NL8401644A - Anti-aritmie klasse iii preparaat en gebruik daarvan. - Google Patents

Description

4 -1-

A

) VO 6368

Anti-aritmie klasse III preparaat en gebruik daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het behandelen van aritmieën, en meer in het bijzonder op een werkwijze voor het verhinderen of verbeteren van aritmie door de duur van de hartcel-actie potentiaal en refractaire periode te verlengen zonder β-adrener-5 gische blokkering door toediening van een effectieve dosis van rechts-draaiend 4-(2-isopropylamino-l-hydroxy-ethyl)methaansulfonanilide of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

De racemische vorm van 4-(2-isopropylamino-l-hydroxyethyl)-methaansulfonanilide, welke beschreven wordt in het Amerikaanse octrooi-10 schrift 3.341.584 van Larsen, et al., is een erkend β-blokkerend middel, dat in de biologische literatuur bekend staat als sotalol of MJ 1999. Farmacologisch gezien verminderen β-blokkerende verbindingen de sympa-tische excitatie van het hart en worden in dit opzicht anti-aritmie middelen beschouwd.

15 Anti-aritmie geneesmiddelen worden gewoonlijk ingedeeld in vier klassen, afhankelijk van hun elektrofysiologische werkingswijze. Zie N. Edvardsson, Current Therapeutic Research, 28, No. 1 Supplement, biz. 113S - 118S, juli 1980, en Keefe, et al., Drugs,22, 363 - 400 (1981) voor achtergrondinformatie voor de indeling die voor het eerst 20 is voorgesteld door E. M. Vaughn Williams: classification of antiarrhyt-mic drugs, in "Symposium of Cardiac Arrhytmias", blz- 449 - 472, Sandoe, et al. (Eds.) A. B. Astra, Soederlalje, Sweden (1970).

Indeling van anti-aritmie geneesmiddelen.

I Lokaal anesthetisch effect 25 ii β-receptor blokkering III Verlenging van de actie-potentiaalduur IV Calcium antagonisme

Middelen van klasse I hebben gewoonlijk weinig of geen invloed op de duur van de actie potentiaal en oefenen direct op het hartcel-30 membraan een locale anesthetische activiteit uit. Middelen van klasse II vertonen weinig of geen invloed op de actie potentiaal en oefenen huii invloeden uit door middel van hun competitieve inhibitie van β-adrenergische. receptor plaatsen waardoor de sympatische excitatie van het hart wordt verminderd. Middelen van klasse III worden gekarak-35 teriseerd door hun vermogen om de duur van de actie potentiaal te 8401644 -2- verlengen waardoor ze aritmieën verhinderen of verbeteren. Middelen van . klasse IV zijn die, welke een anti-aritmie-effect hebben dankzij hun werkingen als calcium antagonisten.

Volgens de bovengenoemde indeling is sotalol een anti-aritmie 5 middel vein klasse III. N. Edvardsson, et al, European Heart Journal, 1_, 335 - 343 (1980); N. Edvardsson, supra.; D.E. Ward, et al, Clin.

Cardio. 2, 185 - 191 (1979); D.P. Myburgh, et al, SA Medical Journal, 295 - 298 (August, 1979); L.D. Davis, et al, Research in Physiology, 99 - 114, A. Gaggi Publisher, Bologna (1971); B.N. Singh, et al., 10 Br. j. pharma., 39, 675 - 687 (1970).Sotalol is ook een anti-aritmie middel van klasse II doordat het de sympatische excitatie van het hart door β-blokkering vermindert.

De actieve ingrediënt van de onderhavige werkwijze "reohts-draaiend 4-(2-isopropylamino-l-hydroxyethyl)methaansulfonanilide" en 15 het overeenkomstige linksdraaiende stereoisomeer zi jn het onderwerp geweest van een biologisch onderzoek en representatieve publicaties worden onderstaand opgesomd. Zowel in de literatuur als hierin wordt de racemaatvorm van 4-(2-isopropylamino-l-hydroxyethyl.)methaansulfon-anilide soms aangeduid als sotalol of dl-sotalol, het rechtsdraaiende 20 isomeer als d-sotalol of (+)-sotalol, en het linkdraaiende isomeer als 1-sotalol of (-)-sotalol.

