DE4134402A1 - 1(3'-(chlor)-phenyl)-4-(hydroxymethyl)-7,8- di-(methoxy)-5h-2,3-benzodiazepin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung sowie zwischenprodukte zur herstellung der ersteren - Google Patents

1(3'-(chlor)-phenyl)-4-(hydroxymethyl)-7,8- di-(methoxy)-5h-2,3-benzodiazepin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung sowie zwischenprodukte zur herstellung der ersteren

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Tamas Dr Hamori
Gyula Dr Horvath
Jenoe Dr Koeroesi
Imre Moravcsik
Geb Patfalusi Rusz
Geb Joszt Tomori
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues 5H-2,3-Benzodiazepin- Derivat und seine Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, und ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der ersteren.
Das einzige handelsübliche 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivat ist 1-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]-4-[methyl]-5-[äthyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Tofisopam, Handelsname Grandaxin®, HU-PS 1 55 572 oder US-PS 37 36 315}.
Unter klinischer Erprobung steht ein neues Analogon der vorstehend genannten Verbindung, das 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam, HU-PS 1 79 018 und 1 91 702 bzw. US-PS 43 22 346, sowie Arzneim.-Forsch./Drug Research, 37 (II), [1987], 1119}, welches eine 5mal so starke Wirkung wie die erstgenannte Verbindung zeigt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivat und seine Säureadditionssalze mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere auf das Zentralnervensystem, vor allem mit einer viel stärkeren Wirkung als die des 1-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]- 4-[methyl]-5-[äthyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepines (Tofisopames) und einer mindestens gleich starken Wirkung wie die des 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepines {Girisopames}, jedoch einem günstigerem therapeutischen Index, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel, die Verwendung der ersteren sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der ersteren zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 1-[3′-(Chlor)-phenyl]- 4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel
sowie seine Säureadditionssalze.
In eigenen Versuchen wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß diese erfindungsgemäßen Verbindungen die obigen Anforderungen restlos erfüllen, weil sie eine 5mal so starke Wirkung auf das Zentralnervensystem wie 1-[3′,4′- Di-(methoxy)-phenyl]-4-[methyl]-5-[äthyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin {Tofisopam} und eine gleich große anxiolytische, antiaggressive und antidepressive Wirkung wie das 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam} haben und ähnlich keine muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkung aufweisen, gleichzeitig jedoch ihre akute Toxizität bedeutend günstiger als die das 1-[3′-(Chlor)-phenyl-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepines {Girisopames} ist. Auf Grund dieser pharmakologischen Charakteristika sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als hervorragend anwendbare, psychotrop wirkende Verbindungen zu werten.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze des 1-[3′- (Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepines der Formel I sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren. Beispiele sind die Hydrochloride und Methansulfonate.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
  • a₁) dl-3-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]-propan-1,2- diol der Formel mit 3-(Chlor)-benzaldehyd umgesetzt wird, das erhaltene Isochroman-Derivat 1-[3′-(Chlor)-phenyl]- 3-[hydroxymethyl]-6,7-di-[methoxy]-isochroman der Formel mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben acyliert und dann das erhaltene acylierte Isochroman-Derivat 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-3-[acyloxy]-6,7-di-[methoxy]-isochroman {Formel III mit der Abwandlung, daß statt des Wasserstoffes der Hydroxygruppe ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) vorliegt} mit Chromsäure zu einem 1,5-Diketon-Derivat 2-[3′′-Acyloxy)- acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]-benzophenon der allgemeinen Formel worin
    R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
    oxidiert wird und dieses direkt - oder nach Herstellen des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird oder
  • a₂) das Isochroman-Derivat 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3- [hydroxymethyl]-6,7-di-[methoxy]-isochroman der Formel mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben acyliert und dann das erhaltene acylierte Isochroman-Derivat 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-3-[acyloxy]-6,7-di-[methoxy]-isochroman {Formel III mit der Abwandlung, daß statt des Wasserstoffes der Hydroxygruppe ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) vorliegt} mit Chromsäure zu einem 1,5-Diketon-Derivat 2-[3′′-(Acyloxy)- acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]-benzophenon der allgemeinen Formel worin
    R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
    oxydiert wird und dieses direkt - oder nach Herstellung des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird oder
  • a₃) das 1,5-Diketon-Derivat-2-[3′′-(Acyloxy)-acetonyl]- 3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]-benzophenon der allgemeinen Formel worin
    R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
    direkt - oder nach Herstellen des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird,
worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls das erhaltene 1-[3′-(Chlor)-phenyl]- 4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird, beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz des 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepines der Formel I in die freie Base 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt wird.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante a₁) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt vorgegangen.
