DE69028542T2

DE69028542T2 - Felbamat zur Behandlung der Lennox-Gastaut syndrome

Info

Publication number: DE69028542T2
Application number: DE69028542T
Authority: DE
Inventors: Robert Duane Sofia
Original assignee: Carter Wallace Inc
Current assignee: Viatris Inc
Priority date: 1989-09-26
Filing date: 1990-12-17
Publication date: 1997-02-06
Anticipated expiration: 2010-12-18
Also published as: DK0491094T3; EP0491094A1; US4978680A; EP0491094B1; ATE142492T1; ES2094145T3; GR3021801T3; DE69028542D1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen mit 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat als ein aktiver Bestandteil und Verfahren zur Verhütung und Kontrolle epileptischer Anfälle durch die Verwendung dieser Zusammensetzungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind darüber hinaus ganz besonders Verfahren zum Erhöhen der epileptischen Anfallsschwelle und zur Verhütung der epileptischen Anfallsausbreitung durch die Verabreichung therapeutischer Zusammensetzungen, die als einen Wirkstoff 2-Phenyl-1,3- propandiol-dicarbamat enthalten, der allgemein als Felbamate bekannt ist.
Felbamate ist eine weithin bekannte pharmazeutische Verbindung, die in US-A- 2 884 444 und US-A- 4 868 327 beschrieben wurde. Es wurde auch beschrieben, daß es bei der Behandlung der Epilepsie wirksam ist (Epilepsia, Vol. 30, Nr. 5, 1989, S. 661; Epilepsia, Vol 30, Nr. 5; 1989, S. 661-662; Epilepsia, Vol. 27, Nr. 5, 1986, S. 649; Neurology, Vol. 27, Suppl. 1, 1989, S. 120, Abs. Nr. PP43).
Epilepsie, eine Krankheit, gekennzeichnet durch eine paroxysmale, selbstunterhaltende und selbstbegrenzende cerebrale Dysrhythmie, einen genetischen oder erworbenen Ursprung und einen physiologischen oder organischen Mechanismus, wird bezogen auf den Anfallstyp, der bei den von der Krankheit Betroffenen auftritt, im allgemeinen in vier Haupttypen unterteilt.
Bezogen auf klinische und elektroencephalographische Beobachtungen handelt es bei den vier allgemeinen Unterteilungen der Epilepsie um folgende:
1. Grand mal
2. Petit mal
3. Psychomotorische
4. Autonome
Bei den von Epilepsie Betroffenen kann sich eine beliebige Form oder ein Gemisch der vorstehenden Formen der Erkrankung zeigen.
Theoretisch wird angenommen, daß Antiepileptika wirken, um Anfälle durch Einwirken auf den Anfallsfokus zu verhüten oder zu kontrollieren, bei dem es sich um eine Sammlung pathologisch veränderter Neuronen oder normaler Zellen mit eingeschränkter Gefäßversorgung oder ein verletztes Areal handeln kann, in dem die Neuronen eines Nervengeflechtes zerstört wurden.
Im Gegensatz zu Heilmitteln wirken alle bis zur gegenwärtigen Zeit bei der Behandlung der Epilepsie verwendeten Arzneimittel als Prophylaktika gegen die Symptome der Epilepsie, das heißt bei der Verringerung und Kontrolle epileptischer Anfälle.
Obwohl im allgemeinen anerkannt wird, daß circa 50% der Epileptiker mit zur Zeit erhältlichen Antiepileptika kontrolliert werden können, gibt es einen weiterhin bestehenden, seit langem bemerkten Bedarf an selektiveren und weniger toxischen Antiepileptika. Es ist der Wunsch der Wissenschaft, ein nicht toxisches, nicht sedierendes, langwirkendes und hochwirksames Antiepileptikum bereitzustellen.
