JPS59222411A - 抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は不整脈の治療剤に関し、更に詳しくは右旋性の
４−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシエチル
〕メタンスルホンアニリドまたは医薬的に許容されるそ
の酸付加塩の有効量を投与することによってβ−アドレ
ナリン遮断なしに心臓細胞の作動ポテンシャル持続期間
および非作動期間を長くすることによシネ整脈を予防も
しくは改善することを意図した抗不整脈剤に関する。

米国特許第３，３４１，５８４号（Ｌａｒｓｅｎ　ｒ−
））に記載されているラセミ体の４−（２−イソプロピ
ルアミノ−１−ヒドロキシエチルクーメタンスルホンア
ニリドはソタロール（５ｏｔａｌｏｌ　）またはＭＪ　
１９９９として生物学的文献で知られる承認されたβ−
遮断剤である。薬理学的に、β−遮断性化合物は心臓の
交感神経性興奮を減少させ、この点で抗不整脈剤と考え
られる。

抗不整脈剤はその電気生理学的作用態様によシ通常４つ
の種類に分類される。参照文献：　Ｅ、　Ｍ、　Ｖａｎ
ｇｈｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　：ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ　ｄｒｕ
ｇｓ、　ｉｎ”Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉ
ａｃ　Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ’、　　ｐｐ４４９−４
７２．　５ａｎｄｏｅ、　ｅｔ　ａｌ、　（Ｅｄｓ、）
　Ａ、Ｂ。

Ａｓｔｒａ、　５ｏｅｄｅｒｌａｌｊｅ、　Ｓｗｅｄｅ
ｎ（１９７０）、ならびに上記の最初に提案された分類
についての背景情報を述べたＮ、Ｅｄｖａｒｄｓｓｏｎ
、　Ｃｕｒｒｅｎｔ　’ｌ’ｈｅｒａｐｅｎｔｉｃ　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ。

２８、　ＡＩ、　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、　ｐｐ　１１
３８−１１８８（Ｊｕｌｙ。

１９８０）およびＫｅｅｆｅ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｄｒｕ
ｇｓ、　２２．３６３〜４００（１９８１）。

抗不整脈剤の分類 １１局部麻酔効果 ■、β−受容体遮断 ■、潜在作動期間の延長 ■、カルシウム拮抗作用 分類Ｉの抗不整脈剤は通常は作動ポテンシャル持続期間
にほとんど又は全く効果をもたず、心臓細胞膜に直接に
局部麻酔活性を及ぼす。分類■の抗不整脈剤は作動ポテ
ンシャル持続期間にほとんど又は全く効果を示さず、β
゛−アドレナリン受容体の場の競合的抑制を通してその
効果を及ぼし、それによって心臓の交感神経性興奮を減
少させる。分類■の抗不整脈剤は作動ポテンシャル持続
期間を長くし、それによって不整脈を予防または改善す
る能力によ２て特徴づけられる。分類■の抗不整脈剤は
カルシウム拮抗作用としての働きによる抗不整脈効果を
もつものである。

上記の分類によれば、ソタロールは分類■の抗不整脈剤
であるｏ　Ｎ、　Ｅｄｖａｒｄｓｓｏｎ、　ｅｔ　ａｌ
、　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　：Ｅ（ｅａｒｔＪｏｕｒｎａｌ
、　ｌ、　３３５−３４３（１９８０）　；　Ｎ、Ｅｄ
ｖａｒｄ８ＳＯｎ＋５ｕｐｒａ、：　Ｄ、　Ｅ、Ｗａｒ
ｄ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃ１１ｎ、　Ｃａｒｄｉｏ、　
　２゜１８５−１９１　（１９７９）　；　Ｄ、　Ｐ、
Ｍｙｂｕｒｇｈ、　ｅｔ　ａｌ。

ＳＡ　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｊｏｕｒｎａｌ、　２９５−
２９８　（Ａｕｇｕ８ｔ。

１９７９　）　；　Ｌ、Ｄ、Ｄａｖｉｓ、　ｅｔ　ａｌ
、、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、
　９９−１１４．　　Ａ、Ｇａｇｇｉ　ｐｕｂｌｉｓｈ
ｅｒ。

１３ｏ１ｏｇｎａ　（１９７１）　；　Ｂ、Ｎ、　Ｓｉ
ｎｇｈｙ　ｅｔ　ａｌ、、　１３ｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａ、、、３９，６７５−６８７（１９７０）
。　ツクロールはまた、β−遮断によって心臓の交感神
経性興奮を減少させるという点で、分類■の抗不整脈剤
でもある。