Die Herstellung des neuen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivates 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-(methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin der Formel I, ausgehend vom bekannten dl-3-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]-propan-1,2-diol der Formel II wird in der Weise durchgeführt, daß das dl-3- [3′,4′-Di-(methoxy]-phenyl]-propan-1,2-diol der Formel II bei Raumtemperatur in einem benzolischen Medium in Gegenwart einer wäßrigen konzentrierten Salzsäure als Katalysator mit dem 3-(Chlor)-benzaldehyd umgesetzt wird. Durch das darauffolgende Acylieren des erhaltenen Isochroman-Derivates 1- [3′-(Chlor)-phenyl]-3-[hydroxymethyl]-6,7-di-(methoxy]- isochroman der Formel III mit der aliphatischen Carbonsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, wie Säurechlorid oder Säureanhydrid, wird die primäre alkoholische Hydroxygruppe des ersteren geschützt. Besonders vorteilhaft wird das Acylieren des Isochroman-Derivates 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3- [hydroxymethyl]-6,7-di-[methoxy]-isochroman der Formel III mit Essigsäureanhydrid als reaktionsfähigem Derivat einer aliphatischen Carbonsäure durchgeführt.
Das Oxydieren des geschützten (acylierten) Isochroman- Derivates 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3-[hydroxymethyl]-6,7-di- [methoxy]-isochroman, nämlich von 1-[3′-(Chlor)-phenyl]- 3-[acyloxy]-6,7-di-[methoxy]-isochroman {Formel III mit der Abwandlung, daß statt des Wasserstoffes der Hydroxygruppe ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) vorliegt}, mit Chromsäure zum neuen 1,5-Diketon-Derivat 2-[3′′-(Acyloxy)- acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]-benzophenon der allgemeinen Formel IV kann in an sich bekannter Weise, vorzugsweise unter Verwendung der Chromsäure in Form des Jones- Reagenz, durchgeführt werden (Ber. Deut. Chem. Ges., 75 [1942], 891; J. Am. Chem. Soc., 72 [1950], 1118; Acta Chim- Acad. Sci. Hung., 2 [1952], 231, 41 [1964], 451; HU-PS 1 94 529).
Vorzugsweise wird zum Umsetzen des 1,5-Diketon-Derivates 2-[3′′-(Acyloxy)-acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]- benzophenon der allgemeinen Formel IV als Hydrazinhydrat ein 98- bis 100gew.-%iges in Mengen von 3 bis 7 Moläquivalenten verwendet. Es ist auch bevorzugt, diese Umsetzung in 99,5gew.- %igem Äthanol durchzuführen. Ferner ist die Anwendung von Raumtemperatur bevorzugt.
Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Variante a₁) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in allem wie oben vorgegangen, das erhaltene neue 1,5-Diketon-Derivat 2-[3′′-(Acyloxy)-acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]- benzophenon der allgemeinen Formel IV wird jedoch vor dem Umsetzen mit dem Hydrazinhydrat in an sich bekannter Weise in das entsprechende 2-Benzopyriliumsalz überführt (solche Umwandlungen sind zum Beispiel in den GB-PS 12 02 579 und 20 34 706 beschrieben).
Die anderen Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens [a₂) bzw. a₃)] werden von Lösungen verkörpert, welche die Herstellung des 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepines der Formel I und von dessen Säureadditionssalzen von dem neuen Isochroman- Derivat 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3-[hydroxymethyl]-6,7-di- [methoxy]-isochroman der Formel III bzw. von dem neuen 1,5-Diketon-Derivat 2-[3′′-(Acyloxy)-acetonyl]-3′-[chlor]- 4,5-di-[methoxy]-benzophenon der allgemeinen Formel IV ausgehend verwirklichen. Auch in bezug auf diese gelten die obigen vorteilhaften Ausführungsformen beziehungsweise Bevorzugungen.
