DE3419067A1 - Verwendung von d-sotalol zur verlaengerung der dauer des aktionspotentials von herzzellen - Google Patents
Verwendung von d-sotalol zur verlaengerung der dauer des aktionspotentials von herzzellenInfo
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Description
M/25101
Verwendung von d-Sotalol zur Verlängerung der
Dauer des Aktionspotentials von Herzzellen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von rechtsdrehendem
4-(2-Isopropylamino-i-hydroxyethyl)-methansulfonanilid
(d-Sotalol) oder eines pharmazeutisch verträgliehen Säureadditionssalzes davon zur Verlängerung der
Dauer des Aktionspotentials von Herzzellen und zur Verlängerung der Refraktärperiode, um Arrhythmien zu verhindern
oder zu behandeln, ohne dabei eine ß-adrenergische Blockade hervorzurufen.
Die Racematform von 4-(2-Isopropylamino-i-hydroxyethyl)-
«tethansulfonanilid ist in der US-PS 3 341 584 beschrieben
und beansprucht. Diese Verbindung ist ein ß-Blocker, die in der biologischen Literatur als Sutalol oder MJ 1999
bezeichnet ist. Pharmakologisch gesehen reduzieren ß-Blocker die sympathetische Reizung des Herzens und
werden daher als Antiarrhythmika angesehen.
Antiarrhythmika werden im allgemeinen nach ihrem elektrophysiologischen
Wirkungsmechanismus in vier Klassen eingeteilt. Eine derartige Klassifizierung wurde zuerst
von E.M. Vaughn Williams: classification of antiarrhythmic
drugs, in "Symposium of Cardiac Arrhythmias", Seiten 449-472; Sanoe et al, Herausgeber A.B. Astra, Soederlalje,
Schweden (1970), vorgeschlagen.
Weitere Informationen hierzu finden sich in
M/25101
N. Edvardsson, "Current Therapeutic Research", 28, No.1 Supplement, Seiten 113S - 118S, Juli 1980 und
Keefe et al, "Drugs", 22, Seiten 363-400 (1981).
Die Antiarrhythmika können wie folgt klassifiziert
werden:
I. Lokale anästhetische Wirkung,
I. Lokale anästhetische Wirkung,
II. ß-Rezeptorblocker,
III. Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials
IV. Calciumantagonisten.
Die Agentien der Klasse I beeinflussen die Dauer des Aktionspotentials gewöhnlich nur wenig oder überhaupt
nicht. Sie verursachen eine lokale Anästhesie direkt an der Herzzellmembran. Die Agentien der Klasse II beeinflussen
das Aktionspotential nur wenig oder überhaupt nicht und sind insofern wirksam, als sie die
ß-adrenergische Rezeptoren kompEtitiv inhibieren, wodurch die !sympathetische Reizung des Herzens reduziert
wird."Die Agentien der Klasse III sind dadurch charakterisiert, daß sie die Dauer des Aktionspotentials
verlängern können, wodurch Arrhythmien verhindert oder gelindert werden. Die antiarrhythmische
Wirksamkeit der Agentien der Klasse IV beruht darauf, daß diese Agentien Calciumantagonisten sind.
Nach der obigen Klassifizierung ist Sotalol ein antiarrhythmisches
Agens der Klasse III, s. N.Edvardsson et al, "European Heart Journal", 1, S. 335-343 (1980);
N.Edvardsson, s.o.; D.E.Ward et al, "din.Cardio" , 2,
S. 185-191 (1979); D.P.Myburgh et al, "SA Medical Journal",
S. 295-298 (August 1979); L.D.Davis et al, "Research in Physiology", S. 99-114, A. Gaggi Publisher, Bologna
M/25101
(1971); B.N.Singh et al, "Br. J. Pharma.", 39, S. 675-687
(1970). Sotalol ist auch ein Antiarrhythmikum der Klasse II, da es die sympathetische Reizung des Herzens
durch ß-Blockade reduziert.
Bei dem erfindungsgemäßen Wirkstoff handelt es sich um
rechtsdrehendes 4-(2-Isopropylamino-i-hydroxyethyl)-methansulfonanilid.
Diese Verbindung und das entsprechende linksdrehende Stereoisomer sind biologisch untersucht
worden. Nachstehend sind einige representative Veröffentlichungen aufgeführt. In der Literatur und auch
in der vorliegenden Anmeldung ist die Racematform von 4-(2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl)-methansulfonanilid
als Sotalol oder dl-Sotalol bezeichnet. Das rechtsdrehende Isomer ist mit d-Sotalol oder (+)-Sotalol bezeichnet,
während das linksdrehende Isomer mit 1-Sotalol oder (-)-Sotalol bezeichnet ist.
Nach D.C. Kvam et al., "J. Pharm. Exper. Therap.", 149(2),
S. 183-192 · (1965) ist 1-Sotalol etwa 20- bis 30mal wirksamer als d-Sotalol, um bestimmte Metabolieeffekte, beispielsweise
die durch Epinephrin induzierte Hyperglykämie oder Hyperlipidämie, zu verhindern.
J. V. Levy et al, "Proc Soc. Exp. Biol. Med." 122,
S. 373-379 (1966) untersuchten die inotropen und chronotropen
Wirkungen von Sotalol, d-Sotalol und 1-Sotalol
am Kaninchenherz (Atriumpräparat) und stellten fest, daß d-Sotalol im Vergleich mit dem Racemat einen wesentlich
schwächeren ß-Blocker darstellt, während 1-Sotalol beträchtlich wirksamer ist.
P. Somani et al, "J. Pharm. Exper. Therap.", 164(2),
M/25101
S. 317-325 (1968), untersuchten die antiarrhythmische
Wirksamkeit von rechtsdrehenden und linksdrehenden Iso-. meren von Sotalol beim Hund. Sie fanden, daß 1-Sotalol,
das als aktives Isomer hinsichtlich der Blockade von ß-Rezeptoren angesehen wird, auch das aktive Isomer für
spezifische antiarrhythmische Wirksamkeit (d.h. Blockade der adrenergisch induzierten Arrhythmie - Klasse II)
darstellt. Durch Oubain oder eine Ligatur der Herzarterie induzierte Herzarrhythmien werden durch keines
der Isomere unterdrückt. Dies demonstriert, daß eine nicht-spezifische antiarrhythmische Wirksamkeit (Klasse I)
fehlt, die bei anderen ß-adrenergischen Blockern beobachtet wird, beispielsweise bei den linksdrehenden und
rechtsdrehenden Isomeren von Pronetholol, Propranolol und H56/28. Es wird daher angenommen, daß die antiarrhythmische
Wirksamkeit von Sotalol auf der spezifischen ß-Rezeptorblockierungswirkung dieses Arzneimittels
beruht.
Somit kann aus dem Stand der Technik hinsichtlich der antiarrhythmischen Verwendung kein Hinweis darauf entnommen
werden, daß d-Sotalol, das einen unwirksamen
ß-Blocker darstellt, die Dauer des Aktionspotentials von Herzzellen verlängern würde.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß d-Sotalol die Dauer des Aktionspotentials von Herzzellen verlängert
und somit zur Behandlung von Herzarrhythmien eingesetzt werden kann. Durch den erfindungsgemäßen Einsatz dieser
Verbindung können bei Säugetieren (Mensch und Tier) Arrhythmien verhindert oder behandelt werden, indem eine
wirksame Dosis von d-Sotalol oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, wobei diese
Verbindung im wesentlichen von 1-Sotalol frei ist, an ein Säugetier verabreicht wird, um die Dauer des Aktionspotentials von ventriculären Muskelzellen zu verlängern,
ohne dabei eine signifikante ß-adrenergische Blockade hervorzurufen. Erfindungsgemäß wird somit eine wirksame
Dosis d-Sotalol, das im wesentlichen kein 1-Sotalol aufweist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz
davon an ein Säugetier verabreicht, bei dem Arrhythmien auftreten oder bei dem die Gefahr besteht,
daß Arrhythmien auftreten, um die Dauer des Aktionspotentials von Herzzellen so zu verlängern, daß eine
antiarrhythmische Wirkung erzielt wird, ohne dabei die ß-adrenergischen Rezeptoren zu blockieren.
d-Sotalol kann oral oder parenteral (z.B. per intravenöser Injektion) verabreicht werden, wobei flüssige
oder feste pharmazeutische Präparate verwendet werden, die d-Sotalol als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
JDie verabreichte Dosis hängt von dem Alter, dem Gesundheitszustand,
dem -Gewicht des Patienten, der Schwere der Krankheit, der Art von gleichzeitig durchgeführten weiteren
Behandlungen und der Behandlungshäufigkeit ab.
Die wirksame Dosis an d-Sotalol liegt gewöhnlich zwischen 0,3 und 8,6 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers. An den
Menschen wird vorzugsweise eine Dosis von 20 - 600 mg pro Patient 1- bis 4mal täglich oral verabreicht. Bei
der bevorzugten oralen Verabreichungsart ist eine größere d-Sötalolmenge erforderlich, vorzugsweise 160 - 480 mg
1- oder 2mal täglich, um die gleiche Wirkung zu erzielen, wie mit einer kleineren, parenteral verabreichten
(z.B. durch intravenöse Injektion) Menge.
Μ/25101
Dabei wird d-Sotalol entsprechend einer guten klinischen Praxis in einer solchen Menge verabreicht, daß die Dauer
des Aktionspotentials verlängert wird, ohne dabei schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen.
Zur Bestimmung der Wirksamkeit einer spezifischen d-Sotaloldosis zur Behandlung von Arrhythmien durch
Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials wurden Verfahren eingesetzt, die für die Untersuchungen von
Arrhythmien üblicherweise eingesetzt werden. Dazu zählen die ambulante Elektrokardiographie mit computerunterstützter
Analyse und die programmierten Stimula-
!5 tionstechniken zur Induktion von Arrhythmie während
der intrakardialen elektrophysiologischen Untersuchung, s. N.Edvardsson et al, s.O.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von d-Sotalol können auf übliche Weise hergestellt werden,
beispielsweise durch Lösen von d-Sotalol in einem geeigneten Lösungsmittel und Zugabe der gewünschten Säure,
beispielsweise in einer stöchiometrischen Menge, und Isolierung des Salzes nach Standardverfahren, beispielsweise
Konzentrieren und Kristallisieren. Als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von d-Sotalol,
die auf diese Weise hergestellt werden können, kann man Salze von anorganischen Säuren, wie Schwefel-, Salpeter-,
Phosphor- und vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, und on auch Salze von organischen Säuren nennen, wie Essig-,
Propion-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Zitronen-, Weinstein-,
Zimt-, Milch-, Mandel-, Ethandisulfonsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen d-Sotalol enthaltenden pharmazeu-
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tischen Mittel kann man auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Träger, Bindemittel und Lösungsmittel
herstellen. Wie bereits oben ausgeführt, ist die orale Verabreichung bevorzugt. Es werden daher Dosierungsformen eingesetzt, die mit dieser Verabreichungsart
kompatibel sind. Zu den für die orale Verabreichung geeigneten Mitteln gehören auf übliche Weise hergestellte
Lösungen, Tabletten, Kapseln, Dragees usw. die aus pharmazeutisch Standardexipientien und Trägern, beispielsweise
Mannit, Milchzucker, organischen oder anorganischen Calciumsalzen usw.; Bindemitteln, wie
Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivaten; und auch tablettenauflösenden Agentien, beispielsweise
Stärke oder Alginsäure; Gleitmitteln, wie Stearinsäure, und anorganischen Flußmitteln, wie Talk oder kolloidaler
Salicylsäure, hergestellt werden.
Auflösung von 4-(2-Isopropylamino-l-hydroxyethyl)-methansulfonanilid
d-Sotalol'1-Mandelat.
Eine Lösung des Sotalolracemats (24,5 g, O,O9 Mol), das
durch Neutralisieren von Sotalol-hydrochlorid in Ethanol mit einem Moläquivalent konzentrierter Natriumhydroxidlösung,
Einengen und Extraktion der freien Base in Acetonitril erhalten wird, in 200 ml heißem Isopropanol
mischt man mit 13,7 g (0,09 Mol) 1-Mandelsäure, kühlt
und erhält so eine "optisch angereicherte" Fraktion, 26,0 g, Fp. 125 - 140°C,[α]*5 = -27,2°, des d-Solalol·
1-Mandelatsalzes. Nach Kristallisation aus 300 ml Isopropanol
erhält man 18,7 g, Fp. 139 - 145,5°C, ^5
M/25101
-25,4°. Nach weiterer Umkristallisation dieses Materials aus 1:1 Isopropanol/absolutem Ethanol erhält man
d-Sotalol·1-Mandelat als weiße, flockige Nadeln, Fp. 154,5 - 156°C, [α]£5 = -14,2°.
Analyse für ci2H2ON2O3S"C8H8°3:
10 30
| 56 | C | 6 | H | 6 | N | % | |
| ber. : | 56 | ,58 | 6 | ,65 | 6 | ,60 | % |
| gef. : | /71 | ,82 | /51 | ||||
d-Sotalol-hydrochlorid
Eine Suspension von d-Sotalol·1-Mandelat (10,6 g, 0,025
Mol [o.]D = -14,2 ) in 150 ml Isopropanol säuert man
Tfiit 8 ml einer 3,9N ethanolischen Chlorwasserstoff säurelösung
an und erhält bei Rückflußtemperatur eine vollständige Lösung. Beim Kühlen setzen sich 7,0 g (90%)
eines weißen kristallinen Feststoffs ab. Nach Kristallisation aus 20 ml Methanol und 150 ml Isopropanol erhält
wan 6,0 g (78%) eines anaiysenreinen Produkts, Fp. 204 ■ 205,50C (Zers.),[a]p5 = +3-6,0°.
Analyse für C10H0 No0-.S
| 46 | C | 6 | H | 1 | Cl | |
| ber. : | 46 | /67 | 6 | /85 | 1 | 1 ,48 |
| gef. : | ,81 | ,98 | 1 ,44 | |||
35
1 " C #
M/25101
Elektrophysiologische Wirkungen von Sotalol, d-Sotalol und 1-Sotalol
Perfundierte Purkinje-Herzfasern und papilläre Herzmuskeln von Meerschweinchen wurden elektrisch stimuliert. Die
transmembralen Potentiale wurden mit Glasmikroelektroden auf übliche Weise aufgezeichnet, s. L.D.Dvis et al,
"Research In Physiology", Herausg. F.F. Kao et al, Seite 99, A. Gaggi, Bologna, 1971.
Die Bewertung der Testagentien wurde durchgeführt, indem
die Konzentration in aufeinanderfolgenden Stufen von 3 χ 10 M bis zu 3 χ 10 M gesteigert wurde, wobei
jede Konzentration während eines Zeitraums von 30 min verabreicht Wurde. Die Präparate wurden bei 60/min
stimuliert und die transmembralen Potentiale wurden nach der Standardmikroelektrodentechnik gemessen.
-7 -4 Bei einer Konzentration zwischen 3 χ 10 M und 10 M
verlängerten Sotalol, d-Sotalol und 1-Sotalol in fast identischer Weise die Dauer des Aktionspotentials.
25
Wirkung gemäß der Klasse III von d-Sotalol bei Hunden
Bei 10 Hunden wurde eine Koronarligatur gelegt. Vier Tage später wurden die Wirkungen von d-Sotalol bei Konzentra-
— 6 ~4
tionen von 10 bis 5 χ 10 M auf die Aktionspotentiale des Ventrikelmuskels und der Purkinjefasern von infarzier-
ten (Inf.) und nicht-infarzierten (Non-Inf.) Zonen be-
-4 stimmt. Bei einer Konzentration von 5 χ 10 M wurden die
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nachfolgend gezeigten Ergebnisse mit den aufgeführten
mittleren Standardabweichungen (_+) erhalten. 5
Ventrikel Purkinje
Non-Inf. Inf. Non-Inf. Inf,
Dauer des Aktionspotentials:
Kontrolle 219^41 173^49 278 +_ 42 338 +_
d-Sotalol 250^44* 201^53* 372 +_ 39* 419 _+ 68*
Wirksame Refraktärperiode:
Kontrolle 215+^24 230+^37 220 +_ 37 248 +_
d-Sotalol 244 ^53* 294 ^36* 302 ± 44* 367 +_ 52*
*p unter 0,05 d-Sotalol vs. Kontrolle
Diese Daten zeigen, daß d-Sutalol sowohl bei nichtinfarzierten
als auch bei infarzierten Zonen die Dauer des Aktionspotentials signifikant verlängert und daß
die wirksame Refraktärperiode in den infarzierten Zonen in signifikanter Weise mehr verlängert wurde als in den
nicht-infarzierten Zonen. d-Sotalol besitzt somit signifikante, der Klasse III zugehörende Wirkungen.
Claims (9)
1 München, 22. Mai M/25 101
Patentansprüche
Verwendung von rechtsdrehendem 4-(2-Isopropylaminol-hydroxyethyl)-methansulfonanilid
(d-Sotalol) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes
davon zur Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials von Herzzellen beim Menschen und bei
Säugetieren.
15
15
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur oralen Verabreichung.
3. Verwendung nach Ansjpruch 1 in einer Menge von 0,5 - 8,6 mg/kg Körpergewicht.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das d-Sotalol als d-Sotalol-1-mandelat oder als d-Sotalol-hydrochlorid
vorliegt.
5. Pharmazeutisches Mittel zur Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials von Herzzellen, dadurch gekennzeichnet,
daß es d-Sotalol, das im wesentlichen frei von 1-Sotalol ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
6. Mittel nach Anspruch 5 in parenteral oder oral verabreichbarer Form.
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7. Mittel nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das d-Sotalol als 1-Mandelat oder als Hydrochlo-
5 rid vorliegt.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es d-Sotalol in einer Menge von
0,3 - 8,6 mg/kg Körpergewicht enthalt.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß es in Einheitsdosisform vorliegt.
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| US3341584A (en) * | 1962-01-24 | 1967-09-12 | Mead Johnson & Co | Anilides |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
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