本発明の抗不整脈剤の活性成分である゛右旋性”の４−
（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシエチル〕メ
タンスルホンアニリド”およびこれに対応する左旋性の
立体異性体は生物学的研究の主題であった。そしてその
代表的な刊行物は下記に示すとおシである。これらの文
献および本明細書に使用するように、ラセミ形体の４−
（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシエチル）メ
タンスルポンアニリドは時としてソタロールまたはｄｔ
−ソタロールと呼ばれ、右旋性異性体はｄ−ツクロール
またｆ′ｉ（＋）−ソタロールと呼ばれ、そして左旋性
異性体はｔ−ソタロールまたは（−）−ソタロールと呼
ばれる。

ｐ、　Ｃ，Ｋｖａｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　ｐｈａ
ｒｍ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｔｈｅｒａｐ、。

１４９（２入　１８３−１９２（１９６５）はｔ−ソタ
ロールがエピネフリン−誘起の血糖過多症または脂肪過
多症のようなある種の代謝効果の妨害においてｄ−ソタ
ロールよシも約２０〜３０倍も有力であることを報告し
ている。

Ｊ＋Ｖ、Ｌｅｖｙ、　ｅｔ、　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　
Ｓｏｃ、　ＦＪＸＩ）、　１３ｉｏ１゜Ｈｅｄ、１２２
，３７３−３７９（１９６６）はウサギの心耳調整に及
ぼすソタロール、ｄ−ソタロール、およびｔ−ソタロー
ルのイノトロピックおよびクロノトロピックの効果を研
究し、ラセミ体に比べてｄ−ツタノールけβ−遮断剤と
して実質的に弱いがｔ−ツタノールはかなり強力である
と決定している。

Ｐ、　３ｏｍａｎｉ、　ｅｔ、　ａｌ＋、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　　Ｅｘｐｅｒ、　’ｌ’ｈｅｒａｐ、。

１６４（礼　３１７−３２５（１９６８）は犬における
ツタノールの右旋性異性体および左旋性異性体の抗不整
脈活性を研究し、β−受容体の遮断という点で活性異性
体であると考えられていたＬ−ツタノールが特定の抗不
整脈活性（すなわちアドレナリン誘起不整脈の遮断・・
・分類■）についても活性な異性体であることを見出し
ている。冠状動脈結紮によって誘起される心臓不整脈は
いづれの異性体によっても鎮圧されず、このことは他の
β−アドレナリン遮断剤たとえばプロネソロール、プロ
プラノロールおよびＨ５６／２８の左旋性および右旋性
の異性体についてみられる非特異性抗不整脈剤活性（分
類Ｉ）の欠如を示している。この著者はソタロールの抗
不整脈効果は犬についての特異β−受容体遮断作用の反
映であると法論している。

従って、抗不整脈の用途に関して、ｄ−ソタロールが心
臓細胞の潜在作動期間を有効に長くすることを示唆し、
β−遮断剤としてのｄ−ツクロールの相対的不活性を示
しているものは従来技術にはほとんどない。

本発明はｄ−ツクロールが心臓細胞の作動ポテンシャル
持続期間を長くし、これによって心臓不整脈の治療に有
用であるという発見にもとづくものである。本発明によ
れば、ｔ−ソタロールを実質的に含まないｄ−ソタロー
ルまたは医薬的に許容しうるその酸伺加増の有効調剤量
をそれを８賛とする哺乳動物に投与して、めだったβ−
アドレナリン遮断なしに心室筋肉細胞の作動ポテンシャ
ル持続期間を長くすることを性徴とする哺乳動物の不整
脈を予防もしくは改善することを意図する抗不整脈剤が
提供される。更に詳しくは、本発明によれば、ｔ−ソタ
ロールを実質的に含まないｄ−ソタロールまたは医薬的
に許容されるその酸付加塩の有効調剤量を不整脈をもつ
又は不駈脈になシやすい哺乳動物に投与してβ−遮断ア
ドレナリン受容体の場をもっことなしに抗不整脈効果を
生せしめるに十分なだけ心臓細胞の作動ポテンシャル持
続期間を長くすることを意図する抗不整脈剤が提供され
る。

ｄ−ソタロールの投与は、遊離塩基として又は医薬的に
許容される酸付加塩の形体でｄ−ソタロールを医薬的に
許容される担体と組合せて含む液体または固体の形体の
処方物を使用して経口ルートで又は非経口ルート（たと
えば静脈注射）で行なうことができる。

