DE3051146C2 - 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number
DE3051146C2
DE3051146C2 DE3051146A DE3051146A DE3051146C2 DE 3051146 C2 DE3051146 C2 DE 3051146C2 DE 3051146 A DE3051146 A DE 3051146A DE 3051146 A DE3051146 A DE 3051146A DE 3051146 C2 DE3051146 C2 DE 3051146C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
low
phenyl
alkoxy
alkylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3051146A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
Aldo Antonio Algieri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co, Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Co
Application granted granted Critical
Publication of DE3051146C2 publication Critical patent/DE3051146C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft 1,2,5-Thiadiazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Burimamid (IIa) war der erste klinisch wirksame H₂-Rezeptorantagonist. Er verhindert bei Mensch und Tier die Magensekretion, jedoch wird er oral nur wenig absorbiert.
Metiamid (IIb), ein später eingesetzter H₂-Antagonist, ist wirksamer als Burimamid und ist beim Mensch oral aktiv. Die klinische Verwertbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität (Agranulozytose) begrenzt. Cimetidin (IIc) ist ein genauso wirksamer H₂-Antagonist wie Metiamid, ohne jedoch Agranulozytose hervorzurufen und ist kürzlich als Antiulcusmittel vertrieben worden. Die Halbwertzeit von Cimetidin ist verhältnismäßig kurz. Dadurch wird es nötig, mehrfach täglich Tabletten mit Dosiseinheiten von 200 bis 300 mg in einer therapeutisch festgelegten Form zu verabreichen. Es besteht somit ein Bedarf an Antiulcusmitteln, die länger wirken und/oder wirksamer sind als Cimetidin.
Die Erfindung betrifft Histamin-H₂-Antagonisten, die wirksame Inhibitoren für die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier sind. Sie sind nützlich zur Behandlung von peptischem Ulcus und haben die allgemeine Formel
wobei p, R², R³, m, n, Z und A die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen tautomeren Formen, geometrischen Isomeren, optischen Isomeren und zwitterionischen Formen der Verbindungen der Formel I sowie Mischungen davon. Wie im folgenden und in den Ansprüchen verwendet, bedeuten die Ausdrücke "(Niedrig)alkyl", "(Niedrig)alkenyl", "(Niedrig)alkinyl", "(Niedrig)alkoxy" und "(Niedrig)alkylthio" im weitesten Sinne gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt nicht nur Säureadditionssalze, sondern auch Alkali- und Erdalkalisalze. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I Metallsalze, wie Kalium-, Natrium- und Calciumsalze bilden. Es wird angenommen, daß diese Salze durch Entfernung eines Protons von einem der Stickstoffatome, die dem Thiadiazolring benachbart sind, gebildet werden.
In den Verbindungen der Formel I sind A und A′ unabhängig voneinander und vorzugsweise gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylringe. Insbesondere bevorzugte A und A′-Gruppen sind Guanidino-substituierte Thiazolyl-, di(niedrig)- alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Furyl-, (niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere methylsubstituierte) Imidazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Thiazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Phenyl- und di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Thienyleinheiten.
Vorzugsweise ist m gleich 1 und n 2 oder 3. X ist vorzugsweise Schwefel, Sauerstoff oder Methylen (und insbesondere Schwefel oder Sauerstoff). R² und R³ sind vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-. In besonders bevorzugten Ausführungsformen sind R² und R³ beide Wasserstoff oder Methyl. Bei anderen besonders bevorzugten Ausführungsformen sind R² Wasserstoff und R³ Wasserstoff, (Niedrig)alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl), (Niedrig)alkenyl (insbesondere 2-Propenyl), (Niedrig)alkinyl (insbesondere 2-Propinyl) oder A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, wobei m′ vorzugsweise Null oder 1 ist, n′ vorzugsweise 2 oder 3 ist, Z′ vorzugsweise Schwefel oder Sauerstoff ist und A′ vorzugsweise ein substituierter Thiazolyl-, Phenyl- oder Furylring (und insbesondere guanidinosubstituiertes Thiazolyl oder dimethylaminomethylsubstituiertes Phenyl oder Furyl) ist.
Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise geht man dabei von der Verbindung der allgemeinen Formel
aus, wobei R⁷ eine leicht abspaltbare Gruppe wie Halogen, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenylthio, Alkoxy, Alkylthio ist. Die Substituenten sind dabei 1 oder 2 Reste, ausgewählt unter Halogen (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und Nitro. Geeignete Abgangsgruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise ist R⁷ (Niedrig)alkoxy (insbesondere Methoxy).
Herstellung der Ausgangssubstanzen
Die Ausgangssubstanzen der Formel II, wobei p = 2 ist und R⁷ jeweils Chlor, Methoxy oder Ethoxy ist, sind gut bekannt. Ihre Herstellung wird im J. Org. Chem. 40, 2743 (1975) beschrieben. Die Ausgangssubstanzen der Formel III, wobei p 2 ist und R⁷ jeweils Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy oder substituiertes Phenylthio (Verbindungen der Formel IV und V) ist, können durch Umsetzung der Dichlorverbindung der Formel III mit dem geeigneten Alkanol, Alkylthiol, Phenol, Thiophenol, substituierten Phenol oder substituierten Thiophenol hergestellt werden, so daß die entsprechende Verbindung der Formel IV oder V erhalten wird, wobei R⁸ Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist. Dies ist im folgenden dargestellt:
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ether, Dimethylformamid oder ähnlichem durchgeführt. Wenn der Reaktant R⁸OH oder R⁸SH eine Flüssigkeit ist, z. B. Methanol, Ethanol, Ethylmercaptan oder Thiophenol, wird die Umsetzung in einem Überschuß dieses Reaktanten als Lösungsmittel durchgeführt. Entsprechende Ausgangssubstanzen der Formel II, bei der p für 1 steht (Verbindungen der Formel VII und VIII), können in derselben Art aus der Verbindung der Formel II, bei der R⁷ jeweils Chlor ist (Verbindung VI), hergestellt werden.
