DE3419067C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von rechtsdrehendem 4-(2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl)-methansulfonanilid (d-Sotalol) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials des Herzmuskels und zur Verlängerung der Refraktärperiode, um Arrhythmien zu verhindern oder zu behandeln, ohne dabei eine β-adrenergen- Blockade hervorzurufen.

Die Racematform von 4-(2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl)- methansulfonanilid ist in der US-PS 33 41 584 beschrieben. Diese Verbindung ist ein β-Blocker, in der Literatur wird sie als Sotalol oder MJ 1999 bezeichnet. Pharmakologisch gesehen reduzieren β-Blocker die sympathische Stimulation des Herzens und werden daher als Antiarrhythmika angesehen.

Antiarrhythmika werden im allgemeinen nach ihrem elektrophysiologischen Wirkungsmechanismus in vier Klassen eingeteilt. Eine derartige Klassifizierung wurde zuerst von E. M. Vaughn Williams: classification of antiarrhythmic drugs, in "Symposium of Cardiac Arrhythmias", Seiten 449-472; Sanoe et al, Herausgeber A. B. Astra, Soedertalje, Schweden (1970), vorgeschlagen.

Weitere Informationen hierzu finden sich in N. Edvardsson, "Current Therapeutic Research", 28, No. 1 Supplement, Seiten 113S-118S, Juli 1980 und Keefe et al, "Drugs", 22, Seiten 363-400 (1981).

Die Antiarrhytmika können wie folgt klassifiziert werden:

I. Lokale anästhetische Wirkung,
II. β-Rezeptorblocker,
III. Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials
IV. Calciumantagonisten.

Die Mittel der Klasse I beeinflussen die Dauer des Aktionspotentials gewöhnlich nur wenig oder überhaupt nicht. Sie verursachen eine lokale Anästhesie direkt an der Herzzellmembran. Auch die Mittel der Klasse II beeinflussen das Aktionspotential nur wenig oder überhaupt nicht. Sie wirken in der Weise, daß sie die β-adrenergen Rezeptoren kompetitiv inhibieren, wodurch die sympathische Stimulation des Herzens reduziert wird. Die Agentien der Klasse III sind dadurch charakterisiert, daß sie die Dauer des Aktionspotentials verlängern können, wodurch Arrhythmien verhindert oder gelindert werden. Die antiarrhythmische Wirksamkeit der Agentien der Klasse IV beruht darauf, daß diese Agentien Calciumantagonisten sind.

Nach der obigen Klassifizierung ist Sotalol ein antiarrhythmisches Agens der Klassen II und III, s. N. Edvardsson et al, "European Heart Journal", 1, S. 335-343 (1980); N. Edvardsson, s. O.; D. E. Ward et al, "Clin. Cardio", 2, S. 185-191 (1979); D. P. Myburgh et al, "SA Medical Journal", S. 295-298 (August 1979); L. D. Davis, et al, "Research in Physiology", S. 99-114, A. Gaggi Publisher, Bologna (1971); B. N. Singh et al, "Br. J. Pharma", 30, S. 675-687 (1970).

Bei dem erfindungsgemäßen Wirkstoff handelt es sich um rechts­ drehendes 4-(2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl)-methansulfonanilid. Diese Verbindung und das entsprechende linksdrehende Stereoisomer sind biologisch untersucht worden, da es bekannt ist, daß einzelne Stereoisomere manchmal verschiedene biologische Wirkungen haben, vgl. "Stereochemistry and Biological Activity of Drugs", von E. J. Ariens et al., Blackwell Sci. Publ. Oxford, 1983, S. 14-20). Nachstehend sind einige repräsentative Veröffentlichungen aufgeführt. In der Literatur und auch in der vorliegenden Anmeldung wird die Racematform von 4-(2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl)-methansulfonanilid als Sotalol oder dl-Sotalol bezeichnet. Das rechtsdrehende Isomer wird als d-Sotalol oder (+)-Sotalol bezeichnet, während das linksdrehende Isomer als l-Sotalol oder (-)-Sotalol bezeichnet wird.

Nach D. C. Kvam et al., "J. Phram. Exper. Therap.", 149 (2), S. 183-192 (1965) ist l-Sotalol etwa 20- bis 30mal wirksamer als d-Sotalol gegen Hyperlipidämie oder eine durch Epinephrin induzierte Hyperglykämie.

J. V. Levy et al, "Proc Soc. Exp. Biol. Med." 122, S. 373-379 (1966) untersuchten die inotropen und chronotropen Wirkungen von Sotalol, d-Sotalol und l-Sotalol am Kaninchenherz (Atriumpräparat) und stellten fest, daß d-Sotalol mit dem Racemat einen wesentlich schwächeren β-Blocker darstellt, während l-Sotalol beträchtlich wirksamer ist.

