppen R^ , Rp und/oder R, gebildet werden. Eine Methylierung wird am zweckmäßigsten mit Diazomethan oder Dimethylsulfat vorgenommen, während zur Substitution mit höheren Alkylgruppen zum Beispiel die entsprechenden Alkyljodide verwendet werden. Die in den erwähnten Stellungen Alkoxygruppen enthaltenden Verbindungen können in bekannter Weise, zum Beispiel durch Erwärmen mit Jodwasserstoffsäure oder mit Hilfe von wasserfreiem Aluminiumchlorid, zu den entsprechenden Hydroxyderivaten umgesetzt werden. Die als Substituenten R^ eine Hydroxygruppe enthaltenden Verbindungen"können auch über die entsprechenden Halogenderivate erhalten werden, während die Gruppe der allgemeinen Formel (II) auch nachträglich mit einem zum Einbringen dieser Gruppe geeigneten Acylierungsmittel ausgebildet werden kann.

Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindung(en) als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en), enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nämlich wie bereits erwähnt biologisch aktiv, insbesondere mit fiebersenkender, schmerzstillender, krampfhemmender, Tetrabenazin entgegenwirkender, antiallergischer und die Magensäuresekretion hemmender Wirkung.

Die Arzneimittelpräparate können hergestellt werden,

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indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliches Salz, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen, mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen '!'rager-, Streck- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten zubereitet.

Zur Zubereitung der Arzneimittelpräparate können als Trägerstoffe zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose (Milchzucker), Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und/oder Pflanzenöle, wie Erdnußöl und/oder Olivenöl, verwendet werden. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Darreichungsformen, zum Beispiel festen Präparaten (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, Pillen, Suppositorien) oder flüssigen Präparaten (aim Beispiel mit öl oder Wasser bereitete Loangen oder Suspensionai, Emilsicnen, Sirupe, teichgelatinekapseln, mit Öl oder Wasser bereitete injizierbare Lösungen oder Suspensionen) zubereitet. Die Menge des festen Träger3toffes iet ia einem weiten Bereich variierbar und beträgt pro Darreichung3-einheit vorzugsweise etwa 25 mg bis i g. Dia Präparate können gegebenenfalls die in der Arzneimittelindustrie üblichen Hilfsatoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Stablli3ierung3-, Setz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotisohen Druckes, Puffer, Duft- und Gesohmacksatoffβ,enthalten. Die Präparate können ferner gegebenenfalls wtitere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten, ohne daß eine aynergiatischa Wirkung einträte. Die Präparate werden zweakcäßig in der gewünschten Terabreichungsweiae entsprechenden Dosiereinheiten zubereitet. Die Herstellung der Präparate erfolgt mit den Ubliohan Methoden, wie Sieben, Termischen und Granulieren der erforderlichen Komponenten, Pressen oder-Auflösen. Die Präparate können weiteren in der Arzneicsittelherstellung üblichen Arbeitagängen (zum 3eiapiel ^Sterilisieren) unterzogen werden.

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Methoden und Sr^ebnj33e der pharmakologijchen Untersuchungen

Zu den Untersuchungen wurden 18-22 g schwere C?LP (LATI) Mäuse beiderlei Geschlechts und 160-180 g sahwera sennliche Han. ifistar (LATI) Ratten herangezogen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden Jeweils eine Stunde vor dem Sxperinent in einer Dosis von 30 zg/kg Körjer-

P-'

gewicht in ?ona einer 5 ,* TWSiR 80 enthaltenden Suspension oral verabreicht.

METHODE*

1. Maxicaler Blektrosohook (Maus)

Der Schock wurde durch eine corneal« Elektrode übertragen (20 CiA, 0,2 as, HSS-Sohockgerät Typ 207). Ale geschützt wurden diejenigen Tiere bttraahtat, bei denen durch dia

iTirkung der Behandlung der tonisoha extensori3che Krampf* anfall ausblieb (Swinvard et al.: J. Pharaacol. 2xp, üher. 106, 319 /1952/).

2. Matrazolkrampf (Maus)

Den Tieren wurden nach der Vorbehandlung aubcutan 125 mg/kg Pantylentetrazol appliziert. Als geschützt wurden diejenigen überlebenden Tiere batraohtet, bei denen a) der klonisohe, b) der tonische extenaoriaoha Krampfanfall ausblieb. Beobachtungsdauer: eine Stunde (Everett L.M. und Richards R.K.: J. Pharmaool. 3xp. Thar. 81« 402 /1944/).

