DE3125471A1

DE3125471A1 - "piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten"

Info

Publication number: DE3125471A1
Application number: DE19813125471
Authority: DE
Inventors: Hajime Kyoto Fujimura; Yasuzo Otsu Hiramatsu; Takaji Itano Tokushima Honna; Shozo Yamada; Tomio Yamazaki
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-06-30
Filing date: 1981-06-29
Publication date: 1982-03-18
Also published as: IT1171335B; ES512562A0; GB2078746A; ES8300729A1; CA1203239A; FR2493315B1; GB2078746B; NL191307C; NL8103131A; IT8148772A0; KR830006255A; DE3125471C2; AU524157B2; US4518712A; NL191307B; CH649995A5; KR850000216B1; ES503502A0; AU7231081A; ES8305344A1

Description

PATENTANWÄLTE J. REITSTÖTTER -5' W. KINZEBACH

PROF. DR. DR. DIPL. INO. DR. PHIU DIPL. CHBM. W. BUNTE UQ58-i97e) K. P. HÖLLER DR. ING. DR. RBR. NAT. DIPL. CHBM.

TELEFON. (089) 37 68 83 TBLBXl 32ΙΒ20Θ ISAR D

BAUERSTRASSE 22, 8000 MÜNCHEN 4O

München, den 29.6.1981 M/22 163

Taiho Pharmaceutical Company, Limited, 9, Kandatsukasacho-2-chome, Chiyoda-ku Tokyo, Japan

Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

POSTANBCHHIITl I¹OSTKACH 780, D-8000 MÖNCHEN 43

J IZD4 / I

M/22 163 ~ }

Die Erfindung betrifft Piperazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, insbesondere analgetische Mittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Die Piperazinderivate der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I:

R₁-N N-R₂ (I)

R₁ für eine Cyclopropylmethyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe steht, und

R₀ eine Phenylgruppe bedeutet, die durch ein oder zwei

Halogenatome und/oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist. Bei dem bzw. den Halogenatom(en) handelt es sich vorzugsweise um Chlor-, Brom- oder Fluoratom(e).

Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate können als Säureadditionssalze vorliegen, vorzugsweise als Salze von pharmazeutisch verträglichen Säuren. Als anorganische Säuren kann man für die Salzbildung beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,

M/22 163 - βί -

Phosphorsäure oder Borsäure verwenden; als organische Säuren kann man für die Salzbildung beispielsweise Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Äpfelsäure verwenden.

Verbindungen
Bei den erfindungsgemäßen/handelt es sich um neue Verbindungen mit vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen, insbesondere mit analgetischer Wirkung, sie sind daher insbesondere als Analgetika brauchbar.

Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate lassen sich auf folgende Weise herstellen:

Verfahrensvariante A:

Eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel II wird mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III gemäß folgendem Reaktionsschema:

R₁X + HN N-R,,

(ID (HD

worin R₁ und R_? die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt.

Die Umsetzung zwischen der Halogenverbindung II und dem Piperazinderivat III wird in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer basischen Verbindung, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Triäthylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges inertes organisches Lösungsmittel verwenden. Zu den Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan,

Μ/22 163

Dichloräthan und Ν,Ν-Dimethylformaniid.

Die Anteile an halogenierter Verbindung II, Piperazinderivat III und basischer Verbindung sollten im geeigneten Verhältnis gewählt werden, vorteilhafterweise verwendet man im allgemeinen ungefähr äquimolare Mengen. Die Reaktionstemperatur j

sollte äich auch in geeigneten Bereichen bewegen, im allgemeinen ist es vorteilhaft, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels zu arbeiten.

