CH666271A5

CH666271A5 - 2h-azeto(2,1-a)isochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.

Info

Publication number: CH666271A5
Application number: CH4989/84A
Authority: CH
Inventors: Gabor Dr Bernath; Jenoe Dr Kobor; Alajos Dr Kalman; Pal Dr Sohar; Ferenc Dr Fueloep; Elemer Ezer; Gyoergy Dr Hajos; Eva Dr Palosi; Laszlo Dr Denes; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1983-10-25
Filing date: 1984-10-17
Publication date: 1988-07-15
Also published as: DE3439157C2; FI844188A0; DK508784A; DK158985B; FI76799C; DE3439157A1; BE900882A; FR2553772B1; SE8405332L; SE8405332D0; CA1253156A; US4622327A; FI76799B; DK158985C; GB8426943D0; DK508784D0; GB2154234A; HU186810B; IT8423306A1; JPH0561275B2

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue 2H-Azeto[2,l]isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Säureadditionssalze, Metallsalze und quaternären Salze der neuen Verbindungen. Die erfin-dungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)

worin R1 und R2 für Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlentoffatomen stehen, R3 für Hydroxylgruppe, Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-O-C-R4

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steht, in der R4 für gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht und X Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

NH

worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist und Hai für Halogenatom steht, oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen in alkalischem oder neutralem Medium cyclisiert und gewünschtenfalls die Substituenten R1 und/ oder R2 und/oder R3 einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1-7 in an sich bekannter Weise zu anderen, ebenfalls in die Definition von R1, R2 und R3 fallenden Gruppen umbildet und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zum Salz umsetzt oder quaterniert oder aus einem Salz die Base der allgemeinen Formel (I) freisetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind biologisch aktiv. Sie wirken fiebersenkend, schmerzstillend, antiallergisch und hemmen die Magensäuresekretion.

Die Alkoxygruppen R1 und R2 können gerade oder verzweigt sein, zum Beispiel können R1 und R2 für Methoxy-, Äthoxy-, n- oder i-Propoxy-, n-, sec.- oder tert.-Butoxy-, n-oder i-Pentoxy-, n- oder i-Hexyloxygruppe stehen.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu. Sie können gemäss dem ungarischen Patent Nr. 189 764 hergestellt werden. Am vorteilhaftesten ist es, durch die Umsetzung eines entsprechenden l-Methyl-3,4-dihydroisochinolin-Derivates oder eines entsprechenden l-(ß-Hydroxyäthyl)-3,4-dihydroisochinolins mit Formaldehyd, Formaldehydhydrat oder trimerem Formaldehyd in alkalischem Medium und anschliessendes Hydrieren zunächst eine analoge Verbindung herzustellen, in der R3 Hydroxylgruppe bedeutet und auch an der Stelle von Hai eine Hydroxylgruppe vorliegt. In dieser Verbindung kann dann die eine Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom, die andere gewünschtenfalls gegen eine sonstige, in die Definition von R3 fallende Gruppe ausgetauscht werden.

Der Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird zweckmässig in einem inerten organischen

Lösungsmittel, vorzugsweise einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, oder Ketonen, wie Aceton, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Benzol, vorgenommen. Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Form ihres Säureadditionssalzes eingesetzt, so muss das Medium gesondert alkalisch gestellt werden. Dazu kann zum Beispiel Natriumhydroxyd verwendet werden. Die Base setzt die Verbindung der allgemeinen Formel (II) aus ihrem Säureadditionssalz frei und katalysiert den Ringschluss. Unter diesen Bedingungen verläuft der Ringschluss auch bei Raumtemperatur, ein leichtes Erwärmen jedoch beschleunigt die Reaktion. Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Form der freien Base eingesetzt, so führt man den Ringschluss zweckmässig bei erhöhter Temperatur, insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches aus.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzen mit geeigneten Säuren zu ihren Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Bevorzugt werden dazu physiologisch verträgliche Säuren verwendet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mittels an sich bekannter Methoden der Quaternierung in ihre quaternären Salze überführt werden.