Die Verbindung VI ist eine neue Verbindung. Sie kann jedoch aus der bekannten Verbindung 3,4-Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß dem Verfahren der Org. Prep. Proced., 1, 255 (1969)] gemäß demselben Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung der Verbindung der Formel III aus 3,4- Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid benutzt wurde [vgl. J. Org. Chem., 40, 2743 (1975)]. Die Ausgangssubstanzen der Formeln VII und VIII sind neue Verbindungen und nicht zuvor in der Literatur beschrieben.
In alternativer Weise können die Ausgangssubstanzen der Formel IV und VII durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten Oxaldiimidesters der Formel IX mit SCl₂ oder S₂Cl₂ in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt werden, so daß das entsprechend 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol der Formel X erhalten wird, das dann zu dem entsprechenden 1-Oxid der Formel VII oder 1,1-Dioxid der Formel IV oxidiert wird.
Oxaldiimidester der Formel IX, bei denen R⁸ für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und n-Pentyl steht, sind gut bekannt. Ihre Herstellung wird in Chem. Ber., 107, 3121 (1974), beschrieben. Entsprechende Verbindungen, bei denen R⁸ für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert ist, können durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel X, bei denen R⁸ für Methyl oder Ethyl steht, sind in J. Org. Chem., 40, 2749 (1975) beschrieben.
In der Literatur wird berichtet, daß der 1,2,5-Thiadiazolkern leicht oxidiert werden kann, daß die Oxidation des Thiadiazols mit Persäuren gewöhnlich von einer Zerstörung des Ringes und der Bildung eines Sulfations begleitet wird und daß Versuche zur Herstellung des 1,2,5-Thiadiazol-1,1-dioxids durch Oxidation des Stammringes mit Peressigsäure zur Ringspaltung führte. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazol-1-oxide der Formel VII und die 1,1-Dioxide der Formel IV leicht und in guten Ausbeuten durch Oxidation des entsprechend 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazols der Formel X mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, hergestellt werden können. Die Herstellung des 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxids wird in Beispiel 4, Stufe A, gezeigt. Die Herstellung des entsprechenden 1,1-Dioxids wird unten gezeigt.
Verfahren Nr. 1 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (1,48 g, 10,1 mMol) [hergestellt gemäß dem in J. Org. Chem., 40, 2749 (1975) beschriebenen Verfahren] in 20 ml Chloroform wird innerhalb von 1 Minute zu einer gerührten Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (4,11 g, 20,3 mMol, Gehalt 85%) in 60 ml Chloroform gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung am Rückfluß 8 Std. lang erhitzt und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt und filtriert, was 1,03 g Produkt ergab. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 200-202°C.
Analyse C₄H₆N₂O₄S:
berechnet:
C 26,97, H 3,39, N 15,72, S 18,00;
gefunden:
C 26,82, H 3,18, N 16,09, S 18,00.
Es wurde nun gefunden, daß ein besonders elegantes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VII darin besteht, daß man in einer Einstufenreaktion eine Verbindung der Formel IX direkt mit Thionylchlorid umsetzt.
Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder ähnlichem durchgeführt. Obwohl die Umsetzung ohne die Zugabe einer Base zur Neutralisation der Säure durchgeführt werden kann, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer Base zur Entfernung des HCl, das bei der Umsetzung gebildet wird, hinzugegben. Es werden dadurch höhere Ausbeuten der Verbindung VII erhalten. Geeignete Basen sind z. B. anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und ähnliche. Dieses Verfahren weist nicht nur eine Stufe weniger auf, sondern ist auch wirtschaftlicher, da die Verwendung von teuren Oxidierungsmitteln, wie m-Chlorperbenzoesäure, vermieden wird. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von ungefähr -20° bis ungefähr 25°C, vorzugsweise bei ungefähr 0° bis ungefähr 10°C, durchgeführt werden. Verfahren Nr. 2 zeigt die Herstellung der Verbindung der Formel VII, bei der R⁸ für Methyl steht, gemäß diesem Verfahren.
Verfahren Nr. 2 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von Dimethyloxaldiimidat (4,0 g, 34,5 mMol) und Pyridin (5,71 ml, 5,58 g, 70,6 mMol) in 8 ml CH₂Cl₂ wurden tropfenweise unter Stickstoffstrom so schnell zu einer kalten Lösung von Thionylchlorid (2,61 ml, 4,25 g, 34,7 mMol) in 18 ml CH₂Cl₂ gegeben, daß die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 15°C blieb. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 11 ml wäßrigem 0,055 n HCl gewaschen. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20 ml CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigte organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was 3,0 g der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 137 bis 139°C.
Die Verbindungen der Formel I können aus der Verbindung der Formel II nach verschiedenen alternativen Reaktionsschemata über verschiedenen Klassen von neuen Zwischenstufen hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
Im Reaktionsschema 1 kann R⁹ -NR²R³ oder -NH(CH₂)n′Z′(CH₂)m′A′ sein. Wenn A′, Z′, m′ und n′ dieselben sind wie A, Z, m und n, kann die Umsetzung natürlich in einer Stufe durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit zwei Äquivalenten von A(CH₂)mZ(CH₂)nNH₂ durchgeführt werden. Die Zwischenstufen der Formel XI sind alle neu. Die Zwischenstufen der Formel XII sind neu mit Ausnahme der Verbindung bei der p für 2, R⁷ für Methoxy und R⁹ für Morpholino oder Piperidino steht. Diese Verbindungen wurden im J. Org. Chem., 40, 2743 (1975) beschrieben. Die Umsetzungen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeigneterweise wird Methanol verwendet. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die meisten Ausgangssubstanzen sind verhältnismäßig reaktiv und vorzugsweise wird daher die Umsetzung bei einer Temperatur unter Raumtemperatur, z. B. 0 bis 10°C, durchgeführt. Mit den weniger reaktiven Verbindungen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Manchmal ist es wünschenswert, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen, die Temperatur der Reaktionsmischung zu erhöhen (z. B. auf 50 bis 60°C).