D.C. Kvam, et al,, J. Pharm. Exper. Therap., 149(2) , 183 - 192 (1965) deelt mede,dat l^sotalol ongeveer 20 - 30 keer zo sterk was als d-sotalol in het verhinderen van bepaalde metabolische 25 effecten zoals epinefrine-geïnduceerde hyperglycemie of hyperlipidemie.

J.V. Levy, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 122, 373 - 379 (1969) bestuderen de inotrope en chronotrope effecten van sotalol, d-sotalol, en 1-sotalol op hart atria preparaten van konijnen en stelden vast dat, d-sotalol, in vergelijking tot het racemaat, als 8-blok-30 keringsmiddel aanzienlijk zwakker was terwijl 1-sotalol aanzienlijk sterker was.

P. Somani, et al., J. Pharm. Exper. Therap., 164 (2) 317 - 325 (1968) onderzoeken de anti-aritmie activiteit van rechtsdraaiende en linksdraaiende isomeren van sotalol in honden en vonden dat 1-sotalol, ·.' .

35 dat in termen van de blokkering van β-receptoren als het actieve isomeer wordt beschouwd, ook het actieve isomeer is voor specifieke anti-aritmie werkzaamheid (dat wil zeggen blokkering van adrenergisch-geinduceerde aritmie-klasse II). Hart aritmieën, opgewekt door oubain of ligatie 84 01 6 4 4 -3- van de coronaire .arterie, werden door geen van beide isomeren onderdrukt, hetgeen een ontbreken van non-specifieke anti-aritmiewerkzaamheid (klasse I) aantoont, welke bij andere β-adrenergische blokkeringsmidde-len zoals de linksdraaiende en rechtsdraaiende isomeren van pronetholol, 5 propranolol an H56/28 worden waargenomen. De auteurs concluderen dat de anti-aritmie effecten van sotalol berusten op de specifieke β-recep-tor blokkerende werking van het geneesmiddel.

Derhalve is er met betrekking tot anti-aritmie gebruik weinig in de stand van de techniek dat suggereert dat d-sotalol een effectieve 10 verlenging van de duur van de hartcel actie potentiaal geeft, in aanmerking nemende de relatieve onwerkzaamheid van d-sotalol als een S-blokkerend middel.

De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de vondst dat d-sotalol de duur van.de actie potentiaal van hartcellen verlengt en daardoor 15 bruikbaar is voor het behandelen van hart-aritmieën.. Volgens de uitvinding werd een werkwijze verschaft voor het verhinderen of verbeteren van aritmie in een zoogdier, waarbij een effectieve dosis van d-sotalol of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan dat in essentie vrij is van 1-sotalol, wordt toegediend aan een zoogdier dat daaraan 20 behoefte heeft om de duur van de actie potentiaal van de ventriculaire spiercel te verlengen zonder significante β-adrenergische blokkering.

Meer in het bijzonder wordt een anti-aritmie proces verschaft, waarbij een effectieve dosis van d-sotalol, die in essentie vrij is van 1-sotalol, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan toegediend 25 aan een zoogdier met aritmie of gevoelig voor aritmie, teneinde de duur van de actie potentiaal van de hartcel in voldoende mate te verlengen voor het verkrijgen van een anti-aritmie werking zonder blokkering van β-adrenergische receptor plaatsen.

De toediening van d-sotalol kan oraal of parenteraal plaats-30" vinden (bijvoorbeeld intraveneuze injectie) waarbij farmaceutische preparaten in vloeibare of vaste vorm worden gebruikt die d-sotalol als vrije base of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-. zout bevatten, in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager.

