DE3445192C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung sieht 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridinderivate vor, die aus den folgenden Verbindungen
ausgewählt sind:
2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro
thiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro thiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-ro thiazolo[5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(äthylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro thiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-ro thiazolo[5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(äthylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]pyridin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Das Säureadditionssalz kann von einer Vielzahl von
anorganischen und organischen Säuren stammen, wie
Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasser
stoff-, Salpeter-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Pyruvin-,
Oxal-, Malein-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-,
Trifluoressig-, Benzoe-, Salicyl-, Glucon-, Ascorbinsäure
und verwandte Säuren.
Die Erfindung sieht desweiteren ein Verfahren zur Herstellung
der 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridinderivate vor,
welches darin besteht, daß ein
4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridinderivat der
allgemeinen Formel
worin R₁ H₂N-C=NH oder C₆H₅-NH-C=N-C₆H₅ ist
und worin R₂ H ist,
- (a) mit einem Isocyanat, Isothiocanat oder N-substituierten Cyanamid der allgemeinen Formel R₃-N=C=X′worin X′O,S oder eine Aminogruppe ist und worin R₃ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylethyl, Chlorphenyl, Benzyl oder Tosyl ist, in an sich bekannter Weise kondensiert wird, oder
- (b) mit einem Carbodiimid der allgemeinen Formel
worin X′′ NR₈ ist, worin R₈ CN, H,
SO₂C₆H₄CH₃ oder COC₆H₅ bedeutet,
kondensiert wird und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel R₃NH₂, worin R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in an sich bekannter Weise behandelt wird;
oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X die oben für X′ und X′′ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Carbodiimid der FormelC₆H₅-N=C=N-C₆H₅umgesetzt wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Kondensie
ren eines Halogenwasserstoffsäuresalzes von 3-Brom-4-piperidon
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ und n die obige Bedeutung haben, gemäß einem
allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Thiazolverbindungen, wie
es dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, hergestellt
werden.
Die obigen Kondensationen erfolgen vorzugsweise in einem Lösungs
mittel, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Dioxan oder Di
methylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 165°C.
Die Produkte können aus der Reaktionsmischung entweder als freie
Basen durch Kristallisation oder durch Chromatographie oder als
Salze von pharmazeutisch annehmbaren Säuren isoliert werden.
Die 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridinderivate gemäß
der Erfindung erwiesen sich bei Versuchstieren nach oraler
oder parenteraler Verabreichung als gut verträglich und als
wirksam auf das gastro-enterische System. Insbesondere hemmen
sie die Zahl der Versuchsgeschwüre und die Magensekretion
bei Versuchtieren und sind hoch wirksame Histamin H₂-Rezeptor-
Antagonisten. Sie sollten sich somit in der Therapie als nütz
lich erweisen, beispielsweise bei der Verhütung und Behandlung
von peptischen Geschwüren, insbesondere Duodenal-, Magen- und
oesophagealen Geschwüren.
Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische
Zusammensetzung vor, die ein 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo
[5,4-c]pyridinderivat gemäß der Erfindung pharmazeu
tisch annehmbares Salz hiervon in Mischung mit einem pharma
zeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde bei Ratten in Anti
ulcus- und Antisekretionstests untersucht.
Die anti-ulcerogene Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung
wird beispielsweise durch die Tatsache gezeigt, daß sie beim
Test des Hemmens von durch Acetylsalicylsäure (ASA) induzierten
Magengeschwüren bei Ratten aktiv sind (M. Hemmati et al.,
Pharmacology 9, 374, 1973). Männlichen Sprague Dawley-Ratten
[Crl : CD (SD) BR] (Charles River, Italien) mit einem Gewicht
von 190±10 g, die 15 h ohne Nahrung geblieben waren, aber
freien Zugang zu Wasser hatten, wurde ASA (100 mg/kg per os in
0,2 ml/100 g Körpergewicht) 60 min nach der oralen Behandlung
mit den getesteten Verbindungen verabreicht. Magengeschwüre
wurden 4 h nach ASA-Behandlung bestimmt. Die Hemmung von Magen
geschwüren, bestimmt als prozentuelle Hemmung des Ulcusindex
(Summe von Ulcuslänge in mm), wurde als ED₅₀ ausgedrückt (Dosis,
die die Magengeschwüre um 50% im Vergleich mit Kontrollratten
herabsetzt). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle,
Spalte 1, angegeben.
Die antiulcerogene Aktivität der Verbindungen der Erfindung
wird auch durch die Tatsache gezeigt, daß sie im Test der
Hemmung von Streßgeschwüren bei Ratten (Beschränkung an Wasser
bei 23°C während 4 h) gemäß dem Verfahren von M. Usardi et al.
(Prostaglandins, 8, 43, 1974) aktiv sind. Die getesteten
Verbindungen wurden 1 h vor dem Streß per os verabreicht.
Sechs männliche Charles River-Ratten (140±10 g Körpergewicht),
die 16 h gehungert hatten, wurden für jede Versuchsgruppe ver
wendet. Am Ende des Streßes wurden die Ratten getötet und
die Magengeschwüre bestimmt, indem sie gezählt wurden. Die
Hemmung von Magengeschwüren, bestimmt als prozentuelle Hemmung
des Ulcusindex (Zahl der Geschwüre), wurde als ED₅₀ ausge
drückt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle, Spalte 2,
angegeben. Die Hemmung von Duodenalgeschwüren, bei Ratten durch
Cysteamin induziert, wurde für die getesteten Verbindungen als
prozentuelle Hemmung des Ulcusindex [Summe der geschädigten
Flächen pro Ratte (mm²)] nach dem Verfahren von Y. Fuji et al.,
Jap. J. Pharm. 25, 663, 1975, bestimmt und als ED₅₀ ausge
drückt. Die Daten sind in der Tabelle, Spalte 3, angegeben.
Die gastrische Antisekretionswirksamkeit der Verbindungen der
Erfindung wurde in Ratten durch die Pylorusligatur-Methode
(H. Shay et al., Gastroenterology 5, 43, 1945) bestimmt. Sechs
männliche Sprague Dawley-Ratten (110 bis 130 g Körpergewicht)
wurden pro Gruppe verwendet. 24 h vor dem Test wurde den Ratten
Futter entzogen, während Wasser zur Verfügung stand. Am Tag
der Operation wurde der Pylorus unter leichter Ätheranästhesie
abgebunden. 4 h nach der Ligatur wurden die Ratten getötet,
die Magensekretion gesammelt, 10 min bei 350 UpM zentrifugiert
und das Volumen, weniger Sediment, wurde bestimmt. Der Anteil
an freier Salzsäure im Magensaft wurde durch Titrieren gegen
0,1 n Natriumhydroxid zu einem Endpunkt von pH 7 bestimmt. Alle
Verbindungen wurden intraduodenal zum Zeitpunkt der Ligatur
injiziert. Die Ergebnisse, ausgedrückt als ED₅₀ mg/kg (die
Dosis, die den Ausstoß an Salzsäure um 50% im Vergleich mit
Kontrollratten verminderte), sind in der Tabelle, Spalte 4,
angegeben.
Die Verbindungen der Erfindung wurden auf Histamin H₂-Rezeptor-
Antagonistaktivität in vitro an rechten Atrium des Meerschwein
chens untersucht. Männliche Meerschweinchen wurden durch einen
Schlag auf den Kopf getötet und das Herz wurde rasch herausge
schnitten und in oxidierte Ringer Lock-Lösung folgender Zu
sammensetzung gegeben (g/l): NaCl 9, KCl 0,42, CaCl₂ 0,24,
NaHCO₃ 0,5, Glucose 1. Die Atria wurden vom Rest des Herzens
herausseziert, von Bindegewebe befreit, in 20 ml Organbad ent
haltenden Ringer Lock-Lösung, bei 37°C wärmereguliert, suspen
diert und mit 95% O₂ und 5% CO₂ carboxygeniert. Spontan
schlagende Atria wurden mindestens 30 min vor dem Versuch auf die Badbe
dingungen einstellen gelassen. Histamin wurde dem Bad kumulativ
zugegeben, ausgehend von 3×10-7 M bis 1×10-4 M. Die hista
mininduzierte Erhöhung der Atriarate wurde vor der nächstfolgen
den Konzentration einen zeitweiligen Zustand der Stabilität
erreichen gelassen. Nach Waschen und Warten
auf die Erholung der Atriarate wurden Verbindungen 5 min vor
Wiederholen der kumulativen Dosisreaktionskurve mit Histamin
zugesetzt. Eine Verbindung wird als ein H₂-Rezeptorantagonist
angesehen, wenn sie imstande ist, die Dosisreaktionskurve von
Histamin nach rechts in einer Konzentration von <1×10-5 M
zu verschieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 5,
angegeben.
Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß einige Antiulcusmittel
eine beachtliche, aber unerwünschte anticholinergische Aktivi
tät zeigen, wie es Atropin tut, wurden die Verbindungen der
Erfindung auch auf ihren Antagonismus gegen das Syndrom, das
durch intraperitoneale (i. p.) Verabreichung von Oxotremorin
an Mäuse induziert wurde, nach der von G. P. Leszkovsky und
L. Tardos (Europ. J. Pharmac. 1971, 15, 310) beschriebenen
Methode untersucht. Die getesteten Verbindungen wurden an
Gruppen von 5 männlichen Mäusen, 20 bis 25 g Körpergewicht,
in der Screeningdosis von 100 mg/kg per os verabreicht. Das
Ausmaß an peripherer cholinergischer Aktivierung, durch Oxo
tremorin induziert, wurde durch Salivation und Lachrymation
und das Ausmaß an zentraler cholinergischer Aktivierung durch
die Schwere von Tremor und Hypothermie gemessen. Atropinsulfat
unterdrückte sowohl periphere als auch zentrale Effekte, die
durch Oxotremorin induziert worden waren. Die Ergebnisse sind
in der Tabelle, Spalte 6, angegeben. Die approximative akute
Toxizität (LD₅₀) der Verbindungen der Erfindung wurde an der
Maus und an der Ratte durch einzelne orale Verabreichung stei
gender Dosen bestimmt und am 7. Tag nach der Behandlung gemessen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 7, angeführt.
Ranitidin, ein wohlbekanntes Antiulcusmittel, wurde als Ver
gleichsverbindung verwendet.
Auf dem therapeutischen Gebiet können die Produkte der vorlie
genden Erfindung oral oder parenteral verabreicht werden. Die
gewöhnlich verwendeten therapeutischen Mittel sollen eine oder
mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer her
kömmlichen Menge an festem oder flüssigen Träger aufweisen.
Die Mittel können als Tabletten, Pulver, Pillen oder andere
Formen, die für orale oder parenterale Verabreichung pharmazeu
tisch geeignet sind, hergestellt werden. Flüssige Verdünnungs
mittel, die geeignet sterilisiert sind, werden für die parente
rale Verabreichung verwendet. Herkömmliche Exzipienten können
zur Anwendung gelangen, wovon die üblichsten Stärke, Lactose,
Talk, Magnesiumstearat und dgl. sind. Der bevorzugte orale
Dosierungsbereich bei Menschen sollte etwa 50 bis 400 mg täglich
betragen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er
läutert.
Zu einer Lösung von 0,986 g (5 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-
tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin in 15 ml Dimethylformamid
wurden 0,606 g (6 mMol) Isopropylisothiocyanat nach Kühlen auf
0°C zugegeben. Nach 7 h wurde das Lösungsmittel abgedampft
und der Rückstand (etwa 1,6 g) aus Acetonitril kristallisiert.
Es wurden 1,24 g (83% Ausbeute) reine Titelverbindung erhalten,
Fp. 238°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von
Isopropylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute erhalten, Fp. 210-213°C (Zers.).
Zu einer Suspension von 3,95 g (20 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-
tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin in 40 ml abs. Ethanol wurden
3,51 g (24 mMol) N-Cyano-S,S-dimethyldithioimidocarbonat
bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach
Stehen während 30 h wurde die Reaktionsmischung zur Trockene
eingedampft und der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von
Ethylacetat mit steigenden Mengen Methanol als Eluierungsmittel
chromatographiert. Es wurden 4,7 g (80% Ausbeute) 2-Guanidino-
5-(methylthio-N-cyano-iminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-
[5,4-c]pyridin,
Fp. 224-227°C, erhalten. Diese Verbindung wurde mit
einer 33%igen Lösung von Methylamin in 93 ml Ethanol bei Raumtemperatur
behandelt. Nach Stehen während 24 h wurde die feste
Verbindung filtriert und aus Methanol kristallisiert. Es
wurden 2,21 g (50% Ausbeute) Titelverbindung erhalten, Fp.
243-246°C (Zers.).
Zu einer Lösung von 2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo
[5,4-c]pyridin in 30 ml Dimethylformamid wurden
2,74 g (18,75 mMol) Benzoylcyanamid zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 2 h bei 110°C gehalten und dann wurde das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand (etwa 6 g) wurde aus Acetonitril
kristallisiert. Es wurden 2,06 g (40% Ausbeute) reine
Titelverbindung erhalten, Fp. 243-246°C.