Verfahrensvariante B:

Ein Acylpiperazinderxvat der allgemeinen Formel IV wird gemäß folgendem Reaktionsschema:

Reduktion
R₃-CO-N N-R₂ > R₃CH₃-N

(IV) (V)

worin R_ die oben genannten Bedeutungen besitzt und R_ eine Cyclopropyl- oder Vinylgruppe bedeutet, reduziert. Die Reduktion des Acylpiperazinderivates IV wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel sollte man ein inertes organisches Lösungsmittel, das sich nicht an der Umsetzung beteiligt, verwenden; vorzugsweise benutzt man Diäthyläther. Tetrahydrofuran oder Diglyme. Man sollte eine ausreichende Menge Reduktionsmittel verwenden, im allgemeinen verwendet man vorteilhafterweise etwa 0,5 bis etwa 5 Mole Reduktionsmittel pro Mol Acylpiperazin derivat der Formel IV. Man sollte bei einer geeigenten Reaktionstemperatür arbeiten; vorteilhafterweise erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in einem Temperaturbereich, der von Raumtemperatur bis etwa Siedepunkt des Lösungsmittels I reicht. !

M/22 163 ' - jf -

Bei den als Ausgangsmaterial für die obige Umsetzung verwendeten Acylpiperazinderivaten der Formel IV handelt es sich um neue Verbindungen. Sie sind durch Kondensation einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI oder eines reaktionsfähigen Derivates einer derartigen Säure mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III nach folgendem Reaktionsschema :

r~\ r~^

R--COOH + HN N-R₀ > R,-CO-N N-R₀

3 \/2 3 \ / 2

(VI) (III) (IV)

erhältlich. Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure VI kann man beispielsweise Acylhalogenide, wie Acylchloride und Acylbromide; Acylazide; Ester, z.B. den Methylester, Äthylester oder p-Nitrophenylester; oder Säureanhydride, z.B. gemischte Säureanhydride, die durch Umsetzung von MethyI-

chlorcarbonat oder Äthylchlorcarbonat mit einer Carbonsäure der Formel VI erhalten werden, verwenden. Man kann das reaktionsfähige Derivat einer Carbonsäure der Formel VI ohne es vorher zu isolieren für die Kondensation mit einem Piperazinderivat der Formel III verwenden. Man kann auch -das bei der Kondensation gebildete Acylpiperazinderivat^ der Formel VI, ohne es zu isolieren, direkt für die anschließende Reduktionsreaktion verwenden.

Die nach den Verfahrensvarianten A oder B erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können isoliert und auf übliche Weise gereinigt werden, z.B. durch Extraktion, Umkristallisation oder Säulenchromatographie. Die Salze der Verbindungen der Formel I werden ebenfalls auf übliche Weise hergestellt.

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Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate zeichnen sich durch eine sehr gute und vorteilhafte analgetische Wirkung aus. Für einen erwachsenen Menschen beträgt die Tagesdosis gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 1000 mg, bezogen auf gereinig+r; Verbindung der Formel I. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise in zwei oder drei Einzeldosen. Die Dosis sollte den jeweiligen Umständen entsprechend gewählt werden und dem klinischen Erscheinungsbild und Alter des Patienten angepaßt werden. Der Wirkstoffgehalt eines erfindungsgemäßen analgetic |

ι sehen Präparates liegt im allgemeinen im Bereich von etwa

0,1 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 500 mg pro Einzeldosis.

Man kann das erfindungsgemäße analgetische Mittel in verschiedenen Formen anwenden, z.B. als orales Präparat, als Injektion, als' Suppositorium für die rektale Anwendung und als extern anwendbares Präparat.

Das erfindungsgemäße Analgetikum wird für medizinische Zwecke im Gemisch mit irgeneinem üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel verwendet und auf übliche Weise verarbeitet.

Für die Herstellung oraler Präparate, z.B. Tabletten, Kapseln, Granulat und Pulver, kann man übliche Verdünnungsmittel verwenden, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Rohrzucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglycol, Carboxymethylcellulose, Silica, Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose und Schellack. Die Tabletten können in an sich bekannter Weise überzogen werden.

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Die flüssigen Präparate der vorliegenden Erfindung für die orale Verabreichung sind beispielsweise Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Elixire oder andere Flüssigkeiten auf Basis Wasser oder öl, wie sie üblicherweise für derartige Zwecke hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Injektionspräparate sind z.B. Suspensionen und Lösungen in Wasser oder öl oder abgefüllte Pulver und lyophilisierte Pulver, die vor Gebrauch aufgelöst werden. Die Injektionspräparate werden auf übliche Weise hergestellt.