3. Hemnrwirkung auf die durch Tatrabanazln ausgelöste Katalepsie (Ratte)

Die zu untersuchenden Substanzen wurden eine Stunde vor der Applikation dea Tetrabenazina (30 mg/kg i.p.) verabreicht. Als lcataleptiach wurden diejenigen Tiara

betrachtet, die - ihre 7orderpfoten waren auf eine 7 c= hche Säül· =;;l»g* »nrd«n - ihre bizarre Körperhaltung nicht innerhalb von 30 Sekunden korrigierten (Delay J. und Denijcer P.: Compt. Rend. Cong. Med. Alenistes Seurologista 1£, 4-97 /Luxemburg/).

4. Messung der schnerzstillenden lYirkung (Maus) Sine Stunde nach der Vorbehandlung wurden den Tieren als Schmerzreiz 0,3 ml 0,6 £ige Essigsäure i.p. applizlert. Die Häufigkeit des ifrithing-Syndroma wurde über 30 Minuten registriert. Die durch die Behandlung eintretende Änderung wurde auf den Durchschnittswert der Häufigkeit des irithing-Syndroma in dar Kontrollgruppe bezogen '-^d dor üatersohied Ln Prozent ausgedrückt (Koater R. et al.: Sxp.- Ther. 72.:74 /1941/).

5. ?iabers<3iLkende itirkung (Ratte)

An den Tieren wurde ait Sierhefesuspension (0,5 > Bierhefe, 1 ί Guaifli arabicum, 0,3 al s.a.) Hypertharaie induziert. Hach 4 Stunden wirden die Tiere alt den zu LLE.Versuchenden Substanzen behandalt, ihre tracheale

Temperatur wurde 4 Stunden lang jede Stunde ait einem 2LA3-Thermoraeter (Typ T3-3) gemessen. Dia fiebersenkende Wirkung wird durch die in Prozent ausgedrückte Anzahl derjenigen Tiere angegeben, deren Temperatur um wanigste:i3 Ί C niedriger «ar als die Durchachnit ta tempera tür der mit Lösungsmittel behandelten Kontrollgruppe (Nimegeer3 G.J.3. et alx Arzneim. Forsch. 2^:15/9 /1974/).

Geprüfte erfincLxuigsgeniäße Verbindungen:

242 * l-(ChlormethylJ-7,8-dimethoi3-l,4_l5,9b-tetrahjdro-2H-

azeto[2,a-a]iaochinolin . HP 745 - l-(Chlormethjl)-7,a-diäthoxy-l,4,5,9b-tatrahydro-2H-azetoC2,a-aJisochinolin · HCl

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Die fiebersenkende und aohinerzatillende Wirkung der Verbindung 242 ist günatiger als die dea Hatriumaalioylata. Während letzteres bei der angewendeten Methode in einer Dosis von 30 mg/kg wlrkungaloa war, senkte die Terbindung 242 in der gleichen Dosis die Häufigkeit dea mit Essigsäure induzierten iTrithing-Syndrocia um 30 ;£. Auoh die fiebersenkende Wirkung der getesteten Verbindung 242 iat stärker ala die dea Natriunsalicylata. Die gefundenen (Torte aind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

,Tirk ung 242 745 Na-SaIIo glat

Krampfheomende Wirkung

Maximaler Elektroachook - 20,0

Metrazol a) - - -

Wetrazol b) 20,0

Schmerzstillende Wirkung (%) 30,0

Fiebersenkende Wirkung (<) 75,0*

- « wirkungslos χ - SD₅₀ mg/kg p.o.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

24	.0*	20,	0
20	.0	113,	O¹
30	I⁰	11O₁	O¹

2H-azeto[2_tl-a]isoohinolixi-hydrojodid 5.1 g (0,015 Mol) l-n>i3(Chlornethyl)-methyi;j-6,7-dinethoij-l,2,3,4-tetrahydroisoohinolin-hjdroohlorid werden in 24 ral Aceton suspendiert. Zu der Suspension werden 6,0 nl einer 10 %igen methanolischen Natriuohjdroxydlösung (0,015 Mol) gegeben. Naoh 5 Minuten wird die Lösung durch ein Faltenfilter filtriert. Zum Filtrat