Reaktionsschema 2
Im Reaktionsschema 2 steht R¹⁰ für -NR²R³ oder -NH(CH₂)n′Z′(CH₂)m′A′ und X für eine gewöhnliche Abgangsgruppe. Geeignete Abgangsgruppen sind z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, -O₃SR¹¹, wobei R¹¹ für (Niedrig)alkyl [z. B. Methansulfonat], Aryl oder substituiertes Aryl [z. B. Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat] steht, O₃SF Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy. Aus Wirtschaftlichkeitsgründen wird eine Verbindung, bei der X für Chlor steht, vorzugsweise verwendet. Die Umsetzungsbedingungen für die Herstellung der Verbindungen der Formeln XIII, XIV und XV sind dieselben, die für das Reaktionsschema 1 beschrieben wurden. Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit A(CH₂)mX kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durchgeführt. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von ungefähr 0° bis ungefähr 200°C durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die Umsetzung langsam, während hohe Temperaturen normalerweise aufgrund von Zersetzung und der Bildung von Nebenprodukten zu weniger reinen Produkten führen. Normalerweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit A(CH₂)mX zur Herstellung der Verbindung der Formel Ic wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die die Umsetzung erleichtert, da sie als Säureakzeptor wirkt. Geeignete Basen sind z. B. NaOH, KOH, LiOH, Triethylamin, Dimethylanilin, Natriumethoxid. Wenn X für Hydroxyl steht, wird die Umsetzung in einer konzentrierten Mineralsäure, z. B. HCl, durchgeführt. Alle Zwischenstufen der Formel XIII, XIV und XV sind neue Verbindungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Id
wobei
p 1 oder 2 ist,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, Phenyl(niedrig)alkyl oder 3,4-Methylendioxybenzyl sind, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′- sind,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander 2 oder 3 sind,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen sind,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,
und der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, jedes R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder die beiden R⁴-Gruppen zusammen Ethylen sein können, und
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino oder N-Methylpiperazino sein können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethyl- amino}-4-[(3-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-[(2-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-[(4-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Methylamino-4-{2-[(2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)- methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-methyl- amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
Der hier verwendete Ausdruck "nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz" meint das Salz der Verbindung der Formel I mit einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure. Solche Säuren sind gut bekannt und sind u. a. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamid-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-Ethandisulfon-, Benzolsulfon-, Essig-, Propion-, Wein-Zitronen-, Kampfersulfonsäure und ähnliche. Die Salze werden gemäß bekannten Methoden hergestellt. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß einige der hier offenbarten Verbindungen der Formel I und der Zwischenprodukte Disalze, Trisalze usw. bilden. Die Salze der Zwischenprodukte sollen auch nicht auf Salze mit nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren begrenzt sein, wenn diese Zwischenprodukte selber nicht als Medikamente verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, daß viele der Verbindungen der Formel I Lösungsmittel enthalten, aus denen sie kristallisiert wurden. In einigen Fällen scheint es, daß die Produkte richtige Solvate sind, während in anderen Fällen die Produkte nur rein zufällig die Lösungsmittel enthalten oder eine Mischung von Solvat und zufällig zugegebenem Lösungsmittel sind. Obwohl das Lösungsmittel durch Trocknen bei höheren Temperaturen entfernt werden kann, verändert dies oft ein gut kristallines Produkt zu einem gummiartigen Feststoff. Da die solvatisierten Produkte gewöhnlich einen scharfen Schmelzpunkt besaßen, wurden die Produkte gewöhnlich bei Raumtemperatur getrocknet. Wenn das Lösungsmittel selbst nach längerem Trocknen nicht abgegeben wurde, wurde die Menge an Lösungsmittel durch z. B. NMR-Spektroskopie bestimmt. Die weiter unten aufgeführten Beispiele geben die Menge an Lösungsmittel (wo es sinnvoll erscheint) an und die Analysen und Schmelzpunkte beziehen sich auf die solvatisierten Produkte, wenn nicht anders angegeben.
Für die therapeutische Verwendung werden die erfindungsgemäßen, pharmakologisch aktiven Verbindungen normalerweise in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht. Ein solches pharmazeutisches Mittel umfaßt als den (oder einen) wirksamen aktiven Bestandteil wenigstens eine solche Verbindung in der Form ihrer Base oder in der Form ihres nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder mittels rektaler Suppositoren verabreicht werden. Eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen kann verwendet werden. Falls ein fester Träger verwendet wird, können Tabletten, harte Gelatinekapseln, Pulver und Pastillen, hergestellt werden. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, geschieht die Herstellung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen Lösung zur Injektion oder in Form einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension. Die pharmazeutischen Mittel werden gemäß geeigneten, gewöhnlichen Techniken hergestellt.
Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 150 mg, insbesondere von ungefähr 2 mg bis ungefähr 50 mg. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise von zwei- bis viermal pro Tag in gleichen Dosierungen verabreicht. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise von 1 mg bis ungefähr 600 mg, insbesondere von ungefähr 4 mg bis ungefähr 200 mg.