Zur Herstellung der Säureadditionssalze wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zweckmässig in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gelöst. Zu der Lösung dosiert man die betreffende Säure oder deren mit einem geeigneten Lösungsmittel bereitete Lösung so lange, bis das Gemisch schwach sauer reagiert. Das ausgefallene Säureadditionssalz wird auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise ihre Salze können gewünschtenfalls - zum Beispiel durch Umkristallisieren - weiter gereinigt werden. Die zum Umkristallisieren geeigneten Lösungsmittel werden den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften des zu kristallisierenden Stoffes entsprechend gewählt.

Gewünschtenfalls können die in Form eines Säureadditionssalzes erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise aus ihren Salzen freigesetzt werden.

Wie bereits erwähnt, können die Gruppen R1 und/oder R2 und/oder R3 gewünschtenfalls zu anderen, in die Definition von R1, R2 und R3 fallenden Gruppen umgebildet werden. So können aus den Hydroxylgruppen R1 und/oder R2 durch Alkylieren in literaturbekannter Weise die entsprechenden Alkoxygruppen R1 und/oder R2 gebildet werden. Eine Methylierung wird am zweckmässigsten mit Diazomethan oder Dimethylsulfat vorgenommen, während zur Substitution mit höheren Alkylgruppen zum Beispiel die entsprechenden Alkyljodide verwendet werden. Die an den erwähnten Positionen Alkoxygruppen enthaltenden Verbindungen können in bekannter Weise, zum Beispiel durch Erwärmen mit Jodwasserstoffsäure oder mit Hilfe von wasserfreiem Aluminiumchlorid, zu den entsprechenden Hydroxylderivaten umgesetzt werden. Die als Substituenten R3 eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen können auch über die entsprechenden Halogenderivate erhalten werden, während die Gruppe der allgemeinen Formel

-O-C-R4

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auch nachträglich mit einem zum Einbringen dieser Gruppe geeigneten Acylierungsmittel ausgebildet werden kann.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Arzneimittelpräparate, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

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beziehungsweise deren physiologisch verträgliche Salze enthalten. Die Arzneimittelpräparate können hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliches Salz gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen Träger-, Streck-und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

Zur Formulierung der Arzneimittelpräparate können als Trägerstoffe zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Olivenöl usw. verwendet werden. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Darreichungsformen, zum Beispiel festen Präparaten (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln wie Hargelatinekap-seln, Pillen, Suppositorien) oder flüssigen Präparaten (zum Beispiel mit Öl oder Wasser bereitete Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, Sirups, Weichgelatinekapseln, mit Öl oder Wasser bereitete injizierbare Lösungen oder Suspensionen) formuliert. Die Menge des festen Trägerstoffes ist in einem weiten Bereich variierbar und beträgt pro Darreichungseinheit vorzugsweise etwa 25 mg bis 1 g. Die Präparate können gegebenenfalls die in der Arzneimittelindustrie üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisie-rungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Duft- und Geschmacksstoffe enthalten. Die Präparate können ferner gegebenenfalls weitere, pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten, ohne dass eine synergistische Wirkung einträte. Die Präparate werden zweckmässig in der gewünschten Verabreichungsweise entsprechenden Dosiereinheiten formuliert. Die Herstellung der Präparate erfolgt mit den üblichen Methoden, wie Sieben, Vermischen und Granulieren der erforderlichen Komponenten, Pressen oder Auflösen. Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelherstellung üblichen Arbeitsgängen (zum Beispiel Sterilisieren) unterzogen werden.

Methoden und Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen

Zu den Untersuchungen wurden 18-22 g schwere CFLP-(LATI)-Mäuse beiderlei Geschlechts und 160-180 g schwere männliche Han. Wistar-(LATI)-Ratten herangezogen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden jeweils eine Stunde vor dem Experiment in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht in Form einer 5 Prozent TWEEN 80 enthaltenden Suspension oral verabreicht.