P. Somani et al, "J. Pharm. Exper. Therap.", 164 (2), S. 317-325 (1968), untersuchten die antiarrhythmische Wirksamkeit der rechts- und linksdrehenden Isomeren von Sotalol beim Hund. Sie fanden, daß l-Sotalol das als aktives Isomer hinsichtlich der Blockade von β-Rezeptoren angesehen wird, auch das aktive Isomer für spezifische antiarrhythmische Wirksamkeit (d. h. Blockade der adrenergen induzierten Arrhythmie - Klasse II) darstellt. Durch Oubain oder eine Ligatur der Herzarterie induzierte Herzarrhythmien werden durch keines der Isomere unterdrückt. Dies demonstriert, daß eine nicht-spezifische antiarrhythmische Wirksamkeit (Klasse I) fehlt, die bei anderen β-adrenergen Blockern beobachtet wird, beispielsweise bei den linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren von Pronetholol, Propanolol und H56/28. Es wird angenommen, daß die antiarrhythmische Wirksamkeit von Sotalol auf der spezifischen β-Rezeptorblockierungswirkung dieses Arzneimittels beruht.

Somit kann aus dem Stand der Technik kein Hinweis darauf entnommen werden, daß β-Sotalol, das einen unwirksamen β-Blocker darstellt, die Dauer des Aktionspotentials von Herzzellen verlängern würde.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß d-Sotalol die Dauer des Aktionspotentials des Herzmuskels verlängert und somit zur Behandlung von Herzarrhythmien eingesetzt werden kann. Durch die erfindungsgemäße Verwendung dieser Verbindung können bei Säugetieren (Mensch und Tier) Arrhythmien verhindert oder behandelt indem man eine wirksame Dosis von d-Sotalol oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, wobei diese Verbindung im wesentlichen frei von l-Sotalol ist, einem Säugetier verabreicht. Dabei wird die Dauer des Aktionspotentials von ventriculären Muskelzellen verlängert, ohne eine signifikante β-adrenerge Blockade hervorzurufen.

d-Sotalol kann oral oder parenteral (z. B. per intravenöser Injektion) verabreicht werden, wobei flüssige oder feste pharmazeutische Präparate verwendet werden, die d-Sotalol als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Die verabreichte Dosis hängt von dem Alter, dem Gesundheitszustand, dem Gewicht des Patienten, der Schwere der Krankheit, der Art von gleichzeitig durchgeführten weiteren Behandlungen und der Behandlungshäufigkeit ab. Die wirksame Dosis an d-Sotalol liegt gewöhnlich zwischen 0,3 und 8,6 mg/kg Körpergewicht. Menschen wird eine Dosis von 20-600 mg pro Patient 1 bis 4mal täglich vorzugsweise oral verabreicht. Bei der bevorzugten oralen Verabreichungsart ist eine größere d-Sotalolmenge erforderlich, vorzugsweise 160-480 mg 1- oder 2mal täglich, um die gleiche Wirkung zu erzielen, wie mit einer kleineren parenteral verabreichten (z. B. durch intravenöse Injektion) Menge.

Man wählt jedenfalls die Dosierung so, daß die Dauer des Aktionspotentials verlängert wird, ohne dabei schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen.

Zur Bestimmung der Wirksamkeit einer spezifischen d-Sotaloldosis bei der Behandlung von Arrhythmien wurden Verfahren eingesetzt, die bei Untersuchungen von Arrhythmien üblicherweise eingesetzt wurden. Dazu zählen die ambulante Elektrokardiographie mit computerunterstützter Analyse und programmierte Stimulationstechniken zur Induktion von Arrhythmien bei intrakardialen elektrophysiologischen Untersuchungen, s. N. Edvardsson et al, s. o.

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von d-Sotalol können auf übliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Lösen von d-Sotalol in einem geeigneten Lösungsmittel und Zugabe der gewünschten Säure, beispielsweise in einer stöchiometrischen Menge, und Isolierung des Salzes nach Standardverfahren, beispielsweise Konzentrieren und Kristallisieren. Als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von d-Sotalol, die auf diese Weise hergestellt werden können, kann man Salze von anorganischen Säuren, wie Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, und Salze von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Zitronen-, Weinstein-, Zimt-, Milch-, Ethandisulfon- vorzugsweise Mandelsäure, nennen.

Die erfindungsgemäß verwendeten, d-Sotalol enthaltenden pharmazeutischen Mittel kann man auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Träger, Bindemittel und Lösungsmittel herstellen. Wie bereits oben ausgeführt, ist die orale Verabreichung bevorzugt. Es werden daher Dosierungsformen eingesetzt, die für diese Verabreichungsart geeignet sind. Zu den für die orale Verabreichung geeigneten Mitteln gehören auf übliche Weise hergestellte Lösungen, Tabletten, Kapseln, Dragees usw. die aus pharmazeutischen Standardexipienten und Trägern, beispielsweise Mannit, Milchzucker, organischen oder anorganischen Calciumsalzen usw.; Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivaten; und auch tablettenauflösenden Agentien, beispielsweise Stärke oder Alginsäure; Gleitmitteln wie Stearinsäure, und anorganischen Flußmitteln, wie Talk oder kolloidaler Salicylsäure, hergestellt werden.