2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridin wurden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 6,2 g
(22,5 mMol) N-Tosyl-S,S-dimethyldithioiminocarbonat
in 45 ml abs. Ethanol zugesetzt. Nach
Stehen während 16 h wurde die Reaktionsmischung etwa 13 h am
Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der rohe Rückstand, etwa 6 g 2-Guanidino-5-(methylthio-N-tosyliminomethyl)-
4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
wurde in 105 ml abs. Ethanol gelöst und mit einer 33%igen
Lösung von Methylamin in 9,3 ml Ethanol behandelt. Die Reaktionsmischung
wurde 7 h am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (etwa 6 g) wurde aus
Acetonitril kristallisiert. Es wurden 2,87 g (47% Ausbeute)
reine Titelverbindung erhalten, Fp. 229-232°C (Zers.).
2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridin wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4,06 g
(18 mMol) N-Benzoyl-S,S-dimethyldithioiminocarbonat
in 75 ml abs. Ethanol zugesetzt. Nach Stehen
während 24 h wurde die Reaktionsmischung filtriert, wobei
2-Guanidino-5-(methylthio-N-benzoyliminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydroth-iazol
[5,4-c]pyridin
in 70%iger Ausbeute erhalten wurde.
4 g (10,68 mMol) dieser Verbindung wurden in 90 ml abs. Ethanol
gelöst und bei Raumtemperatur mit einer 33%igen Lösung von
Methylamin in 9,31 ml Ethanol behandelt. Nach etwa 11 h wurde
das Produkt abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Es
wurden 2,25 g (59% Ausbeute) Titelverbindung erhalten, Fp.
238-241°C.
Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mMol) 2-Amino-5-isopropylcarbamoyl-
4,5,6,7-tetrahydrothioazolo[5,4-c]pyridin in 20 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wurden 0,337 g (3 mMol) Pyridinhydrochlorid
und 3,09 g (15 mMol) N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid,
gelöst in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid, bei Raumtemperatur
unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach Stehen während
4 Tagen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der
Rückstand in Eiswasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit
2n Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und mit Methylendichlorid
extrahiert. Die Extrakte wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand (etwa 5 g) wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung
von Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert.
Es wurden 2,2 g (50% Ausbeute) reine Titelverbindung als
ein weißer Schaum erhalten.
¹H-NMR der Titelverbindung (CDCl₃, 200 MHz):
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Cyclopropylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute erhalten, Fp. 215-216°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Cyclopentylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 60%iger Ausbeute erhalten, Fp. 228-229°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Methylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 62%iger Ausbeute erhalten, Fp. 236°C
(Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Cyclohexylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 49%iger Ausbeute erhalten, Fp. 225°C
(Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Tosylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 16%iger Ausbeute erhalten, Fp. 227-228°C.
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Ethylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 53%iger Ausbeute erhalten, Fp. 244-245°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von
n-Propylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 64%iger Ausbeute erhalten, Fp. 201-202°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von
n-Butylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute erhalten, Fp. 220°C.
Beim Arbeiten wie in den vorhergehenden Beispielen wurden auch
die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin.
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin.
Claims (3)
1. 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridinderivate,
ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-rothiazolo [5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(ethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-rothiazolo [5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(ethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
2. Verfahren zur Herstellung eines 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo
[5,4-c]-pyridinderivates, ausgewählt
aus den Verbindungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
ein 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridinderivat
der allgemeinen Formel
worin R₁ H₂N-C=NH oder C₆H₅-NH-C=N-C₆H₅
ist und worin R₂ H ist,
- (a) mit einem Isocyanat, Isothiocyanat oder N-substituierten Cyanamid der allgemeinen Formel R₃-N=C=X′worin X′O, S oder eine Aminogruppe ist und worin R₃ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylethyl, Chlorphenyl, Benzyl oder Tosyl ist, in an sich bekannter Weise kondensiert wird, oder
- (b) mit einem Carbodiimid der allgemeinen Formel
worin X′′ NR₈ ist, worin R₈ CN, H,
SO₂C₆H₄CH₃ oder COC₆H₅ bedeutet,
kondensiert wird und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel R₃NH₂, worin R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in an sich bekannter Weise behandelt wird;
oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X die oben für X′ und X′′ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Carbodiimid der FormelC₆H₅-N=C=N-C₆H₅umgesetzt wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie einen therapeutisch wirksamen Anteil einer
Verbindung nach Anspruch 1 in Mischung mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder
Träger enthält.
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