Methoden

1. Maximaler Elektroschock (Maus)

Der Schock wurde durch eine corneale Electrode übertragen (20 mA, 0,2 ms, HSE-Schockgerät Typ 207). Als geschützt wurden diejenigen Tiere betrachtet, bei denen durch die Wirkung der Behandlung der tonische extensorische Krampfanfall ausblieb (Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 [1952]).

2. Metrazolkrampf (Maus)

Den Tieren wurden nach der Vorbehandlung subcutan 125 mg/kg Pentylentetrazol appliziert. Als geschützt wurden diejenigen überlebenden Tiere betrachtet, bei denen a) der klonische, b) der tonische extensorische Krampfanfall ausblieb. Beobachtungsdauer: eine Stunde (Everett L.M. und Richards R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 [1944]).

3. Hemmwirkung auf die durch Tetrabenazin ausgelöste Katalepsie (Ratte)

Die zu untersuchenden Substanzen wurden eine Stunde vor der Applikation des Tetrabenazins (30 mg/kg i.p.) verabreicht. Als kataleptisch wurden diejenigen Tiere betrachtet, die - ihre Vorderpfoten waren auf eine 7 cm hohe Säule gelegt worden - ihre bizarre Körperhaltung nicht innerhalb von 30 Sekunden korrigierten (Delay J. und Deniker P.: Compt. Rend. Cong. Med. Alenistes Neurologists 19,497 [Luxemburg]).

4. Messung der schmerzstillenden Wirkung (Maus)

Eine Stunde nach der Vorbehandlung wurden den Tieren als Schmerzreiz 0,3 ml 0,6prozentige Essigsäure i.p. appliziert. Die Häufigkeit des Writhing-Syndroms wurde über 30 Minuten registriert. Die durch die Behandlung eintretende Änderung wurde auf den Durchschnittswert der Häufigkeit des Writhing-Syndroms in der Kontrollgruppe bezogen und der Unterschied in Prozent ausgedrückt (Koster R. et al.: Exp. Ther. 72:74 [1941]).

5. Fiebersenkende Wirkung (Ratte)

An den Tieren wurde mit Bierhefesuspension (0,5 Prozent Bierhefe, 1 Prozent Gummi arabicum, 0,3 ml s.c.) Hyperthermie induziert. Nach 4 Stunden wurden die Tiere mit den zu untersuchenden Substanzen behandelt, ihre tracheale Temperatur wurde 4 Stunden lang jede Stunde mit einem ELAB-Thermometer (Typ TE-3) gemessen. Die fiebersenkende Wirkung wird durch die in Prozent ausgedrückte Anzahl derjenigen Tiere angegeben, deren Temperatur um wenigstens 1 °C niedriger war als die Durchschnittstemperatur der mit Lösungsmitteln behandelten Kontrollgruppe (Nimegeers C.J.E. et al: Arzneim. Forsch. 25:15/9 [1974]).

Getestete erfindungsgemässe Verbindungen:

242 = l-(Chlormethyl)-7,8-dimethoxy-1,4,5,9b-tetra-hydro-2H-azeto[2,l-a]isochinolin ■ HF

745 = l-(Chlormethyl)-7,8-diäthoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,l-a]isochinolin ■ HCl

Die fiebersenkende und schmerzstillende Wirkung der Verbindung 242 ist günstiger als die des Natriumsalicylats. Während letzteres bei der angewendeten Methode in einer Dosis von 30 mg/kg wirkungslos war, senkte die Verbindung 242 in der gleichen Dosis die Häufigkeit des mit Essigsäure induzierten Writhing-Syndroms um 30 Prozent. Auch die fiebersenkende Wirkung der getesteten Verbindung 242 ist stärker als die des Natriumsalicylats. Die gefundenen Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Wirkung

242 745

Na-Salicylat

Krampfhemmende Wirkung

Max. Elektroschock

- 20,0

-

Metrazol a)

-

Metrazol b)

20,0 24,0*

20,0

Schmerzstillende Wirkung (%)

30,0 20,0

113,0*

Fiebersenkende Wirkung (%)

75,0* 30,0

110,0*

- = wirkungslos. * = EDso mg/kg p.o.