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werden 2,3 g (0,0153 Mol) Natriumjodid gegeben. Nach zweitägigen Stehen werden die Kristalle auf einem Glasfilter abfiltriert und aus einen Aoeton/Ather-Gemisoh uakristallisiert. Die Titelverbindung bildet Kristalle, die blaßbeigefarben sind. Schmelzpunkt ι 202-205 °C. Ausbeute: 4,6 g (78 %).
Analyse für C₁₄H₁₉ClJBO₂ (M- 395,67) berechnet, *: C 42,50 H 4,84 Ii 3,54 gefunden, it C 43_tO7 H 4,93 H 3,41 «

Beispiel 2

l-(3enzoyloxynethyl)-7,8-dituethoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azato [2,l-a]i3ochinolin-hydrochlorid

4,26 g (0,ul Mol) i-fl'-ChlorTnethyl-l'-Cbenzoyloxy-aethyl)-tnethylJ-6,7-diEethoxy-l,2,3,4-tetrahydroi3ochinolin-hydroohlorid werden in 20 al wasserfreiem Aceton suspendiert. Zu der Suspension wird unter achwachen Srvrärnon 0,01 Mol Natriumhydroxid in 5 ml Methanol gegeben. Das ausgefallene Natriumchlorid wird auf einem Faltenfilter abfiltriert, und das Plltrat wird 10 Stunden lang gekocht. Danaoh wird die Lösung zwei Tage lang bei +4 C stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert und

It I«

aus Athanol/Ather umkristallisiert. 2,4 g (61,5 ^) der Titelverbindung werden auf diese Weise gewonnen. Schmelzpunkt 1 172 °C.

Analyse für C₂₁H₂₄ClNO₄ (M - 389,87) berechnet, $1 C 64,69 H 6,20 N 3,59 Cl 9,09 gefunden, *: C 63,96 H 6,49 N 4,19 Cl 9,50

- 18 -

Beispiel 3

l-(Hydroxymethyl)-7,8-dimethoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azetoC2_ll-aJi30Ghinolin-hjdroohlorid

3,22 g (0,01 Mol) dea gemäß Beispiel 2 hergestellten l-(Benzoyloxy-methyl)-7,8-dimethoxy-l,4,5,9b-tetrahydjro-2H-azeto[2,l-a]isoohinolin^hydroohlorid3 werden in einem Geaisoh aus 50 ml 5 %iger Salzsäure und 20 ml Äthanol 2 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird eingedampft und

der Rückstand durch Yerreiben mit Äther kristallisiert. flach Umkristallisieren aus Äthanol aohnilzt das- Produkt bei 219-221 °C (unter Zersetzung). Ausbeute: 61 %. Analyse für C₁₄H₂₀ClUO₃ (M - 285,76) berechnet, %t C 58,85 H 7,05 N 4,90 Cl 12,41 gefunden, %'. C 58,59 H 7,44 N 4*6? ^cl 1^?,⁶7 ^

Beispiel 4

l-(Hydroiynethyl)-7,8-diaethozy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1-aJ isoohinolin-hydrochlorid

Die Titelverblnduag wird durch gemäß Beispiel 2 vorgenocnenes Ucaetzen von 3,22 g (0,01 Mol) l-B.'-(Chlormethyl)-1'-(hydroxymethyl)-methyl]-6,7-d.imeth.oxy-1,2,3,4-tetrahydroisoohinolln-hydrochlorid mit Natriumhydroxyd in 73 /tiger Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt 1 220-222 ⁰C. Die Spektraldaten des Produktes stimmen mit denen dea gen aß 3eispiel 3 erhaltenen überein.

Beispiel 5

l-(Benxoyloxy-Q6thyl)-7,8-di3Jtthoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2S-azeto[2,l-a]iaoohinol±n-hydroohlorid

2,85 g (0,01 liol) dea gemäß Beispiel 4 hergestellten l-(Hydroxymathyl)-7,8-dimethoxy-l,4,5,9b-tttrahydro-2H-azeto [2,1-aJisoohinolin-hydrochlorid« werden naoh der üblichen üethod· von 3chotten-3aumann mit 3enzoylchlorid acj-liert. IUn erhält die Titelverbindung in 69 £iger

- 19 -

Ausbeut·. Schmelzpunkt! 170-172 °C. Die Spektraldate a der Verbindung stimmen mit denen der Verbindung gemäß Beispiel 2 überein.