Ein erfindungsgemäßes Suppositorienpraparat für die rektale Anwendung kann die üblichen Exzipxenten enthalten, z.B. Polyäthylenglycol, Lanolin, Kakaobutter und Fettsäuretriglyceride.

Die erfindungsgemäßen externen Präparate werden in Form von Salben oder Cremes angewendet. Man stellt sie her, indem man den erfindungsgemäßen Wirkstoff in an sich bekannter Weise in einen für diese Zwecke geeigneten Grundstoff oder ein Basismaterial einarbeitet.

Die nachfolgenden Herstellungs- und Präparate-Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

■
Tabelle I enthält die charakteristischen Daten der nach den Beispielen und anderen gemäß den Beispielen durchgeführten Versuchen erhaltenen erfindungsgemäßen Piperazinderivate.

3 1 Z b 4 7

Μ/22 163 - >f -

Synthesebeispiel gemäß Verfahrensvariante A: Beispiel 1

(Synthese der Verbindung Nr. 2 in Tabelle I)

In 50 ml Äthanol werden 3,6 g (0,02 Mol) 1-(4-Fluorphenyl)- ] piperazin, 2,0 g (0,022 Mol) Cycloproylmethylchlorid und j 1,9 g (0,023 Mol) Natriumbicarbonat eingetragen. Das Gemisch } wird unter Rühren 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung durch Filtrieren

von anorganischen Bestandteilen befreit und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man löst den Rückstand in Diäthylather und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff unter Kühlen in die Lösung ein, wobei Kristalle ausfallen, die abfiltriert werden. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält mam 4,7 g (77 % Ausbeute) i-iCyclopropylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 153 - 154 °i

Beispiel

(Synthese der Verbindung Nr. 12 in Tabelle I)

Eine Mischung aus 2,3 g (0,01 Mol) 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin, 1,3 g (0,01 Mol) Isopropylbromid, 1,3 g Natriumbicarbonat .und 25 ml N,N-Dimethy1formamid wird 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen und Entfernen der anorganischen Bestandteile durch Filtrieren wird das Filtrat im Vakuum eingeent. Man löst den Rückstand in Diäthyläther und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff unter Kühlen in die Ätherlösung ein, wobei Kristalle ausfallen, die abfiltriert werden. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,8 g (81 % Ausbeute) 1-(3-Trifluormethyl)-4-isopropylpiperazindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 179 - 180 ⁰C.

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Beispiel 3

(Synthese von Verbindung Nr. 14 in Tabelle I)

Man erhält i-Allyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperzindihydrochlorid in einerAusbeute von 80 %, wenn man 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin und Allylbromid wie in Beispiel 2 beschrieben reagieren läßt.

' Synthesebeispiel gemäß Verfahrensvariante B:

Beispiel 4 (Synthese der Verbindung 6 in Tabelle I)

In 40 ml Dichlormethan löst man 2,3 g (0,01 Mol) 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin und 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamin. Zu.der erhaltenen Lösung gibt man unter Kühlen, wobei man rührt, tropfenweise eine Lösung von 1,05 g (0,01 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid in 10 ml Dichlormethan. Man läßt die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang reagieren. Dann wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei man öliges 1-(Cyclopropancarbony1)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin erhält.

Zu 0,38 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung des oben erhaltenen 1-(Cyclopropan-carbonyl)-4-(3-trifluormethylphenyl) -piperazin in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch unter Rühren 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser und verdünnte, wässrige Natriumhydroxidlösung zu und engt im Vakuum ein. Man extrahiert den Rückstand mit

M/22 163 . - K3 -

Äther und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Dann führt

man trockenen, gasförmigen Chlorwasserstoff in die wasserfreie j Lösung ein, wobei man in Eis kühlt- Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,8 g (78 % Ausbeute) J

1-(Cyclopropylmethyl)-4- (3-trifluormethylphenyl)-piperazindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173 C | erhält.

