HU186810B

HU186810B - Process for producing 2h-azeto/2,1-a/ isoquinoline-derivatives

Info

Publication number: HU186810B
Application number: HU833655A
Authority: HU
Inventors: Gabor Bernath; Ferenc Fueloep; Jenoe Kobor; Alajos Kalman; Pal Sohar; Elemer Ezer; Gyoergy Hajos; Laszlo Denes; Laszlo Szporny; Eva Palosi
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1983-10-25
Filing date: 1983-10-25
Publication date: 1985-09-30
Also published as: DE3439157C2; CH666271A5; FI844188A0; DK508784A; DK158985B; FI76799C; DE3439157A1; BE900882A; FR2553772B1; SE8405332L; SE8405332D0; CA1253156A; US4622327A; FI76799B; DK158985C; GB8426943D0; DK508784D0; GB2154234A; IT8423306A1; JPH0561275B2

Description

A találmány tárgya eljárás új 2H-azeto[2,l-a]izokinolin-származékok, savaddíciós és kvaterner sóik előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képlettel foglalhatók össze, amelyben

R¹ és R³ hidroxil-csoportot vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, ⁵

R³ jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy benzíloxi -csoport.

A találmány szerint az (I) általános képletű új vegyületek, savaddíciós- és kvaterner sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — R¹, R³ és R³ a korábban megadott jelentésű, Hal halogénatoinot jelent — vagy savaddíciós sóját közömbös szerves oldószerben, lúgos vagy semleges pH-értékben ciklizáljuk, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ benzoiloxi-csoportot jelent — R’ és R² a fenti jelentésű - savas hidrolízissel átalakítunk egy megfelelő, R³ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (t) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ hidroxil-csoportot jelent — R’ és R² a fenti jelentésű — egy benzoilezőszerrel reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy kvatemereziink vagy egy savaddíciós só formájában kapott (I) általános képletű vegyületből felszabadítjuk á megfelelő szabad bázist.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag aktívak, így láz- és fájdalomcsillapító, gyomorsav szekréció gátló és antiallergiás hatást mutatnak.

R¹ és R² definíciójában az 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, így metoxi-, etoxi-, n- vagy ί-propoxi-, nn-, szék- vagy terc-butoxi-csoportok.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek újak, és előállításuk legegyszerűbben úgy történhet, hogy először olyan analóg vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R³ hidroxil-csoportot jelent és Hal helyén is hidroxil-csoport áll, a megfelelő l-metiI-3,4-dihidrojzokinolin-származékok és formaldehid vagy hidrátja vagy trimer százaléka lúgos közegben védett reagáltatásával, majd ezt követő hidrogénezéssel. Az így kapott vegyületekben azután az egyik hidroxil-csoportot halogénatomra, míg a másikat kívánt esetben valamilyen további, R³ jelentésében megadott csoportra cseréljük ki az irodalomból ismert, szokásos eljárásokkal.

A (II) általános képletű vegyületek gyűrűzárását valamilyen közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen 1—6 szénatomos alifás alkoholban, így metanolban vagy etanolban, ketonban, például acetonban, vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, igy például benzolban végezzük. Ha a (II) általános képletű vegyületet savaddíciós sója alakjában alkalmazzuk, külön gondoskodni kell a közeg meglúgosításáról. Erre a célra például valamilyen alkálifém-hidroxidot, így például nátrium-hidroxidot használhatunk. A bázis felszabadítja a (II) általános képletű szabad bázist savaddíciós sójából, és katalizálja a gyűrűzárást. Ilyen körülmények között a gyűrűzárás szobahőmérséklet - körül is végbemegy, de a hőmérséklet kis emelése gyorsítja a reakciót. Ha (II) általános képletű szabad bázist használunk a reakció kiindulási anyagaként, a gyűrflzárás célszerűen megemelt hőmérsékleten, előnyösen az elegy fonáspontja körüli hőfokon végezhető el.

A reakcióidő a hőmérséklet és egyéb reakciókörülmények , így a reagensek és a közeg függvénye.