Es wurde berichtet, daß Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten wirksame Inhibitoren der Magensekretion bei Mensch und Tier sind, vgl. Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten Cimetidin hat gezeigt, daß es ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von peptischem Ulcus ist, vgl. Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1077). Eines der Standardversuchstiere zur Bestimmung der magenantisekretorischen Wirkung der Histamin-H₂-Antagonisten ist die Ratte mit Pylorusligatur. In Tabelle I, unten, sind für viele der erfindungsgemäßen Verbindung die magenantisekretorischen ED₅₀-Werte in µMol/kg (für die Ratte mit Pylorusligatur) wiedergegeben.
Bestimmung der magenantisekretorischen Wirkung bei der Ratte 2 Stunden nach der Pylorusligatur (Shay)
Das Verfahren zur Ligatur des Pylorus bei der Ratte wurde von Shay et al., Gastroenterology, 5, 53 (1945) entwickelt, um den perforierenden gastrischen Ulcus zu untersuchen. Als diese Methode jedoch bekannt wurde, wurde sie auch verwendet, um die Magensekretion bei Ratten zu untersuchen, s. Shay et al., Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie, D, A. Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Eine Abänderung dieses Verfahrens wurde in der vorliegenden Anmeldung zur Bewertung der Verbindung auf ihre magenantisekretorische Wirkung benutzt.
Männliche Long Evans-Ratten, 280-300 g, wurden verwendet. Die Tiere wurden einzeln in Käfige gegeben und 24 Std. nüchtern gehalten, wobei sie jedoch beliebig viel Wasser zu sich nehmen konnten. Unter Etheranästhesie wurde eine Mittellinienincision bis zum Magen durchgeführt, und eine Ligatur aus einer Baumwollfaser um den Pylorus gelegt. Nachdem die Wunde geschlossen worden war, wurde die Verabreichung von Ether gestoppt und die Testverbindung oder der Träger als Kontrolle intraperitoneal oder subkutan in einer Menge von 1 ml/kg verabreicht. Alle Verbindungen wurden mit einem Äquivalent HCl löslich gemacht und mit Wasser auf das geeignete Volumen gebracht. Die Tiere wurden in ihre Käfige zurückgebracht, aus denen die Wasserflaschen entfernt worden waren. Zwei Stunden später wurden sie mit Äther getötet. Der Magen wurde entfernt und der innerhalb von 2 Std. angesammelte Magensaft wurde zur Bestimmung des Volumens in ein graduiertes Teströhrchen gegeben. Die titrierbare Säure wurde gemessen, indem eine 1 ml-Probe mit 0,02 NaOH auf pH 7,0 titriert wurde, wobei eine automatische Bürette und ein elektrometrisches pH-Meter (Radiometer) verwendet wurde. Die titrierbare Säuremenge wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem das Volumen in Milliliter mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert wird. Die Prozenthemmung der Säurebildung wird wie folgt berechnet:
Mindestens fünf Ratten wurden für jede Dosierungsmenge verwendet und ein Minimum von drei Dosierungsniveaus wurden zur Bestimmung einer Dosis/Wirkung-Kurve benutzt. Ursprünglich wurde dieser Test durchgeführt, indem die Testverbindung oder das Kontrollvehikel intraperitoneal injiziert wurde. Es wurde jedoch später gefunden, daß dieser Test empfindlicher ist, wenn eine subkutane Injektion vorgenommen wird. Alle folgenden Tests wurden dann per subkutaner Injektion vorgenommen. Die Art der Verabreichung jeder Verbindung ist in Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle I
Auswirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Magensäurebildung bei Ratten, 2 Std. nach der Pylorusligatur
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch nach dem Test unter Verwendung von isolierten rechten Atria von Meerschweinchen (Isolated Guinea Pig Right Atria Test), dem gastrischen Fistula-Hundetest (intravenös) [Gastric Fistula Dog Test] und dem Heidenhain-Pouch Dog Test (oral) [Heidenhain Pouch Dog Test] untersucht und waren wirksam. Die ersten beiden Tests wurden gemäß dem in der US-PS 41 12 234 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Der Heidenhain-Pouch Dog Test folgte dem allgemeinen Verfahren von Grossman und Konturek, Gastroenterology, 66, 517 (1974).
Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville Products Corporation für Diatomeenerde. Skellysolve B ist ein eingetragenes Warenzeichen der Skelly Oil Company für eine Petroletherfraktion mit einem Siedepunkt von 60 bis 68°, die hauptsächlich aus n-Hexan besteht.
Der in einigen Beispielen benutzte Ausdruck "Schnellchromatographie" ("flash chromatography") betrifft eine verhältnismäßig neue Chromatographietechnik, beschrieben von W. C. Still et al. in J. Org. Chem., 43, 2923-2925 (1978). Es werden dabei feinverteilte Chromatographie-Mittel und Drücke etwa über Atmosphärendruck verwendet, so daß schnellere chromatographische Auftrennungen erfolgen.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben.
Bezugsbeispiel 1 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4- (2-propinyl)amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise innerhalb von 25 Minuten zu einer gut gerührten, kalten (1°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 1 bis 2° wurde eine Lösung von 2-Propinylamin (4,0 ml) in 10 ml trockenem Methanol auf einmal hinzugegeben. Das Rühren wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und aus Methanol kristallisiert, was 4,0 g Produkt ergab. Umkristallisation aus Methanol und dann aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung (2,90 g), Schmelzpunkt 92 bis 100°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆ Dimethylsulfoxid zeigte, daß das Produkt mit 1 Mol Methanol solvatisiert war.