Herstellungsbeispiele Aufspaltung des 4-(2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl)-methansulfonanilid-Racements d-Sotalol·l-Mandelat

Eine Lösung des Sotalolracemats (24,5 g, 0,09 Mol), das durch Neutralisieren von Sotalol-hydrochlorid in Ethanol mit einem Moläquivalent konzentrierter Natriumhydroxidlösung, Einengen und Extraktion der freien Base in Acetonitril erhalten wird, in 200 ml heißem Isopropanol mischt man mit 13,7 g (0,09 Mol) 1-Mandelsäure, kühlt und erhält so eine "optisch angereicherte" Fraktion, 26,0 g, Fp. 125-140°C, [ α ] =-27,2°, des d-Sotalol· 1-Mandelatsalzes. Nach Kristallisation aus 300 ml Isopropanol erhält man 18,7 g, Fp. 139-145,5°C, [ α ] =-25,4°. Nach weiterer Umkristallisation dieses Materials aus 1 : 1 Isopropanol/absolutem Ethanol erhält man d-Sotalol · 1-Mandelat als weiße , flockige Nadeln, Fp. 154,5-156°C, [ α ] =-14,2°.
Analyse für C₁₂H₂₀N₂O₃S · C₈H₈O₃:
ber.:
C 56,58, H 6,65, N 6,60%;
gef.:
C 56,71, H 6,82, N 6,51%.

d-Sotalol-hydrochlorid

Eine Suspension von d-Sotalol · 1-Mandelat (10,6 g, 0,025 Mol [ α ] =-14,2°) n 150 ml Isopropanol säuert man mit 8 ml einer 3,9N ethanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung an und erhält bei Rückflußtemperatur eine vollständige Lösung. Beim Kühlen setzen sich 7,0 g (90%) eines weißen kristallinen Feststoffs ab. Nach Kristallisation aus 20 ml Methanol und 150 ml Isopropanol erhält man 6,0 g (78%) eines analysenreinen Produkts, Fp. 204-205,5°C (Zers.), [ α ] =+36,0°.
Analyse für C₁₂H₂₀N₂O₃S · HCl:
ber.:
C 46,67, H 6,85, Cl 11,48%;
gef.:
C 46,81, H 6,98, Cl 11,44%.

Anwendungs-Beispiel 1 Elektrophysiologische Wirkungen von Sotalol, d-Sotalol und l-Sotalol

Perfundierte Purkinje-Herzfasern und papilläre Herzmuskeln von Meerschweinchen wurden elektrisch stimuliert. Die transmembralen Potentiale wurden mit Glasmikroelektroden auf übliche Weise aufgezeichnet, s. L. D. Davis et al. "Research In Physiology", Herausg. F. F. Kao et al, Seite 99, A. Gaggi, Bologna, 1971.

Die Bewertung der Testagentien erfolgte indem man die Konzentration stufenweise von 3×10^-7M bis zu 3×10^-3M erhöhte und jede Konzentration 30 min anwendete. Die Präparate wurden bei 60/min stimuliert und die transmembralen Potentiale wurden nach der Standardmikroelektrodentechnik gemessen.

Bei einer Konzentration zwischen 3×10^-7M und 10^-4M verlängerten Sotalol, d-Sotalol und l-Sotalol in fast identischer Weise die Dauer des Aktionspotentials.

Anwendungs-Beispiel 2 Nachweis der Klasse III - Wirkung von d-Sotalol bei Hunden

Bei 10 Hunden wurde eine Koronarligatur gelegt. Vier Tage später wurde die Wirkung von d-Sotalol bei Konzentrationen von 10^-6 bis 5×10^-4M auf die Aktionspotentiale des Ventrikelmuskels und der Purkinjefasern von infarzierten (Inf.) und nicht-infarzierten (Non-Inf.) Zonen bestimmt. Bei einer Konzentration von 5×10^-4M wurden die nachfolgend gezeigten Ergebnisse mit den aufgeführten mittleren Standardabweichungen (±) erhalten.

Diese Daten zeigen, daß d-Sotalol sowohl bei nicht-infarzierten als auch bei infarzierten Zonen die Dauer des Aktionspotentials signifikant verlängert und daß die wirksame Refraktärperiode in den infarzierten Zonen in signifikanter Weise mehr verlängert wurde als in den nicht-infarzierten Zonen. d-Sotalol besitzt somit signifikante, der Klasse III zugehörende Wirkungen.

Claims (2)

1. Verwendung von rechtsdrehendem 4-(2-Isopropyl-amino-1- hydroxyethyl)-methansulfonanilid ("d-Sotalol") oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon zur Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials des Herzmuskels.

2. Verwendung von d-Sotalolhydrochlorid oder -l-mandelat nach Anspruch 1.