投与する調剤量は年齢、健康状態、疾患の程度、同時に
行なうことのある別の治療の性質および治療の頻度に応
じて定まるっふつうには、ｄ−ソタロールの有効調剤量
は０．３〜８．６■／に９体重の範囲にあるうヒトの場
合、患者１人当り２０〜６００■の調剤量が１日当り１
〜４回与えられる。経口投与が好ましい。ｄ−ソタロー
ルを好ましい経口ルートで投与する場合、非経口ルート
でたとえば静脈注射の場合と同じ効果を得るためにはよ
シ多量の、好ましくは１６０〜４８０■；１回または２
回７日のｄ−ソタロールが必賛である。

本発明の抗不整脈剤の投ｆｉ好な臨床上の習慣に従って
行なうことができる。すなわちｄ−ソタロールは有害な
又は厄介な副作用な生せしめること力しに潜在作動期間
の増大のえられる有効量で投与される。

コンピュータをくみ入れた分析系をもつ移動性心電図計
および心臓、内電気生理学的仙究における不整脈誘起の
プログラムシュミレーション技術を包含する不整脈研究
の通常の技術が作動ポテンシャル持続期間の延長による
不整脈の治療の際のｄ−ツクロールの特定調剤量の有効
性を決定するために使用される。Ｎ、　Ｅｄｖａｒｄｓ
ｓｏｎらの上記文献参照。

ｄ−ソタロールの医薬的に許容される酸付加塩は当業技
術において知られている通常の方法によって、たとえば
、好適な溶媒中のｄ−メタノールの溶液に所望の葭をた
とえば化学月論比で加え、生成した地を濃縮および晶出
のような標準技術によシ分離することによって、製造さ
れる。この方法で製造しうるｄ−ツクロールの医薬的に
許容される酸伺加塩としては、硫酸、硝酸、リン酸、お
よび好ましくは塩酸などの無機酸の塩、ならびに酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエ
ン酸、酒石酸、桂皮酸、乳酸、マンデル酸、エタンジス
ルホン酸万どのような有機酸の塩があげられる。

本発明の抗不整脈剤として使用するｄ−ソタロールの医
薬組成物は通常の担体、バインダーとしての助剤および
溶媒を使用して通常の方法で製造することができる。前
述の如く、経口投与が好ましく、これに適合した調剤形
体が使用される。経口投与に好適な組成物には常法によ
シ製造し。

大溶液；ならびに標準の医薬賦形剤および担体たとえば
マニトール、乳糖、有機もしくは無機のカルシウム塩な
ど；バインダーたとえばポリビニルピロリドン、ゼラチ
ンもしくはセルローズ銹導体；（錠剤の場合の〕溶解剤
たとえばデンプンもしくはアルギン酸；滑剤たとえばス
テアリン酸；および無機流動剤たとえばタルクもしくは
コロイード状サリチル酸；から作られた錠剤、カプセル
、糖衣錠が包含される。

実施例　１ ラセミ休のソタロール（エタノール中のツクロール塩酸
塩をモル当量の水酸化ナトＩＪウムで中和し、遊離塩基
をアセトニトリル中で濃縮および抽出することによって
えられる）（２４，５ｒ、０．０９モル〕を熱インプロ
パツール（２００ｍ）にとかした溶液に１３．７９（０
，０９モル〕の１−マンデル酸を混合した。冷却して、
ｄ−ソタロール−１−マンデル酸塩の光学的富化留分２
６．（ｌを得た。融点１２５〜１４０°、〔α）”　　
−２７，２°。インプロパツール（３００ｔｄ）から晶
出させて１Ｂ、’ｌの結晶を得た。融点１３９〜１４５
．５°、［α）２’−２５，４°０この物質を１：１の
イソプロパツール／絶対エタノールから更に再結晶させ
て白色ひげ状針状物を得た。融点１５４５〜１５６°、
〔α）Ｄ−１４，２°。

分析：　Ｃ１２Ｈ２６１％　０３　Ｓ＊　Ｃ１ＨＢ　Ｑ
３として；計算値　Ｃ１５６，５８；　Ｈ，６，６５；
　Ｎ、　６．６００実測値　Ｃ，５６，７１；）ｌ、６
．８２　；　Ｎ、　６．５１゜ｄ−ソタロール塩酸塩 インプロパツール（１５０ｍＡ）中のｄ−ソタロール−
１−マンデル酸塩（１０，６ｒ、０．０２５モル、〔α
〕０−１４．２°〕の懸濁液を３．９Ｎのエタノール性
基化水素（８−）で酸性化して、還流温度で完全な溶液
を得た。冷却して７．０ｆ（９０％〕の白色結晶固体析
出物を得た。このものを２０ｍ／！のメタノールと１５
０−のイソプロパツールとから再結晶化させて６．０ｆ
（７８％〕の生成物を得た。

