FI76799C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 1-(substituerad metyl)-7,8-disubstituerad- 1,4,5,9b-tetrahydro-2h-azeto/2,1-a/isokinolin-derivat. - Google Patents

Description

76799

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-(substi-tuoitu metyyli)-7,8-disubstituoitu-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-atsetol2,balisokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I) ,i5Q\ R3 mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten l-(substituoitu metyyli)-7,8-disubstituoitu-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-atseto-[2,laJisokinoliini-johdannaisten sekä niiden happoadditio-, metalli- ja kvaternääristen suolojen valmistus, jossa kaavassa R3· ja merkitsevät hydroksyyliä tai 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksia, R3 merkitsee hydroksyyliä, halogeenia tai bentsoyyli- oksia.

Keksinnön mukaan saadaan siten aikaan menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden (R3·, r2 ja r3 merkitsevät samaa kuin yllä) ja niiden suolojen valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) 2 76799 ΎοΎι

Hal R3 jossa kaavassa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä ja Hai merkitsee halogeenia, tai sen happoadditiosuola alkalisessa tai neutraalissa väliaineessa, ja haluttaessa muunnetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 edustaa bentsoyylioksia ja R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, happaman hydrolyysin avulla vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa r3 edustaa hydroksyyliä, ja haluttaessa saatetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ edustaa hydroksyyliä ja R* ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan asylointiaineen kanssa sellaisen vastaavan yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on bentsoyylioksi, ja haluttaessa saatetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ on halogeeni ja R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan alkalimetallihydroksidin kanssa sellaisen vastaavan yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi , jossa kaavassa R^ on hydroksyyli, ja haluttaessa muunnetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste sen suolaksi tai vapautetaan saadusta suolasta vastaava vapaa yleiskaavan (I) mukainen emäs.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat biologisesti aktiivisia, etenkin niillä on antipyreettinen, analgeettinen, vatsahapon eritystä estävä ja antiallerginen aktiivisuus.

Käsitettä "1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi" ryhmän Rl ja R2 määritelmässä käytetään viittaamaan suoraketjuisiin tai

II

3 76799 haarautuneisiin alkoksiryhmiin, esim. metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, isopropoksi-, n-butoksi-f isobutoksi-, sek.-bu-toksi, tert.-butoksi, n-pentoksi-, isopentoksi-, n-heksyylioksi-, isoheksyylioksi-, jne. ryhmiin.

Kaavan (II) mukaiset lähtöyhdisteet ovat uusia. Niiden valmistus on esitetty rinnakkaisessa HU-patenttihakemuksessamme 3653/83. Mieluummin ensimmäisessä vaiheessa valmistetaan analogisia yhdisteitä, joissa r3 on hydroksyyli ja jotka sisältävät hydroksyylin tähteen Hai sijasta, saattamalla vastaavat l-metyyli-3,4-dihydroisokinoliini- tai 1-(8-hydroksi-etyyli)-3,4-dihydroisokinoliini-johdannaiset reagoimaan formaldehydin tai sen hydraatti- tai trimeerisen johdannaisen kanssa alkalisessa väliaineessa ja hydraamalla tämän jälkeen. Saaduissa yhdisteissä toinen hydroksyyliryhmistä voidaan sitten korvata halogeeniatomilla ja toinen jollakin tähteen r3 määritelmässä esitetyllä ryhmällä tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden syklisointi suoritetaan mieluummin inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluummin alifaattisessa, 1-6 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa, ketonissa, esim. asetonissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä. Jos kaavan (II) mukaisia yhdisteitä käytetään niiden happoaddi-tiosuolojen muodossa, väliaine tulisi pitää alkalisena lisäämällä sopivaa emästä. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallihydroksidia, esim. natriumhydroksi-dia. Reaktioseokseen lisätty emäs vapauttaa vapaan kaavan (II) mukaisen emäksen sen happoadditiosuolasta ja toimii katalysaattorina syklisointireaktiossa. Näissä olosuhteissa syklisointi tapahtuu suunnilleen huoneenlämpötilassa, mutta hieman korotetut lämpötilat nopeuttavat reaktiota. Jos reaktiossa käytetään lähtöaineena kaavan (II) mukaista vapaata emästä, syklisointi tapahtuu korotetussa lämpötilassa, mieluummin suunnilleen reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Reaktioaika ja -lämpötila ovat muiden reaktio-olosuhteiden, esim. reagenssien ja käytetyn väliaineen funktioita.