Die bei der Variante a₁) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangssubstanz dienende Verbindung dl-3-[3′,4′- Di-(methoxy)-phenyl]-propan-1,2-diol der Formel II und Verfahren zu dessen Herstellung sind aus dem Schrifttum bekannt (J. Am. Chem. Soc., 75 [1953], 4291; Canad. J. Chem., 33 [1955], 102; J. Chem. Soc. [1956], 4252).
Das Überführen der im erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Base 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I in Säureadditionssalze wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß die Base in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Isopropanol und/oder Diäthyläther, gelöst wird und dann der Lösung die passende Säure oder deren Lösung in einem Lösungsmittel zugesetzt wird. Die Salze können durch direktes Filtrieren oder gegebenenfalls durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr der obigen erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Streckmittel(n), Verdünnungsmittel(n), Bindemittel(n) und/oder sonstigen pharmazeutischen Hilfsstoff(en), wie oberflächenaktiven Substanz(en) und/oder Geschmacksstoff(en), gekennzeichnet sind.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der obigen erfindungsgemäßen Verbindungen bei Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Die obigen erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich, wie bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sehr bedeutende Wirkungen auf das Zentralnervensystem, bei günstigen Toxizitätswerten.
Die Ergebnisse der wichtigsten pharmakologischen Untersuchungen sind im folgenden wiedergegeben.
I) Verhaltenstest an Mäusen
Die Wirkung des erfindungsgemäßen 1-[3′-(Chlor)-phenyl]- 4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepines der Formel I und des als Vergleichssubstanz eingesetzten 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepines {Girisopames} wurde nach der Verfahrensweise von Irwin (Psychopharmacol., 13 [1968], 222) untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Gemäß diesen Versuchsergebnissen verringerte die erfindungsgemäße Verbindung 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I die motorische Aktivität von Mäusen im gleichen Maße wie die Vergleichssubstanz 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam}.
II) Untersuchung der narkosepotenzierenden Wirkung an Mäusen
Die Verlängerung der Narkosedauer wurde auf die Schlafdauer einer mit 50 mg/kg Hexobarbital - Natrium intravenös behandelten Blindversuchs - beziehungsweise Kontrollgruppe bezogen errechnet. Die Vorbehandlungszeit betrug 30 Minuten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Aus der obigen Tabelle 2 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I in Dosen von 25 mg/kg und 50 mg/kg die Wirksamkeit der Vergleichsverbindung 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam} fast erreicht beziehungsweise übersteigt.
III) Untersuchung der antiaggressiven Wirkung an Mäusen
Die Untersuchung der antiaggressiven Wirkung erfolgte nach der Verfahrensweise von Tedeschi und Mitarbeitern mit dem "Fighting behaviour"-Prüfversuch (J. Pharm. Exp. Ther., 25 [1959], 28). Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Aus der obigen Tabelle 3 geht hervor, daß die Wirkungsstärke der erfindungsgemäßen Verbindung 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I in diesem Prüfversuch gleich beziehungsweise etwas besser als die der Vergleichssubstanz 1- [3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin {Girisopam} ist.
IV) Untersuchung der anxiolytischen Wirkung an Ratten
Die anxiolytische Wirkung wurde auf Grund des "lick- conflict"-Prüfversuches nach Vogel (Psychopharmacol., 21 [1971], 1) gemessen. Die Vorbehandlungszeit betrug 30 Minuten. Die Meßergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4
Gemäß den Untersuchungsergebnissen der obigen Tabelle 4 erhöhten die erfindungsgemäße Verbindung 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I und die Vergleichssubstanz 1-[3′- (Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam} die Anzahl der tolerierten Schocks in der gleichen Dosis signifikant.
V) Untersuchung der akuten Toxizität
Die Untersuchungen erfolgen an 20 bis 22 g schweren männlichen CFLP-Mäusen und an 150 bis 200 g schweren CFY- Ratten. Nach 1maliger Verabreichung der Substanzen wurden 14 Tage lang die Symptome beziehungsweise das Verenden der Tiere beobachtet. Nach den am 14ten Tag erhaltenen Ergebnissen wurden mit der Verfahrensweise von Lichtfield- Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 [1949], 99, die LD₅₀-Werte errechnet. Die Verbindungen wurden mit 2 bis 5 Gew.-% Polyoxyäthylensorbitanmonooleat [Tween 80] suspendiert. Die Tiere wurden mit einer Dosis von 0,1 ml/10 g (Mäuse) und 0,5 ml/100 g (Ratten) behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.