融点２０４〜２０５．５°　（分解）、〔α）、　　＋
３６．０°。

分析：　Ｃｌ２Ｈ２ＯＮ２０３　Ｓ　・、ＨＣｌ　　と
して；計算値　Ｃ，４６，６７；Ｈ，６，８５；Ｃ１，
１１，４８゜実演り（偵　　Ｃ１４６，８１；Ｈ−６，
９８；Ｃ１−１１，４４゜実施例　２ 潅流したｐｕｒｋｉｎｊｅ心臓繊維およびギニア豚心臓
乳頭突起筋肉を電気的に刺戟して膜横断ポテンシャルを
当業技術において知られている通電の方法でガラスミク
ロ電極で記録した。Ｌ、　Ｄ、　Ｄａｖｉｓ、　ｅｔ、
　ａｌ、、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎｐｈｙ８１０ｘｏ
ｇｙ、　Ｅｄ−Ｆ−Ｆ−ＫａＯｔ　ｅｔ−ａ’−ｐ　　
ＰＰ　９９＃Ａ、　Ｑａｇｇｉ　、　Ｂｏｌｏｇｎａ、
　１９７１゜試験薬剤の評価は濃度を３Ｘ１０−’Ｍか
ら３　Ｘ　１０−３ＭＫまで段階的に逐次増大させ、そ
れぞれの濃度を３０分間にわたって適用することによっ
て行なった。処方物を６０／分で刺戟し、膜横断ポテン
シャルを標準ミクロ電極技術を使用して測定した。

３Ｘ１０””Ｍと１０−’Ｍ　　との間の濃度において
ソタロール、ｄ−ソタロールおよびｔ−ソタロールはほ
ぼ同じ効果で作動ポテンシャル持続期間を延長した。

実施例　３ 犬におけるｄ−ソタロールの分類■の作用梗塞および非
梗塞の区域からの心室筋肉およびＰｕｒｋｉｎｇｅ繊維
の作動ポテンシャルに及ぼす１０−６〜５Ｘ１０　　Ｍ
のｄ−ツクロールの効果を１０匹の犬について冠状結紮
４日後に測定し、５Ｘ１０””’Ｍ濃度における効果を
次のとおｈ平均値上標準偏差として示した。

作動ポテンシャル 持続期…：： 対照標準　　２１９±４１　１７３±４９　２７８±４
２　３３８±４２ｄ−ソタロール　２５０±４４＊　２
０１±５３＊　３７２±３９＊　４１９±６８＊有効非
作動期間 対照標準　　２１５±２４　２３０±３７　２２０±３
７　２４８±４４ｄ−ツタローブレ　２４４±５３＊　
２９４±３６＊　３０２±４４＊　３６７±５ｆ＊　　
ｐｏ、０５以下のｄ−ツクロール：対照標準これらのデ
ータは非梗塞および梗塞の両方の区域において、ｄ−ソ
タロールが作動ポテンシャル持続期間を著るしく長くす
ること、および有効非作動期間は非梗塞区斌に比べて梗
塞区域において著るしく延長されることを示し、ｄ−ン
タロールが著るしい分類■の効果をもつことを結論づけ
ている。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特許願第１０２７８３号 ２、発明の名称 抗不整脈剤 ３、補正ｔする者 事件との関係　　特許出り人 名称　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー４、代理人 赤坂大成ビル（電話５８２−７１６１）明細書 ６、補正の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　１−ソタロールを実質的に含まないｄ−ソタロー
   ルまたは該ｄ−ツクロールの医薬的に許容される酸付加
   塩を抗不整脈鳴動成分とする抗不整脈剤。 ２、不整脈をもつ文月不整脈にかかりやすい哺乳動物の
   治療に好適な単位調剤形体にあシ且つ抗不整脈に有効で
   あるが非毒性の調剤量の該ｄ−ソタロールまたはその医
   薬的に許容される酸付加塩と医薬的に許容される担体と
   から成る特許請求の範囲第１項記載の抗不整脈剤。 ３、哺乳動物に非経口投与または経口投与するのに好適
   な形体にある特許請求の範囲第１項または第２項に記載
   の抗不整脈斉貼 ４、抗不整脈有効成分がｄ−ソタロール−１−マンデル
   酸塩である特許請求の範囲第３項記載の抗不整脈剤。 ５、抗不整脈有効成分がｄ−ンタロール塩ＷＩ塩である
   特許請求の範囲第３項記載の抗不整脈剤。 ６、抗不整脈に有効であるが非毒性の調剤量：が投与す
   べき哺乳動物の体重ＩＫｇ当り０．３〜８，６巧の範囲
   内の該ｄ−ソタロールの量から成る特許請求の範囲第２
   項〜第５項のいづれかに記載の抗不整脈剤。