TABELLE I

Ver bin dune	,- ^Ri	R₂	P	Salz typ	Schmelz punkt (⁰C)	Summenformel	Elementaranalyse berechnet (gefunden)	H	N
IN IT ·		O*	Hydro- chlorid	197- 200		C	6.89 (6.79)	9.12 (9.50)
1		Cl	Il	153- 154	^Cl4^H19^PN2"^2HC1	54.73 (54.44)	6.89 (6.62)	9.12 (9-37)
2		-Qoi	η	183- 186	^C14^H19^PN2'^2HC1	54.73 (54.47)	6.54 (6.68)	8.65 (8.99)
3			Il	180.5- 182.5	^Cl4^H19^C1N2"^2HC1	51.95 (52.33)	6.54 (6.7D	8.65 (8.84)
•			ti	190 (Zers.)	C₁I₁H₁₉ClN₂^HCl	51.95 (52.06)	5.63 (6.02)	7.82 (8.22)
5					46.95 (47.31)

to CTl

(Fortsetzung)

Tabelle I (Fortsetzung)

CP₃

Hydrochlorid

Oxalat

Maleat

Tartarat

Citrat.

Hydrochloric!

172-173

164-165

156-158

45-50

105-107

173-175

C₁₅H₁₉P₃N₂-2HCl

C₁₅H₁₉F₃N₂-C₂H₂O₂,

C₁₅H₁₉P₃N₂.

C₁₅H₁₉F₃N₂-C₆H₈O₇

C₁₅H₁₈ClF₃N₂-HCl

50.43 (50.58)

54.54 (54.92)

59.37 (59.67)

52.53 (52.33)

52.94 (53.05)

50.70 (50.61)

5.93 (5.95)

5.65 (5-79)

6.03 (6.15)

5.80 (6.32)

5.71 (5.66)

5.39 (5.80)

7.84 (8.02)

7.48 (7.82)

7.29 (7.40)

6.45 (6.60)

5.88 (6.17)

7.88 (7.92)

(Fortsetzung)

22

63

ir -P-

Tabelle I (Fortsetzung)

N) K)

	-CH(CH₃)₂	Hydro- chlorid	179- 180	G₁I₁H₁₉P₃N₂-2HCl	48.71 ■ (48.57)	6.13 (6.19).	8.11 (8.31)
12	-CH(CH₃)₂	Citrat	133- 13¹I	^Cl4^H19^P3^N2'^C6^H8°7	51.72 (51.82)	6.03 (6.14)	5.86 (5.76)
13	-CH₂CH=CH₂	Hydro- chlorid	177- 178	C₁₁₁H₁₇P N₂-2HCl	48.99 (49-02)	5.58 (5.88)	8.16 (8.40)
14

CTi Ul

M/22 163

Präparat-Beispiel 1

Man stellt auf übliche Weise Injektionspräparate her, indem man folgende Formulierung verwendet:

1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethyl-

phenyl)-piperazin-dihydrochlord

(Verbindung Nr. 6) 5 mg

und füllt mit physiologischer Kochsalzlösung
auf 2 ml pro Ampulle'auf.

Präparat-Beispiel 2

Man stellt auf übliche Weise Tabletten folgender
Formulierung her:

1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
(Verbindung Nr. 6) 50 mg

Lactose 85 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Hydroxypropylstärke 30 mg

Talkum 4 mg

Magnesiumstearat - . 1 mg

gesamt 220 mg/Tablette

Präparat-Beispiel 3

Man stellt auf übliche Weise Kapseln folgender
Formulierung her:

1 -(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethyl-

phenyl)-piperazin-dihydrochlorid (Verb. Nr. 6) 100 mg

Lactose 50 mg

Kartoffelstärke 50 mg

	-'" ■_	gesamt	109 1	3 ι	25	471
M/22 163	*-JA-*		310
kristalline Cellulose Magnesiumstearat				mg mg
			mg	pro	Kapse!
Präparat-Beispiel 4

