DE3445192C2

DE3445192C2 -

Info

Publication number: DE3445192C2
Application number: DE3445192A
Authority: DE
Inventors: Anna Maria Seregno It Lazzarini; Ugo Arese Mailand/Milano It Scarponi; Roberto De Castiglione; Roberto Ceserani; Renato Mailand/Milano It Castello; Fabrizio Villaguardia Como It Vaghi; Daniela Dr.Biol. Bettola Piacenza It Toti
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1983-12-16
Filing date: 1984-12-11
Publication date: 1993-02-18
Also published as: CS961384A2; US4624956A; CS244145B2; FI844900L; SU1364240A3; NL8403801A; CA1244827A; GB8333514D0; HU193724B; ATA392484A; AU568894B2; GR81232B; FI77248C; GB2153816A; AU3651784A; IL73810A; SE8406338D0; GB8431161D0; BE901278A; IT8424039A0

Description

Die Erfindung betrifft 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Erfindung sieht 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridinderivate vor, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt sind:

2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro thiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro thiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-ro thiazolo[5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(äthylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]pyridin,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Das Säureadditionssalz kann von einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren stammen, wie Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasser stoff-, Salpeter-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Pyruvin-, Oxal-, Malein-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Trifluoressig-, Benzoe-, Salicyl-, Glucon-, Ascorbinsäure und verwandte Säuren.

Die Erfindung sieht desweiteren ein Verfahren zur Herstellung der 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridinderivate vor, welches darin besteht, daß ein 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridinderivat der allgemeinen Formel

worin R₁ H₂N-C=NH oder C₆H₅-NH-C=N-C₆H₅ ist und worin R₂ H ist,

(a) mit einem Isocyanat, Isothiocanat oder N-substituierten Cyanamid der allgemeinen Formel R₃-N=C=X′worin X′O,S oder eine Aminogruppe ist und worin R₃ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylethyl, Chlorphenyl, Benzyl oder Tosyl ist, in an sich bekannter Weise kondensiert wird, oder
(b) mit einem Carbodiimid der allgemeinen Formel worin X′′ NR₈ ist, worin R₈ CN, H, SO₂C₆H₄CH₃ oder COC₆H₅ bedeutet,
kondensiert wird und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel R₃NH₂, worin R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in an sich bekannter Weise behandelt wird;
oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X die oben für X′ und X′′ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Carbodiimid der FormelC₆H₅-N=C=N-C₆H₅umgesetzt wird.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Kondensie ren eines Halogenwasserstoffsäuresalzes von 3-Brom-4-piperidon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁, R₂ und n die obige Bedeutung haben, gemäß einem allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Thiazolverbindungen, wie es dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, hergestellt werden.

Die obigen Kondensationen erfolgen vorzugsweise in einem Lösungs mittel, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Dioxan oder Di methylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 165°C. Die Produkte können aus der Reaktionsmischung entweder als freie Basen durch Kristallisation oder durch Chromatographie oder als Salze von pharmazeutisch annehmbaren Säuren isoliert werden. Die 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridinderivate gemäß der Erfindung erwiesen sich bei Versuchstieren nach oraler oder parenteraler Verabreichung als gut verträglich und als wirksam auf das gastro-enterische System. Insbesondere hemmen sie die Zahl der Versuchsgeschwüre und die Magensekretion bei Versuchtieren und sind hoch wirksame Histamin H₂-Rezeptor- Antagonisten. Sie sollten sich somit in der Therapie als nütz lich erweisen, beispielsweise bei der Verhütung und Behandlung von peptischen Geschwüren, insbesondere Duodenal-, Magen- und oesophagealen Geschwüren.

Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die ein 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo [5,4-c]pyridinderivat gemäß der Erfindung pharmazeu tisch annehmbares Salz hiervon in Mischung mit einem pharma zeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Die Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde bei Ratten in Anti ulcus- und Antisekretionstests untersucht.

Die anti-ulcerogene Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung wird beispielsweise durch die Tatsache gezeigt, daß sie beim Test des Hemmens von durch Acetylsalicylsäure (ASA) induzierten Magengeschwüren bei Ratten aktiv sind (M. Hemmati et al., Pharmacology 9, 374, 1973). Männlichen Sprague Dawley-Ratten [Crl : CD (SD) BR] (Charles River, Italien) mit einem Gewicht von 190±10 g, die 15 h ohne Nahrung geblieben waren, aber freien Zugang zu Wasser hatten, wurde ASA (100 mg/kg per os in 0,2 ml/100 g Körpergewicht) 60 min nach der oralen Behandlung mit den getesteten Verbindungen verabreicht. Magengeschwüre wurden 4 h nach ASA-Behandlung bestimmt. Die Hemmung von Magen geschwüren, bestimmt als prozentuelle Hemmung des Ulcusindex (Summe von Ulcuslänge in mm), wurde als ED₅₀ ausgedrückt (Dosis, die die Magengeschwüre um 50% im Vergleich mit Kontrollratten herabsetzt). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle, Spalte 1, angegeben.