4 76799 2H-atseto(2,l-a)isokinoliini-johdannaisia, jotka on substi-tuoitu 1-asemassa fenyylimetyyli-ryhmällä, kuvataan C.A.S:n rekisterinumeroilla 51452-45-0 ja 51517-68-1.

Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa haluttaessa niiden happoadditiosuoloik-si saattamalla ne reagoimaan hapon kanssa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Parhaimpina pidettyjä happoja ovat farmaseuttisesti sopivat hapot. Samoin kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa vastaaviksi kvaternäärisik-si suoloiksi tekniikan tasolla hyvin tunnetuilla kvaternoin-timenetelmillä.

Suolanmuodostus voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alifaattisessa C],_5-alkoho-lissa siten, että raseeminen tai optisesti aktiivinen kaavan (I) mukainen yhdiste liuotetaan liuottimeen ja valittu happo tai sen liuos, joka on muodostettu saman liuottimen kanssa, lisätään ensimmäiseen liuokseen, kunnes siitä tulee hieman hapan. Tämän jälkeen happoadditiosuola eroaa ja se voidaan poistaa reaktioseoksesta esim. suodattamalla.

Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan puhdistaa edelleen esimerkiksi uudelleenkiteyttämi-sen avulla. Tähän tarkoitukseen sopivat liuottimet valitaan kiteyttävien aineiden liukenevuus- ja kiteytymisominaisuuk-sien mukaan.

Haluttaessa suolan muodossa saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan vapauttaa niiden suoloista sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä ryhmät R1 ja/tai R2 ja/tai R-* voidaan muuntaa toisiksi ryhmiksi tähteiden R^·, R2 ja vastaavasti R^ määritelmän puitteissa. Esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja/tai R2 on hydroksyyli, voidaan muuntaa vastaaviksi alkoksiyhdisteiksi tavanomaisilla eetteröintimenetelmillä. Metylointi suoritetaan mieluummin diatsometaanilla tai dimetyylisulfaatilla, kun taas kor- 5 76799 keampia alkyyliryhmiä sisältävät eetterit voidaan valmistaa esimerkiksi alkyylijodidien kanssa. Samoin alkoksiryhmiä, kuten yllä mainittuja substituentteja sisältävät yhdisteet voidaan muuntaa vastaaviksi hydroksi-johdannaisiksi tavanomaisilla menetelmillä, esim. kuumentamalla niitä vetyjodi-din kanssa tai vedettömän alumiinikloridin läsnäollessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa r3 on hydroksyyli, voidaan valmistaa myös vastaavien halogeeni-johdannaisten kautta, kun taas bentsoyyliryhmä voidaan valmistaa myös tämän jälkeen käyttämällä mitä tahansa tämän ryhmän liittämiseen sopivaa asylointiainetta. Sopivia asylointiaineita ovat bentsoehapon happohalidit ja -anhydridit, sopivimmin bentso-yylihappokloridi.

Kuten yllä mainittiin, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat farmaseuttisesti aktiivisia, etenkin niillä on arvokas anal-geettinen vaikutus.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös kuumetta vastustava vaikutus. Niiden avulla päästään tällöin samaan vaikutukseen kuin tavanomaisilla aineilla (esim. salisyylihapon johdannaisilla) selvästi pienemmällä annostuksella. Lisäksi, kuten yllä mainittiin, on kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä pienissä annoksissa analgeettinen vaikutus, mitä tavanomaisilla antifebriileillä ei ole.

Erityisen edulliseksi on osoittautunut 1-(kloorimetyyli )--7,8-dimetoksi-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1a]isokinoli ini-vetyjodidi.

Farmakologisia testejä varten käytettiin koiras- ja naaraspuolisia CFLP (LATI)-hiiriä, jotka painoivat 18 - 22 g ja koiraspuolisia Han. Wistar (LATI)-rottia, jotka painoivat 160 - 180 g. Testiaineet annettiin oraalisesti, 30 mg/kg:n annoksina suspension muodossa, joka sisälsi 5% Tween 80:ä, tuntia ennen testejä.

6 76799

Testimenetelmät 1. Maksimaalinen sähköshokki (hiiret)

Shokki annettiin sarveiskalvoelektrodilla (20 mA, 0,2 sek., HSE-Schockgerät, tyyppi 207). Eläimien, joilla ei esiintynyt toonista, ekstensorista spasmia sähköshokin tuloksena, katsotaan olevan suojattuja (ks. Swinyard et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)).

2. Metratsoli-spasmi (hiiret)

Esikäsittelyn jälkeen eläimille annettiin 125 mg/kg penty-leenitetrasolia subkutaanisesti. Eläimien, joilla ei esiintynyt a) kloonista, b) toonista ekstensorista spasmia ja jotka jäivät eloon kokeessa, katsottiin olevan suojattuja. Tarkkailuaika: yksi tunti (Everett L.M. ja Richards R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)).

3. Tetrabenatsiini-katalepsian esto

Testi suoritettiin koiraspuolisilla rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g. Testiaineet annettiin intraperitoneaalisesti 30 mg/kg:n annoksena tuntia ennen tetrabenatsiinin antamista. Eläimien, jotka, jos niiden etukäpälät sijoitettiin 7 cm korkean pilarin päälle, eivät korjanneet eriskummallista asentoaan 30 sekunnin kuluessa, katsottiin olevan katalepti-siä (Delay J. ja Denicker P.: Compt. Rend. Congr. Med. Ale-nistens Neurologists 19, 497 (Luxemb.)).

4. Analgeettinen aktiivisuus (hiiret)

Tunti esikäsittelyn jälkeen hiirille annettiin 0,4 ml 0,6%:sta etikkahappoliuosta intraperitoneaalisesti kipusti-mulantiksi. Writhing-syndrooman lukumäärä rekisteröitiin 30 minuutin ajan. Testiyhdisteillä suoritetun käsittelyn tuloksena havaitut muutokset suhteutettiin kontrolliryhmän Writhing-syndrooman lukumäärän keskiarvoon ja erotus esitetään prosentteina (Koster R. et ai.: Exp. Ther. 72:74 (1941)).

Il 7 76799 5. Antipyreettinen aktiivisuus (rotat)

Hypertermia aiheutettiin rotilla Brewerin hiivan suspensiolla (0,5% Brewerin hiivaa, 1% arabikumia 0,3 ml:n tilavuudessa, s.c.). Eläimet käsiteltiin testiaineilla 4 tuntia myöhemmin ja eläinten henkitorven lämpötila rekisteröitiin ELAB-lämpömitarilla (tyyppi TE-3) 4 tunnin ajan. Antipyreettinen aktiivisuus ilmaistaan eläinten prosenttimääränä, joilla oli vähintään yksi aste alhaisempi lämpötila kuin liuottimena käsitellyn kontrolliryhmän keskimäärällä (Nimegeers C.J.E. et ai.: Arzneimittel Forsch. 25:15/9 (1975)).

Farmakologiset tulokset on esitetty taulukossa 1.

Yhdiste A = l-(kloorimetyyli)-7,8-dimetoksi-l,4,5,9b-tetra-hydro-2H-atseto[2,l-a]isokinoliinihydrojodidi Yhdiste B = 1-(kloorimetyyli)-7,8-dietoksi-l,4,5,9b-tetra- hydro-2H-atseto[2,1-a]isokinoliinihydrokloridi

Taulukko I

Aine Antispasmiaktiivisuus Anti- Analgeet- Anti- maks.sähkö- metratsoli tetra- tinen ak- pyreet-shokki a b benat- tiivisuus tinen siini- (%) aktii-aktiivisuus visuus (%) (%)

Yhdiste A - - 20,0 - 30,0 75,0X

Yhdiste B 20,0 - 24,0 - 20,0 30,0

Na-salisy- - - 20,0 - 113,0X 110,0X

laatti - = tehoton x = ED50 (mg/kg p.o.) y 8 76799

Tulokset osoittavat, että testiyhdisteiden analgeettinen aktiivisuus on parempi kuin Na-salisylaatin. Viimeksi mainittu on tehoton, kun sitä annetaan 30 mg:n annoksena kg kohti, kun taas yllä oleva testiyhdiste A vähentää etikkahapolla aiheutetun Writhing-syndrooman esiintymistä noin 30%:11a vastaavassa annoksessa. Lisäksi yhdiste A on puolitoista kertaa tehokkaampi antipyreettinen aine kuin Na-salisylaatti.

Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat voidaan valmistaa farmaseuttisiksi valmisteiksi sinänsä tunnetuilla tavoilla.

Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 1-(kloorimetyyli)-7,8-dimetoksi-l,4,5,9b-tetra-hydro-2H-atseto 12,1-a]isokinoliinihydrojodidin valmistus 5,1 g (0,015 moolia) 1-Ibis(kloorimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia sus-

II

9 76799 pendoidaan 24 ml:aan asetonia. 6r0 ml metanolia, joka sisältää 10% (0,015 moolia) natriumhydroksidia, lisätään suspensioon, minkä jälkeen liuos suodatetaan 5 minuutin kuluttua. 2,3 g (0,0153 moolia) natriumjodidia lisätään suo-dokseen, jonka annetaan seistä kaksi päivää ja erottuneet kiteet suodatetaan pois lasisuodattimella. Asetonin ja eetterin seoksesta suoritettu kiteytys tuottaa aiotun yhdisteen vaalean beigen väristen kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 202 - 205°C.

Saanto: 4,6 g (78%).

Analyysi yhdisteelle C14H19CIINO4 (395,67): laskettu: C 42,50%, H 4,84%, N 3,54%; löydetty: C 43,07%, H 4,93%, N 3,41%.

Esimerkki 2 1-(bentsoyylioksimetyyli)-7,8-dimetoksi-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-atseto[2,1-a]isokinoliinihydroklori-din valmistus 0,01 moolia (4,26 g) l-[l'-kloorimetyyli-l''-(bentsoyylioksimetyyli )-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liinihydrokloridia suspendoidaan 20 ml:aan absoluuttista asetonia ja suspensioon lisätään hieman kuumentaen 5 ml metanolia, joka sisältää 0,01 moolia natriumhydroksidia. Saostunut natriumkloridi suodatetaan pois kokoontaitettavan suodattimen (folding filter) läpi, minkä jälkeen liuosta keitetään 10 tuntia. Annetaan seistä 2 päivää +4°C:ssa, minkä jälkeen tuote suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etanolin ja eetterin seoksesta.

Sulamispiste: 2,4°C (61,5%).

Analyysi yhdisteelle C21H24CINO4 (389,87): laskettu: C 64,69%, H 6,20%, N 3,59%, Cl 9,09%; löydetty: C 63,96%, H 6,49%, N 4,19%, Cl 9,50.

ίο 7 67 9 9

Esimerkki 3 1-(hydroksimetyyli)-7,8-dimetoksi-l,4,5,9b-tetrahyd-ro-2H-atseto12,1-a]isokinoliinihydrokloridin valmistus 0,01 moolia (3,22 g) l-(bentsoyylioksimetyyli)-7,8-dimetok-si-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-atseto[2,1-a]isokinoli inihydro-kloridia keitetään 2 tuntia seoksessa, jossa on 50 ml 5%:sta kloorivetyhappoliuosta ja 20 ml etanolia. Seos haihdutetaan ja haihdutusjäännös trituroidaan eetterin kanssa, jolloin saadaan aiottu yhdiste, jonka sulamispiste (etanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen on 219 - 221°C (haj.).

Saanto 61%.

Analyysi yhdisteelle cl4H20c^NO3 (285,76): laskettu: C 58,85%, H 7,05%, N 4,90%, Cl 12,41%; löydetty: C 58,59%, H 7,44%, N 4,67%, Cl 12,67%.

Esimerkki 4 1-(hydroksimetyy1i)-7,8-dimetoks i-1,4,5,9 b-tetra-hydro-2H-atseto i 2,1-a]isokinoliinihydrokloridin valmistus

Saattamalla 0,01 moolia (3,22 g) l-tl'-kloorimetyyli)-!·*-(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinihydrokloridia reagoimaan natriumhydroksidin kanssa esimerkin 2 mukaisesti saadaan aiottu yhdiste 73%:n saannolla.

Sulamispiste 220 - 222eC.

Tuotteen spektriarvot ovat identtisiä esimerkissä 3 valmistetun yhdisteen arvojen kanssa.

Il 11 76799

Esimerkki 5 1-(bentsoyylioksimetyyli)-7,8-dimetoksi-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-atseto12,1-a J i sokinoli inihydroklo-ridin valmistus 0,01 moolia (1,85 g) l-(hydroksimetyyli)-7,8-*dimetoksi-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-atseto[2,1-a]isokinoliinihydroklori-dia asyloidaan bentsoyylikloridilla Schotten-Baumann-asy-lointimenetelmän mukaisesti.