Phenytoin und Carbamazepin sind zur Zeit die Arzneimittel der Wahl für die Kontrolle sowohl der generalisierten tonisch-klonischen (Grand mal) als auch der partial komplexen (Temporallappen) epileptischen Anfälle.
Außer gingivaler Hyperplasie und Hirsutismus, die nur mit Phenytoin vorkommen, wurde von beiden Arzneimitteln berichtet, daß sie cerebello-vestibuläre Wirkungen, Hauterkrankungen, Leberfunktionsstörungen und kongenitale Fehlbildungen auslösen. Das vorstehende Toxizitätsprofil sowohl für Phenytoin als auch Carbamazepin weist eindeutig auf einen Bedarf an weniger toxischen Substanzen zur Verwendung als Antiepileptika hin.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat zur Herstellung eines Medikamantes für die Verhütung und Kontrolle von Anfällen vorgesehen, die mit dem Lennox-Syndrom einhergehen.
Es wurde gefunden, daß Felbamate, das chemisch als 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat beschrieben wird, eine Verbindung ist, die im Vergleich zu Prototyp-Arzneimitteln, das heißt Phenytoin in bezug auf die Erhöhung der Anfallsschwelle und Verhütung der Anfallsausbreitung, überlegene Eigenschaften nachgewiesen hat.
Die Zusammensetzungen für die Behandlung von Epilepsie können eine beliebige unter einer Vielzahl von Formen aufweisen, obwohl sie primär für die orale Verwendung beabsichtigt sind und zum Formen in Pillen, Kapseln und Tabletten mittels weithin bekannter Praktiken geeignet sind. Wenn der Wirkstoff in der Form eines Feststoffes vorliegt, umfaßt eine typische Tablettenzusammensetzung 500 mg 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat, die in einem trockenen pulverigen Zustand mit geeigneten Feststoff- Trägern und Verdünnungsmitteln vermischt wird.
Im allgemeinen liegt eine wirksame tägliche Dosis des Wirkstoffes im Bereich von 100 mg bis 5 g.
Zu den zur Verwendung geeigneten Feststoff-Trägern und Verdünnungsmitteln zählen Zucker, wie zum Beispiel Lactose und Saccharose; Cellulose-Derivate, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; Gelatine einschließlich Hart- und Weichgelatinekapseln; Talk; Maisstärke, Stearinsäure und Magnesiumstearat.
Der prozentuale Anteil von 2-Phenyl-1,3-propandioldicarbamat in den Zusammensetzungen kann über weite Grenzen hinweg variiert werden, und die von jeder einzelnen Tablette oder Kapsel bereitgestellte Medikamentenmenge ist verhältnismäßig unwichtig, da die angezeigte tägliche Gesamtdosis durch Verabreichung von entweder einer oder einer Vielzahl von Kapseln oder Tabletten erreicht werden kann. Aus praktischen Gründen bei der Herstellung und der Leichtigkeit der Verabreichung wird jedoch bevorzugt, daß jede Dosierungsform mindestens 25 mg und bis zu 500 mg 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat pro Einzeldosierungsform (Unit dosage form) enthält.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter beschrieben und verdeutlicht (Beispiele 3 und 4 sind auf dem Wege der Hintergrundinformation eingeschlossen)