Die antiulcerogene Aktivität der Verbindungen der Erfindung wird auch durch die Tatsache gezeigt, daß sie im Test der Hemmung von Streßgeschwüren bei Ratten (Beschränkung an Wasser bei 23°C während 4 h) gemäß dem Verfahren von M. Usardi et al. (Prostaglandins, 8, 43, 1974) aktiv sind. Die getesteten Verbindungen wurden 1 h vor dem Streß per os verabreicht. Sechs männliche Charles River-Ratten (140±10 g Körpergewicht), die 16 h gehungert hatten, wurden für jede Versuchsgruppe ver wendet. Am Ende des Streßes wurden die Ratten getötet und die Magengeschwüre bestimmt, indem sie gezählt wurden. Die Hemmung von Magengeschwüren, bestimmt als prozentuelle Hemmung des Ulcusindex (Zahl der Geschwüre), wurde als ED₅₀ ausge drückt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle, Spalte 2, angegeben. Die Hemmung von Duodenalgeschwüren, bei Ratten durch Cysteamin induziert, wurde für die getesteten Verbindungen als prozentuelle Hemmung des Ulcusindex [Summe der geschädigten Flächen pro Ratte (mm²)] nach dem Verfahren von Y. Fuji et al., Jap. J. Pharm. 25, 663, 1975, bestimmt und als ED₅₀ ausge drückt. Die Daten sind in der Tabelle, Spalte 3, angegeben.

Die gastrische Antisekretionswirksamkeit der Verbindungen der Erfindung wurde in Ratten durch die Pylorusligatur-Methode (H. Shay et al., Gastroenterology 5, 43, 1945) bestimmt. Sechs männliche Sprague Dawley-Ratten (110 bis 130 g Körpergewicht) wurden pro Gruppe verwendet. 24 h vor dem Test wurde den Ratten Futter entzogen, während Wasser zur Verfügung stand. Am Tag der Operation wurde der Pylorus unter leichter Ätheranästhesie abgebunden. 4 h nach der Ligatur wurden die Ratten getötet, die Magensekretion gesammelt, 10 min bei 350 UpM zentrifugiert und das Volumen, weniger Sediment, wurde bestimmt. Der Anteil an freier Salzsäure im Magensaft wurde durch Titrieren gegen 0,1 n Natriumhydroxid zu einem Endpunkt von pH 7 bestimmt. Alle Verbindungen wurden intraduodenal zum Zeitpunkt der Ligatur injiziert. Die Ergebnisse, ausgedrückt als ED₅₀ mg/kg (die Dosis, die den Ausstoß an Salzsäure um 50% im Vergleich mit Kontrollratten verminderte), sind in der Tabelle, Spalte 4, angegeben.

Die Verbindungen der Erfindung wurden auf Histamin H₂-Rezeptor- Antagonistaktivität in vitro an rechten Atrium des Meerschwein chens untersucht. Männliche Meerschweinchen wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und das Herz wurde rasch herausge schnitten und in oxidierte Ringer Lock-Lösung folgender Zu sammensetzung gegeben (g/l): NaCl 9, KCl 0,42, CaCl₂ 0,24, NaHCO₃ 0,5, Glucose 1. Die Atria wurden vom Rest des Herzens herausseziert, von Bindegewebe befreit, in 20 ml Organbad ent haltenden Ringer Lock-Lösung, bei 37°C wärmereguliert, suspen diert und mit 95% O₂ und 5% CO₂ carboxygeniert. Spontan schlagende Atria wurden mindestens 30 min vor dem Versuch auf die Badbe dingungen einstellen gelassen. Histamin wurde dem Bad kumulativ zugegeben, ausgehend von 3×10^-7 M bis 1×10^-4 M. Die hista mininduzierte Erhöhung der Atriarate wurde vor der nächstfolgen den Konzentration einen zeitweiligen Zustand der Stabilität erreichen gelassen. Nach Waschen und Warten auf die Erholung der Atriarate wurden Verbindungen 5 min vor Wiederholen der kumulativen Dosisreaktionskurve mit Histamin zugesetzt. Eine Verbindung wird als ein H₂-Rezeptorantagonist angesehen, wenn sie imstande ist, die Dosisreaktionskurve von Histamin nach rechts in einer Konzentration von <1×10^-5 M zu verschieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 5, angegeben.

Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß einige Antiulcusmittel eine beachtliche, aber unerwünschte anticholinergische Aktivi tät zeigen, wie es Atropin tut, wurden die Verbindungen der Erfindung auch auf ihren Antagonismus gegen das Syndrom, das durch intraperitoneale (i. p.) Verabreichung von Oxotremorin an Mäuse induziert wurde, nach der von G. P. Leszkovsky und L. Tardos (Europ. J. Pharmac. 1971, 15, 310) beschriebenen Methode untersucht. Die getesteten Verbindungen wurden an Gruppen von 5 männlichen Mäusen, 20 bis 25 g Körpergewicht, in der Screeningdosis von 100 mg/kg per os verabreicht. Das Ausmaß an peripherer cholinergischer Aktivierung, durch Oxo tremorin induziert, wurde durch Salivation und Lachrymation und das Ausmaß an zentraler cholinergischer Aktivierung durch die Schwere von Tremor und Hypothermie gemessen. Atropinsulfat unterdrückte sowohl periphere als auch zentrale Effekte, die durch Oxotremorin induziert worden waren. Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 6, angegeben. Die approximative akute Toxizität (LD₅₀) der Verbindungen der Erfindung wurde an der Maus und an der Ratte durch einzelne orale Verabreichung stei gender Dosen bestimmt und am 7. Tag nach der Behandlung gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 7, angeführt. Ranitidin, ein wohlbekanntes Antiulcusmittel, wurde als Ver gleichsverbindung verwendet.

Auf dem therapeutischen Gebiet können die Produkte der vorlie genden Erfindung oral oder parenteral verabreicht werden. Die gewöhnlich verwendeten therapeutischen Mittel sollen eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer her kömmlichen Menge an festem oder flüssigen Träger aufweisen. Die Mittel können als Tabletten, Pulver, Pillen oder andere Formen, die für orale oder parenterale Verabreichung pharmazeu tisch geeignet sind, hergestellt werden. Flüssige Verdünnungs mittel, die geeignet sterilisiert sind, werden für die parente rale Verabreichung verwendet. Herkömmliche Exzipienten können zur Anwendung gelangen, wovon die üblichsten Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und dgl. sind. Der bevorzugte orale Dosierungsbereich bei Menschen sollte etwa 50 bis 400 mg täglich betragen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er läutert.

Beispiel 1 2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,-4-c]pyridin (FCE 22 940)

Zu einer Lösung von 0,986 g (5 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin in 15 ml Dimethylformamid wurden 0,606 g (6 mMol) Isopropylisothiocyanat nach Kühlen auf 0°C zugegeben. Nach 7 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand (etwa 1,6 g) aus Acetonitril kristallisiert. Es wurden 1,24 g (83% Ausbeute) reine Titelverbindung erhalten, Fp. 238°C (Zers.).

Beispiel 2 2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (FCE 23 067)

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Isopropylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute erhalten, Fp. 210-213°C (Zers.).

Beispiel 3 2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)- 4,5,6,7-tetrahydrothiozolo[5,4-c]pyridin

Zu einer Suspension von 3,95 g (20 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin in 40 ml abs. Ethanol wurden 3,51 g (24 mMol) N-Cyano-S,S-dimethyldithioimidocarbonat bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach Stehen während 30 h wurde die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft und der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von Ethylacetat mit steigenden Mengen Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wurden 4,7 g (80% Ausbeute) 2-Guanidino- 5-(methylthio-N-cyano-iminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridin, Fp. 224-227°C, erhalten. Diese Verbindung wurde mit einer 33%igen Lösung von Methylamin in 93 ml Ethanol bei Raumtemperatur behandelt. Nach Stehen während 24 h wurde die feste Verbindung filtriert und aus Methanol kristallisiert. Es wurden 2,21 g (50% Ausbeute) Titelverbindung erhalten, Fp. 243-246°C (Zers.).

Beispiel 4 2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

Zu einer Lösung von 2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c]pyridin in 30 ml Dimethylformamid wurden 2,74 g (18,75 mMol) Benzoylcyanamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 110°C gehalten und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (etwa 6 g) wurde aus Acetonitril kristallisiert. Es wurden 2,06 g (40% Ausbeute) reine Titelverbindung erhalten, Fp. 243-246°C.

Beispiel 5 2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin wurden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 6,2 g (22,5 mMol) N-Tosyl-S,S-dimethyldithioiminocarbonat in 45 ml abs. Ethanol zugesetzt. Nach Stehen während 16 h wurde die Reaktionsmischung etwa 13 h am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand, etwa 6 g 2-Guanidino-5-(methylthio-N-tosyliminomethyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin wurde in 105 ml abs. Ethanol gelöst und mit einer 33%igen Lösung von Methylamin in 9,3 ml Ethanol behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 7 h am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (etwa 6 g) wurde aus Acetonitril kristallisiert. Es wurden 2,87 g (47% Ausbeute) reine Titelverbindung erhalten, Fp. 229-232°C (Zers.).

Beispiel 6 2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4,06 g (18 mMol) N-Benzoyl-S,S-dimethyldithioiminocarbonat in 75 ml abs. Ethanol zugesetzt. Nach Stehen während 24 h wurde die Reaktionsmischung filtriert, wobei 2-Guanidino-5-(methylthio-N-benzoyliminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydroth-iazol [5,4-c]pyridin in 70%iger Ausbeute erhalten wurde.

4 g (10,68 mMol) dieser Verbindung wurden in 90 ml abs. Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit einer 33%igen Lösung von Methylamin in 9,31 ml Ethanol behandelt. Nach etwa 11 h wurde das Produkt abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Es wurden 2,25 g (59% Ausbeute) Titelverbindung erhalten, Fp. 238-241°C.

Beispiel 7 2-(N,N′-Dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mMol) 2-Amino-5-isopropylcarbamoyl- 4,5,6,7-tetrahydrothioazolo[5,4-c]pyridin in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0,337 g (3 mMol) Pyridinhydrochlorid und 3,09 g (15 mMol) N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid, bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach Stehen während 4 Tagen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Eiswasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 2n Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Extrakte wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (etwa 5 g) wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wurden 2,2 g (50% Ausbeute) reine Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten.

¹H-NMR der Titelverbindung (CDCl₃, 200 MHz):

Beispiel 8 2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (FCE 23 712)

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von Cyclopropylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute erhalten, Fp. 215-216°C (Zers.).

Beispiel 9 2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von Cyclopentylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 60%iger Ausbeute erhalten, Fp. 228-229°C (Zers.).

Beispiel 10 2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von Methylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 62%iger Ausbeute erhalten, Fp. 236°C (Zers.).

Beispiel 11 2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von Cyclohexylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 49%iger Ausbeute erhalten, Fp. 225°C (Zers.).

Beispiel 12 2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von Tosylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 16%iger Ausbeute erhalten, Fp. 227-228°C.

Beispiel 13 2-Guanidino-5-(ethylcarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von Ethylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 53%iger Ausbeute erhalten, Fp. 244-245°C (Zers.).

Beispiel 14 2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von n-Propylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 64%iger Ausbeute erhalten, Fp. 201-202°C (Zers.).

Beispiel 15 2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von n-Butylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute erhalten, Fp. 220°C.

Beim Arbeiten wie in den vorhergehenden Beispielen wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin.

Claims

1. 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridinderivate, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-rothiazolo [5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(ethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

2. Verfahren zur Herstellung eines 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo [5,4-c]-pyridinderivates, ausgewählt aus den Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridinderivat der allgemeinen Formel worin R₁ H₂N-C=NH oder C₆H₅-NH-C=N-C₆H₅ ist und worin R₂ H ist,

(a) mit einem Isocyanat, Isothiocyanat oder N-substituierten Cyanamid der allgemeinen Formel R₃-N=C=X′worin X′O, S oder eine Aminogruppe ist und worin R₃ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylethyl, Chlorphenyl, Benzyl oder Tosyl ist, in an sich bekannter Weise kondensiert wird, oder
(b) mit einem Carbodiimid der allgemeinen Formel worin X′′ NR₈ ist, worin R₈ CN, H, SO₂C₆H₄CH₃ oder COC₆H₅ bedeutet,
kondensiert wird und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel R₃NH₂, worin R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in an sich bekannter Weise behandelt wird;
oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X die oben für X′ und X′′ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Carbodiimid der FormelC₆H₅-N=C=N-C₆H₅umgesetzt wird.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen therapeutisch wirksamen Anteil einer Verbindung nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.