Saanto: 69*.

Sulamispiste: 170 - 172eC.

Tuotteen spektriarvot ovat identtisiä esimerkin 2 mukaisen tuotteen arvojen kanssa.

Esimerkki 6 1-(kloorimetyyli)-7,8-dietoksi-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-atseto[2,1-a]isokinoliinihydrokloridin valmistus

Noudattamalla esimerkissä 2 esitettyä menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineena l-[bis(kloorimetyyli)-6,7-dietoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia saadaan aiottu yhdiste, jonka sulamispiste on 130 - 131°C (etanoli/eette-ri >.

Saanto: 75%.

Analyysi yhdisteelle Cl6H23c*2N®2 (332,27): laskettu: C 57,84%, H 6,98«, N 4,22«; löydetty: C 57,52%, H 7,38%, N 4,35%.

Esimerkki 7 l-(kloorimetyyli)-7,8-dietoksi-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-atseto[2,l-a]isokinoliinin valmistus 0,01 moolia (3,69 g) l-[bis(kloorimetyyli)-metyyli]-6,7-dietoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia suspen-doidaan 50 ml:aan absoluuttista bentseeniä ja 5 ml trietyy- 12 7 6799 liamiinia lisätään suspensioon. Annetaan seistä 2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan kolmella 50 ml:n annoksella eetteriä. Eetteriuute kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan aiottu yhdiste kiteisenä jäännöksenä. Eetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen tuote sulaa 91 - 93eC:ssa.

Saanto: 79%.

Analyysi yhdisteelle C^gl^ClNOj: laskettu: C 63,96%, H 7,49%, N 4,73%; löydetty: C 64,98%, H 7,73%, N 4,61%.

Vastaavan hydrokloridin sulamispiste: 129 - 130eC. Suola ei tuota mitään sulamispisteen laskua, kun se sekoitetaan esimerkin 6 mukaisen tuotteen kanssa.

II

Claims (2)

13 76799 1. Menetelmä yleiskaavan (I) \S (i) R3 mukaisen, terapeuttisesti käyttökelpoisen l-(substituoitu metyyli)-7,8-disubstituoitu-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-atseto-[2,la]isokinoliini-johdannaisen ja sen happoadditio-, metalli- ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät hydroksyyliä tai 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksia, R3 on hydroksyyli, halogeeni tai bentec^ylioksi, tunnettu siitä, että syklisoidaan kaavan (II) ui) Λ Hal R3 14 76799 mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa Rl, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä ja Hai merkitsee halogeenia/ alkalisessa tai neutraalissa väliaineessa, ja haluttaessa muunnetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ edustaa bentsoyylioksia ja R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, happaman hydrolyysin avulla vastaavaksi yleiskaavan (1) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa r3 edustaa hydroksyyliä, ja haluttaessa saatetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ edustaa hydroksyyliä ja R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan asylointiaineen kanssa sellaisen vastaavan yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen Valmistamiseksi, jossa r3 on bentsoyylioksi, ja haluttaessa saatetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ on halogeeni ja R^- ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan alkalimetallihydroksidin kanssa sellaisen vastaavan yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ Qn hydroksyyli, ja haluttaessa muunnetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste sen suolaksi tai vapautetaan saadusta suolasta vastaava vapaa yleiskaavan (I) mukainen emäs. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan l-(kloorimetyyli)-7,8-dimetoksi-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-atsetol2,la]isokinoliini tai sen vety-jodidi. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(kloorimetyyli)-7,8-dietoksi-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-atseto[2,la]isokinoliini tai sen vety-kloridi . Il is 76799

1. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt använd-bart l-(substituerad metyl)-7,8-disubstituerad-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,la]isokinolin-derivat'med den allmänna formeln (I) R1 ! (I) R3 väri R^ och R2 representerar hydroxyl eller alkoxi med fran 1 tili 6 kolatomer, R3 är hydroxyl, halogen eller bensoyloxi, och syraadditions-, metall- och kvaternära salter därav, kännetecknat av att man cykliserar en förening med den allmänna formeln (II) ΎοΤ^Ί m

2 Hal R3 väri R^·, R2 och R3 har ovan angivna betydelse, och Hai är halogen,