Weitere Einzelheiten der Erfindung gehen aus den folgenden Beispielen hervor. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

l-(Chlormethyl)-7,8-dimethoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1 -a]isochinolin-hydrojodid

5,1 g (0,015 Mol) l-[bis(Chlormethyl)-methyl]-6,7-dime-thoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid werden in 24 ml Aceton suspendiert. Zu der Suspension werden 6,0 ml

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einer lOprozentigen methanolischen Natriumhydroxydlösung (0,015 Mol) gegeben. Nach 5 Minuten wird die Lösung durch ein Faltenfilter filtriert. Zum Filtrat werden 2,3 g (0,0153 Mol) Natriumjodid gegeben. Nach zweitägigem Stehen werden die Kristalle auf einem Glasfilter abfiltriert und aus einem Ace-ton/Äther-Gemisch umkristallisiert. Die Titelverbindung bildet Kristalle, die blassbeigefarben sind. Schmelzpunkt: 202-205 °C.

Ausbeute: 4,6 g (78%)

Analyse für C14H19CIJNO2 (M = 395,67)

berechnet, %: C 42,50 H 4,84 N3,54 gefunden, %: C 43,07 H 4,93 N3,41

Beispiel 2

1 -(Benzoyloxymethyl)-7,8-dimethoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1 -a]isochinolin-hydrochlorid

4,26 g(0,01 Mol) l-[l'-Chlormethyl-l"-(benzoyloxy-methyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochino-lin-hydrochlorid werden in 20 ml wasserfreiem Aceton suspendiert. Zu der Suspension wird unter schwachem Erwärmen 0,01 Mol Natriumhydroxyd in 5 ml Methanol gegeben. Das ausgefallene Natriumchlorid wird auf einem Faltenfilter abfiltriert, und das Filtrat wird 10 Stunden lang gekocht. Danach wird die Lösung zwei Tage lang bei + 4°C stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. 2,4 g (61,5%) der Titelverbindung werden auf diese Weise gewonnen. Schmelzpunkt: 172°C.

Analyse für C21H24CINO4 (M = 389,87)

berechnet, %: C 64,69 H 6,20 N3,59 Cl 9,09 gefunden, %: C 63,96 H 6,49 N4,19 C19,50

Beispiel 3

1 -(Hydroxymethyl)-7,8-dimethoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1 -a]isochinolin-hydrochlorid

3,22 g (0,01 Mol) des gemäss Beispiel 2 hergestellten 1-(Benzoyloxy-methyl)-7,8-dimethoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,l-a]isochinolin-hydrochlorids werden in einem Gemisch aus 50 ml 5prozentiger Salzsäure und 20 ml Äthanol

2 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand durch Verreiben mit Äther kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 219-221 °C (unter Zersetzung). Ausbeute: 61 Prozent.

Analyse für C14H20QNO3 (M = 285,76)

berechnet, %: C 58,85 H 7,05 N4,90 Cl 12,41 gefunden, %: C 58,59 H 7,44 N4,67 Cl 12,67

Beispiel 4

1 -(Hydroxymethyl)-7,8-dimethoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H--azeto[2,1 -a]isochinolin-hydrochlorid

Die Titelverbindung wird durch gemäss Beispiel 2 vorge666 271

nommenes Umsetzen von 3,22 g (0,01 Mol) l-[l'-(Chlorme-thyl)-1 "-(hydroxymethyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid mit Natriumhydroxyd in 73prozentiger Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 220-222 °C. Die spektralen Daten des Produktes stimmen mit denen des gemäss Beispiel 3 erhaltenen überein.

Beispiel 5

l-(Benzoyloxy-methyl)-7,8-dimethoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid 2,85 g (0,01 Mol) des gemäss Beispiel 4 hergestellten l«(Hyddroxymethyl)-7,8-dimethoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1 -a]isochinolin-hydrochlorids werden nach der üblichen Methode von Schotten-Baumann mit Benzoylchlorid acyliert. Man erhält die Titelverbindung in 69prozentiger Ausbeute. Schmelzpunkt: 170-172°C. Die spektralen Daten der Verbindung stimmen mit denen der Verbindung gemäss Beispiel 2 überein.