BEISPIEL 1

2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat ist in 500 mg Dosierungseinheiten durch Einkapselung ohne ein Adjuvans in Hartgelatinekapseln konstituiert. Die Ausbeute von 1000 g 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat liegt bei circa 2000 Kapseln, die je 500 mg Medikament enthalten.

BEISPIEL 2

Eine Tablettierungsformulierung wird wie folgt zubereitet:
83 g 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat
13 g pulverförmiger Zucker mit 3% Stärke
76 g Stärkezuckersirup aus Mais
Wasser q.s. (quantum satis)
13 g Talk, USP pulverisiert, italienisch
3 g Magnesiumstearat
Alkohol q.s. (quantum satis)
Geschmacksstoff
Die Formulierung wird in Tabletten zusammengepreßt, die jeweils 200 mg 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat enthalten. Die Ausbeute beträgt circa 1750 Tabletten.
Es wurde gefunden, daß das antiepileptische Spektrum von Felbamate bei der Behandlung von partial-komplexen und sekundär generalisierten Anfällen, Anfallstypen, die häufig gegenüber einer Antiepileptika-Therapie resistent sind, wirksam ist. Es wurde gefunden, daß Felbamate die tonische Extensorphase des Hinterbeins von maximalen Elektroschockanfällen bei Labortieren aufhebt und die Schwelle gegenüber Anfällen erhöht, die durch subkutanes Pentylentetrazol chemisch induziert wurden. Es wurde auch gefunden, daß Felbamate chemisch induzierte Anfälle als Folge von Picrotoxin hemmt. Der Wirkungsmechanismus von Felbamate ist unbekannt.
Die Peak-Plasmakonzentration von Felbamate tritt zwischen 1 und 3 Stunden nach oraler Einnahme auf. Beim Menschen werden circa 90% der Felbamate-Dosis über eine 10tägige Periode im Urin wiedergefunden. Bei den Hauptstoffwechselwegen, sowohl bei Tieren als auch Menschen, handelt es sich um die Hydroxylierung und Konjugation.
Im allgemeinen bringen klinische Studien mit einem Antiepileptikum bei Patienten mit unkontrollierten partial- komplexen Anfällen und sekundär generalisierten Anfällen Schwierigkeiten mit sich, da diese Patienten ein Antiepileptikum oder mehrere Antiepileptika nehmen könnten, aus denen man sich gewöhnlich nicht ausschleichen kann, ohne eine klinisch nicht akzeptierbare Anfallsexazerbation zu induzieren; andererseits, wenn eine gleichzeitige Arzneimittelverabreichung erlaubt ist, könnte sie zu pharmakologischen Interaktionen führen, welche die Interpretation einer klinischen Studie entweder beeinträchtigen oder zu einer nicht akzeptierbaren Toxizität führen kann.
Um die Wirksamkeit von Felbamate nachweisen und um diese Hindernisse so weit wie möglich meistern zu können, wird das folgende Verfahren befolgt: Alle Patienten werden mit Carbamazepin, einen derzeitigen Arzneimittel der Wahl bei der Kontrolle der Temporallappen- und Grand-mal-Epilepsie, vor Aufnahme stabilisiert. Es wird angenommen, daß eine Erhaltungstherapie mit Carbamazepin bei den Patienten die ganze Studie über für einen angemessenen Grad der Anfallskontrolle sorgt, die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelinteraktionen reduziert und Felbamate eine vernünftige Gelegenheit bietet, seine Wirkung zu entfalten. Es wird eine Baseline-Periode eingesetzt, um Patienten mit Anzeichen für eine Reihe kurz aufeinanderfolgender Anfälle (Anfall-Clustering) von einer Teilnahme auszuschließen. Um eine genaue Aufzeichnung von Anfällen sicherzustellen, bleiben die Patienten die ganze Studie über im Krankenhaus.
Die Studie beginnt mit einer Stabilisierungsperiode, während der die Therapie der Patienten, die nur Carbamazepin erhalten, eingestellt wird. Es wird erachtet, daß eine Stabilisierung erreicht ist, wenn der Patient zwei morgendliche Plasmaspiegel von Carbamazepin im Bereich von 4 bis 16 Milligramm pro Liter (mg/l) aufweist.
Nach der Stabilisierung werden die Patienten für eine 3wöchige Baseline-Periode ins Krankenhaus aufgenommen. Um sich für die Randomisierung zu qualifizieren, müssen die Patienten während der Baseline-Periode mindestens sechs Anfälle mit mindestens einem Anfall in jeder Woche und mindestens zwei Wochen mit zwei oder mehr Anfällen haben.
Patienten, die dem Kriterium entsprechen, werden am Ende der Baseline-Periode randomisiert einer von vier Behandlungssequenzen zugeteilt: Felbamate-Placebo- Felbamate, Felbamate-Placebo-Placebo, Placebo-Felbamate- Placebo und Placebo-Felbamate-Felbamate oder um es kurz auszudrücken, FPF, FPP, PFP und PFF. Die Behandlungen werden im Laufe alternierender Titrations- und Analyseperioden, die jeweils zwei Wochen dauern, verabreicht. Während der ersten Titrationsperiode erhielt der Patient allmählich zunehmende Felbamate- oder Placebo- Dosen. Die Felbamate-Zieldosis betrug 3000 mg/Tag (maximal 50 mg/kg/Tag) . Der Patient wurde dann bei einer gleichbleibenden Dosis für die Dauer einer zweiwöchigen Analysenperiode beobachtet. Dem folgten zwei weitere Titrations-Analyse-Periodenpaare.
Das Studiendesign verlangte, daß 28 Patienten die Studie abschlossen (7 in jeder Gruppe) und einen einseitigen Test der Hypothese von keiner Felbamate-Wirkung zuließen. Es wurde geplant, daß die Studie eine Trennschärfe von 0,71 aufweist, um eine 50%ige Reduktion der auf Felbamate zurückzuführenden Anfallshäufigkeit bei einem Signifikanzniveau von 0,05 nachzuweisen. Die beobachtete Variabilität der Daten war jedoch geringer als der bei der Planung der Studie verwendete Wert, somit lag die tatsächliche Trennschärfe zum Nachweis einer 50%igen Reduktion bei über 0,95.
Felbamate (2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat) weist ein sehr günstiges vorklinisches Profil auf, gekennzeichnet durch eine wesentliche Sicherheitsmarge (Schutzindex 16,9 bis 19,1). Das folgende Beispiel 3 stellt die Ergebnisse von einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie bei Patienten mit partiellen Anfällen dar. Zu den Kriterien für die Aufnahme der Patienten in die Studie zählten 4 oder mehr partial-komplexe Anfälle pro Monat trotz der Behandlung sowohl mit Phenytoin als auch Carbamazepin.

BEISPIEL 3

56 Patienten (mittleres Alter 31,4 Jahre; männlich = 32, weiblich = 24) schlossen die Studie ab. Die mittleren Anfallshäufigkeiten für die analysierten achtwöchigen Perioden waren: Baseline = 39,8; Felbamate = 34,9; Placebo = 40,2. Felbamate war dem Placebo durch die prozentuale Anfallsreduktion (p = 0,018) und der gestutzten prozentualen Anfallsreduktion (p = 0,007) signifikant überlegen.
Die mittlere Felbamate-Dosis betrug 2300 mg/Tag. Die Felbamate-Konzentrationen im Plasma reichten von 18,4 bis 51,9, Mittelwert = 32,5 mg/ml.
Die unerwünschten Wirkungen waren geringgradig und bestanden aus Übelkeit und Effekten auf das Zentralnervensystem (ZNS).
Bei Patienten mit partial-komplexen Anfällen, machten die Aufnahmekriterien mindestens sechs Anfälle in einer dreiwöchigen Baseline-Periode (und nicht mehr als eine Woche mit einem einzelnen Anfall) mit Carbamazepin allein erforderlich. 28 Probanden wurden wie in Beispiel 4 gezeigt getestet.

BEISPIEL 4

Die tägliche Dosis von 50 mg pro kg (maximal 3000 mg) Felbamate wurde von allen 28 Probanden, die die Studie abschlossen, gut vertragen. Während der Studie traten nur leichte Nebenwirkungen auf. Felbamate reduzierte den Carbamazepin-Spiegel (P 0,0001; 95%-Konfidenzintervall -28%, -20%). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Anfallshäufigkeit zwischen den Placebo- und Felbamate- Perioden (einseitig P = 0,172).
Das Lennox-Syndrom ist gekennzeichnet durch geistige Retardierung, ein langsames Spitze-Wellen-EEG und unbeeinflußbare Anfälle. Beispiel 5, das folgt, weist die Wirksamkeit von Felbamate bei der Behandlung des Lennox- Syndroms nach.

BEISPIEL 5

Sechs Patienten im Alter zwischen 6 und 30 Jahren (Durchschnitt 14,5 Jahre) wurden mit Felbamate behandelt. Alle diese Patienten hatten eine doppelblinde Studie abgeschlossen, erhielten zwei Standard-Antiepileptika und hatten mindestens 90 Anfälle/Monat. Die Behandlungslänge reichte von 1 bis 4 Monate. Die Felbamate-Dosis lag zwischen 45 und 58 mg/kg/Tag (Höchstdosis 3600 mg/Tag) Zwei der Probanden erlebten eine 50%ige Reduktion der Anfälle, und drei der Probanden wiesen eine 75%ige bis 100%ige Anfallsreduktion auf. Zwei Patienten erlebten mindestens eine oder mehr anfallsfreie Wochen.
Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, daß Felbamate eine wirksame Behandlung für die Anfälle darstellt, die mit dem Lennox-Syndrom einhergehen.
Die Überlegenheit von Felbamate gegenüber Placebo bei einer Patientenpopulation mit schwerer therapierefraktärer Epilepsie deutet in der Tat darauf hin, daß diese Medikation ein bedeutendes Antiepileptikum ist.

Claims

1. Verwendung von 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat zur Herstellung eines Medikamentes für die Verhütung und Kontrolle von Anfällen, die mit dem Lennox-Syndrom einhergehen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament in der Form einer Dosierungseinheit hergestellt wird, das von 25 mg bis 500 mg 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat pro Dosierungseinheit und einen pharmazeutischen Träger umfaßt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament in der Form einer Gelatinekapsel hergestellt wird, die von 25 mg bis 500 mg 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat enthält.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament in der Form einer tablettierten Zusammensetzung hergestellt wird, die einen festen pharmazeutischen Träger und von 25 mg bis 500 mg 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat umfaßt.

5. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament einem warmblütigen Tier in einer täglichen Dosierung von 100 mg bis 5 g 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat verabreicht werden soll.