Bezugsbeispiel 2 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamin (1,0 g, 4,34 mMol) [hergestellt gemäß dem in der belgischen Patentschrift 8 67 105 beschriebenen Verfahren] in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (0,77 g, 4,34 mMol) in 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0 bis 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 50 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,0 g Produkt. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 60,5 bis 66°.
Bezugsbeispiel 3 3-Amino-4-{2-[(2-{2-methylguanidino}-thiazol-4-yl)-methyl- thio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (A) 2-{[2-(2-Methylguanidino)-thiazol-4-yl]-methylthio}-ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (1,89 g, 16,6 mMol) und 2-(2-Methyl- guanidino)-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (4,0 g, 16,6 mMol) [hergestellt aus (N-Methylamidino)-harnstoff und 1,3-Dichlor-2-propanon] wurden in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vereinigt und die Lösung wurde auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40%iger wäßriger NaOH-Lösung basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde verschiedene Male mit Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und eingeengt. Es wurden 3,35 g der Titelverbindung erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D₂O zeigte die folgenden charakteristischen Resonanzen:
δ: 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).
(B) 3-Amino-4-{2-[(2-{-methylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio)-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-{2-Methylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamin (2,1 g, 8,56 mMol) [hergestellt in Stufe A] in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,39 g, 8,56 mMol) in 170 ml Methanol, die auf 7° gekühlt worden war, gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet, dann wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63-38 µm (230 bis 400 mesh)) mittels Schnellchromatographie (flash chromatography) und Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von µ-Porasilsilikagel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und gefiltert. Es wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 86-91°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,8 Mol Ethanol.
Analyse für C₁₀H₁₆N₈OS₃ · 0,8 C₂H₆O:
berechnet:
C 35,06, H 5,28, N 28,20, S 24,21;
gefunden (korr. für 1,64% H₂O):
C 35,66, H 5,05, N 28,33, S 23,96.
Beispiel 1 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethyl- amino}-4-[(2-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Bezugsbeispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge 2-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie wurden vereinigt und ergaben 3,9 g Produkt. Zwei Umkristallisationen aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 43-45°. Eine Probe wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert und der Feststoff wurde im Vakuum bei 60° 6 Stunden erhitzt, um eine Schmelze zu ergeben. Die Schmelze wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst, durch Filtration bei Raumtemperatur abgetrennt und im Hochvakuum getrocknet, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 45-47°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1,25 Mol Isopropylalkohol.
Analyse für C₁₈H₂₄N₆O₃S₂ · 1,25 C₃H₈O:
berechnet:
C 51,05, H 6,70, N 16,42;
gefunden (korr. für 0,58% H₂O):
C 51,08, H 6,32, N 16,03.
Beispiel 2 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethyl- amino}-4-[(3-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Bezugsbeispiels 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare Menge 3-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie ergaben 3,10 g der Titelverbindung, die ein Öl war. Das Produkt wurde in überschüssiger 5%iger HCl gelöst, eingeengt und dann mit Isopropylalkohol verrieben, so daß ein festes Produkt erhalten wurde. Umkristallisation aus 95%igem wäßrigem Ethanol ergab die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz, Schmelzpunkt 143-146,5°.
Analyse für C₁₈H₂₆Cl₂N₆O₂S₃:
berechnet:
C 41,13, H 4,99, N 15,99, S 18,30;
gefunden (korr. für 2,04% H₂O):
C 41,25, H 4,90, N 16,18, S 18,52.
Beispiel 3 3-[-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-methyl- amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylamin (2,73 g, 14,0 mMol) [hergestellt gemäß dem in der BE-PS 8 67 106 beschriebenen Verfahren] in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von 60 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,5 g, 14,0 mMol) in 250 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 4° gekühlt worden war, gegeben. Nach 20minütigem Rühren wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 75 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol unter Verwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt, dann in n-Propanol gelöst und mit einem Äquivalent HCl behandelt, um das Produkt als Hydrochloridsalz zu erhalten. Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol ergab die Titelverbindung als Hydrochloridsalz, Schmelzpunkt 140-145°.
Analyse für C₁₅H₂₄Cln₅O₃S:
berechnet:
C 46,20, H 6,20, N 17,96, S 8,22, Cl 9,09;
gefunden (korr. für 3,79% H₂O):
C 46,21, H 6,06, N 18,24, S 8,38, Cl 9,05.
Beispiel 4 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylamin (2,5 g, 12,9 mMol) in 35 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab ein kristallines Produkt. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 165,5-166,5° (Zersetzung).
Analyse für C₁₄H₂₁N₅O₂S:
berechnet:
C 51,99, H 6,55, N 21,66, S 9,92;
gefunden:
C 51,58, H 6,49, N 22,03, S 10,19.
Beispiel 5 3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (A) 2-[(2-{2,3-Dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)-methylthio]- ethylamin-dihydrochlorid
Cysteamin-hydrochlorid (2,25 g, 19,6 mMol) und 4-Chlormethyl- 2-(2,3-dimethylguanidino)-thiazol (5 g, 19,6 mMol) [hergestellt aus 1,3-Dichlor-2-propanon und (N,N′-Dimethylamidino)-thioharnstoff, der selbst aus Dimethylcyandithioiminocarbonat und Methylamin hergestellt worden war] wurden in 17,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und auf einem Ölbad mit 100°C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus absolutem Ethanol kristallisiert, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 243-245°.
(B) 3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Das Produkt der Stufe A, oben, wurde im folgenden gemäß dem allgemeinen Verfahren des Bezugsbeispiels 3, Stufe B, mit 3,4- Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid und wasserfreiem Ammoniak umgesetzt. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Es wurde die Titelverbindung, Schmelzpunkt 201-203° (Zersetzung), erhalten.