Tabelle 5
Aus der obigen Tabelle 5 geht hervor, daß die akute Toxizität und damit der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindung 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I bei beiden Tierarten bedeutend günstiger ist als die der Vergleichssubstanz 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam}.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß gemäß den Tierversuchen das Wirkungsspektrum und die Wirkungsstärke des erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivates 1-[3′- (Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepin der Formel I die der Vergleichssubstanz 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin {Girisopam} erreicht. Gleichzeitig ist der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindung 1- [3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin der Formel I bedeutend günstiger als der der Vergleichssubstanz 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Girisopam}. Demzufolge eignen sich die erfindungsgemäße Verbindung 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin beziehungsweise ihre therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems vorteilhaft.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel liegen zweckmäßig in Form von Arzneimittelpräparaten vor. Diese können außer der beziehungsweise den erfindungsgemäßen Verbindung(en) 1 oder mehr übliche[n]/[s] inerte[n]/[s], nicht toxische[n]/[s] feste[n]/[s] und/oder flüssige[n]/[s], die enterale oder parenterale Verabreichung ermöglichende[n]/[s] Trägerstoff(e), Streckmittel, Verdünnungsmittel, Bindemittel und/oder andere[n] Hilfsstoff(e) enthalten und zu gebräuchlichen Arzneimittelformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Injektionslösungen, zubereitet sein. Das Zubereiten kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die zweckmäßige perorale Tagesdosis beträgt 1 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 100 bis 300 mg/Tag.
Gegenstand der Erfindung sind auch 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-3-[hydroxymethyl]-6,7-di-[methoxy]-isochroman der Formel
und 2-[3′′-(Acyloxy)-acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]- benzophenone der allgemeinen Formel
worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht.
Die Eigenschaften dieser neuen Verbindungen sind die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der aus ihnen herstellbaren erfindungsgemäßen Endprodukte 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin der Formel I und Säureadditionssalze derselben.
Die Herstellung der vorstehenden erfindungsgemäßen Zwischenprodukte kann nach den Varianten a₁) beziehungsweise a₂) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden. Ihre Weiterverarbeitung zu den erfindungsgemäßen Endprodukten kann nach den Varianten a₂) beziehungsweise a₃) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin (Formel I) Schritt 1 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3-[hydroxymethyl]-6,7-di- [methoxy]-isochroman (Formel III)
Es wurden 15,64 g (73,6 mMol) dl-3-[3′,4′-Di-(methoxy)- phenyl]-propan-1,2-diol (Formel II) in 200 ml Benzol gelöst. Dann wurden 8,03 g (73,6 mMol) 3-(Chlor)-benzaldehyd und 4,6 ml (56 mMol) konzentrierte Salzsäure eingebracht, worauf das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt wurde. Danach wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 200 ml 99,5gew.-%igem Äthanol gelöst, heiß geklärt und filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. So wurden 23,19 g (94% der Theorie) 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3-[hydroxymethyl]- 6,7Di-[methoxy]-isochroman-Rohprodukt, welches eine für das Weiterverarbeiten entsprechende Qualität (mindestens 95%ige Reinheit) hatte, in Form eines Öles erhalten.
Schritt 2 2-[3′′-(Acetoxy)-acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di- [methoxy]-benzophenon (Formel IV, R=CH₃)
Es wurden 23,19 g (62,9 mMol) wie beim Schritt 1 beschrieben erhaltenes 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3-[hydroxymethyl]- 6,7-di-[methoxy]-isochroman in 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann unter Vakuum eingedampft, und vom als Rückstand verbliebenen gummiartigen Harz wurden unter Vakuum noch 3mal 50 ml 99,5gew.- %iges Äthanol abdestilliert. So wurden 24,8 g rohes 1- [3′-(Chlor)-phenyl]-3-[acetoxymethyl]-6,7-di-[methoxy]- isochroman in einer Ausbeute von 95% der Theorie erhalten.