:, Beispiel 6

l-(Chlornethyl)-7,8-diiithoxy-l,4_>5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,l-a]isoohinolln-hydrochlorid

Kan arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, geht jedooh von l-rbis(Chlormethjl)-methyi;]-6_t7-diäthoxj-l,2,3,4-tetrahydroisoohinolin-hydroohlorid aus. Die in 75 %iger Ausbeute erhaltene Titelverbindung sohnllzt bei 130-131 °C (Athanol/lther),

Analjee für ^c _l6 ^H ₂₃ ^cl₂ ^H02 ^(K " 332,27) bereohnet, %t C 57,84 H 6,98 N 4,22 gefunden, %: C 57,52 H 7,38 N 4,35

Beispiel 7

l-(Chlornethjl)-7,8-diäthoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-ezeto [2,l-a]isoohinolln

Zu der Suspension von 3,69 g (0,01 Mol) 1-[bis(Chloraethyl)-methyl]-6,7-diäthoxy-l,2,3,4-tetrahjiroisoohinolin in 50 ml nasserfreiem Benzol werden 5 nil Trläthjlamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage lang stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Hüokstand wird in Wasser gelöst und die Lösung dreimal tait je 50 ml

Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird getrocknet und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Äther unkristallisiert. Ausbeute: 79 %, Sohmp.: 91-93 °C, Analyse für C₁₆H₂₂₂

berechnet, %t C 64,96 H 7,49 H 4,73 gefunden, *t C 64,98 H 7,73 N 4,61 c

Aus einem kleinen Teil des Produktes wird das Hydrochlorid gebildet. Dieses sohmilzt bei 129-130 °C und zeigt mit dem Produkt gemäß Beispiel 6 keine Schnelzpunktsdepreesion.

Zusammenfassung

Claims

-Χ

Patentansprüche

2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel

(D ,

und

für [eine] Hydroxygruppe(n) beziehungsweise [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) stehen und

eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen Acylrest der allgemeinen Formel

- 0 - 0 - H₁,

in weichletzterer

für einen, gegebenenfalls, vorzugsweise durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit

3Λ39157

1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4- Kohlenstoffatom(en), Halogenatom(e) und/oder Nitrogruppe(nX sub st ituierte[n], Phenylrest steht und

X ein Sauerstoff- oder

Schwefelatom darstellt,

bedeutet,

sowie ihre Säureadditionssalze, Metallsalze und quaternären Ammoniumsalze.

2.) 2H-Azeto[2,1-ajisochinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n] R. und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

3.) 2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), für welchefs] R, stehen kann und/oder durch welche[s] der Phenylrest, für den R. steht, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.

4.) 2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkyl- und/oder Alkoxyrest(e), durch welche[n] der Phenylrest, für den R₂, steht, substi-

3Λ39 1 57

tuiert. sein kann, [ein] soTche[r] mit Λ oder 2 Kohlenstoffatomen) ist beziehungsweise sind.

1-(Chlormethyl)-7,8-dimethoxy-1,4,5,9b-tetr ahydro- -2H-azeto[2,1-a]isochinolin und seine Säureadditäonssalze.

6.) 1-(Chlormethyl)-7,8-diäthoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-

-2H-azeto[2,1-a]isochinolin und seine Säureadditionssalz-e.

7·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nacL Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 1-[i'- -(Halogenmethyl)-I'-(substituiertes methyl)-methyl]- -1,2,3»4~tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel

N-H

C-H

H₂C

'CH,

Hai

(III) ,

worin

R₁ , R₂

R, die in den Ansprüchen 1 bis 4· angegebenen Bedeutungen haben und Hai für ein Halogenatom steht,

oder Säureadditionssalze derselben in alkalischem oder neutralem Medium cyclisiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise 1 oder mehr Substituenten R^ und/oder R^ und/oder R^ der erhaltenen 2H-Azeto[2;1-a]isochinolinderivate in [einen] ebenfalls unter die Definition(en) von R* , Rp und R, fallende[n] andere[n] Substituenten überführt und/oder gegebenenfalls die erhaltenen 2H-Azeto[2,1 -a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) in Salze überführt oder quaternisiert oder die erhaltenen Salze der 2H-Azeto[2,1-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) in die entsprechenden freien Basen 2H-Azeto[2,1-a]isDCÜnolinderivate der allgemeinen Formel (I) und/oder in andere Salze überführt.

8.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung (en) nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streek- und/oder Hilfsstoff(en).

Beschreibung