Beispiel 6

1 -(Chlormethyl)-7,8-diäthoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto-[2,1 -ajisochinolin-hydrochlorid

Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, geht jedoch von l-[bis(Chlormethyl)-methyl]-6,7-diäthoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid aus. Die in 75pro-zentiger Ausbeute erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 130-131 °C (Äthanol/Äther)

Analyse für C16H23CI2NO2 (M = 332,27)

berechnet, %: C 57,84 H 6,98 N4,22 gefunden, %: C 57,52 H 7,38 N4,35

Beispiel 7

1 -(Chlormethyl)-7,8-diäthoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto-[2,l-a]isochinolin

Zu den Suspension von 3,69 g (0,01 Mol) l-[bis(Chlorme-thyl)-methyl]6,7-diäthoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 50 ml wasserfreiem Benzol werden 5 ml Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage lang stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird getrocknet und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Ausbeute: 79 Prozent, Schmp.: 91-93°C

Analyse für C16H22CINO2 berechnet, %: C 64,96 H 7,49 N4,73 gefunden, %: C 64,98 H 7,73 N4,61

Aus einem kleinen Teil des Produktes wird das Hydro-chlorid gebildet. Dieses schmilzt bei 129-130 °C und zeigt mit dem Produkt gemäss Beispiel 6 keine Schmelzpunktsdepression.

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PATENTANSPRÜCHE 1. 2H-Azeto[2,l-a]isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I)

worin R1 und R2 für Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und R3 Hydroxylgruppe, Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-C-C-R4

II

bedeutet, in der R4 für gegebenenfalls substituierte Phenyl-gruppe steht und X Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, die Salze und quaternäre Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von 2H-Azeto[2,l-a]isochino-lin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)

worin R1 und R2 für Hydroxylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und R3 Hydroxylgruppe, Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-O-C-R4

h

X

bedeutet, in der R4 für gegebenenfalls substituierte Phenyl-gruppe steht und X Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sowie der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

N H

Hai worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist und Hai für Halogenatom steht, oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen in alkalischem oder neutralem Medium cyclisiert und gewünschtenfalls zum Salz umsetzt oder aus einem Salz die Base der Formel I freisetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 2H-Azeto[2,l-a]isochino-lin-Derivaten der Formel I gemäss Anspruch 1, in der R1 und/oder R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens R1 und R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, alkyliert.
4. Verfahren zur Herstellung von 2H-Azeto[2,l-a]isochino-lin-Derivaten der Formel I gemäss Anspruch 1, in der R3 eine Gruppe der Formel

4

-O-C-R

Ii

X

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel I, in der R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, verestert.
5. Verfahren zur Herstellung von 2H-Azeto[2,l-a]isochino-lin-Derivaten der Formel I gemäss Anspruch 1, in der R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch-gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel I, in der R3 Halogen bedeutet, hydroly-siert.
6. Verfahren zur Herstellung von 2H-Azeto[2,l-a]isochino-lin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach Anspruch 2 hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R3 eine

-O-C-R4

II

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Gruppe bedeutet, worin R4 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, einer sauren Hydrolyse unterwirft.
7. Verfahren zur Herstellung von 2H-Azeto[2,l-a]isochino-lin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R3 eine

-O-C-R4

II o

Gruppe bedeutet, worin R4 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gemäss Anspruch 2 hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, acyliert.
8. Verfahren zur Herstellung von 2H-Azeto[2,l-a]isochino-lin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gemäss Anspruch 2 hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkalimetallhydroxid umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von quatemären Salzen von 2H-Azeto[2,l-a]isochinolin-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 erhaltene Verbindungen der Formel I quaterniert.
10. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder den physiologisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen.
11. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver- ■ bindungen der Formel I, worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie in Anspruch 2 ist, oder ihre physiologisch verträglichen Salze mit Träger-, Streck- und Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

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