Analóg szerkezetű vegyületek előállítását publikálta korábban Kóbor J. [Szegedi Tanárképző Főiskola Tud. Közi. 1967, 41, 1973, 119], aki azetidin-gyűrűvel kondenzált izokinolinokat készített l-(j3-hidroxi-etil)-izokinolin-származékokból kiindulva. Az előállított vegyületeket gyógyhatás szempontjából nem vizsgálták.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk. Erre a célra a legelőnyösebbek a gyógyászati! ag elfogadható ' savak. Hasonlóképpen, az (I) általános képletű vegyületek a kvaternerezés ismert módszereivel a megfelelő kvaterner-sókká alakíthatók,

A savaddíciós sók előállítását közömbös szerves oldószerben, például 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá nem válik. Ezután a kivált savaddíc'tós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből.

A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg.

Kívánt esetben a savaddíciós só formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon felszabadíthatjuk sóikból.

Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R³ benzoiloxi-csoportot jelent — R¹ és R² a korábban megadott jelentésű — savas hidrolízissel átalakíthatok a megfelelő, R³ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekké. A hidrolízist előnyösen egy rövidszénláncú alkanol, például etanol és ásványi sav, így sósav elegyében emelt hőmérsékleten végezzük.

Az R³ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - R¹ és R² a fenti jelentésű - acilezésse! a megfelelő, R³ helyén benzoiloxicsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók, az acílezésre bármely a benzoil-csoport bevitelére alkalmas acilezőszer megfelel. Előnyösen benzoil-kloriddal végezzük a reakciót, a Schotten-Baumann acilezés körülményei között.

Farmakológiai vizsgálatok

Vizsgálatainkhoz 18-22 g-os vegyesivarú CFLP (LATI) egereket és 160-180 g-os hím Han. Wistar (LATI) patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagokat 30 mgkg¹-os dózisokban 5%-os TWEEN-80-at tartalmazó szuszpenzióban orálisan adagoltuk, a kísérletek előtt 1 órával.

Módszerek

1. Maximális elektrosokk (egér)

A sokkot comealis elektródán keresztül alkalmazzuk (20 mA, 02 ms, HSE schockgerat typ. 207). Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyeknél 5 a kezelés hatására a tónusos extenzoros görcsroham elmarad [Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106,319(1952)).

2. Metrazol görcs (egér)

Az állatoknak előkezelés után 125 mg/kg pentilén-tetrazolt adagoltunk szubkután (s.c.). védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a) a klónusos, b) tónusos extenzoros görcsroham kimarad, és az állatok túlélők. Megfigyelési idő: 1 óra [Everett L.M. and Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81,

402 (1944)].

3. Tetrabenazin katalepszia gátló hatás

A vizsgálatokhoz 160—180 g-os hím patkányokat használtunk. Az anyagokat tetrabenazin (30 mg/kg

i.p.) adása előtt 1 órával adagoltuk. Katalepsziásnak minősítettük azokat az állatokat, amelyek — mellső végtagjaikat 7 cm magas oszlopra téve bizarr testhelyzetüket 30 sec-on belül nem korrigálták [DelayJ. a Deniker P.: Compt. Redn. Cong. Med. Alenistes Neuroloquistes 19,497 (Luxemb.)].

4. Fájdalomcsillapító hatás mérés (egér)

Egereknek előkezelés után 1 órával fájdalomingerként 0,6 %-os ecetsavat adagolunk i.p. 03 ml-es volumenben. A writhing szindróma gyakoriságát 30 percen át regisztráljuk. A kezelés hatására fellépő változást a kontroll csoportnál fellépő writhing szindróma gyakoriságának átlagértékeihez viszonyítjuk és a különbséget %-ban adjuk meg [Koster R. et al.: Exp. Ther. 72:74(1941)].

5. Lázcsillapító hatás (patkány)

Patkányoknál hipertermiát sörélesztő szuszpenzióval (05% sörélesztő 1%-os gumiarábikum, 03 ml térfogatban (s.c.) indukálunk. Ezt követően 4 óra múlva kezeljük az állatokat a vizsgálandó anyagokkal és az állatok tracheális hőmérsékletét óránként 4 órán át ELAB termométerrel (typ. TE-3) regisztráljuk. A lázcsillapító hatást azoknak az állatoknak a százalékával fejezzük ki, melyeknél a kezelés hatására a hőmérséklet az oldószerrel kezelt kontroll csoport hőmérsékletének átlagánál 1 °C-kal alacsonyabb [Nimegeers C. J. E. et al.: Amzeím. Forsch. 25:15/9 (1975)).