24,0 g (63,6 mMol) des so erhaltenen acetylierten Rohproduktes 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3-[acetoxymethyl]-6,7- di-[methoxy]-isochroman wurden in 240 ml Aceton gelöst, dann wurden unter Halten der Innentemperatur auf 10 bis 15°C während 30 Minuten unter Rühren beziehungsweise Schütteln 47,6 ml (127 mMol Chromsäure enthaltendes) Jones-Reagenz zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang weiter gerührt beziehungsweise geschüttelt. Aus diesem begann nach dem Verdünnen mit 800 ml destilliertem Wasser die Abscheidung von Kristallen. Nach Abfiltrieren der Kristalle am nächsten Tag, 3maligem Waschen mit 100 ml eiskaltem, destilliertem Wasser und Trocknen wurden 20,43 g 2-[3′′-(Acetoxy)-acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]- benzophenon-Produkt, dessen Schmelzpunkt bei 98 bis 102°C lag (ab 90°C Sintern) erhalten. Dieses Rohprodukt wurde aus 80 ml 99,5gew.-%igem Äthanol umkristallisiert. So wurden 12,0 g 2-[3′′-(Acetoxy)-acetonyl]-3′-[chlor]-4,5- di-[methoxy]-benzophenon in einer Ausbeute von 48,7% der Theorie und mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C erhalten.
Schritt 3 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin (Formel I)
Es wurden 6,7 g (17,3 mMol) wie beim Schritt 2 beschrieben erhaltenes 2-[3′′-(Acetoxy)-acetonyl]-3′-[chlor]-4,5- di-[methoxy]-benzophenon (Formel IV, R=CH₃) in 70 ml 99,5gew.-%igem Äthanol suspendiert, dann wurden unter Rühren 5,2 ml (104 mMol) 100gew.-%iges Hydrazinhydrat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. mit Aktivkohle geklärt und filtriert, und dem Filtrat wurden 82 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Dann wurden der hellgelben Lösung unter Kühlen mit Eiswasser 4 ml Eisessig zugetropft; nach dem Kratzen begann das Abscheiden von Kristallen. Die Suspension wurde bis zum nächsten Tag auf 1 bis 5°C gehalten, filtriert und 5mal mit 5 ml eiskaltem 50gew.-%igem Äthanol gewaschen, und das Produkt wurde bei 80 bis 100°C getrocknet. So wurden 4,64 g Rohprodukt, dessen Schmelzpunkt bei 158 bis 160°C (unter Zersetzung) lag, erhalten.
Ausbeute: 77,8% der Theorie.
Analyse: C₁₈H₁₇ClN₂O₃=344,807.
Berechnet:
C=62,70%; H=4,97%; N=8,12%;
gefunden:
C=62,77%; H=4,99%; N=8,00%.
Der Wirkstoffgehalt des Rohproduktes betrug mindestens 97%.
Dieses Produkt konnte durch Umkristallisieren aus 99,5gew.- %igem Äthanol oder durch Säulenchromatographie (Adsorbens: 0,063 bis 0,2 mm Kieselgel 60, Eluiermittel: Äthylacetat/Benzol im Volumverhältnis von 4 : 1) weiter gereinigt werden. Der Zersetzungspunkt der gereinigten Base 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin der Formel I betrug 159 bis 161°C.
Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung zersetzte sich bei 193 bis 195°C und ihr Methansulfonatsalz ab 186°C.
Beispiel 2 Herstellung eines Arzneimittelpräparates
Es wurden 50 mg 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin enthaltende Tabletten oder geteilte Tabletten auf übliche Weise hergestellt.
Zusammensetzung einer Tablette
Wirkstoff
1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin|50 mg
Kartoffelstärke 106 mg
Lactose 300 mg
Polyvinylpyrrolidon [PVP] 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Talk 30 mg
500 mg
Beispiel 3 Herstellung eines Arzneimittelpräparates
Es wurden 25 mg 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin enthaltende Tabletten oder Dragees auf übliche Weise hergestellt.