Analyse für C₁₁H₁₈N₈OS₃:
berechnet:
C 35,28, H 4,84, N 29,92, S 25,69;
gefunden (korr. für 0,88% H₂O):
C 34,93, H 4,56, N 30,27, S 25,92.
Beispiel 6 3-Methylamino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)- methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-{2,3-Dimethylguanidino}thiazol-4-yl)- methylthio]ethylamin (2,5 g, 9,64 mMol) [hergestellt in Beispiel 5, Stufe A] in Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer kalten (8°), gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,72 g, 9,64 mMol) in 270 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63-38 µm) (230-240 mesh) mittels Schnellchromatographie chromatographiert und die geeigneten Fraktionen wurde vereinigt und eingeengt. Es wurde 2,5 g an Produkt als Schaum erhalten. Kristallisation aus wäßrigem Ethanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 132 bis 137°C.
Analyse für C₁₂H₂₀N₈O₂S₃:
berechnet:
C 35,63, H 4,98, N 27,70, S 23,78%;
gefunden (korrigiert für 4,78% H₂O):
C 35,74, H 5,04, N 27,87, S 23,56%.
Beispiel 7 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- 4-[(2-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Bezugsbeispiels 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare Menge 2-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Säulenchromatographie des rohen Feststoffes ergab 3,08 g an Produkt. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmp. 162 bis 164° (Zers.).
Analyse für C₁₈H₂₄N₆O₂S₃:
berechnet:
C 47,76, H 5,34, N 18,57%;
gefunden:
C 47,80, H 5,32, N 18,75%.
Beispiel 8 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- 4-[(4-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Bezugsbeispiels 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch äquimolare Menge 4-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Nach Chromatographie wurde das Rohprodukt im heißen Isopropylalkohol gelöst, vom unlöslichen Material dekantiert und die Lösung wurde mit wasserfreiem HCl behandelt, so daß die Titelverbindung als Hydrochloridsalz erhalten wurde. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Nach Filtration wurde die Titelverbindung als freie Base, Schmp. 88 bis 90°, erhalten.
Analyse für C₁₈H₂₄N₆O₂S₃:
berechnet:
C 47,76, H 5,34, N 18,57%;
gefunden (korrigiert für 3,73% H₂O):
C 47,54, H 5,32, N 19,09%.

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I: worin
p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Morpholino(niedrig)alkyl, oder Pyridyl(niedrig)alkyl stehen,
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, unter der Voraussetzung, daß A einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy, und wobei der zweite Substituent ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht, jedes R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist, oder die beiden R⁴-Gruppen zusammen Ethylen darstellen können, und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, oder Phenyl stehen, unter der Voraussetzung, daß R⁵ und R⁶ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl darstellen können, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino darstellen können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin p, n und Z wie oben definiert sind,
R² und R³ für Morpholino-C₁-C₅-alkyl oder Pyridyl-C₁-C₅-alkyl stehen,
m für Null oder 1 steht;
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, worin A einen Substituenten enthalten kann, ausgewählt unter C₁-C₅-Alkyl wobei jedes R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl steht und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl steht, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder N-Methylpiperazino darstellen, und
q für 1 bis einschließlich 4 steht.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)alkylamino, enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′ darstellen können, oder
R² und R³ zusammen -CH₂CH₂X(CH₂)r- darstellen,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht,
X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴ steht, unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R⁴ für Wasserstoff (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 stehen,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 stehen,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent für -(CH₂)qNR⁵R⁶steht, und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht, und
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino oder N-Methylpiperazino darstellen,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I worin p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₃-C₅-Alkenyl, C₃-C₅-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₅-alkyl, Hydroxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkoxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkylthio-C₁-C₅-alkyl, Di-C₁-C₅-aklylamino-C₁-C₅-alkyl, Morpholino-C₁-C₅-alkyl, Pyridyl-C₁-C₅-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-alkyl steht, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino oder N-C₁-C₅-Alkylpiperazino darstellen,
m für 0 oder 1 steht,
n für 2 bis einschließlich 4 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei A substituiert ist durch den Rest der Formel-(CH₂)qNR⁵R⁶wobei q für 1 bis einschließlich 4 steht und R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I: worin
p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)alkylamino, enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′ darstellen können, oder
R² und R³ zusammen -CH₂CH₂X(CH₂)r- darstellen,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht,
X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴ steht, unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R⁴ für Wasserstoff (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 stehen,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 stehen,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent für steht, und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht,
jedes R⁴ für (Niedrig)alkyl steht,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₃-C₅-Alkenl, C₃-C₅-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₅-alkyl, Hydroxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkoxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkylthio-C₁-C₅-alkyl, Di-C₁-C₅-alkylamino-C₁-C₅-alkyl, Morpholino-C₁-C₅-alkyl, Pyridyl-C₁-C₅-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-alkyl steht, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino oder N-C₁-C₅-Alkylpiperazino darstellen,
m für 0 oder 1 steht,
n für 2 bis einschließlich 4 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei A substituiert ist durch den Rest der Formel wobei R⁴ für C₁-C₅-Alkyl steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel worin p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R² für Wasserstoff steht, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder darstellen kann, und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellen, oder, wenn R⁵ für Wasserstoff steht, R⁶ auch (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl darstellen kann, oder
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Homopiperidino darstellen können.
5. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethyl­ amino}-4-[(3-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethyl-amino}- 4-[(2-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-[(4-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Methylamino-4-{2-[(2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)- methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-methyl­ amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin p für 1 oder 2 steht und R⁷ jeweils für Halogen, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio, die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und Nitro, enthalten können, steht,
  • a) in aufeinanderfolgenden Stufen in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel A(CH₂)mZ(CH₂)nNH₂ oder A′(CH₂)m′Z′(CH₂)n′NH₂ und dann mit einer Verbindung der Formel HNR²R³, worin R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, wobei auch eine umgekehrte Reihenfolge möglich ist, oder mit Kalium-, Lithium- oder Natriumhydroxid behandelt, wobei bei Verwendung von HNR²R³ auch die umgekehrte Reaktionsfolge möglich ist, oder
  • b) (i) in einem inerten organischen Lösungsmittel in zwei Stufen unabhängig von der Reihenfolge mit den Verbindungen der Formeln HS(CH₂)nNH₂ und HNR²R³ behandelt, wobei n für 2 oder 3 steht,
  • (ii) das erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base oder einer Säure mit einer Verbindung der Formel A(CH₂)mX behandelt, worin X für Fluor, Chlor, Brom, Jod, -O₃SR¹¹ steht, wobei R¹¹ für Niedrigalkyl, Phenyl oder durch Methyl oder Brom, O₃SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy substituiertes Phenyl steht,
und gegebenenfalls das jeweils erhaltene Produkt in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon umwandelt.
7. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
DE3051146A 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel Expired - Fee Related DE3051146C2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04
US11718280A 1980-01-31 1980-01-31
US16383180A 1980-06-07 1980-06-07
DE3033169A DE3033169C2 (de) 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3051146C2 true DE3051146C2 (de) 1991-05-02

Family

ID=27372107

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3033169A Expired DE3033169C2 (de) 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3051146A Expired - Fee Related DE3051146C2 (de) 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3033169A Expired DE3033169C2 (de) 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4374248A (de)
AR (1) AR240559A1 (de)
AT (2) AT376978B (de)
CA (4) CA1167841A (de)
CH (2) CH649764A5 (de)
CS (1) CS235951B2 (de)
CY (2) CY1360A (de)
DE (2) DE3033169C2 (de)
DK (4) DK160611C (de)
FI (1) FI76795C (de)
GB (2) GB2067987B (de)
HK (2) HK41387A (de)
IE (2) IE50997B1 (de)
KE (2) KE3685A (de)
LU (1) LU82753A1 (de)
MY (2) MY8700735A (de)
NL (3) NL189197C (de)
NO (4) NO160003C (de)
NZ (1) NZ194831A (de)
PT (1) PT71764B (de)
SE (5) SE449099B (de)
SG (1) SG61187G (de)
ZW (1) ZW20580A1 (de)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040696B1 (de) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazole als gastrische Inhibitoren
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4471122A (en) * 1981-03-03 1984-09-11 Bristol-Myers Company Thiadiazole histamine H2 -antagonists
EP0065823A1 (de) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterozyklische Guanidinderivate als Histamin-H-2-Antagonisten
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
EP0073971B1 (de) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole Oxyde mit antisekretorischer Wirkung
GR77847B (de) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
ZA832154B (en) * 1982-03-29 1983-12-28 Bristol Myers Co Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h2-receptor antagonist activity
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
FI832519L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0105732A3 (de) * 1982-10-01 1985-09-04 Beecham Group Plc Histamin-H2-rezeptoren-Antagonisten der Benzisothiazolamino- und Benzothiadiazinamino Reihe
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
EP0123741A1 (de) * 1983-04-26 1984-11-07 Shionogi & Co., Ltd. 2-Guanidino-4-Hydroxymethylthiazole und ihre Derivate
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4612309A (en) * 1984-10-23 1986-09-16 William H. Rorer, Inc. Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
GB8501535D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4728648A (en) * 1985-02-09 1988-03-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8509276D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
ES2008962A6 (es) * 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
EP0515121B1 (de) * 1991-05-21 2000-11-02 Eli Lilly And Company Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für Nizatidine und verwandte Verbindungen
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5821371A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Comany Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
AU2003288922A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Pharmacopeia, Inc. Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc- and cc-chemokine receptor ligands
MXPA06007076A (es) 2003-12-19 2006-08-31 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
US7671212B2 (en) 2003-12-22 2010-03-02 Schering Corporation Isothiazole dioxides as CXC- and CC-chemokine receptor ligands
CA2613607A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
DE602006017849D1 (de) 2005-06-29 2010-12-09 Schering Corp 5,6-disubstituierte oxadiazolopyrazine und thiadiazolopyrazine als liganden des cxc-chemokinrezeptors
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014009293A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Basf Se New substituted thiadiazoles and their use as fungicides
CA2894281C (en) 2012-12-20 2021-04-20 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
CN105061360B (zh) * 2015-07-28 2018-06-19 首都师范大学 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4165377A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidino imidazoles and thiazoles