De toegediende dosering hangt af van de leeftijd, gezondheids-35 toestand , gewicht van de ontvanger, ernst van de aandoening,aard van eventuele verdere gelijktijdig uitgevoerde behandelingen en frequentie van de behandeling. Gewoonlijk ligt de effectieve dosis van d-sotalol 8401644 -4- in een bereik van 0,3 - 8,6 mg/kg lichaamsgewicht van het zoogdier.

In het geval van een mens wordt een dosis van 20 - 600 mg per patiënt 1 tot 4 keer per dag toegediend, waarbij orale toediening de voorkeur heeft. Wanneer d-sotalol langs de geprefereerde orale route wordt toe-5 gediend, is een grotere hoeveelheid d-sotalol vereist, bij voorkeur 160 - 480 mg een- of tweemaal per dag, om hetzelfde effect te verkrijgen als een kleinere parenteraal toegediende hoeveelheid, bijvoorbeeld door intraveneuze injectie.

De onderhavige werkwijze wordt in overeenstemming met goede 10 klinische praktijk uitgevoerd, dat wil zeggen d-sotalol wordt toegediend in eeh effectieve dosis die een vergroting van de duur van de actie potentiaal zal geven zonder schadelijke of ongewenste neveneffecten te veroorzaken.

Conventionele technieken voor het bestuderen van aritmieën, 15 met inbegrip van ambulatorische elektrocardiografie met computer-onder-steunde analyse en geprogrammeerde stimulatie technieken voor het opwekken van aritmie tijdens intracardiale elektrofysiologische onderzoeken, worden gebruikt om de effectiviteit van een specifieke dosis van d-sotalol in de behandeling van aritmieën door verlenging van de 20 duur van de actie potentiaal vast te stellen. Zie de eerdergenoemde publicatie van Edvardsson, et al.

Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van d-sotalol worden op conventionele wijze, welke op zichzelf bekend is, bereid, bijvoorbeeld door d-sotalol op te lossen in een geschikt oplosmiddel 25 en bijvoorbeeld het gewenste zuur in een stoechiometrische verhouding toe te voegen, en het zout volgens standaardtechnieken zoals concentratie en kristallisatie te isoleren. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van d-sotalol, die op deze wijze kunnen worden bereid, omvatten zouten van anorganische zuren zoals zwavel-30 zuur, salpeterzuur, fosforzuur, en bij voorkeur waterstofchloride, alsmede organische zuren zoals azijnzuur, propionzuur, bamsteenzuur, fumaarzuur, maleïnezuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, kaneelzuur, melkzuur, mandelinezuur, ethaandisulfonzuur en dergelijke.

De in de werkwijze volgens de uitvinding toegepaste farmaceu-35 tische preparaten van d-sotalol kunnen op de conventionele wijze worden bereid, gebruik makend van de gewone dragers, bindhulpmiddelen en oplosmiddelen. Zoals eerder vermeld heeft orale toediening de voorkeur 8401644 -5- en worden daarmee verenigbare doseringsvormen gebruikt. Voor orale toediening geschikte preparaten omvatten conventioneel bereide oplossingen, tabletten, capsules, dragees en dergelijke, bereid uit standaard farmaceutische excipiëntia en dragers zoals mannitol, melksuiker, organische 5 pf anorganische calciumzouten, enz., bindmiddelen zoals polyvinylpyrroli-: don, gelatine, of cellulose derivaten, alsmede tablet-oplossende middelen zoals zetmeel of alginezuur, smeermiddelen zoals stearinezuur, en anorganische vloeimiddelen zoals talk of colloldaal salicylzuur. Voorbeeld I.