Az „A” jelzésű anyag láz- és fájdalomcsillapító ha20 tása összehasonlítva a Na-szalicilát hatásával, kedvezőbb. A Na-szalicilát 30 mg/kg-os dózisa a haiznált módszeren hatástalan, míg az „A” anyag 30 mg/kg dózisban is 30%-kal csökkenti az ecetsavval indukált writhing szindróma gyakoriságát. Lázcsillapító hatása másfélszer jobb, mint a Na-szalicilát lázcsillapító ha²⁵ tása.

táblázat

----j-------...g

Anyagok Görcsgátló hatás Antiiéira- Fájdalom- Lázcsillapító Max .elektro- Metrazol benazln csillapító hatás ED_{S 0}sokk a b hatás % hatás % mg/kg p.o.

A - - 20,0 - 30,0 75,0

Na-szalicilát - - 20,0 - 113,0* * 110,0 — = hatástalan * = ED₅₀ mg/kg p.o.

A = l-pdór-metil)-7,8-dimetoxi-l,4,5-9b-tetrahidro-2H-azeto[2,l-a]-izokinolin.Hl

A találmány kiterjed az (1) általános képletű vegyületeket, illetve gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is olymódon, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós vagy kvaterner sóját a gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

A gyógyszerkészítmények kiszerelése során hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így kemény zselatin kapszula, pirula, kúp) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g . közötti érték. A készítmények adott esetben szokásós gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat is tartalmazhatnak. A. készülnének tartalmazhatnak továbbá adott esetben más gyógyászatilag cq értékes ismert vegyületeket is anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módszernek. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készítjük el, amelyek magukban foglalják például az alkotórészek55 nek a megfelelő készítmények kialakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek (például sterilizálás) is alávethetjük.

Találmányunk további részleteit a következő pél60 dákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.

1. példa

-(Klór-metil)-7 3 -dimetöxi-1,4 5 3b-tetrahidro-2H-azeto[2,1 -a j-izokinolin-hídrojodid

5,1 g (0,015 mól) l-{bisz-(klór-metil)-metil]-6,7•dimetoxi-1 ,2 3,4-tetráhidroizokinolin-hidrokloridot 24 ml acetonban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 6,0 ml 10% nátrium-hidroxldot (0,015 mól) tartalmazó metanolt adunk, majd az oldatot 5 perc elteltével redős szűrőn szűrjük. A szűrlethez 23 g (0,0153 mól) nátrium-jodidot adunk, majd két nap állás után a kivált kristályokat üvegszűrőn szűrjük. Aceton-éterből kristályosítva halványdrapp színű kristályok formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Olvadáspont:202—205 °C.

Hozam: 4,6 g (78%).

Analízis eredmények a ϋ^Η^ΟίΓΝΟϊ (395,67) összegképlet alapján:

számított: C: 42 30, H: 4,84, N: 3,54%, talált: C:43,07,H: 4,93, N: 3,41%.

2. példa

-(Benzoiloxl-metil)-7,8-dimetoxi-1,4 3,9b-tetrahidro-2H-azeto(2,l-a jizokin olin-hidroklorid

0,01 mól (4,26 g) l-[l’-klónnetíl-l’,-(benzoiloxi-me til)-me til ]-6,7 -dime toxi-1,2 3,4 -te trahidroizokin olin-hidrokloridot 20 ml absz. acetonban szuszpendálunk, és enyhe melegítés közben 5 ml 0,01 mól nátrium-hidroxidot tartalmazó metanolt adunk hozzá. A kivált nátrium-kloridot redős szűrőn szűrjük, majd az oldatot 10 órán át forraljuk. 2 napos +4 °C-on történő állás után a terméket szűrjük. Etanol-éterből történő kristályosítás után olvadáspont 172 °C. Hozam: 2,4 g (61,5%).

Analízis eredmények a C31H24CINO4 (389,87) összegképlet alapján:

számított: C:64,69,H:630,N: 339, Cl:9,09%, talált: C: 63,69, H: 6,49, N: 4,19, Cl: 930%.