Suppositorien werden wie üblich mit folgender Formulierung hergestellt:

1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-citrat (Verbindung Nr. 10) 250 mg

Witepzol W-35 (Handelsbezeichnung

von Dynamit Nobel Co.) 750 mg

gesarat 1 000 mg pro Suppositorium

Präparat-Beispiel 5

Granulat wird auf übliche Weise nach folgender Formulierung hergestellt:

1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-citrat 200 mg

(Verbindung Nr. 10)

Lactose

Maisstäkre

Hydroxypropylcellulose ·

gesamt 1 000 mg pro Briefchen

500	mg
280	mg
20	mg

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M/22 163

! Pharmakologische Tests

Die Ergebnisse der Versuche hinsichtlich der analgetischen ! Wirksamkeit und der akuten Toxizität, welche bei den | erfindungsgemäßen Verbindungen und Aminopyrin als Vergleichsverbindung durchgeführt wurden, werden nachstehend beschrieben, j Die Versuchsergebnisse für repräsentative Verbindungen sind in Tabelle II zusammengefaßt.

1. Analgetische Wirksamkeit

(1) Essigsäure-induzierter Streck-Test

Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen (vom dd-Stamm) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 18g wurden für den Versuch verwendet. Die jeweilige Maus erhielt die zu untersuchende Verbindung oral verabreicht 30 Minuten nach der Verabreichung wurden 0,1 ml/10 g einer 0,6 %-igen Essigsäurelösung intraperitoneäl injiziert. 25 Minuten nach der Essigsäureinjektion wurde das Streck-Symptom 5 Minuten lang beobachtet. Der Prozentsatz der Wirksamkeit wurde wie folgt

bestimmt:

Anzahl der Tiere

ohne Symptom % Wirksamkeit = χ 100

Anzahl der Testtiere

Aus den Wirksamkeitswerten wurde die mittlere

effektive Dosis (ED₅₀) und ihre 9 5 %-i_ge Vertrauensgrenze nach dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon errechnet.

125471

M/22 163 - 2*6

(2) Modifizierte Haffner-Methode

Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen (dd-Stamm) mit einem. ' durchschnittlichen Körpergewicht von 19 g) wurden für diesen Test verwendet. 30 Minuten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Droge wurden subkutan 2 mg/kg Morphinhydrochlorid injiziert. Nach 15 Minuten wird die Schwanzwurzel der Mäuse viermal, jeweils in einem Zeitabstand von 15 Minuten mit Kocher-Klammern geklemmt, . _um die Schmerzreaktion

, der Maus zu beobachten. Die prozentuale Wirksamkeit

I wurde nach folgender Formel berechnet:

Anzahl der Mäuse ohne Schmerzreaktion

% Wirksamkeit = _: χ 100

Anzahl der Testtiere

Aus den Wirksamkeitsdaten wird die mittlere effektive Dosis (EDc_n) ^unc* ihre 95 %-ige Vertrauensgrenze nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon errechnet.

2. Akute Toxizität

Gruppen von jeweils 4 bis 6 männlichen Mäusen (dd-Stamm) mit einem Körpergewicht von etwa 19g werden für diesen Versuch verwendet. Die Mäuse werden nach Verabreichung der zu untersuchenden Droge 72 Stunden lang beobachtet. Die mittlere letale Dosis (LD_5n) und ihre 95 %-igen Vertrauensgrenzen wurden aus der Sterblichkeit innerhalb der 72-stündigen Beobachtungszeit berechnet. Wenn die mittlere letale Dosis nicht feststellbar war,

sind die Dosis (mg/kg) und das Verhältnis (Anzahl toter Tiere)/ (Anzahl Testtiere) in Tabelle II

i aufgeführt.

Tabelle II

S to

Verbindung Nr.	Analgetische Wirksamkeit ED₅₀ (mg/kg)	Haffner Test	Akute Toxizität LD₅₀ (mg/kg) oder Anzahl toter Tiere Dosis
1	Streck-Test mit Essigsäure	11.0 (4.8 - 25.2)	1™„ /1 V Anzahl der (mg/kg) _Testtiere
2	12.6 (6.4 - 24.8)	13.2 (9.6 - 18.2)	250 - 2/6 500 - 3/6 100 - 6/6
3	9.4 (4.9 - 18.0)	I3.8 (9.5 - 20.0)	250 - 1/6 500 - 5/6 1000 - 6/6
4		6.3 (3.8 - 10.4)	250 - 0/6 500 - 2/6 1000 - 6/6
5	17.9 (8.3 - 38.5)	7.2 (4.3 - 12.0)	250 - 0/6 500 - 5/6 1000 - 6/6
	17.2 (8.1 - 36.5)		250 - 0/6 500 - 2/6 1000 - 6/6

(Ti ui

(Portsetzung)

to

u>

a η tr

Tabelle II (Fortsetzung)

6	2.8 (1.7 - 4.	6)	3.7 (2.2 - 6.0)	250 500 1000	- 0/6 - 4/6 - 6/6
7			5.5 (3.1 - 9.6)	250 500 1000	- 0/6 - 2/6 - 6/6
9			4.9 (2.3 - 10.2)	250 500 1000	- 0/6 - 3/6 - β/6
10	8.7 (4.6 - 16.	4)	2.5 (1.2 - 5.4)	250 500 1000	- 0/6 - 2/6 - 6/6
11	20.2 (12.1 - 33	.7)	5.8 (4.1 - 8.3)	250 500 1000	- 0/6 - 5/6 - 6/6
12	4.2 (2.6 - 6.	8)	4.9 (3.4 - 7.1)	250 500 1000	- 0/6 - 6/6 - 6/6
14	13.6 (6.2 - 29	.9)	7.0 (4.2 - 11.6)	250 500 1000	- 0/6 - 4/6 - 6/6
Aminopyrin	63.0 (44.7 - 88	.8)	65.0 (45.8 - 92.3)	(74.1	750 - 75.9)

OY U)

J. S

I I

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

ι 1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I:

R₁-N N - R„ (I)

worin

R₁ eine Cyclopropylmethyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe bedeutet und

R„ eine Phenylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome und/oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist, darstellt , sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Piperazinderivate nach Anspruch 1, worin R_ eine Phenylgruppe, die eine Trifluormethylgruppe trägt, bedeutet.
3. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(2-fluorphenyl)-piperazindihydrochlorid.
4. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperaζiridihydrochlorid.

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5. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazindihydrochlorid.
6. 1-(Cyclopropylmethyl·)-4-(4-chlorphenyl)-piperazindihydrochlorid.
7. 1-(Cyclopropylmethyl-^-(3,4-dichlorphenyl)-piperazindihydrochlorid.
8. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylpheny1)-piperazin-dihydrochlorid.
9.■ 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-oxalat.
10. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-maleat.
11. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-tartrat. .
12. 1- (CyclopropyMethyl) -4- O-trifiuormethylphenyl) piperazin-citrat.
13. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)piperazin-hydrochlorid.
. i-Isopropyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazindihydrochlorid.
15. 1-Isopropy1-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazincitrat.
16. 1-Ally1-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazindihydrochlorid.

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17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 16,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

R₁X (ID

worin R₁ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und X für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

HN N-R₀ (III)

worin R„ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt, umsetzt.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch der allgemeinen Formel V:

R₃-CH₂-N . N-R₂ (V)

worin R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und R eine Cyclopropyl-, oder Vinylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylpiperazinderivat der allgemeinen Formel IV:

0

" ^/"^Λ ι

R₀-C-N N-R₀ (IV)

³ \_v ²

worin R„ und R die bereits genannten Bedeutungen besitzen, reduziert.

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19. Pharmazeutische Mittel, enthaltend als Wirkstoff wenigstens ein Piperazinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.
20. Mittel nach Anspruch 19 in Form eines analgetxschen Mittels.