10 Optische scheiding van 4-(2-isopropylamino-l-hydroxyethyl)methaansulfon-anilide._ d-sotalol.1-mandelaat.

Een oplossing van 24,5 g, 0,09 mol racemisch sotalol (verkregen door sotalol hydrochloride in ethanol te neutraliseren met 1 mol equivalent geconcentreerd natrium hydroxyde, concentratie en extractie van .15 de vrije base in acetonitrile) in 200 ml hete isopropanol werd gemengd met 13,7 g (0,09 mol) 1-mandelinezuur. Bij afkoeling werd een optisch 25 verrijkte fractie, 26,0 g, smeltpunt 125 - 140°C, Xct]^ - 27,2°, van het d-sotalol.1-mandelaatzout verkregen. Kristallisatie uit 300 ml 25 isopropanol gaf 18,7 g, smeltpunt 139 - 145,5°C, tot]D -25,4°. Verdere 20 herkristallisatie van dit materiaal uit 1 : 1 isopropanol-absolute ethanol gaf d-sotalol.1-mandelaat in de vorm van witte donzige naalden 25 met een smeltpunt van 154,5 - 156°C, [a]D - 14,2°·

Analyse berekend voor C Η N O S.C H O : C: 56,58 H: 6,65; N: 6,60.

1Z 2 U 2 3 o o 3 gevonden : C: 56,71;H: 6,82; N: 6,51 25 d-sotalol hydrochloride.

Aanzuring van een suspensie van d-sotalol'1-mandelaat (10,6 g, 25 0,025 mol tajp - 14,2°) in 150 ml isopropanol met 8 ml 3,9N ethano-lische waterstofchloride gaf een volledige oplossing bij. de refluxtem-peratuur. Bij afkoeling sloeg 7,0 g (90 %) van een witte kristallijne 30 vaste stof neer, welke na kristallisatie uit 20 ml methanol en 150 ml isopropanol 6,0 g (78 %) analytisch produkt gaf met een smeltpunt van 204 - 205°C (ontl.),[a]^5 + 36,0°.

Analyse berekend voor C^2H20N2°3S‘HC^: C: ^*67; H: 6,85; 01: 11,48 gevonden ; C: 46,81; H: 6,98; Cl: 11,44 8401644 -6-

Voorbeeld II.

Elektrofysiologische effecten van sotalol, d-sotalol en 1-sotalol.

Geperfundeerde cardiale Purkinge fibers en cavia cardiale papillaire spieren werden elektrisch gestimuleerd en transmembraan 5 potentialen werden met glas micro-elektroden op conventionele,/bekende wijze opgetekend. L.D. Davis, et al., Research In Physiology, Ed. F. F.

Kao, et al., blz. 99, A. Gaggi, Bologna, 1971.

Evaluatie van het testmiddel werd uitgevoerd door de concentra- -7 3 tie in opvolgende stappen te verhogen van 3 x 10 M tot aan 3 x 10 M, 10 waarbij elke concentratie gedurende een periode van 30 minuten werd aangebracht. De preparaten werden bij 60/min. gestimuleerd en de transmembraan potentialen werden met de standaard micro-elektrode techniek gemeten.

-7-4

Bij een concentratie tussen 3 χ 10 M en 10 M, verlengden 15 sotalol, d-sotalol en 1-sotalol de duur van de actie potentiaal met nagenoeg identieke effecten.

Voorbeeld III. ' d-sotalol klasse III werking in honden.

-6 -4

De effecten van d-sotalol bij 10 tot 5 x 10 M op de actie 20 potentialen van ventriculaire spieren en Purkinge fibers uit infarct (inf.) en non-infarct (Non-inf.) gebieden werden in 10 honden 4 dagen na coronaire ligatie bepaald, waarbij de volgende effecten bij een con- -4 centratie van 5 x 10 M werden waargenomen (aangeduid als gemiddelde ± standaard deviatie).

25 Ventriculair Purkinge duur van de actiepotentiaal: Non-inf. inf. Non-inf. inf.

controle 219 ± 41 173 ± 49 278 ± 42 338 ± 42 d-sotalol 250 ± 44* 201 ± 53* 372 ± 39* 419 ± 68* 30 Effectieve refractaire periode: controle 215 ± 24 230 ± 37 220 ± 37 248 ± 44 d-sotalol 244 ± 53* 294 ± 36* 302 ± 44* 367 ± 52* * p beneden 0,05 d-sotalol vs. controle.

8401644 -7-

De gegevens laten zien, dat d-sotalol zowel in non-infarct als in infarct-gebieden een aanzienlijke verlenging van de duur van de actiepotentiaal gaf en dat de effectieve refractaire periode in de infarct-gebieden in vergelijking tot de non-infarct-gebieden signifi-5 cant langer duurde, hetgeen leidt tot de conclusie dat d-sotalol significante klasse III effecten bezit.

8401644

Claims (13)

1. Anti-aritmieproces, waarbij een anti-aritmisch effectieve maar niet toxische dosis van d-sotalol in essentie vrij van 1-sotalol, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. daarvan, wordt toegediend aan een zoogdier met aritmie of dat gevoelig is voor aritmie, 5 teneinde de duur van de actiepotentiaal van de hartcel in voldoende mate te verlengen voor het verkrijgen van een anti-aritmie effect, in hoofdzaak zonder blokkering van β-adrenergische receptor plaatsen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin d-sotalol of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan oraal aan het zoogdier wordt 10 toegediend.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin de effectieve dosis van d-sotalol of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan ligt in het bereik van 0,5 tot 8,6 mg/kg lichaamsgewicht van het zoogdier.

4. Preparaat in de vorm van een doseringseenheid, geschikt voor de behandeling van een zoogdier met aritmie of gevoelig voor aritmie, welk preparaat een anti-aritmisch werkzame maar niet toxische dosis van d-sotalol, in essentie vrij van 1-sotalol, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan plus een farmaceutisch aanvaardbare 20 drager omvat.

5. Preparaat volgens conclusie 4, verkerend in een vorm die geschikt is voor parenterale of orale toediening aan het zoogdier.

6. Preparaat volgens conclusie 5, waarin de anti-aritmisch werkzame ingrediënt d-sotalol.1-mandelaat is.

7. Preparaat volgens conclusie 5, waarin de anti-aritmisch werkzame ingrediënt d-sotalol hydrochloride is.

8. Preparaat volgens een van de conclusies 4-7, waarin de anti-aritmisch werkzame maar niet-toxische dosis een hoeveelheid d-sotalol, in essentie vrij van 1-sotalol, omvat in het bereik van 0,3-8,6 30 mg/kg lichaamsgewicht van het zoogdier.

9. Medisch gebruik van d-sotalol, omvattende de toediening van een 8401644 ί. '-'it , ^ '"I . IT — > Α^ί&ϊί.Λ.Τίι.. „ . ^ ____ J m -9- anti-aritmisch werkzame maar niet toxische dosis van d-sotalol, in essentie vrij van 1-sotalol, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuurad-ditiezout daarvan, aan een zoogdier overgevoelig voor aritmie, teneinde de duur van de actiepotentiaal van de hartcel in voldoende mate te ver-5 lengen voor het verkrijgen van een anti-aritmie effect, in hoofdzaak zonder blokkering van de β-adrenergische receptor plaatsen.

10. Verbinding, gekenmerkt, doordat hij gebruikt wordt voor het verlengen van de duur van de actiepotentiaal van ventriculaire spiercellen zonder significante β-adrenergische blokkering, welke verbinding 10 d-sotalol is.

11» Verbinding volgens conclusie 10, waarin de verbinding gebruikt wordt voor het verlengen van de duur van de actiepotentiaal van hartcellen.

12. Anti-aritmie middel, omvattende d-sotalol, in essentie vrij van 15 1-sotalol of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout van het d-sotalol, in essentie vrij van 1-sotalol.

13. Gebruik van d-sotalol dat in essentie vrij is van 1-sotalol,. of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout van d-sotalol, voor het verkrijgen van een anti-aritmie effect, waarbij de duur van 20 de actiepotentiaal van hartcellen wordt verlengd zonder dat een wezenlijke blokkering van B-adrenergische receptor plaatsen plaatsvindt. 8401644