3. példa

-(Hidroxi-metil)-7 3-dimetoxi-1,4 3,9b-tetrahídro-2H-azeto[2,1 -a Jizokinolin-hidroklorid

0,01 mól (322 g ), a 2. példa szerint készült 1-(benzoiloxi-metil)7,8-dimetoxi-1,4 3,9b-tetrahidro-2H-azeto[2,I-a]izokinolin-hidrokJoridot 50 ml 5%-os sósav és 20 ml etanol elegyében 2 órát forralunk. A bepárlás után kapott maradékot éterrel dörzsölve kristályosítjuk. Etanolból kristályosítva olvadáspont: 219-221 °C (bomlás közben). Hozam: 61%.

Analízis a C14H2OCINO3 (285,76) összegképlet alapján;

számított: C:58,85, H:7,05, N:4,90,Cl: 12,41%, talált: C:5839,H:7,44,N:4,67,a: 12,67%.

4. példa

1-(Hidroxi-metil)-7 3-dimetoxi-l ,43,9b-tetrahidro-2H-azeto[2,l-a|zokinolin-hidroklorid

0,01 mól (322 g) l-{l’-(klór-metil)-r,-(hidroxi-metil)-metil]-6,7 -dimetöxi-12 3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot a 2. példa szerint nátrium-hidroxíddal reagáltatva 73%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont:220—222 °C.

A termék spektrális adatai megegyezőek a 3. példa szerint készült vegyülettel.

i

5. példa

-(Benzoiloxi-metil )-7,8-dimetoxi-l ,4 3,9b-tetra hidro-2H-azeto(2,l -a Jzoldn olin -hidroklorid

0,01 mól (2,85 g), a 4. példa szerint készült 1(hidroxi-metil)-7 3 -dimetöxi-1,4 3,9b-tetrahidro-2Hazetof2,l-a]izokínolín-hidrokloridot a szokásos Schotten-Baumann módszerrel benzoil-kloríddal acilezünk. Termelés 69%, op.: 170-172 °C.

A tennék spektrális adatai megegyezőek a 2. példa szerint készült vegyülettel.

6. példa

-(Klór-metil)-7 3-dietoxi-l ,432b-tetrahidro-2H-azeto[2,1 -a jizokinolin -hidroklorid

A 2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy l-[bisz(klór-metil)-metil]-6,7-dietoxi-J23,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet kapjuk,

Op.: 130-131 °C (etanol/éter). Hozam:75%.

Analízis eredmények a C1 < H_{2 2} Cl₂ NQ₂ (33227) összegképlet alapján: számított: C: 5734, H: 698. N: 422% talált: C: 5732, H:738, N: 435%.

7. példa l-(Klór-metil)-7 3-dietoxi-l ,4,5,9b-tetrahidro-2H-azeto(2,l -a Jizokin olin

0,01 mól (3,69 g) l-[bisz(klór-metil)-metil]-6,7-dietoxi-12 3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot 50 ml absz. benzolban szuszpendálunk és 5 ml trietil-amint adunk hozzá. 2 nap állás után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és 3x50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítás után bepárolva kristályos maradék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Éterből történő átkristályosítás után olvadáspont: 91—93 °C. Hozam: 79%.

Analízis eredmények a CieH₂₂ClNO₂ összegképlet alapján:

számított: C: 64,96, H: 7,49, N: 4,73%, talált: C: 64,98, H: 7,73, N: 4,61%.

A termék kis részletéből hidrokloridot leválasztva az olvadáspont 129—130 °C. A hidroklorid só nem ad olvadáspont-depressziót a 6. példa szerint készült termékkel.

186.810

8. példa l-(Benzoiloxi-metil)-7R-dimetoxI-l ,4,5,9b-tetrahidro-2H-azeto[2,l-aízokinolin-hidroklorid

0,01 mól (4,2 g) l-(r-klór-metll-r-(benzoiloxi-metil)-metil]-6,7-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroizokinolIn-hidroklorid vizes szuszpenziójához nátrium-karbonát oldatot adunk, és az elegyet háromszor 50 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldat bepárlása után 3,6 g (92%) anyag marad vissza, amely éterből átkristályosítva 118-120 ?C-on olvad.

Analízis eredmények a C31H34CINO4 (389,87) összegképlet alapján:

számított: C:64,69, H: 6,20, N: 3,59%, talált: C: 65,32, H: 6,64, H: 3,84%.

A kapott bázis sósavas sója a kiindulási anyaggal egyező tulajdonságú.

A fenti módon kapott I-[l’-klór-metil-l'-(benzoiloxi-me ti í )-metil ]-6,7 -dime toxi -1,2,3,4 -te trahidroizo lanolin acetonos oldatát 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűlés után dörzsölésre kivált kristályos termék (3,4 g, 94%) etanol és éter elegyéből kristályosítva 172—174 °C-on olvad.

A termék spektralis adatai megegyeznek a 2. példa szerint készült vegyület jellemzőivel.

9. példa l-(Klór-metil)-7,8-dimetoxi-l ,4,5,9b-tetrahidro-2H-azeto[2,l -ajizokinolin-metojodíd

0,01 mól (2,6 g) l-(Klór-metil)-7,8-diinetoxi-l ,4,5, 9b-tetrahidro-2H-azeto[2,l-a]-izokinolin 20 ml etanolos oldatához 1,5 ml metil-jodidot adva a reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás mellett forraljuk. A kristályos kvaterner jodidsó (4,1 g, 100%) metanolból kristályosítva 198—200 °C-on bomlással olvad.

Analízis eredmények a C₁₅H₂iCÍINO2 (409,81) összegképlet alapján:

számított: C: 43,95, H: 5,16, N: 3,41%, talált: C:44,29, H: 5,22, N: 3,40%.

10. példa

-(Hidroxi-metil)-7,8 -dimetoxi-1,4 β ^b-tetrahídro-2H-azeto[2,l -a]-izokinolín-metojodÍd

0,01 mól (2,85 g) l-(Hidroxi-metil)-7,8-dimetoxi-1,45,9b-tetrahidro-2H-azeto(2,l-a]izokinolin-hidroldorid sóból felszabadított bázis (op.: 140—142 °C) 20 ml etanolos oldatát 1,5 ml metíl-jodid hozzáadása után 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. A kvantitatív termeléssel képződött kvaterner metojodid só etanolból kristályosítva 202 -204 “C-on bomlással olvad.

S Analízis eredmények a CuHjjINOj (391,20) összegképlet alapján: számított: C: 46,04, H: 5,44, N: 3,58%, talált: C:46,48, H: 5,41,N: 3,23%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű
2H-azeto(2,1 -ajkokin olin-származékok — a képletben

R¹ és R² hidroxil-csoportot vagy 1 —4 szénatomos tlkoxi-csoportot jelent, j c R³ jelentése hidroxil-csoport, halogénatom vagy benzoiloxi-csoport savaddíciós és kvaterner sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelenése, Hal halogénatomot jelent — vagy savaddíciós

20 óját közömbös szerves oldószerben, lúgos vagy sem'eges pH-értéken ciklizáljuk, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ benzoil oxi-csoportot jelent

R‘ és R² a fenti jelentésű - savas hidrolízissel átalakítunk egy megfelelő, R³ helyén hidroxil-csopor25 tót tartalmazó (1) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ hidroxil-csoportot jelent — R¹ és R² a fenti jelentésű - egy benzoilezőszerrel _ _ reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy kvatemerezünk vagy egy savaddíciós só formájában kapott (1) általános képletű vegyületből felszabadítjuk a megfelelő szabad bázist.

25 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület — R*, R², R³ és Hal az 1. igénypontnak megadott jelentésű - savaddíciós sójából indulunk ki, és a gyűrűzárást lúgos közegben végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 140 1 e m e z v e, hogy egy (II) általános képletű vegyületből - R¹, R², R³ és Hal az 1. igénypontban megadott jelentésű - indulunk ki, és a gyűrűzárast semleges közegben végezzük.
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1-3.

45 igénypontok szerint előállított (I) általános képletű vegyületet —R¹, R² és R³ az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy kvaterner sóját a gyógyszerkészftésben szokásos hordozó- és/vagy vivőanyagokkal és cn adott esetben további adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.