DE69125204T2 - Therapeutische Anwendung von Histamin-H3-Agonisten, neue Wirkstoffe und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents
Therapeutische Anwendung von Histamin-H3-Agonisten, neue Wirkstoffe und Verwendung zur Herstellung von ArzneimittelnInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die therapeutische Anwendung von Histamin- Derivaten, ein neues Derivat von Histamin und die Verwendung dieser Derivate für die Herstellung von Medikamenten.
- S-[2-(4(5)-Imidazolyl)ethyl]isothioharnstoff (Verbindung I) ist bereits in dem Patent GB-A-1296544 beschrieben worden, in dem angegeben wird, daß sie beim Tier die Wirkungen von Histamin antagonisiert, insbesondere bei der Magensekretion. Diese Verbindung hemmt die Sekretion von Magensäure, die in infundierten Mägen von anästhesierten Ratten stimuliert wird, bei Dosen zwischen 8 und 256 Mikromol pro Kilogramm.
- Nach C.R. Ganellin (J. Med. Chem., 1981, 24, 913, und Medicinal Chemistry, Kapitel 6, S. 93 bis 118, Academic Press Inc., London, 1985) leistet diese Verbindung bei starker Dosis der Wirkung von Histamin auf die Magensekretion der Ratte Widerstand: die 50%- Hemmdosis beträgt ungefähr 200 µMol/kg. Gemäß diesem Autor ist die Verbindung I kein genügend wirksamer Antagonist des Histamins und es ist notwendig, eine aktivere Verbindung zu suchen.
- Darüber hinaus haben Sterk et al. (Agents and Actions, 1986, 18, 137, und Arch. Pharm., 1986, 319, 624) beschrieben, daß diese Verbindung I ein partieller (50%) Agonist des H&sub2;-Rezeptors von Histamin ist, den sie nur bei einer sehr erhöhten Konzentration (ungefähr 0,1 mM) stimuliert.
- Diese Eigenschaften des partiellen und wenig starken H&sub2;-Agonisten legten nahe, daß diese Verbindung nicht in der Therapie anwendbar war, insbesondere im Hinblick auf die erhöhten Dosen, die man hätte verabreichen müssen, was dazu geführt hat, anzunehmen, daß diese Verbindung nicht wirksam ist, und jede tiefer gehende pharmakologische Untersuchung beiseitezulegen.
- 1983 haben Arrang et al. (Nature, 1983, 302, 832) die Existenz eines dritten Rezeptors von Histamin, genannt H&sub3;, nachgewiesen.
- Nun hat die Anmelderin auf überraschende Weise entdeckt, daß die Verbindung I ein vollständiger Histamin-Agonist mit Bezug auf den Rezeptor H&sub3; ist, den sie bei einer Konzentration nahe von 1 Nanomolar stimuliert, das heißt ungefähr einer 100000-fach schwächeren als denjenigen, die für eine Besetzung des H&sub2;- Rezeptors notwendig sind. Diese unerwartete Eigenschaft ist durch die Hemmwirkung belegt worden, die die Verbindung auf die Freisetzung und die Synthese von endogenem Histamin ausübt, ausgehend von depolarisierten Gehirnschnitten (gemäß der von Arrang et al., Nature, 1983, 302, 832 beschriebenen Technik). In dieser Beziehung ist diese Verbindung 62 mal stärker als Histamin und stellt den stärksten H&sub3;-Agonisten dar, der bis heute bekannt ist.
- Darüber hinaus überquert nun diese Verbindung bei einer Dosis von 3 mg/kg auf oralem Weg leicht die Blut-Hirn-Schranke, sie hemmt auf maximale Weise die Synthese von Histamin im Rattenhirn (gemessen nach der Technik von Arrang et al., Nature, 1987, 327, 117). Auf die gleiche Weise hemmt sie mit sehr geringer Dosis die Histamin-Synthese in verschiedenen peripheren Organen, wie der Lunge.
- Die Anmelderin hat auch nachgewiesen, daß das entsprechende N- Methyl-Derivat (Verbindung II) der Formel
- sich wie ein vollständiger und relativ starker (EC&sub5;&sub0; = 10 nm) H&sub3;- Agonist verhält, der ebenfalls in vivo aktiv ist. Die Verbindung II ist ungefähr 6 mal stärker als Histamin.
- Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Verwendung dieser Verbindung I für die Herstellung eines Medikamentes, das dazu bestimmt ist, als Tranquilizer, schlafförderndes Mittel, hypnotisches Mittel, Sedativum, anxiolytisches Mittel, antiasthmatisches Mittel, insbesondere bronchiales, kutanes oder okulares entzündungshemmendes Mittel oder Magengeschwür-hemmendes Mittel verwendet zu werden, wobei diese Verbindung I insbesondere bei einer Dosis zwischen ungefähr 0,1 und 10 mg/kg, insbesondere zwischen 0,3 und 3 mg/kg und vorzugsweise von 1 mg/kg wirksam ist.
- Gegenstand der Erfindung ist auch die Verbindung II, deren näher ausgeführte Formel oben angegeben wurde.
- Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Medikament mit agonistischer Wirkung auf den H&sub3;-Rezeptor von Histamin, das die Verbindung II umfaßt. Diese ist insbesondere bei einer Dosis zwischen ungefähr 1 und 50 mg/kg, insbesondere zwischen 3 und 30 mg/kg und vorzugsweise von 10 mg/kg wirksam.
- Das Medikament kann auch diese letztgenannte Verbindung bei einer Konzentration zwischen 10 Nanomol/l und 1 Mikromol/l für topische kutane, okulare oder Aerosol-Anwendungen in einem geeigneten Vehikel enthalten.
- Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindung II für die Herstellung eines Medikamentes, das dazu bestimmt ist, als hypnotisches Mittel, schlafförderndes Mittel, Tranquilizer, Sedativum, anxiolytisches Mittel, antiasthmatisches Mittel, insbesondere bronchiales, kutanes oder okulares entzündungshemmendes Mittel oder als Magengeschwür-hemmendes Mittel verwendet zu werden. Diese Verbindung II ist insbesondere bei einer Dosis zwischen ungefähr 1 und 50, insbesondere zwischen 3 und 30 mg/kg, vorzugsweise von 10 mg/kg wirksam.
- Die Verbindungen I und II können dem Menschen in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Vehikel als Tranquilizer, schlafförderndes Mittel, hypnotisches Mittel, Sedativum, änxiolytisches Mittel, antiasthmatisches Mittel, insbesondere bronchiales, okulares oder kutanes entzündungshemmendes Mittel oder Magengeschwür-hemmendes Mittel verabreicht werden.
- Die Verbindungen I und II können insbesondere durch das in dem Patent GB-A-1296544 beschriebene Verfahren oder durch ähnliche Verfahren hergestellt werden.
- Für die Herstellung des Medikaments gemäß der Erfindung mischt man diese Verbindung dosiert mit üblichen Hilfsstoffen und Vehikeln für die geplante orale, parenterale oder topische Verabreichung.
Claims (7)
1. Verwendung von
S-[2-(4(5)-Imidazolyl)ethyl]isothioharnstoff für die Herstellung eines Medikamentes mit
agonistischer Wirkung auf den H&sub3;-Rezeptor von Histamin, das
dazu bestimmt ist, als hypnotisches Mittel, schlafförderndes
Mittel, Tranquilizer, Sedativum, anxiolytisches Mittel,
insbesondere bronchiales, kutanes oder okulares
entzündungshemmendes Mittel oder Magengeschwür-hemmendes Mittel
verwendet zu werden.
2. Verwendung von
S-[2-(4(5)-Imidazolyl)ethyl]isothioharnstoff für die Herstellung eines Medikamentes mit
agonistischer Wirkung auf den H&sub3;-Rezeptor von Histamin, das in
einer Dosismenge der Verbindung zwischen ungefähr 0,1 und 10
mg/kg, insbesondere zwischen 0,3 und 3 mg/kg, vorzugsweise von
ungefähr 1 mg/kg, als hypnotisches Mittel, schlafförderndes
Mittel, Sedativum, Tranquilizer, anxiolytisches Mittel,
insbesondere bronchiales, kutanes oder okulares
entzündungshemmendes Mittel oder Magengeschwür-hemmendes Mittel
wirksam ist.
3. Verbindung der Formel
4. Medikament mit agonistischer Wirkung auf den H&sub3;-Rezeptor
von Histamin, umfassend die Verbindung von Anspruch 3.
5. Medikament mit agonistischer Wirkung auf den H&sub3;-Rezeptor
von Histamin, umfassend die Verbindung von Anspruch 3, die in
einer Dosismenge zwischen ungefähr 1 und 50 mg/kg, insbesondere
zwischen 3 und 30 mg/kg, vorzugsweise von 10 mg/kg, wirksam
ist.
6. Verwendung der Verbindung des Anspruchs 3 bei der
Herstellung eines Medikamentes, das dazu bestimmt ist, als
hypnotisches Mittel, schlafförderndes Mittel, Tranquilizer,
Sedativum, anxiolytisches Mittel, antiasthmatisches Mittel,
insbesondere bronchiales, kutanes oder okulares
entzündungshemmendes Mittel oder als Magengeschwür-hemmendes
Mittel verwendet zu werden.
7. Verwendung der Verbindung von Anspruch 3 für die
Herstellung eines Medikamentes, das in einer Dosismenge der
Verbindung zwischen ungefähr 1 und 50 mg/kg, insbesondere
zwischen 3 und 30 mg/kg, vorzugsweise von 10 mg/kg, als
hypnotisches Mittel, schlafförderndes Mittel, Tranquilizer,
Sedativum, anxiolytisches Mittel, antiasthmatisches Mittel,
insbesondere bronchiales, kutanes oder okulares
entzündungshemmendes Mittel oder als Magengeschwür-hemmendes
Mittel wirksam ist.
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