Zusammensetzung einer Tablette
Wirkstoff
1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin|25 mg
Kartoffelstärke 43 mg
Lactose 160 mg
Polyvinylpyrrolidon [PVP] 6 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Talk 30 mg
265 mg

Claims (10)

1. 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin der Formel sowie seine Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a₁) dl-3-[3′,4′-Di-(methoxy)-phenyl]-propan-1,2- diol der Formel mit 3-(Chlor) benzaldehyd umsetzt. Das erhaltene Isochroman-Derivat 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3- [hydroxymethyl]-6,7-di-[methoxy]-isochroman der Formel mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben acyliert und dann das erhaltene acylierte Isochroman-Derivat 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-3-[acyloxy]-6,7-di-[methoxy]-isochroman {Formel III mit der Abwandlung, daß statt des Wasserstoffes der Hydroxylgruppe ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) vorliegt} mit Chromsäure zu einem 1,5-Diketon-Derivat 2-[3′′-(Acyloxy)- acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]-benzophenon der allgemeinen Formel worin
    R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
    oxydiert und dieses direkt - oder nach Herstellen des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umsetzt oder
  • a₂) das Isochroman-Derivat 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3- [hydroxymethyl]-6,7-di-[methoxy]-isochroman der Formel mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben acyliert und dann das erhaltene acylierte Isochroman-Derivat 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-3-[acyloxy]-6,7-di-[methoxy]-isochroman {Formel III mit der Abwandlung, daß statt des Wasserstoffes der Hydroxygruppe ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) vorliegt} mit Chromsäure zu einem 1,5-Diketon-Derivat 2-[3′′-(Acyloxy)- acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]-benzophenon der allgemeinen Formel worin
    R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
    oxydiert und dieses direkt - oder nach Herstellen des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umsetzt oder
  • a₃) das 1,5-Diketon-Derivat 2-[3′′-(Acyloxy)-acetonyl]- 3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]-benzophenon der allgemeinen Formel worin
    R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
    direkt - oder nach Herstellen des entsprechenden Benzopyriliumsalzes - mit Hydrazinhydrat umsetzt,
worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls das erhaltene 1-[3′-(Chlor)-phenyl]- 4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3- benzodiazepin der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz des 1-[3′-(Chlor)- phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepines der Formel I in die freie Base 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-4-[hydroxymethyl]-7,8- di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2 a₁) oder a₂), dadurch gekennzeichnet, daß man das Acylieren des Isochroman- Derivates 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3-[hydroxymethyl]- 6,7-di-[methoxy]-isochroman der Formel III mit Essigsäureanhydrid als reaktionsfähigem Derivat einer aliphatischen Carbonsäure durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 a₁) oder a₂) oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Oxydieren des acylierten Isochroman-Derivates 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3-[acyloxy]- 6,7-di-[methoxy]-isochroman {Formel III mit der Abwandlung, daß statt des Wasserstoffes der Hydroxylgruppe ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) vorliegt} mit der Chromsäure in Form des Jones-Reagenz durchführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Umsetzen des 1,5-Diketon- Derivates 2-[3′′-(Acyloxy)-acetonyl]-3′-[chlor]-4,5- di-[methoxy]-benzophenon der allgemeinen Formel IV als Hydrazinhydrat ein 98- bis 100gew.-%iges in Mengen von 3 bis 7 Moläquivalenten verwendet.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Streckmittel(n), Verdünnungsmittel(n), Bindemittel(n) und/ oder sonstigen pharmazeutischen Hilfsstoff(en).
7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei Erkrankungen des Zentralnervensystems.
8. 1-[3′-(Chlor)-phenyl]-3-[hydroxymethyl]-6,7-di- [methoxy]-isochroman der Formel
9. 2-[3′′-(Acyloxy)-acetonyl]-3′-[chlor]-4,5-di-[methoxy]- benzophenone der allgemeinen Formel worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9701284A3 (en) * 1997-07-24 2005-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system
US6649607B2 (en) 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
JP2006514084A (ja) * 2002-12-03 2006-04-27 ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド １−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途
US6638928B1 (en) 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
AU2003293405A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-23 Vela Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof
US6864251B2 (en) * 2002-12-03 2005-03-08 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US20040224943A1 (en) * 2003-02-19 2004-11-11 Leventer Steven M. Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines
US20040162284A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-19 Harris Herbert W. Method of lowering body temperature with (S) tofisopam
US20040254173A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Leventer Steven M. Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2257274A1 (en) * 1974-01-16 1975-08-08 Synthelabo Substd. 1,2-diazepin-7-one analgesic and psychotropic agents - prepd by cyclizing a delta keto acid and a substd hydrazine
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives
HU191698B (en) * 1984-07-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines

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