EP0010894A1 (de) * 1978-10-16 1980-05-14 Imperial Chemical Industries Plc Antisekretorisch wirksame heterozyklische Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0040696A2 (de) * 1980-04-30 1981-12-02 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazole als gastrische Inhibitoren
EP0045155A1 (de) * 1980-07-30 1982-02-03 Imperial Chemical Industries Plc Guanidinderivate
EP0073971A1 (de) * 1981-08-24 1983-03-16 Merck & Co. Inc. Thiadiazole Oxyde mit antisekretorischer Wirkung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
US3564000A (en) * 1965-10-15 1971-02-16 Merck & Co Inc Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4165377A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidino imidazoles and thiazoles
EP0010894A1 (de) * 1978-10-16 1980-05-14 Imperial Chemical Industries Plc Antisekretorisch wirksame heterozyklische Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0040696A2 (de) * 1980-04-30 1981-12-02 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazole als gastrische Inhibitoren
EP0045155A1 (de) * 1980-07-30 1982-02-03 Imperial Chemical Industries Plc Guanidinderivate
EP0073971A1 (de) * 1981-08-24 1983-03-16 Merck & Co. Inc. Thiadiazole Oxyde mit antisekretorischer Wirkung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Abstr. 88, 1978, 190580 *
Chem. Abstr. 92, 1980, 76539 *

Also Published As

Publication number Publication date
SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
DK164363C (da) 1992-11-02
HK41387A (en) 1987-06-05
NL189197C (nl) 1993-02-01
CH658055A5 (de) 1986-10-15
NO160003B (no) 1988-11-21
MY8700585A (en) 1987-12-31
GB2067987B (en) 1984-07-11
NO162664B (no) 1989-10-23
NO802576L (no) 1981-03-05
NO862501L (no) 1987-03-05
DK160611B (da) 1991-04-02
ATA443480A (de) 1984-06-15
CA1263114A (en) 1989-11-21
SE8006148L (sv) 1981-04-15
SE456580B (sv) 1988-10-17
NO161737C (no) 1989-09-20
IE801851L (en) 1981-03-04
DK269090D0 (da) 1990-11-09
SE8403108L (sv) 1984-06-08
SE8403107L (sv) 1984-06-08
FI802740A (fi) 1981-03-05
ATA64584A (de) 1984-07-15
SE8403111L (sv) 1984-06-08
DK164700C (da) 1992-12-21
HK89187A (en) 1987-12-11
NO862501D0 (no) 1986-06-23
SE8403111D0 (sv) 1984-06-08
SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
ZW20580A1 (en) 1981-01-21
SE461733B (sv) 1990-03-19
DK371880A (da) 1981-03-05
SE8403109L (sv) 1984-06-08
NL8004967A (nl) 1981-03-06
SE8403109D0 (sv) 1984-06-08
GB2132190A (en) 1984-07-04
PT71764B (en) 1983-04-28
AT377257B (de) 1985-02-25
NO871420D0 (no) 1987-04-06
SE456582B (sv) 1988-10-17
DK164363B (da) 1992-06-15
SE449099B (sv) 1987-04-06
NZ194831A (en) 1984-11-09
DK164700B (da) 1992-08-03
NO162664C (no) 1990-01-31
NL189197B (nl) 1992-09-01
CA1167841A (en) 1984-05-22
DE3033169C2 (de) 1989-08-03
CY1402A (en) 1987-12-18
NL9201236A (nl) 1993-03-01
KE3742A (en) 1987-09-04
GB2132190B (en) 1985-01-03
NL9201237A (nl) 1993-03-01
NO871421D0 (no) 1987-04-06
IE51235B1 (en) 1986-11-12
US4374248A (en) 1983-02-15
DK268990A (da) 1990-11-09
FI76795B (fi) 1988-08-31
NO160781C (no) 1989-05-31
GB8318949D0 (en) 1983-08-17
CA1248962A (en) 1989-01-17
CA1263115A (en) 1989-11-21
MY8700735A (en) 1987-12-31
DK160611C (da) 1991-09-16
DK164702C (da) 1992-12-21
DE3033169A1 (de) 1981-03-19
PT71764A (en) 1980-09-30
SE456581B (sv) 1988-10-17
CH649764A5 (de) 1985-06-14
AR240559A1 (es) 1990-05-31
GB2067987A (en) 1981-08-05
DK269190A (da) 1990-11-09
FI76795C (fi) 1988-12-12
NO161737B (no) 1989-06-12
CS235951B2 (en) 1985-05-15
SG61187G (en) 1987-10-23
DK269190D0 (da) 1990-11-09
NO160003C (no) 1989-03-01
NO160781B (no) 1989-02-20
DK269090A (da) 1990-11-09
LU82753A1 (fr) 1981-04-17
AT376978B (de) 1985-01-25
KE3685A (en) 1987-01-30
IE861175L (en) 1981-03-04
CY1360A (en) 1987-08-07
IE50997B1 (en) 1986-09-03
DK164702B (da) 1992-08-03
DK268990D0 (da) 1990-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3051146C2 (de) 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3878708T2 (de) Thiazolderivate mit aktivitaet auf das cholinergische system, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen.
DD201589A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen
DD200371A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-disubstituierten thiazolen
DE2516025A1 (de) Neue pyridinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE2847792C2 (de)
DE2950838A1 (de) Neue thiazolylmethylthioderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE69105572T2 (de) 4-Phenylphthalazin-Derivate.
DE3240727A1 (de) Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten
DE2604056A1 (de) Thiocarbaminsaeure-derivate
AT371460B (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate und ihrer salze
DE3216843A1 (de) Thiomethylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3445192C2 (de)
DE1670005A1 (de) Neue heterocyclische aromatische Verbindungen,Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE68917333T2 (de) Heterocyclische Verbindungen und Antiulkusmittel.
DE3038593A1 (de) Neue entzuendungshemmende und immunregulatorische pyridine und pyrimidine
DD140038A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer guanidinverbindungen
DE68909353T2 (de) Acetamid-Verbindungen.
DE1934392A1 (de) Neue Thioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH653335A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-amino-6,7dihydro-4h-pyrido (1,2-a)pyrimidin-4-on-derivaten.
DD153838A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten 1,2,5-thiadiazol-1-oxiden und-1,1-dioxiden
DE2854112A1 (de) Neue pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltenden arzneimittel
CH655111A5 (de) 3-(amino oder substituierte amino)-4-(substituierte amino)-1,2,5-thiadiazole.
DD253616A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten
DD207376A5 (de) Verfahren zur herstellung von thiazolderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
Q172 Divided out of (supplement):

Ref country code: DE

Ref document number: 3033169

8110 Request for examination paragraph 44
AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 3033169

Format of ref document f/p: P

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIP

AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 3033169

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee