CS235951B2 - Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazol-1-oxides and 1,1-dioxides production - Google Patents

Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazol-1-oxides and 1,1-dioxides production Download PDF

Info

Publication number
CS235951B2
CS235951B2 CS816979A CS697981A CS235951B2 CS 235951 B2 CS235951 B2 CS 235951B2 CS 816979 A CS816979 A CS 816979A CS 697981 A CS697981 A CS 697981A CS 235951 B2 CS235951 B2 CS 235951B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
CS816979A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
Aldo Antonio Algieri
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CS235951B2 publication Critical patent/CS235951B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby 3,4-disubstituovaných 1,2,5-thiadiazol-1-oxidů a 1,1-dioxidů, jakož i jejich netoxických, farmaceuticky, vhodných solí, hydrátů, solvátů a N-oxidů, kteréžto sloučeniny jsou histaminovými ^-antagonisty a jsou účinnými inhibitory vyměšování žaludečních kyselin u lidí a zvířat, takže jsou výhodnými léčivy pro léčení vředových onemocnění zažívacího traktu.
Uvedené sloučeniny lze znázornit obecným vzorcem I kde
(I), p znamená 1 nebo 2 “*1 2 3
R znamená skupinu vzorce -NRIr
3 každý ze symbolů R a R znamená nezávisle na druhém symbolu vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkýlovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, pyrrolidino« alkylovou skupinu, piperidinoalkylovou skupinu, morfolinoalkylovou skupinu, piperizinoalkylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupi235951 nu, 2,3-dilydroxypropylovou skupinu, kyanostopinu, kyanoalkylovou skupinu, anidinostopinu, alkylamidinoskupinu, stopinu vzorce A*-(CH2)m*Z*(CH2)n/-, fenylovou skupiny fenyl sil kýlo v°u skupinu, substituovsnou fenylovou nebo substituovanou fenylallylovou skupinu, kde fenylový kruh popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty, nezávisle zvolená ze skupily, zahrnující alkylovou skupinu, hydroxystopinu, olkoxyskupinu a halogen, nebo jeden substituent ze skupiny, zahrnuící metlhy.endioxyskuplnu, . trifloormethylovou skupinu a dioUylminostopinu, přl-čemž oba soboly r2 r3 ^^omentí současně cyfclooltylovou stopinu, ^n^ovou stopnu, subeti!^vanou fenylovou skupinu, aminostopinu, alkylaminostopinu, dialkylminoskupinu, hydroxystopinu, olloxystopinu, kyanostopinu, amidinostopiuu, alkylamidinoskupinu nebo skupinu vzooce ''-(CH^^Z^CCH2^*-, neto . symboly r2 a r3 zname^jí společně skupinu vzorce -CH2CH2X(CH2)o-, r znamená celé číslo od 1 do 3 včetně,
X znamená eitthyltnovou stojiny sír^ krsHk nebo skupil -N-R4, přičet v případě, že £ znamená 1, X znamená m^l^lh^lLenovou . skupinu,
A
R znamená vodík, alkylovou, alkenylovou, oHin/lovou, olkanoylovou nebo benzoylovou skupinu, . .
každý zz symmolů И ац! omamná nezávisle na druhém symbolu celá ČSalo od 2 do 4 včetně, každý zz symmolů д a m^ nezdáva^ na druhém symbolu celé číslo od 0 do 2 včetně, každý ze symmolů Z a Z', uazávi8lt na druhém symbolu síru, káždý ze syymobo A a A' zntamná uezáviзlt na druhém symbolu feiyrlový, mi^dozoi^y^^^^v^ý, thiazolrnlový, isothiazolylový, oxazolylový, isooxazolylový, tri.ozolylový, thiadiazolylový, oxadiazolylový, furylový, thienylový neto pyritylový kruh, přičemž A a A* popřípadě otoahují nezávisle na druhém jeden nebo dva в^о^^п^у, z nichž první slbstitltnt se volí ze skupiny, ’ zahrnujcí .Hýlovou stopinu, hydíroxylovou skupinu,. . trff^methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, toifluomethyloi0l skupinu, olkoxyskupinu a skupinu vzorce /NHR* _
-(CH^N-C neto -(Я^^ТО'Я6 , 4 NHR4 a druhý se volí ze skupiny, zahrnuící alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, toifluoretthyloiou skupinu, halogen, amino stopinu, hyiroxymetthylovou stollnulázalOχyyslUlpiul, q znamená cell číslo od 0 do 6 včetně,
A л každý ze symbolů R * má nezdávs^ na druhém výěe uvedený význam nebo obě skupiny R ’ ^ο^^Οί společně ethylenovou stopinu, a
k.ždý ze symbolii ' R^ a R® znamená nezdál-sle na druhém sobolu vodík oH^ovou stopi nu, olktuyloiol stopinu, olkiuylovol skupinu, cykloolkylovol skupinu nebo fenylovou skupinu přičemž symboly R^ a R® ntznoeinuoí oto c^IooIkýlovou nebo ^nyLovou stopiny nebo· symtoly R^ o R^ znamenaí společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolšinový, mar^inový, piptoiiiuoiý, ietlhУ·PiPβгiiiuový, N·»mittthlpippt*azinový nebo homooipetliinoiý kruh.
Výrazy “alkylová”, “alkenylová”, ”alliuyloiá., · cyld.oalkylová skupina, “olkoxyskupino” a “alkylthio stopino”, jok jich bylo výěe pouHto o jok se vyskytují ještě v dalším popisu přihlášky, znarnennOÍ ve svém nejširším významu olkylovl, olkenylová, oHin/lové skupiny, olkoxystopiu o olkylthi o skupiny s 1 resp. 2 . ož 12 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci; výhodně obsahují tyto skupiny 1 resp. 2 ož 8 atomů uhlíku, zejména pok 1 resp. 2 ož 6 atomů uhlíku. Cykloalkylová skupino obsahuje 3 až 12, s výhodou 3,až 8, zejména pok 3 ož 6 atomů·uhlíku.
Výraz netoxické, farmaceuticky vhodné soli” zahrnuje nejen adiční soli s kyselinami, avšak též soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin. Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vytvářejí soli s kovy jako je draslík, sodík a vápník. Tyto soli pravděpodobně vznikají přemístěním protonu z jednoho z atomů dusíku, přilehlých к thiazolovému kru™ hu, což je však pouze teoretická úvaha, která vynález nikterak neomezuje <Vynález rovněž popisuje způsob výroby meziproduktů sloučenin obecného vzorce I.
Prvým klinicky účinným antagonistou Hg-receptorů byl burimamid obecného vzorce XXXa. Inhibuje gastrickou sekreci u zvířat a lidí, avšak orální absorpce je nízká.
H CHgZCH^CHgNH-G-NHCHg (XXX)
XXXa< R^ = H, Z - СН2, X =; S burimamid
ШЬ; R2 - CHp Z = S, X ~ S metiamid
XXXcí R? = CHp Z = S9 X NCM cimetidin
Metiamid (XXXb), další používaný antagonista H9-receptorů, jo silnější než burimamid a je účinný u lidí při orální aplikaci. Jeho klinická použitelnost je však omezená vzhledem к jeho toxicitě (agranulocytoza). Clmetidín (XXXc) je stejně účinným. H^-antagonistou jako metiamid, aniž vyvolává agranulocytózu, a je od nedávné doby komerčně dostupný jako protivředové léčivo. Poločas cimetidinu je poměrně krátký, což má za následek nutnost léčebného režimu, zahrnujícího několik denních dávek 200 až 300 mg tablet. Stává proto potřeba protivředových léčiv, která línají delší dobu účinnosti a/nebo jsou silnější než cimetidin.
Vynález zahrnuje též způsob výroby všech možných tautomerních forem, geometrických isome™ rů, optických isomerů. sloučenin obecného vzorce I, jakož 1 sloučenin oběcného vzorce I? přítomných v podobě obojetného iontu^a též sloučenin těchto forem.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamenají symboly A a A'nezávisle na sobě s výhodou popřípadě substituované fenylové, imidazolylové, thiazolylové, oxazolylové, thiazolylové, oxadiazolylové, furylové, thienýLoyé nebo pyridylevé kruhy. Obvzláště výhodně znamenají symboly A a Az nezávisle na sobě popřípadě substituované fenylové, imidazolylové, thiazolylové, furylové, thienylové nebo pyridylové.okruhy. Obvzlášl výhodnými skupinami ve významu symbolů A a A* jsou guanidinovým zbytkem substituovaný thiazolylový kruh, dialkylaminoalkylovým zbytkem (a zejména dimethylaminomethylovým zbytkem) substituovaný furylový kruh, alkylovým zbytkem (a zejména methylovým zbytkem) substituovaný imidazolylový kruh, dialkylaffiinoa.lkylovýnj zbytkem (a zejména diethylaminomethylovým zbytkem) substituovaný thiazolylový kruh, dialkylaminoalkylovým zbytkem (a zejména diethylaminomethýlovým zbytkem) substituovaný fenylový kruh· a dialkylaminoalkylovým zbytkem (a zejména dimethylaminomethylovým zbytkem) substituovaný thienylový kruh.
Výhodně znamená symbol m 0 nebo 1 a symbol n 2 nebo 3. R znamená skupinu vzorce NR R , kde se R^ a R^ výhodně volí nezávisle jeden na druhém ze skupiny, zahrnující vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo skupinu vzorce A'-(CHO) *Ζ'(ΟΗ0)
3 ш с π
Při obzvláště výhodných provedeních, znamenají·symboly R a RJ oba vodík nebo methylovou
4 skupinu. Při jiných obzvláště výhodných provedeních znamená R vodík a RJ znamená vodík, alkylovou (zejména methylovou, ethylovou nebo propylovou) skupinu, alkenylovou (zejména 2-propanylovou skupinu) nebo skupinu vzorce A (CH2)m'Z*(CH2)n*~, kde m* znamená s výhodou 0 nebo 1, n£ znamená s výhodou 2 nebo 3 a A* znamená s výhodou substituovaný thiazolylový, fenylový nebo furylový kruh (zejména guanidinovým zbytkem substituovaný thiazolylový kruh nebo dimethylaminomethylovým zbytkem substituovaný fenylový nebo furylový kruh).
Sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce I se podle vynálezu s výhodou připraví z výchozí sloučeniny II kde (O)p
R7 R7 (II),
R znamená snadno odétépitelnou skupinu, jako je haLogen, popřípadě substituovaná fenoxyskupina, popřípadě substiu^c^v^aná fenylthioskupina, alkoxyskupina, alkylthi o skupina apod.
Snadno odětěpite^é stopiny jsou o^orníkťta dobře známé. Výhodně znamená symbol R? alkoxyskupinu, zejména metho^xy stopinu.
Výchozí s^učenlny obecného vzorce II kde p znamená 2 a každý ze symbolů R? znamená c^o^ methoxystopinu nebo ethoxyskupinu, jsou známé; jejich příprava je popsána v časopisu J. Or. Chem. £0, str. 2 743 (1975)- Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde p znamená 2 a každý ze symbolů R1 znamená alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, fenoxyskupinu, popřípadě substiuuovanou fenylthioslupinu nebo subatiuuovanou fenoxyskupinu (sloučeniny obecných vzorců IV a V) . se mohou připravit reakci dichlorsloučeniny vzorce III s přísuuěiýfa alkanolem, alkylthialem, fenolem, thiof enolem, subst-tuucaným fenolem nebo subst-tunoaný^m thiofenolem za vzniku příslušné slcučeniny obecného vzorce IV nebo V, kde r8 . znamená alkylový, f^enyl^ový nebo sub8tituovený fenylový zbytek, podle schématu:
O2
R®) QR®
Reakce se provádí v inertním organickém rozpo^těcUe, jako je ether, dimethy^ormamid apod. Je-li reakční složto vzorce r80H nebo r8SH kapalná jako je například mmthιmjl, ethanol, ethylmerkaptan nebo thiofenol, může se reakce provádět .v nadbytku této reakCní složky jakožto rozpo^těcUe. Příslušné.. výchozí látky obecného vzorce II, kde p znamená 1 (sloučeniny obecných vzorců VIIх a VIII), se mohou připravit stejiým způsobem ze sloučeniny obecného
II, kde každý ze eymbolů R? znamená chlor ^loučenina vzorce V^<»)
(VIII)
Sloučenina vzorce VI je novou sloučeninou, je však možno ji připravit ze známé sloučeniny, 3,4-dihydro3Qr-1,2,5-thiazol-1-oxidu (který se opět připraví postupem popsaným v časopise O*g. Prep. Proced. 1, str. 255 (1969) stejiým postupem, jakého ae používá pro přípravu sloučeniny vzorce III z 3,4-dihydro5Xf-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxidu . (viz J. Org. Chem. 40. str. 2 743 (1975)). Výchozí sloučeniny obecných vzorek VII a VIII jsou novými sloučeninami, až dosud nepopsaným! v literatuře.
Alternativně je možno výchozí sloučeniny obecných vzorců IV a VII připravit reakcí příslušná substi^^ovan^o diimMesteru kyseli-ty štavelové obecnéto vzorce Ιχ s cM-oridem sirnatým SClg , nebo s chloridem siným SgClj v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, za vzniku příslušné 3>4-dis^ubstitu^(^^^£n^é^ho 1,2,5-thiadiazolu obecného vzorce X, který se pak oxiduje na příslušný 1-oxid obecného vzorce VII nebo 1,1-ííoxíí obecného vzorce IV.
sloučenina obecného vzorce VII sloučenina obecného vzorce IV
Diimidestery obecného vzorce IX, kde R° znamená metylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropjlovou, n-butylovou a n-pentylovou skupinu, jsou známá a jejich příprava je popsána · v časopisu Chem. Ber. 107. str. 3 121 (1974). Obdobným postupem je možno připravit příslušné s^^enin^ kde R8 znamená fen^ový zbytek popřípadě substituovaný alkylovou sku^no^ altoxyskupinou, halogenem nebo ni-tro skupinou. Sloučeni.ny otacného vzorce X< kde r8 znamená mettylovou nebo ethylovou skupinu, jsou popsány v časopisu J. tog. Chem. .£0, str. 2 749'(1975).
V Шегаи·^ se uvádí, že 1,2,5-thiadiazolový kruh je citlivý k oxidaci, že oxidace thiadiazold pertyselinami je obvykle doprovázena rozrušením kruhu a tvorbou sulfátového iontu, a že pokusy připravit l^^-thiadiazol-l, 1-ííoxíí oxidací základního kruhu kyselinou peroctovou rnmiy za následek rozštěpení kruhu.
Překvapivě bylo zjištěno, že 3,4-di^ubst^iu^c^v^ané 1,2,5-thiadiazol-1-oxidy obecného vzorce VII a 1,1-ííoxíís obecného vzorce IV je možno snadno připravit v dobrém výtěžku oxidací příslušně 3,4-iistbatituvvajého 1,2J5-thiaiiazolt obecného vzorce X pertysslin, jako je například kyselina m-chlorperbenzoová, v inertním rozpou^ěd^, jako je chloroform. Příprava 3,4-iirethooχs112,5-thiaiiazol-1-oxiit je popsána v příkladu 4, odst-. A; příprava příslušného IJ-ííoxííu je popsána níže.
Ilustrativní postup δ. 1 /
3,4-diíethooχl1,2,5-thiaddazzU-1,1-dioxid
Roztok 1,48 g (10,1 mnmo) 3,4-dimethouχ-112,5-thiadiazulu (připraveného postupem popsaným v časopisu J. Org. Chem. 40. sto. 2 '749 1975 I ve 20 ml chlorzoormu se během 1 minuty přidá za míchání k roztoku 4,11 g (20,3 mmmo) kyseliny m-chloopeopeobenzuové (s obsahem 85 %) v 60 ml chloroformu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnnssi, načež se zahřívá 8 hodin pod zpětrým chladičem a pak se opět míchá 1 hodinu při teplotě mlí'tnc>uSl. Poté se reakční směs extrahuj vodným roztokem hl<drogenjUl1čitenu sodného a vodou, a vzniklá organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odppdří za sníženého tlaku. Na zbytek se působí mmthanolem a zfiloovááiím se získá 1,03 g produktu. Po převyš la^vání z methanolu se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v oozmmzí od 200 do 202 °C.
Analýza pro Č^H^NgO^S , vypočteno: C 26,97 H 3,39 N 15»72 S 18,00 % * nalezeno : C 26,82 H 3,18 N 16,09 S 161,00 %,
Nyní byl nalezen obzvlášl výhodný postup, jímž je možno připravit v jediném stupni sloučeninu obecného vzorce VII přímo ze . sloučeniny obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s thiuoy1chloridθm. Tato reakce probíhá podle reakčního schématu r8o OR8 R®O OR8 \ -CZ -SOCÍ2- ΓΊί // X •‘v*
HN NH о („т-п (IV) IVII) a provádí se v inertním organickém rozpouštědle, jako je ίβΏ^βη^ΙοΓid, chloroform apod. ACkkoiv se reakce může provádět bez přidání zásady jakožto látky oeaguíeí ' s kyselinou, je výhodné přidat přibližně dva ekvivalenty zásady k odstranění kyseliny chlorovodíkové, která vznikne při reakci. Tím se dosáhne vrších výtěžků sloučeniny obecného vzorce VII. Vhodnými zásadami jsou anorganické zásady, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hУ<ddouθtntliiitan draselný, a organické zásady, jako je ^-θΏ/γΙ'τΙο, pyridin a pod. Tento postup nejen odstraňuje jeden stupeň, avšak je mnohem tSonoc:mčětěSí tím, že není při něm nutné pouuít nákladných oxidačních činidel, jako je kyselina m-chloopeobenzuuoá. Reakce se provádí při teplotě v rozmmzí od asi -20.°C do asi 25 °C, s výhodou v oozmmzí od asi 0 °C do asi 10 °C. Itostoativní postup č. 2 popisuje přípoavu s^u^nlny obecného vzorce VII, kde R8 znamená mohylovou skupinu, tímto způsobem. _
Ilustrativní postup č. 2
3,4-di^r^'thc^ix^-1,2,5-tlladiazzU-1 -oxid
Roztok 4,0 g (34j5 mmmo) dimrtlhy.esteru kyseliny diimidštaot1uoe a 5,71 ml (5,58 g; 70,6 mmml) pyridinu v 8 ml meih^ll^i^c^l^lLori^du CHgCCg se přikope ke studenému roztoku 2,61 ml (4,25 g; 34,7 mmml) thiujllchluoidt v 18 ml me‘tlhlenclh.uridu CHgCCg v proudu dusíku takovou о1сЬ1оО!, že se reakční teplota udržuje v rozmezí od 0 °C do 15 °C. Reakční směs se pak míchá20 minut při teplotě místnjuti, načež se dvatoát poomyje vždy 11 ml vodné 0,055 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se dvakrát. extrahuje vždy 20 ml met^hl®nchluridu CHgClg a spojené organické fáze se vysuší a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Tuhý zbytek se přels!·yltaltjt z isupoupylalkoholu, čímž se získá 3,0 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí od . 137 do 139 °C.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin výše uvedeného vzorce I se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
kde p znamená 1 nebo 2 a •Ί každý z obou symbolů R' znamená halogen, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty ze skupiny, zalwnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy ulhLíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku a nechá postupně reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXV hs wh2)u nh2 (XXV) , , kde n znamená 2 nebo 3 a se sloučeninou obecného vzorce XXVI 10 R10 - Η (XXV), kde
2 3 2 3
R 1 v znamená skupinu vzorce -NR -R' , kde R a RJ mají výše uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle v uvedeném nebo opačném pořadí, načež se vzniklý produkt nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXVI A(CH2}mX' (EWII) kde
A a m mej výše uvedený význam, a
X^namená fluor, chlor, brom, jód nebo skupinu vzorce -O^SR1', kde r'' znamená alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy ufh-íku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovinou methylovou skupinou nebo bromem, skupinu vzorce -OjSF, acetoKyskupinu nebo 2,4-dinitroennoxyskupinu, v přítomnosti zásady nebo kyseliny a vzniklý produkt se popřípadě převede v netoxickou fjrmajeuticky vhodnou sůl, hydrát, solvát nebo N-oxid.
Výše ’ uvedený postup podle vynálezu lze znázornút tímto reakčním schématem:
Sloučenina obecného vzorce II
(O)p A HS (CH2^NH Rio (XV)
A(CH2)mx' (XXVII)
A(CH2)mS(CH2)nNH (O)P
r10 (Ic) V reakSním schematu znamená β'θ skupinu vzorce -tJíí^R1 nebo -NHÍCJ^) 'Z'(CHg) щΆ' a X znamená běžnou odětšpitelnou skupinu. Vhodné odštěpPteLné skupiny zahrnují například fluor, chlor, brom, jód, skupinu -O^SR1', kde R1' znamená alkylovou skupinu (například methansulfonátovou skupPnu), arylovou skupinu nebo subatiuuovanou arylovou skupinu (například benzen sulfonátovou, p-brombenzznsuufonátovou nebo p-toluen-sulfonátovou skupinu), skupinu -OjSF, acetoKyskupinu a 2,4~dizitslnzso>yr skupinu. Z ekonomických důvodů se výhodně používá sloučeniny, kde X znamzná chlor. Při přípravě sloučenin obecných vzorců XIII, XIV a XV se reakce provádějí v inertním rozpouutědle, například v methanolu, který je vhodným a snadno dostupným rozpouštědlem. Výše reakční teploty není rozhodujícím parametrem. Většina výchozích sloučenin je dostatečně reaktivní a reakce se s výhodou provádéěí při teplotě nižší než je teplota místnzoti, napříttad při tepotě v rozmezí od 0 do 10 °C. U méně reaktivních sloučenin je vhodné provádět reakci při teplotě ms^l^i^c^st^iL. Někdy je žádoucí zvýšit následně teplotu reakční směsi (naitfíkl.ad na 50 až 60 °C) к Skončení reakce.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XXVVI A(CHg) ^se může provádět v inertním organickém rozpouutědle, jako je některý alkanol, dimethihylfzrmamid, dimeUhíeuuioxid, aceton apód. Výhodně se tato reakce provádí v alkanolu, . jako je methanno, ethanol nebo isopropanol. Reakční teplota není rozhodujícím parametrem; reakce se provádět při tepot-ách v rozmezí od aai 0 °C do asi 200 °C. Kři nízkých teplotách reakce probíhá pomalu, zatímco vysoké teploty obvykle vedou k méně čistým produktům následkem rozkladu a vzniku vedlejších produktů. ZppsivlíIi se reakce provádí při teplotě místnzsti. Reakce sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XXVVI k přípravě slouče niny obecného vzorce Ic ee výhodně provádí v přítomnnoti zásady, což usnadňuje reakci tím, že zásada reaguje se vzniklou kyselinou. Vhodné zásady zahrnují například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithrný, trichyrlsmin, diethylanilio, ethoxid sodný apod.
V případě, Že X znamená hydroxylovou skupinu, může se reakce provádět v koncentrované minerální kyselině, například v kyselině chlorovodíkové (viz příklad 25). Všechny meziprodukty obecných vzorců ПП, XIV a XV jsou novým sloučeninami.
Výhodnými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce Id ’ (O)p
A(cH2>rn kde
M zích^h' \r2r3 (Id), p znamená;1 nebo 2,
3 každý ze symbolů R a R· znamená nezááisle· na druhém symbolu vodík, alkylovou, alkeoylovou, alkinylovou, cykLoalkyLalkylovou, p^idylalkylovou skupinu, Α*(ΟΗη)π*Ζ'(СНн)п'- skupiny fenylalkylovou nebo l^-meWy.eod^x^eozy.ovou skupinu, přiěemž s^bo^ r2 a r( neznamenají oba skupinu vzorce Α'ζΟΗ^^'Ζ'ίΟ^^*-, každý ze symbolů mam* znamená oezáávsle na . druhém symbolu 0 nebo 1, každý ze symbolů,· n a .o' znamená oezáávsle na druhém symbolu 2 nebo 3, každý ze symbolů Z a'Z' znamená síru, každý ze symbolů A a A' znamená oezávvsle oa druhém symbolu feoylový, imidazolylový, thiazolylový, furylový, thieoylový oebo pyridylový· kruh, přičemž každý ze symbolů A a A*popřípadě obsahuje oezávvsle na druhém symbolu jedeo oebo dva substitueoty, z oichž prvý se voli ze skupiny zahrnUící alkylovou skupinu, skupinu vzorce
-N=CZ oebo-CH, NR5 6R6 (-NHR4 * a druhý substituent je alkylový zbytek, každý symbol r4 znamená .oezáá^le oa druhéta sobolu vod^ oebo aLky.ovou skupiny oebo e oba зу^1^с^11у r4 zoameneUÍ společoě ethylenovou skupiny a každý ze' symbolů r( a r6 znamená oezávale oa druhém sobolu vo(ík oebo alkyíovou skupinu, oebo
6
R a R , znameeoaí společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidioový, moo*foHnový, piperidioový, meethypiperidioový, N·meettУpiperidPiOiý nebo homooiperidinový zbytek, jakož i jejich oetoxické, farmaacuticky vhodné soli, hydrátyy.solváty nebo N-oxidy.
Jinými výhodnými slouOeninmi* obecného vzorce I, vyrobeným způsobem podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce Ie kdo
(Ie), p znamená 1 nebo 2,
Z znamená síru
3 každý ze symbolů R a R znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou skupi2 3 nu, nebo v případě, že R znamená vodík, R může rovněž znamenat alkenylovou skupinu, alklnylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, pyridylmethylΟνου skupinu nebo skupinu vzorce
a znamená vodík nebo methylovou skupinu, nebo jejich netoxické, farmaceuticky vhodné soli, hydráty, solváty nebo M-oxidy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce lf kde p znamená 1 nebo
Z znamená síru každý ze symbolů nebo
H R4N^
H
C = N
ch2zch2ch2nh
(If),
NR2r3
2,
R^ znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo methylovou skupinu, л 2 3 symboly R* znamenají společně ethylenovou skupinu, a každý ze symbolů R a л nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou skupinu, nebo v případě, že R vodík, může R^ znamenat rovněž alkenylovou skupinu, alklnylovou skupinu, pyridyloba znamená znamená methylovou skupinu nebo skupinu* vzorce —CH^CHjSCHj-í—k 4NHj „ebp
- CH2CH2SCH2 nebo jejich netoxické, farmaceuticky vhodné soli, hydráty, solváty nebo N-oxidy.
Ještě dalšími výhodnými sloučeninami obecného vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce Ig vzorce I, vyrobenými způsobem podle
ch2zch2ch2nh každý ze symbolů Rd a RR znamená nezávise na druhém symbolu vodťk nebo al^lovou βίαιο 3 pinu, nebo v případě, že R znamená vodík, maže RR rovněž znamenat alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo skupinu vzorce kde p znamená 1 nebo 2,
Z znamená síru,
-CH2CH2SCH2 й'З znamená vodík nebo methylovou skupinu, nebo Jejich netoxické, farmaceuticky vhodné sooi, hydráty, solváty nebo N-oxidy.
Rovněž výhodnými sloučeninami obecného vzorce jsou sloučeniny obecného vzorce Ih
I, vyrobenými způsobem podle vynálezu, kde (O)p /S\ R\ í—* 5 ?
^NCH2 -< _ JI- CH,ZCH2CH2NH-^'^~<'· Nr2r3 CH3 & (Ih), p znamená 1 nebo
2,
Z znamená síru, každý ze symbolů
R a RJ znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou sku23 pinu, nebo v případě, že R znamená vodík, může J rovněž znamenat alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, fenylaHylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, 3,4-methylendioxybenzylovou skupinu nebo skupinu vzorce li—il-R” — CH2CH2SCH2 CH'N^ xCH3 h'3 znamená vodík nebo methylovou skupinu, nebo jejich netoxické, farmaceuticky vhodné soli, hydráty, solváty nebo N-oxidy.
Jirými výhodnými sloučeninami obecného vzorce sloučeniny obecného vzoi^ce li
I, vyrobenými způsobem podle vynálezu,'jsou (li),
CH2SCH2CH2 NH
NR2R3 kde p znamená 1 nebo 2, a z 2 3 každý ze symbolů R a R“ znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou skupinu nebo v případě, že r2 ^nameié vodík, r3 může znamenat rovněž a^-kenylovou skupinu, alklny lovou skupinu nebo skupinu vzorce
-CH2CH2SCH2 nebo jejich netoxické, farmaceuticky vhodné soli, hydráty, solváty nebo N-oxidy.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce Ij kde
CH2ZCH2CH2WH (O)p
(ij), p znamená 1 nebo 2,
Z znamená síru,
3 každý ze symbolů R a R“ znamená nezávvsle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou sku2 3 pinu, nebo v případě, že R znamená vodík, R může rovněž znamenat alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo skupinu vzorce
CH^ 2 \
R5
R6
6 každý ze symbolů R a R znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou skupinu, nebo jejich netoxické, farmaceuticky vhodné soli, hydráty, solváty nebo N-oxidy.
Ještě dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce Ik kde □ 5 RX
R6 2
OCH2CH2CH2NH (O)p (Ik),
V'^NR2R3 p znamená 1 nebo 2,
3 každý ze symbolů R a R“ znamená nezávvale na druhém symbolu vodík nebo alkylovou stoupl2 3 nu, nebo v případě že R znamená vodík, může R“ znamenat rovněž alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo skupinu vzorce
-CH2CH2CH2O
každý ze symbolů R^ a R&. znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou skupinu nebo v připadá, že R^ znamená vodík, může R6 znamenat rovněž alkenylovou skupinu nebo alkiitylovw skupinu, nebo a R^ znarenají spolu . s atomem dusita, na nějž jsou vázány, pjyrolidirovř!' moorolinový, piperidinový nebo homooPppeidinový zbytek, jakož i jejich ne toxická, farmaceuticky vhodné sooi, hydráty, solváty a N-oxidy·
Obbzváěl vhodnými sloučeninami obecného vzorce I, vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou ' tedy tyto sloučeniny,:
a) 3-/2- [(5-dioethУLaoinoooteyh-22ffu'yl)-oethylthiq] -ethylemino/-4-onthylaoino-1>2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
b) 3-/2-[(5-dimet^yrlminolDonhyl-2-fu?yl)-methflthlci'| -ethylemino/-4-onthylaoino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
β) 3-/2- [p 5ddionthylfiminomotl’thl-2-ffu,yl)-oet^ylthio] -e1^h^yl^a^min<^//-4-^a^1^hyl^e^min^-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
d) 3-/2- {(--dioetyy1amino/—teyh-2-4uryl)-ontУylth0o] -nthylaoino/4-(n-propyl)-smino-1,2,5-thiadiazoo-1,1-dioxid,
e) 3-allyla—inoo4-/2- £(‘5-dioetlhrlnoinomethyl-2-ffryl)-oetlhrlthlo] nthylamnoo-1,2,55^diazoo-1,1-dioxid,
f) 3-/2- [,( 5-dioethyLaoinoomthyl-2-ffurl) -oettylthio] -ethylaolno/^-C 2-propinyl )-aoíno-1,2,5-thi.adiazol-rl ,1-dioxid, g) 3-/2-(55ddlonthyliminomothyl-2-ftt·yl)-o·t]hrlthioj et.hyLamiin/^-ianinnol^^thia- . diazol-1,1-dioxid,
h) 3-/2-[(5-dionthylaoinoooteyh-22ffU’rl)-oetlhУ.thi/] eth^la^ii^no-^-^-^iM^Oin^l ^^thiadiazol-1-oxid,
i) 3-/2-|(55ddiinthylemino/otnyl)---fш*yl)-oethylthicj nthylaoino/-4-dionthylamino-1,2,5-thiadiazoo-1,1-dioxid,
j) 3-/4-55-dlonthylaoinn-2-fш'yl)-butylεmino/-4-oeUylÉj^íno-1,2,55thiaaiazz/-1,1-di/xid,
k) 3,4-bis-/2- [(Sdto—U^liminnmettyl^-^ryO-me^lthicJ nthy.amin//'<2,5-tyiadiazol-1,1-dioxid,
l) 3-/2- [(2-guιalidino/hiazo/-4-yl)-onthylthio]net^yamin//-4-oethrlj^ino/'! ^^thiadiazol-1,1-dioxid,
m) 3-/2- [(2-guaiidinoohiazoo-4-yl --—ethylíMc] ethylaolnc^-^-propinyl)emino-1,2,5-thiэ<^</^’.o0-1,1-di/xid, n) 3-/2- Cf2-guaindlnool’ilazoo———y1)—oethyltHio] -ethylaoinoo-4-/2- [(5-mothyl-1 H-ioidazoo-—-У^—^Уу^У^ -nthylamin/--12,5-thiadiazo0-1,1-dioxid, o) 3-/2-^2-^(011.11 i<M)/hyazo/1--yl)mnthyltyioJ nthУlamiin/4--mioo-1-2,2-ttyiaiiaz/-111-dioxid,
23595« 14 p) , 3-/2-[(dimeth/la«inoBethyl-4-thiazolyl)-methflthio| -β£^1βΒ1ηο/-4-π^1^1οΒ1ηο-1 1295-thiadiasol-IJ-dioxid, q) 3-/2- [(S^im^lylaolnoiietřtll-Ž-tMatyOmet-llrt^^o1 etlylaminol-ě-aettylMaino-l,2,5-thiadlaool-1,1-diixidt r) 3-/2-ЦS-dta^tylaMnoooU^X-^^^yD-naiUhl. thioj tttylattiooX^-t'ti/Lamlno-'1,2^itlladíazol-l-ixid,
s) 3-/2- [(5-ott1ylaminoietty1i2-fuuyl)-ia«thilthiol-et1lLaaioo/-4-net]maiinoi1 i2,5-t1iadlaeol-15l-dioxld5
t) 3-anlnoi44/2r[(2-g^ca^o<!^inolt1B^sol-44>^l)^io^t^)1^l)t^iLqtt1fla[nino/-1i5,5-t1iadiazol-1-
-oxid5 v
u) 34btnsorlaninoo44Z2-[(S-dlattllLaminoKUtll-^-^uyl)o^1tl^])hli^o] •hlylaiinoo-115^НааХаю!)-,1-dioxid,
v) Ji/Ž-tO-dtasU^mtaoiartlVirao^-irtlllthioI·iilLlшiol/44-l·t1lLшnin0l1 ^HMadlaool-L ,1-dioxld, w) 3-alinol44/24 [(34dil·t,t1lLalnotмthh1l-funol)-1мthylthin]·thhlιainooo112,55^1011^801-
-1-oxid, , x) 3-/2- {j^-dímethf laminou t^y1^-^1©!^1^·!!1^1!. o] ^4^ll^:^i№l^oo/-^4^<^mtt^1ll^fml^:^(^41,2,5-h1ladiazol-1-lxid,
l) 3-alninoo-444.1(54.dll·t]hl.ш^lioHlt^tl-2-24UurL))utylaшOno0l,2,2,5thisadasoo-L ,1-oxld,
o) ' 34alln0l4-/24[1 (2-dllth1llam.noalt^hf1-444hlaoolll)lethllh1il| ^^10011^-1 dlazd-L J-dioxid, aa) 34butylalinoo44/2- £ 5-dl^i^i^]h^l.ai^li^omithtr1l)^-^:uur^l)iettil)^]^io[ ^lyleminoAUS-^iadlaoo].- 1 ,1-dioxid, bb) 3-Clklopropplmit^til“44/2- [(5-diraethhlamlnome4hy1-2-íUuyl)metthlthio] ehhllaшlnol41,2,5-tiladiazol-1,1-dioxid, cc) 3-/2- [(5-dLLi®thllaralnolithy1l2-fuuyl)raittirlt1io] tltylemloo/-»4- [(--lyrilyl)meilylшnono] 41,2,54t1ladiazol-L,1-dilχid, dd) 34βlinoo44/2- [(5-diith1llaiinoπlithtf1l4-4hlш^yl)iithirlt1io| •ItylamiiWHS-ttoadiazoI-^-ШхИ, tt) 4-/2-f(5-dime4hlrl1мninolθtthll24·t1ti·nyl))^lthylthinOe4hflalino/-3-1( 1-propllamino)-1,2,5-t1ladlazol-11-dilxid,
UU) 3-/2-|((2-íuaoidioo41iazol-44l1)-meh1ll41io| t41ylamino/-4·4Πl·4h1lιшlino-) ^^-ihiazol-1-oxid, gg) 3-amin0l44/24]((5-dlmt41llбmloolll4^hil---4hlerol.)4·me4}i l l.hhnoJ ·41ylalainoll' ^jS-tMadiazol-^oxid, hh) 34£3-(3-nlme1llLlm)Onoшβ41llfβnlχl)-pгopyЦ.no| 444.aeUil.шr)no-) ,2,5-4hiadiazol15 235951 · ii) 3-bengylanino-4~/2- [^-dimethlaninomethyl^-thienyD-methylthio]ethylemino/l^,5-thiadlazo1-1,1-dioxid, á jj) '4-/2-[(5-dimeilltaaeeo/eetthlt2-thitiil)eetřhl.the/Jtthilamieo/-3-(3-piridll)ehthylaei- ” j o^-1>2,5-theadia^<^/-1,1-di^oxiid t kk) 3-/2-((2-/2>3-iiheUirléUiaoidino/-theazol-4-yl)etthyltheoJ ethylceino/-4-etthilEmino-l^^-thiadiazoO-l^-dioxid,
11) 3-aaino-4-/2-[(2-/2t3-deeetlhltfieaiddnoo/thia-zol-4-il)etthlLtheoJ tthylaeino/-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, mm) 3-aeinoo4-[3-(3-dameiltanminomhthllfhnoxy)propylaaino0-1>(J5-thiadiazoo-1-oxid, лп) 3-/2-((5deiehthllíeenomethhl--2thlhmll)eet^hl»theo| tthlamieoA^^-p^idlOeatlhr1aein<o -1,2,(-thiadiazoo-1,1-dioxid, oo) 3,4-bis-/2-(2(2-gu1midirюthia2ol-4-yl--mtthylhhitJ tthy^iirnAl ,2i5-lheadiazol-1-oxid, pp) 3-aeiiЮo44/2-[(2-2--ehth1llumlidino/-theaβol-4-yl)!Mti1lihooJ·ttylβeLno/1-2>5-i
-thiedidzol-1-oxid, .j . . . . ·’ qq) 3-eetth1шiinno-4-[3-(3-pPperdeO/oetth1lhnrюχ1)prop1leeinoO-1>2,(-thiadia2o0-1>1-di/xidt rr) 3-aeinoo-4-3-(3-piphridinoeetl'h1.ftno/y)ppooplamieoio1,2,2-5hheddaaoo-1-oxid,
e. .
ss) 3-/2- 1^122 01^1°1^U^t^oJ ·thylan]rю/-4hthyllmlno21,2,(-thiadiazol-1,1-dioxid,' tt) 3-dIenio-4(3-(3-piptгidirюeetlh1.ftnooy)pг/pylмinoO-1,2,(-thiadiazol-1, 1 -dloxld, uu) 3-/(-L·5-dehthyldeino/othhl-2-tω.an1l)e·tth1tthedj ^ΙρΙε^μΛ^-Ι^'ΡΙγΜρΙ^ΙΙι1^no0-1,(,(-thiadlazoO-1,1-dloxid.
Vy^C^ltz dála popisujt oové výchozí - sl/uδtlH.ny obhcnéh/ - vzorit Ha
O
kdt každý zt symbolů R? odStěpltrtoý zbyttk zt sk^]^p.n1, zduroUící talo1^ alko^sbupiou, alkylthOosluιpenu a fen/x1skupinu Mbo fhnylthioskupenu, kttré popřípadě obsahují jt^dto otbo dva sutobSitutoty v^brarné zt- slnipioi, zahnoUící hal/lhn, alkylovou skupiou, dlkoxyskupinu a nitгoskupenu.
U výhodě podoby sl/uδtniny obti^ho vzorct Ita zHa^ná každý zt symtolů R' alkoxyskupiou, ftnoχyskupinu otbo substituovanou ftnoχyskupinu, a zhjména pak každý zt symbolů R? Ιβ^Ο^βΙ^ρΙΠυ.
(XV), к· h
Vynález popisuje též nové meziprodukty obecného vzorce XVI kde p znamená 1 nebo 2,
R1 znamená odštěpiteinou skupinu 2e skupiny 2dh*nujicí halogen, alkoxyskupinu, altylthioskupinu, fenoxyskupinu, feuylthiostopinu, substituovanou fenoxyskupinu a substituovanou feuyl· thioskupinu, kde feuylový kruh může obsahovat 1 nebo 2 subeti-ueny se skupiny, . zatariuuící halogen, altylovou stopinu, alkoxyskupinu a uitrostopiuu, r'2 znamená skupinu vzorce r2r3N- uebo ЮЗССН^дЭД-, kde každý ze symbolů r2 a r2 zuamená nezávisle ua drurtiém symtolu vodík, alkylovou stopiny alkeuylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloelkylaltylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, altylthioaltylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkyl^iuoalkylovou skupinu, dialtylminoalkylovou skupinu, p^yгolidUrюaltylovot skupinu, piperidinoaltylovou skupinu, moofoliuoalkýlovou skupinu, piperizUnoilLtyOovot . stopinu, p^yridylal tylovou skupinu, arnino stopinu, alkylодinotkupiut, dialtyamriLnoskupiuu, 2,2,2·tritlorrttyy0ovot stopinu, 2-fluorot^yrlovot stopinu, hydroxy stopinu, alkoxyskupinu, 2,3-ditydroxypropylovot stopinu, kyanostopinu, ' tyanoalkylovou stopinu, arnidinoatopinu, altylamidinoskupinu, skupinu vzorce A*-(CH2la*Z* (CH2)n*—,· fenylovou skupinu, fenylnkylovou stopinu,. substituovanou fenylovou nebo substituovanou feuylaltylovou stopinu, kde feuylový kruh obsahuje jeden nebo dva tub8tittenty, nezávisle zvolené ze skupiny, zahrnuící altylo· vou - stopinu, tydro^xystopinu, alkoxystopinu a halogen, nebo jeden ' sub8tituent vybraný ze stopiny zahruuící iettylendioxyttopinu, trifuurrmettylovou skupinu a dialtyamiuottopiuu, přičemž symboly R2 a R3 neznammana! oba cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, arnino stop i nu, alkyl imiuoskup inu, dialtyaмϊinotkupiuu, hydro· xyskupiuu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu, arnidinoatopinu, alkylmidinostopiuM nebo stopinu. vzorce A'-(CH2) m*24CH2)n-, nebo oba symbaly R- a R3 zuammnuaí společně skupinu vzorce -^C^H2CH2X(CH2)r-, kde r zuameuá celé číslo od 1 do 3 včetně,
X zuamenii mmttylenovou skupiny sír^ tysHk uebo stopinu -N-r4. pMčemž v případě Že p znamená 2 a R7 znamená aethoxyskupinu, nezna^m^ua^í symbdy R2 a Rj společně s atomem dusí· ku, ua nějž jsou vázány, morfolinovou skupinu,- a v případě, že r znamená 1, X znamená mmttyleuovou skupinu,
R4 znamená vodík, alkylovou stopinu, alkanoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, každý ze symbolů д a znamená nezávisle na druhém symbolu celé ' číslo od 0 do 2 včetně, každý ze symbolů u a u* znamená nezávvsle na druhém symbolu celé číslo od 2 do 4 včetně, každý ze symbolů Za ť znamená síru, každý ze symbolů A a V znamená jezávVslt na druhém symbolu ' fenylový, iriiazolylový, thiazolylový, iaothiazolslový, oxazolylový, isaxazdylový, triazolylový, thiaiiazolslový, oxadia2ΰlslový, furylový, thienylový·nebo pyridylový kruh, přičemž skupiny ve významu symbolů A a A*, popřípadě obsahuj jθzávVslt na sobě · jeden nebo dva substitu^ty, z nichž prvý se volí ze skupiny zahmuící alkylovou · skupinu, hydroxyskupinu, triltuorrettylovot skupinu, halogen, aminostopinu, hydroxyímttylovou skupinu, alkoxyskupinu a skupinu vzorce ZNHR4
-(CH2)qN = C -(CH2)qNR5R®
XNHR4 a druhý substituent se volí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, halogen, aminoskupinu, hydroxymethylovou skupinu a alkoxyskupinu, q znamená ce'lé číslo od 0 do 6 včetně, .
každý ze symbolů R4 má nezávisle na druhém symbolu výše uvedený význam, nebo oba symboly R4 mohou společně znamenat ethylenovou skupinu, a
6 každý ze symbolů R* a R znamená nezávisle na druhém symbolu vodík, alkylovou, alkenylovou, alkiuylovou, cyklostylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž symboly ИП a R^ neznamenají oba cykloalkylovou nebo fenylovou skupinu, nebo symboly R a R znamenají společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový kruh, morfolinový kruh, piperidinový kruh, metthypiperidinový kruh, N-meethlpiper Minový kruh.nebo homoopi>pridinový kruh, jakož i jejich soli, hydráty, solváty nebo N-oxidy.
U výhodnnjší podoby sloučeniny obecného vzorce XVI symbol R znamená skupinu vzorce
AÍCHg^nZtCHPnNH’» kde A znamená fenylový, imidazolylový. thi a^oly-lový, furyloVý, thianylový nebo pyridylový kruh, z nichž každý popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty, z nichž prvý se volí ze skupiny zahrnuuící alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce /NHR4
-N=C a -CH9NR5R6 n^NHR4 a druhým substiuuenem je alkylová skupina. Z znamená síru, m znamená 0 nebo 1, n znamená — — nebo 3, každý ze symbolů R znamená uezávisltna druhém vodík nebo alkylovou skupinu neto oba symboly R^ znamenal sp^^ečně ethylenovou skupinu, každý ze symbolů Rn a R® znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo azylovou skupinu neto symboly R * a НП znamenal společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrroliclinový, oodfoliuový, pipeni-dinný) oetthrУpip8ridiudvý, N·mothy'lpiperazinový nebo homodiρpeidindvý kruh, a R znamená alkoxyskupinu.
2
U jiné výhodnněší podoby sloučenin obecného vzorce XVI znamená symbol R$ skupinu vzorce 2 3 2 3
RRN— kde každý ze symbolů R a R* znamená nezávisle na druhém symbolu vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, pyřidylalkylovou skupinu, skupinu vzorce Α'-^Η'ΖΊΟΙ^) UenyjakУldiVOu skupinu nebo 3,4-methylendioxybenzylovou skupinu, přičemž symboly Rn a R^ neznamenat oba skupinu vzorce . .
A * -(CHgJm^Z — , kde m $ znamená 0 nebo 1, n* znamená 2 nebo 3, Z' znamená síru, kyslík nebo methylenovou skupinu, A* znamená fenylovou, ioidjzdlyldvdu, thiazdlylovdu, furylovou, thienylovou nebo pyřidylovou skupinu, z nichž každá popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty, z nichž prvý se volí ze skupiny zahrnuuící alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce л ZNHR4 — N-C a -CH^NrSr6 4NHR4’ kde každý ze symbolů R4 znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo Stylovou skupiuuuut4 5 6' bo oba symboly R zna^e^n^j:í společně ethylenovou skupinu, každý ze symbolů R * a R znamená nezávisle na druhém symbolu vodík ne^ atytvou skupiny neto symboly R^ a Rn znamme^!_ společně a atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrdlidindvdu, oodfolindvdu, piptridinovdu, *7 oet^rУ.pipθridinovdu, Nmottylpiperjzindvou' nebo ho]moippeidindvou skupinu, a R * znamená alkoxyskupinu.
U další v^]^c^c^r^ěěj^:í podoby sloučenin obecného vzorce XVI znamená symbol R skupinu vzorce НЗ(СН2)ПШ-, kde n znamená celé číslo od 2 do 4 a symbol R' znamená alkoxyskupinu.
U obzvláště výhodné podoby sloučenin obecného vzorce XVI znamená symbol R skupinu vzorce kde r13 i-------1 ^;nch2 -Л-Л- ch2zch2ch2nhH3C o
Z znamená síru, r13 znamená vodík nebo m^l^l^^^íLovou skupinu a symbolyR' znamená alkoxyskupinu
2
U jiné obs^z^l^í^íStě výhodné podoby sloučenin obecného vzorce XVI symbol R znamená skupinu vzorce kde
Z znamená síru a každý ze sobolů r4 znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo methylovou skupinu nebo oba soboly r4 znamenaai společně ethylenovou skupinu, a symbol R' znamená alkoxyskupinu.
U další obzvláště skupinu vzorce výhodné podoby sloučenin obecného vzorce XVI znamená symbol R r13 >СН 2^Ч
H3C N--tcHjZCtyC^NHkde r13 znamená vocHk nebo metalovou skupinu, a
Z znamená síru a symbol R7 znamená alkoxyskupinu.
1 12 U ještě jiné obzvláště výhodné podoby sloučenin obecného vzorce XVI znamená symbol R skupinu vzorce n1t li il ^nch2 JÍ-CH2ZCH2CH2NHH3C kde R'3 znamená vodík nebo eethУLovou skupiny a
2 podoby sloučenin obecného vzorce XVI znamená symbol R1
Z znamená síru a symbol R· znamená alkoxyskupinu.
U ještě jiné obzzláště výhodné skupinu vzorce
CH2ZCH2CH2 NH — kde
6 každý ze symbolů R· a R znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou skupinu, nebo v případě, že R5 znamená vodík, r· může též znamenat alkenylovou nebo alkirylóvou skupinu, . nebo symboly R a R® znamenají spoleěně s dusíkem,‘ na nějž jsou vázány, ^prToH-dinovou, morfolinovou, piperidinovou nebo homoolppeidinovou skupinu, a symbol R· znamená alkoKyskupinu.
«
Vynniez popisuje dále nové meeiprodukty obecného vzorce X/II (°lp (XVI),
N 'N
J!___íl^
HS(CH^NH NR2r3 kde p znamená 1 nebo 2, n znamená celé číslo od 2 do 4 včetně,
3 každý ze symbolů R a R· znamená nezávvsle na druhém symbolu vodík, alkylovou skupinu, a^en^ovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, crklojltylаltyloiou skupinu, hydroxy alkylovou skupinu, jlkrxyαlkylovru skupinu, altylthioaltylovou skupinu, aoinoáltylovru skupinu, alkyljшiaralkylrvru skupinu,dPalkylminraltylovou skupinu, pymolidPnraltyloiru skupinu, pipnridinraltyloiru skupinu, oorfolPnrjlkylovou skupinu, pipnrjziirjltylovou skupinu, pyrid^^ty^^^ skupinu, aminoskupinu, alkylaolnoskupinu, dialkylаoinrskupinu, 2,2,2-tril‘tornttryrivou skupinu, 2-flurrnthyloiru skupinu, . hydroxyskupinu, alkoKyskupinu, . 2,3~ditydrrxypropylriru skupinu, tyanostopinu, tyanoaltylovou skupinu, aoidino skupinu, alkyljmidinrskupiau, skupinu· vzorce fen^^ou skupinu, fenrlaltylovru skupinu, substituovanou fen^^ou nebo substituovanou fnаrlaltylovru skupinu, přičemž fenyl^ový kruh popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty nezávisle zvolené ze skupiny, zahrnuící alkylovou skupinu, hydroKyskupinu, alkrxystopinu a·halogen, nebo jeden substituent se volí ze skupiny zjhrnutící oethylendioxystopinu, triltrormnttyloiou skupinu a dialtylюinrskupinu,
3 přičemž symboly R a R· znamenaí oba cykl^^^ovou skupinu, fenolovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, aminoskupinu, alkyl jminrskupinu, dPjltylímPnoskupinu, hydroxyskupinu, jlkrxyskupinu, kyanostopinu, amidinoskupinu, alkyl amidinoskupinu nebo .skupinu vzorce neto symboly r2 a R znamennjí skupinu -C^CH^CCH2^-, · r znamená celé číslo od 1 do 3 včetně,
X znamená methylenovou skupinu, síot, k/slík nebo skupinu -N-R4, přičemž . v případě, že x znamená 1 X/znamená methylenovou skupinu, r) znamená vodík oltylovou stopiny oHen/lovou stopiny olkl^lovot stopiny olkanoylovou skupinu nebo O^uzo/Iovou slupinu, m'znomená celé číslo od 0 do 2 včetně, n'znamená celé číslo od 2 do 4 včetně, ''znamená síru, ''znamená ien/lovou, im.di^s^t^O.ylovou, thiozolmlovot, · Ьво^Пю-уЮсюл, oxazolylovou, isoKozolmlovoi, thiozolmlovot, thiodiozofylovot, oxadiozolylovou, furylovou, thienylovoi· nebo pyridyl^^^oi slupinu, přičemž A* popřípadě obsahuje· jeden nebo dvo влЬв^^^!/, · z nichž prvý se volí ze slupiny zOhrnljcí olkylovou slupinu, hydroxystopinu, toiltooretthylovou slupinu halogen, aminostopinu, hydroxymetihylovou skupinu, olkoxyskupinu) skupinu. vzorce .NHR4 — (CH2)qN=C XNHR4 a - (CH2)qNR5R6 o druhý влЬз'ЬКлпш! se volí ·ze skupiny, ЮЬгпш^с! olkylovot Skupinu, hydroKyskupinu, íoííHioomethylovou · skupinu, halogen, ominostopinu, hýd^oxy^e^e^th^lovoi slupinu, o olkoxyskupinu.
q znamená celé číslo od 0 do 6 včetně, toždý ze s^bolii r) má nezávisle no druhám symbolu výše ivetoný význam neto obo symboly ··. zuomennOÍ společně ethylenovou skupinu, o
6 každý ze symbolů · R· o R znamená uezιáJFiзlt no druhém symbolu vodík, olkylovot, olkenyi-ovot, olkiuylovol, ^klojitylovoi neto feuyloiouJ8klpiul, přičemž soboty R? o R® neznamenají obo c^lool.tyn.ovou шпьо fr^lovou stopiny · n^o symbdy · o r) zuamennOí společně s atomem dusíku, · no nějž jsou vázány, pyyroliiiuoiý, moorolinový, piperiiiuoiý, m^e^t^y^ý.piptriiiuoiý, N-miethУpipθrozinoiý nebo ·homooiperiiinoiý kruh, ..-.
jokož i jejich soli, hydráty, sonáty nebo N-oxidy.
3
U výhod^jŠÍ podoby sloučenin obecného vzorce · XVII znamená každý ze symbolů R o R^ uezávislt no druhém symbolu vodík, olkylovou· skupinu,·olkeuylovou skupinu, oHin/lovou slupinu, cykloolkylolkylovot skupinu, Нпшу1о1 kýlovou •skupinu, pyridylolkýlovou skupinu, 3,4-eethylзuiio5ýr0enzylovou skupinu nebo skupinu vzorce A2-(CH2)m*Z*(CH2). ·- . ^^í^č^i^íž symboly R2 o R* neznamenaí oba slupinu vzorce A * -(CH2) . *Z *(^Η2)η*-, m - znamená celé číslo od 0 do 2 ·včetně, každý ze symbolů n o u' znamená ^^^ι^\riг^:lt no druhém symbolu 2 až 4 včetně, '* znamená sírt, A* znamená fen/lovou, ieidazolyloiol, thiozofylovot, furylovot, thituýlovou nebo pyridylovou skupinu, z nichž každá popřípadě obsahuje jeden nebo · dvo ouboOittentyt z nichž prvý se volí . ze skupiny zohnlící olkylovou skupinu o slupinu vzorců /NH2
-N-C \ NH2 a -CH2NR5R6 o druhým su^tituentem je oI^Iov1 skupiuo) o druhém symbolu vodil nebo alkylovot skupinu.
koždý ze symbolů R? o R& znamená nezávl-sle · no
U jiné výhodnější podoby sloučenin obecného vzorce XVII znamená symbol n 2, každý ze 2 3 symbolů R a R znamená nezávisle na druhém symbolu vodík, alkylovou, alkenylovou, alki2 3 nylovou nebo fenyl alkylovou skupinu nebo v případě, že R znamená vodík, může R znamenat jednu ze skupin vzorců
-ch2ch2zch2
ZR13 ch2n xch3
-CH2CH2SCH2
znh2
N = c xnh2
/R13 ch2n XCH3
-ch2ch2sch2
-ch2ch2sch2
H
-CH2CH2ZCH2
ch9n 2 ^R13 kde
Z znamená síru a r!3 znamená vodík nebo methylovou skupinu.
Výrazem netoxická, farmaceuticky vhodná sůl” se zde rozumí sůl sloučeniny obecného vzorce I, s netoxickou, farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Takovéto kyseliny jsou známé a zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, amidosulfonovou, fosforečnou, dusičnou, maleinovou, fumarovou, jantarovou, šKavelovou, benzoovou, methasulfonovou, ethandisulfonovou, benzensulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, citrónovou, kafrsulfonovou apod. Tyto soli se připravují známými postupy. Některé z uvedených sloučenin obecného vzorce I a některé meziprodukty výše uvedené tvoří dvojsoli, trojsoli atd. Je nutno zdůraznit, že soli meziproduktů nejsou omezeny na soli s netoxickými, farmaceuticky vhodnými kyselinami, jestliže se takových maziproduktů nepoužívá samotných jako léčiv.
Bylo zjištěno, Že mnohé ze sloučenin obecného vzorce I pevně poutají rozpouštědlo, . z nichž jsou překrystalizovány. V některých případech se zdá, že tyto produkty jsou pravými solváty, zatímco v jiných případech tyto produkty pouze zadržují cizí rozpouštědlo, nebo jsou směsí solvátu s cizím rozpouštědlem. Ačkoliv rozpouštědlo je možno odstranit sušením za zvýšené teploty, mění tento postup často pěkně krystalický produkt v gumovitou tuhou hmotu. Protože solvatované produkty zpravidla měly zcela ostré teploty tání, bylo obvyklou praxí sušit produkty při teplotě místnosti. Tam, kde produkty zadržovaly rozpouštědlo i po dlouhotrvajícím sušení, bylo ranooství rozpouštědla určováno například nukleární magnetickou resonančnť. analýzou. V některých z níže uvedených příkladů te uvádí mnooství krystalového rozpouštědla (kde je to vhodné) a analýzy a teploty tání te vztahují na tolvatované produkty, pokud není jinak uvedeno.
Pro therapeutické použití te farmakologicky účinné sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, budou zpravidla aplikovat v podobě farmaceutického prostředku, obsahujícího jako hlavní účinnou složku alespoň jednu tuto sloučeninu v podobě báze nebo v podobě netoxické, farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, společně t farmaceuticky vhodným nosičem.
Tyto farmaceutické prostředky te mohou aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně v podobě čípků. Je možno použit těchto prostředků ve velmi rozm^ntých farmaceutických formách. Tak například v případě, že te použije tuhého nosiče, je možno prostředek tabletovat, popřípadě vložit v podobě prášku nebo pelet do tobolky z tvrdé želatiny, nebo z něho vyrobbt pasttlku. V případě, že te použije kapalného nosiče, může prostředek být v podobě sirupu, emuuze, tobolky z měkké želatiny, sterilního roztoku. pro injekce nebo vodné suspenze, nebo suspenze v nevodné kapalině. Farmaceutické prostředky te vyrábějí obvyklými postupy, přiměřerými k získání požadovaného prostředku.
Výhodně obsahuje každá dávkovači jednotka-účinnou složku v rninožtví od asi 0,5 mg do asi 150 mn, a zejména v množív! od asi 2 mn do asi 50 mn· Účinná složka te výhodně podává ve stejrých dávkách dvakrát až čtyřikrát denně. Děrní dávkovači režim.bude zahrnovat výhodně od 1 mn do asi 600 mg, a zejména od asi 4 mn do asi 200 mg.
Bylo dokázáno, že sloučeniny působící na ^-recepto^ opačně než histamin, jsou účinnými inhibitory -astrického vyměšování u zvířat a lidí (Brimblecomble a spoo., J. Int. Med. Res., J, str. 86 1975 )· Kinické vyhodnocení ·^me^dimu jakožto sloučeniny, působící na
Hg-receptory opačně než histEmin, ukázalo, že tato látka je účiiným léčivem při léčení vředových onemocnění zažívacího traktu (Gray a spoo., Lamet, j_, str. 8 001 1977 ). Jedním ze standardních modelů zvířat pro stanovení -astrické protivyměšovací účinnosti histmino- * vých H2-aotansnistů je krysa s podvázaným dvanáctníkem. V tabulce I je uvedena velikost nastr^ké protivyměšovací dávky Εϋ^θ (v μmoleih/kn) některých sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu u krys s podvázarým dvanáctníkem. Stanovení -iastrické protivyměšovací účinnooti u krysy, jíž byl na dobu 2 hodin podvázán dvanáctník.
Metoda s podvázáním dvaláctnSku krysy byla navržena Shayem a spol. (Gastrssntsrsls-y, 5_, str. 53 1945 ) pro ttuduum perforace vředů na zažívacím traktu; jakmile však tato metoda vešla ve· známco^ byla rovněž používána pro studium vyměšování žaludečních štáv u krys (Shay a spoo., Gactrsenterslsgy, 26, str. 906 1954 , A. D. Brodie, Am. J. Din. Dit.
ll, str. 231 1966 ). Tohoto modifikovaného postupu bylo použito k vyhodnocení úč^^c^o^s^:i sloučenin, vyrobených způsobem podle' vynálezu, proti gcstrCkkému vyměšování.
Pouužje te samečků krysy . druhu Lonn Evant s'hioSnosti v rozmezí od 280 do 300 n. Pokusná zvířata te uníítí jedncdi-vě v klecích a nechají te 24 . hodiny bez potravy, maj však volný přístup k vodě. P4 etherové narkóze te ttřddovým řezem dosáhne žaludku a bavlněnou nití te podváže dvanáátník. Po uzavření rány te přestane aplikovat ether a zkoušená sloučenina nebo konersloí vehikuilum te aplikuje bučí iotrspsriSonsClnj nebo tubk^tánně v objemu 1 ml/kn. Všechny sloučeniny jsou sslubilisovCny jedním ekvivalenSei kyseliny chlorovodíkové a doplněny na příslušný objem vodou. Pokusná zvířata se opět umíítí do klecí, z nichž byly odstraněny lahve^s vodou, a po dvou hodinách te usmrtí etherem, žaludek te vyjme a obsah žaludku, nashromážděný během uvedených dvou hodin, te přenese do zkumavky pro určení objemu. TitrsvatsloC kyselost te stanoví titraiS vzorku o objemu 1 ml na pH 7,0 0,02 N rozookem hydroxidu sodného za p^ъ^jit^:S autom^a,ické byrety a slektroietrickéhs pH-meru (Radiommeer). Mnnožtví vyloučené titrovctsloé tyseliny v ii^k?oelk7’ivalelotech se vypočte vynásobením objemu v. mi li— litrech koncentrací kyseliny v'miliekvivalentech v 1 litru. Inhibice (v %) vylučování kyseliny se vypočte podle vztahu molžtví vyloučené _ možství vyloučené kyseliny inhibice (v %) kyseliny (u kontroly) (po aplikaci·zkoumané . sloučeniny) vylučování “ , ...... _ kyseliny mmnožSví vylané kyseliny (u kontroly) x 100»
Alespoň pět krys se pouUije při pokusech s jednotlivými dávkami a pro. sestavení křivky, znázooňuUící závislost odezvy na dávíce, se použije alespoň tří různých velikostí dávek. Zprvu se při tomto testu aplikovala zkoumaná sloučenina a konn-rolní vehiMLum ictrapnritocnálcí injekcí. Později však bylo zjištěno, že test je citlivější, pouUiieeli se subkutánních injekcí, a veškeré následné testy byly prováděny sublkitánní aplikací.
Některé ze sloučenin, . vyrobených způsobem podle vynálezu, byly též zkoušeny a projevily účinnost na mouδatnch (test s isolovanou předsíní pravé srdeční tamoy), na . . psech (test se žaludeční sondou, ictravecuscí aplikace) a H^idenheinův test s orální aplikací. Prvé dva z obou testů byly prováděny postupy, popsanými v patentovém spisU USA č. 4 i 12 234. Heidnchnicйv test na psu se prováděl postupem podle Grossmana na KooCtu·ka, popsaným v časopisu Gastruenturulugy, .65, str. 512 (197-4).
Způsob podle vynálezu je objasněn dále uvedenými příklady.
Příklad 1
3-/2- [(5-dimethylamincuethyl----uryl)nitlhrlthio] ethyl emino/^-methyl amino-1 ,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
A) 3-mthyliamio~4-( 2-mereapaoetkyl)-1,1,5-thiaaiiaoo-1,1-dioxid
Za intenzivního míchání se během 15 minut p suspenzi 3,0 g (16,8 molu) 3,4-dimehioxy-l^^-tiiadiaool-ll-dioxidu ve 250 ml oethiwnolu, který byl ochlazen na teplotu 1 °C v lázni ledové vody, přikape roztok 1,91 g (16,8 molu) 2-aoinoothía0hiolu (o hydrocttloridu) ve.„20 ml oethiaiolu. Reakční směs se ponechá sháh 10 minut při teplotě v rozoozí id · 2 di 4 °C, načež se do ochlazeného roztoku přivádí po dobu 6 · oiout plynný' metthUamin. V míchání se pak pokračuje pi dalších 30 minut při teplotě oííttioiti. Reakční směs se pak odpáří za sníženého tlaku a zbytek se chromatogreďuje na 45 g silkkagelu s elucí odstupňovanou směsí oeeihrleochLoridu s oothanolem. Vhodné frakce se spojí a odpáří a produkt, který se získá v molžtví 2,43 g, se nechá vykrystalivat z bezvodého ethanolu. Překrystalováoiío z bezvodého ethanolu se získá v oáh.aví uvedená sloučenina i teplotě tání v rozoozí id 259 do 260 °C (za rozkladu).
Anaaýza pro CjH^N^Sg:
vypočteno: C . 27,03 И 4,,54 N 25,20 % ' nalezeno : C 27,13 Η 4»55 N 24,36 %.
B) 3-/2- [(5-dioethllaoino41ethhl-2-fшrll)oethllhiLio] ehiylεoino/-4-oθtiylaoino-1 ,2,5-
-ϋ^ϋ^ο1-1,1-ϋιχϋ .
Směs, ib!^ia^u^jíí^:í 1,0 g (4,5 mml·!) 3-oeelhllaOno-4-(2-merkaptoe4hyi)-1 ,2,5-,thiadiazol- * -1,1-ii4xiiu [připraveného v odstavci A)] a 0,82 g (4,5 mamou) 5-dloetiylaoinomětthl-2-
-furanmethanolu [připraveného postupem, popsaným v časopisu J. Chem. Sočí., str. 4 728 (1958)] ve 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se míchá 2 hodiny na lázni s ledovou vodou, * načež se ponechá stát 64 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 23 hodiny při teplo- tě оШпосИ, načež se odpaří bez zahřívání za snížení tlaku. a zbytek se rozdělí oozi . vidu a měehhlenchiorii. Vodná fáze . se zalkaliouje ^άτοιΟ^^Κηίθο sodným a extrahuje oeehhlenclh.orideo. Spojená organická fáze se primy je nasycexým roztokem solanky, vysuší a odpaří za soí ženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu s elucí odstupňovanou směsí methylenchloridu s methanolem. Příeluěná frakce se odpaří a produkt se nechá vykryetalisorat z methanolu. Překrystalováním z methanolu se síská v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání*v rozmezí od 92 dé 96 °C.
Příklad 2
3-/2- [_(5-dimethylaainoiae thyl* 2-f uryl )methylthio] ethyl amino/-4-me thyl amino-1,2» 5- thiadiazol-1-oxid.
A) 3-methylamino-4-(2-merkaptoethyl)-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid
Za intenzivního míchání se к suspenzi 2,92 g (18,0 mmold) 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiasol-1-oxidu (připraveného postupem popsaným v časopisu J. Org. Chem. 40. str. 2749 (1975) s následnou oxidací kyselinou m-chlorperbenzoovou), ve 150 ml methanolu> který byl ochlazen na teplotu 3 °C v lázni s ledovou vodou, přikape během 30 minut roztok 2,04 g (18,0 mmolů z hydrochloridu) 2-aminoethanthiolu v 25 ml methanolu. Po 10 minutách se roztokem nechá 6 minut probublávat bezvodý methylamin, načež se pokračuje v míchání po dalěích 20 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na 45 g silikagelu za použití odstupňované směsi methylenchloridu s methanolen jako elučního roztoku. Přísluěné frakce se spojí a odpaří, čímž se síská 2,74 g produktu. Překryštelováním nejprve z methanolu a pftk z 95 ffního ethanolu se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí od 191 0 do 193 °C.
B) 3-/2- [j5-dimethylamino-methyl-2-furyl )methylthio] ethylamino/-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid·
Když se na 3-methylamino-4-(2-merkaptoethyl)-1»2,5-thiadiazol-1-oxid, připravený podle odstavce A), působí přibližně 1 ekvivalentem 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanolu v koncentrované kyselině chlorovodíkové podle postupu, popsaném v odstavci B) příkladu 1, získá se v záhlaví uvedená sloučenina.

Claims (5)

  1. Způsob výroby 3,4-disubstituovaných 1,2,5-thiadiasol-1-oxidů a 1,1-dioxidů obecného vzorce I (I)
    A-(CH2)mZ(CH2)nNH
    Rl kde p znamená 1 nebo 2,
    1 2 7
    R znamená skupinu obecného vzorce -NR R, každý ze symbolů R a R znamená nezávisle na druhém symbolu vodík, alkylovou skupinu β 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, s výhodou 3 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12, s výhodou 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12, s výhodou 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové Části a 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy Uhlíku, aLkoxyalkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí, alkylt Ho alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uHíku, v každé z obou alkylových částí, amino alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, al.kyltminoalkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí, dialkylímlnoalkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v každé ze tří alkylových částí, p^rolidinoalkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou
    1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, piparidnooalkloooou slmpinu s 1 až 12 i s výhodou
    1 ai 8 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoaS/Llooou skupinu s 1 až 12, s výhcdou
    1 &a 8' atomy v alkylové části, piperazinoaS/ylovou sI^l^iíí^u s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 ato-‘ my uhlíku v alkylové části, pyridyl allylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uniku v alkylové čásli, aminoskupinu, alkylEminoskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uniku, diallylвдinoskupino s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhLíku v každé z obou alkylových částí, 2,2,2-tгilOoorellyιlovoo skupinu, 2-fluore tulovou skupinu, hydro^/skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uh-íku, 2,3-dilydropropylovou skupinu, kyanoskupinu, kyaioalkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, amdinoskopiio, alkylamidiioзkopinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu vzorce fenylovou skupinu, feiylalSylooou skupinu s 1 až 12, s 'výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, substiuuovanou fenylovou nebo substituovanou feiylalSyloooo skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylový kruh popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituo^y, iezávOsle zvolené ze skupiny, zatoruuící alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlí ku v alkylové části, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku a halogen, nebo jeden sobstitoeit zvolený ze skupiny, zahrnuící methyleidioxysSopinu, trifOurrantlyloooo skupinu a dial]Q-laminoskopinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v každé z obou alSylooýcl částí,
  2. 2 7 přičemž s oba symboly R a R' neznamenn) současně cykloalkylovou skupinu se
  3. 3 až 12, s výhodou 3 až 8 atomy uhlíku, feiylovoo skupinu, sobstiOuovaioo feiylovoo skupinu, aminoskupinu, alkylíminosSupiio s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uníku, dialkylιадiioskupiiu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, kyanosSupiio, amidinoskopinu, alkylamidinosSopiiu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce nebo symboly R2 a r4 společně znamennjí skupinu vzorce -C^C^XCCC^gp-, r znamená celé číslo od 1 dó 3 včetně,
    X znamená methylenovou skupinu, síru, kyslík nebo skupinu vzorce -N-r\ přičemž v případě, že r znamená 1, X znamená metllyLni0ooo skupinu,
  4. 4 ' R4 znamená vodík altylovou skupinu s 1 až 12 s výtodou 4 * 1 * až 8 atomy Uh-íSo, Htonylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 atomy Uní^So, s výhodou
    1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, každý ze symbolů n a 3' znamená iezávOsln na druhém symbolu celé číslo od 0 do 2 včetně, každý ze symbolů n a n' znamená nezdávs^ na druhém symbolu celé číslo od 2 do 4 včetně, každý ze symbolů Z a Z* znamená síru, každý ze symbolů A a A' znamená nezdáv-sle na druhém symbolu feiylooou, ^^azo^^vou, thiazolyloooo, iзotliazolyLLoooo, oxazolylovou, isooxazolylovoo, ^Iezo-zIovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, furylovou, tlleiylovou nebo pyridylovou skupinu, přičemž A a A' popřípadě obsahu;)! nezdávs^ jeden nebo dva ^ЬзИ^пИу, z nichž první se volí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uHíku, hydroχyзЫpiio, trifluormmtulovou skupinu, halogen, aminoskupinu, hydroxymetlhУloooo skupinu, alSoχyskopino s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku a skupinu vzorce
    NHR4 /
    -(CHjJqN-C^
    NHR4 nebo — ÍCH2)q NR5 R6 .a druhý substituent se volí ze skupiny zOhnujc! alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, tri:f^lurmiet^h^y:Lc^\^ou skupinu, halogen, aminoskupinu, hydroxym^l^l^^^ílovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, q znamená celé číslo od 0 do 6 včetně, každý ae symbolů r4 má nezávi-sle na druhém symbolu r4 výše uvedený význam, nebo oba symboly R' zuaeenučí společně ethylenovou skupinu, a s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uh.íku, alkenylovou skupinu se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uhLíku, alkinylovou skupinu, se 2 až 12, s výhodou 2 až 8 atomy uh.íku, cykloalkylovou skupinu se 3 až s výhodu. 3 až 8 atomy UiliLku nebo fenylovou skupiny přičem^Ž r4 a Ηθ neznámem na-í současně , cykloalkylovou skupinu se 3 až 12, s výhodou 3 až 8 atomy uhlíku nebo ieuyloiou skupinu, nebo
  5. 5 6 symboly R, a R znamenulí společně s atomem dusíku,na nějž jsou vázány, pyrrolidinovou , eor0olluoiou, plpnridiěLOiou, mUvlpiperidinovou, Nτmetl~piperezidinoioj nebo homooipee’óddnovou skupinu, jakož i .jejich netolických, iarmaaeuticky vhodných solí, hydrátů, solvátů nebo N-oxidů, vyznačující.se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (0)p
    R7
    R7 kde p znamená 1 nebo 2 a každý . z obou symbolů R’ znamená halogen, alkoxyзkupiuu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy.uhlíku, ienoxyskupiuu nebo ieU/1thioskupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty ze skupiny, za ta? nuuící halogen, alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu a 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uhlíku a nechá postupně reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXV hs(ch2)uNh2 (xxv), kde u znamená 2 nebo 3, a sloučeninou obecného vzorce XXVI (XXVI), kde
    10 2 323
    R v znamaná skupinu vzorce -NR R· , kde R a RJ mej výše uvedený význam, v inertním organickém rozpouuvědle, nebo v opačném p^o^a^c^X, načež se vzniklý produkt nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce· ХПУИ
    Oovii), kde
    A a s maj výše uvedený význam, a
    X' znamená fluor, chlor, brom, jod nebo skupinu vzorce -O^SR1 , kde R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 12, s výhodou 1 až 8 atomy uh-íku, fenylovou skupinu·nebo fenylovou skupinu stlsУituovcnюu motýlovou skupinou nebo bromem, skupinu vzorce -OjSF, acet^o^xys^kupi^ou nebo 2,4-ГРоРЛгоПппоэуskupinu, v přítorninosi zásady nebo tyseiioy a vzniklý produkt se popřípadě převede v oetoxickou farmaceuticky vhodnou sůl, hydrát, solvát nebo Nroxid.
CS816979A 1979-09-04 1980-09-04 Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazol-1-oxides and 1,1-dioxides production CS235951B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04
US11718280A 1980-01-31 1980-01-31
US16383180A 1980-06-07 1980-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235951B2 true CS235951B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=27372107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS816979A CS235951B2 (en) 1979-09-04 1980-09-04 Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazol-1-oxides and 1,1-dioxides production

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4374248A (cs)
AR (1) AR240559A1 (cs)
AT (2) AT376978B (cs)
CA (4) CA1167841A (cs)
CH (2) CH649764A5 (cs)
CS (1) CS235951B2 (cs)
CY (2) CY1360A (cs)
DE (2) DE3033169C2 (cs)
DK (4) DK160611C (cs)
FI (1) FI76795C (cs)
GB (2) GB2067987B (cs)
HK (2) HK41387A (cs)
IE (2) IE50997B1 (cs)
KE (2) KE3685A (cs)
LU (1) LU82753A1 (cs)
MY (2) MY8700735A (cs)
NL (3) NL189197C (cs)
NO (4) NO160003C (cs)
NZ (1) NZ194831A (cs)
PT (1) PT71764B (cs)
SE (5) SE449099B (cs)
SG (1) SG61187G (cs)
ZW (1) ZW20580A1 (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4471122A (en) * 1981-03-03 1984-09-11 Bristol-Myers Company Thiadiazole histamine H2 -antagonists
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
GR77847B (cs) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
ZA832154B (en) * 1982-03-29 1983-12-28 Bristol Myers Co Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h2-receptor antagonist activity
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
FI832519L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0105732A3 (en) * 1982-10-01 1985-09-04 Beecham Group Plc Histamine h2 receptor antagonists of the benzisothiazole amino and benzthiadiazine amino series
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
EP0123741A1 (en) * 1983-04-26 1984-11-07 Shionogi & Co., Ltd. 2-Guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivatives thereof
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4612309A (en) * 1984-10-23 1986-09-16 William H. Rorer, Inc. Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
GB8501535D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4728648A (en) * 1985-02-09 1988-03-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8509276D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
ES2008962A6 (es) * 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
EP0515121B1 (en) * 1991-05-21 2000-11-02 Eli Lilly And Company Process for preparing intermediates to nizatidine and related compounds
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5821371A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Comany Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
AU2003288922A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Pharmacopeia, Inc. Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc- and cc-chemokine receptor ligands
MXPA06007076A (es) 2003-12-19 2006-08-31 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
US7671212B2 (en) 2003-12-22 2010-03-02 Schering Corporation Isothiazole dioxides as CXC- and CC-chemokine receptor ligands
CA2613607A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
DE602006017849D1 (de) 2005-06-29 2010-12-09 Schering Corp 5,6-disubstituierte oxadiazolopyrazine und thiadiazolopyrazine als liganden des cxc-chemokinrezeptors
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014009293A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Basf Se New substituted thiadiazoles and their use as fungicides
CA2894281C (en) 2012-12-20 2021-04-20 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
CN105061360B (zh) * 2015-07-28 2018-06-19 首都师范大学 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
US3564000A (en) * 1965-10-15 1971-02-16 Merck & Co Inc Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol
GR62452B (en) * 1977-04-20 1979-04-12 Ici Ltd Preparation process of guanidine derivatives
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents

Also Published As

Publication number Publication date
SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
DK164363C (da) 1992-11-02
HK41387A (en) 1987-06-05
NL189197C (nl) 1993-02-01
CH658055A5 (de) 1986-10-15
NO160003B (no) 1988-11-21
MY8700585A (en) 1987-12-31
GB2067987B (en) 1984-07-11
NO162664B (no) 1989-10-23
NO802576L (no) 1981-03-05
NO862501L (no) 1987-03-05
DK160611B (da) 1991-04-02
ATA443480A (de) 1984-06-15
CA1263114A (en) 1989-11-21
SE8006148L (sv) 1981-04-15
SE456580B (sv) 1988-10-17
NO161737C (no) 1989-09-20
IE801851L (en) 1981-03-04
DK269090D0 (da) 1990-11-09
SE8403108L (sv) 1984-06-08
SE8403107L (sv) 1984-06-08
FI802740A (fi) 1981-03-05
ATA64584A (de) 1984-07-15
SE8403111L (sv) 1984-06-08
DK164700C (da) 1992-12-21
HK89187A (en) 1987-12-11
NO862501D0 (no) 1986-06-23
SE8403111D0 (sv) 1984-06-08
SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
ZW20580A1 (en) 1981-01-21
SE461733B (sv) 1990-03-19
DK371880A (da) 1981-03-05
SE8403109L (sv) 1984-06-08
NL8004967A (nl) 1981-03-06
SE8403109D0 (sv) 1984-06-08
DE3051146C2 (de) 1991-05-02
GB2132190A (en) 1984-07-04
PT71764B (en) 1983-04-28
AT377257B (de) 1985-02-25
NO871420D0 (no) 1987-04-06
SE456582B (sv) 1988-10-17
DK164363B (da) 1992-06-15
SE449099B (sv) 1987-04-06
NZ194831A (en) 1984-11-09
DK164700B (da) 1992-08-03
NO162664C (no) 1990-01-31
NL189197B (nl) 1992-09-01
CA1167841A (en) 1984-05-22
DE3033169C2 (de) 1989-08-03
CY1402A (en) 1987-12-18
NL9201236A (nl) 1993-03-01
KE3742A (en) 1987-09-04
GB2132190B (en) 1985-01-03
NL9201237A (nl) 1993-03-01
NO871421D0 (no) 1987-04-06
IE51235B1 (en) 1986-11-12
US4374248A (en) 1983-02-15
DK268990A (da) 1990-11-09
FI76795B (fi) 1988-08-31
NO160781C (no) 1989-05-31
GB8318949D0 (en) 1983-08-17
CA1248962A (en) 1989-01-17
CA1263115A (en) 1989-11-21
MY8700735A (en) 1987-12-31
DK160611C (da) 1991-09-16
DK164702C (da) 1992-12-21
DE3033169A1 (de) 1981-03-19
PT71764A (en) 1980-09-30
SE456581B (sv) 1988-10-17
CH649764A5 (de) 1985-06-14
AR240559A1 (es) 1990-05-31
GB2067987A (en) 1981-08-05
DK269190A (da) 1990-11-09
FI76795C (fi) 1988-12-12
NO161737B (no) 1989-06-12
SG61187G (en) 1987-10-23
DK269190D0 (da) 1990-11-09
NO160003C (no) 1989-03-01
NO160781B (no) 1989-02-20
DK269090A (da) 1990-11-09
LU82753A1 (fr) 1981-04-17
AT376978B (de) 1985-01-25
KE3685A (en) 1987-01-30
IE861175L (en) 1981-03-04
CY1360A (en) 1987-08-07
IE50997B1 (en) 1986-09-03
DK164702B (da) 1992-08-03
DK268990D0 (da) 1990-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS235951B2 (en) Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazol-1-oxides and 1,1-dioxides production
SE416049B (sv) Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar
HU187521B (en) Process for producing new substituted benzimidazoles
CS200545B2 (en) Method of producing derivatives of guanidine
DD201589A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen
JPS58192880A (ja) 新規なベンズイミダゾ−ル化合物
ES2494765T3 (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión
CA1341314C (en) Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole
TW200523251A (en) Heterocyclic methylsulfon derivatives
CA3172806A1 (en) Process for the production of ferroportin inhibitors
EP0262448A1 (de) Imidazolylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0010893B1 (en) Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
KR890004664B1 (ko) 항궤양제로서의 2-[(2-피리딜)메틸설피닐] 티에노이미다졸 및 그 관련 화합물
AU2006212209B2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
US4332813A (en) Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4728655A (en) Sulfonamidines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CS221810B2 (en) Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur
EP0589903B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
US20160355503A1 (en) NITROGEN HEXACYCLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF p97 COMPLEX
US20050059708A1 (en) Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
NZ208056A (en) Pyrimidine-thioalkyl-pyridines and pharmaceutical compositions
PT96165A (pt) Processo de preparacao de derivados do imidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem
US7678789B2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles