SE456580B - Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister - Google Patents

Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister

Info

Publication number
SE456580B
SE456580B SE8403107A SE8403107A SE456580B SE 456580 B SE456580 B SE 456580B SE 8403107 A SE8403107 A SE 8403107A SE 8403107 A SE8403107 A SE 8403107A SE 456580 B SE456580 B SE 456580B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
solution
methanol
thiadiazole
mmol
oxide
Prior art date
Application number
SE8403107A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8403107D0 (sv
SE8403107L (sv
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
Aldo Antonio Algieri
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8403107D0 publication Critical patent/SE8403107D0/sv
Publication of SE8403107L publication Critical patent/SE8403107L/sv
Publication of SE456580B publication Critical patent/SE456580B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

456 580 Nya histamin-H -receptorantagonister har formeln I nedan, vilka är effektiva inhibitorer av magsyrautsöndring hos djur inklusive människa och vilka är användbara vid behand- ling av peptiskt magsår. (mp /5\ N n §\ /( I Å- (Cëgmflcnfinna ' Rl Rl är hydroxi eller NRZR3, där R2 och R3 oberoende av varandra betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl), cyklo(lägre alkyl)(lägre alkyl), hydroxi (lägre alkyl), (lägre alkoxi)(lägre alkyl), (lägre alkyl)tio- (lägre alkyl), amino(lägre alkyl), (lägre alkyl)amino(lägre al- . _. är... _... .,_... kyl), di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl), pyrrolidino(lägre alkyl), piperidino(lägre alkyl), morfolino(lägre alkyl), pi- _ perazino(lägre alkyl), pyridyl(lägre alkyl), amino, (lägre al- ' kyl)amino, di(lägre alkyl)amino, 2}2,2-trifluoretyl, 2-fluor- etyl, hydroxi, lägre alkoxi, 2,3-dihydroxipropyl, cyano, cya- no(lägre alkyl), amidino, lägre alkylamidino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,-, eventuellt substituerad fenyl eller fenyl(lägre alkyl), vari fenylringen kan innehålla en eller I två substituenter, som oberoende av varandra är lägre alkyl, _ hydroxi, lägre alkoxi eller halogen, eller en substituent, som § utgörs av metylendioxi, trifluormetyl eller di(lägre alkyl)ami- no, med det förbehållet aüt R2 och R3 icke båda kan vara cyk- lo(lägre alkyl), fenyl, substituerad fenyl, amino, lägre al- kylamino, di(lägre alkyl)amino, hydroxi, lägre alkoxi, cyano, amidino, lägre alkylamidino eller A'-(CH2) , Z'(CH2)n,-, eller m vari R2 och R3 sammantagna är -CH2CH2X(CH2)r-; r är ett heltal l-3; f 456 580 X är metylen, svavel, syre eller N-R4, med det förbehållet att, om r är 1, X är metylen; R4 är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, lägre alkanoyl eller bensoyl; m och m' vardera oberoende av varandra är ett heltal 0-2; n och n' vardera oberoende av varandra är ett heltal 2-4; Z och Z' vardera oberoende av varandra är svavel, syre eller metylen; A och A' vardera oberoende av varandra är fenyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tia- diazolyl, oxadiazolyl, furyl, tienyl eller pyridyl, med det förbehållet att A och A' oberoende av varandra kan innehålla en eller två substituenter, varvid den första substituenten är lägre alkyl, hydroxi, trifluormetyl, halogen, amino, hydroximetyl, lägre alkoxi, 5 6 -(CH2)qN=C eller _(cH2)qNR R och den andra substituenten är lägre alkyl, hydroxi, trifluor- metyl, halogen, amino, hydroximetyl eller lägre alkoxi; q är ett heltal 0-6, varvid R4 har ovan angivna betydelse el- ler de två R4-grupperna sammantagna är etylen; samt R5 och R6 vardera oberoende av varandra är väte,lä@P afiqflfl läfifi alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl) eller fenyl, med det förbananat att Rs och 1:6 icke bada kan vara ayklauägra alxyl) eller fanyl, anar 125 aan 1:6 tillsammans med den kväva- atom till vilken de är bundna är pyrrolidino, morfolino, pipe- riding, metylpiperidino, N-metylpápaaznn efler homopíperidino; 456 580 och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, solvater och N-oxider därav.
I föreliggande sammanhang används uttrycken “lägre alkyl", “läg- re alkenyl“, "lägre alkynyl“, “lägre alkoxi" och “lägre alkyl- tio" i deras vidaste betydelse och avser rak- eller grenkedjiga alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxi- och alkyltiogrupper med 1-12 kolatomer. Företrädesvis innehåller dessa grupper l-8 kol- atomer och i synnerhet 1-6 kolatomer. Uttrycket "ogiftiga far- maceutiskt godtagbara salter" innefattar icke endast syraaddi- tionssalter utan även alkalimetall- och jordalkalimetallsalter.
Föreningarna med formeln I har visat sig bilda metallsalter, såsom kalium-, natrium- och kalciumsalter. Det antas att dessa salter bildas genom förträngning av en proton från hydroxi- gruppen (i det fall R är hydroxi) eller från en av de kväve- atomer som är närliggande tiadiazolringen men detta är endast ett teoretiskt resonemang och uppfinningen är inte på något sätt begränsad därtill.
I föreningarna med formeln I är A och A' oberoende av varandra företrädesvis eventuellt substituerade fenyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, furyl-, ti- enyl- eller pyridylringar. I synnerhet är A och A' oberoende av varandra eventuellt substituerade fenyl-, imidazolyl-, tia- zolyl-, furyl-, tienyl- eller pyridylringar. Speciellt före- dragna A- och A'-grupper är guanidino-substituerad tiazolyl, di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt dimetylaminometyl-substituerad) furyl, lägre alkyl-substituerad (och speciellt metyl-substituerad) imidazolyl, di(lägre alkyl)- amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt dimetylamino- metyl-substituerad) tiazolyl, di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt dimetylaminometyl-substitu- erad) fenyl och di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt dimetylaminometyl-substituerad) tienyl.
Det är föredraget att m är 0 eller 1 och n är 2 eller 3. X är 456 580 företrädesvis svavïl, syre eller metyleš åoch i s nnerhet sva- vel eller syre). R är företrädesvis NR R , där R och R fö- reträdesvis oberoende av varandra är väte , lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl eller A'-(CH2)m«Z')CH2)n«-. I speciellt föredragna utföringsformer är R2 och R3 båda väte eller metyl.
Vid andra speciellt föredragna utföringsformer är R väte och R3 är väte, lägre alkyl (speciellt metyl, etyl eller propyl), lägre alkenyl (speciellt 2-propenyl), lägre alkynyl (speci- ellt 2-propynyl) eller A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,-, där m' företrä- desvis är O eller l, n' företrädesvis är 2 eller 3, Z' fö- reträdesvis är svavel eller syre och A' företrädesvis är en substituerad tiazolyl-, fenyl- eller furylring (och speciellt guanidino-substituerad tiazolyl eller dimetylaminometyl-sub- stituerad fenyl eller furyl).
Föreningarna med formeln I kan framställas medelst olika för- faranden, varvid man företrädesvis utgår från föreningar med formeln ,-- ' (0)p /_S\N 11 . _ 7 u _. _ vari varje R ar halogen, lagre alkoxi eller lägre alkyltio eller fenoxi eller fenyltio, som kan innehålla 1 eller 2 sub- stituenter, som utgörs av halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller nitro. R är företrädesvis lägre alkoxi (speciellt metoxi).
Uppfinningen avser dessa nya mellanprodukter med formeln II.
Föreningar med formeln II, vari R7 är RBO, där R8 är alkyl, fenyl eller substituerad fenyl, kan framställas utgående från en förening med formeln II, vari varje R är klor (förening VI). 456 580 /s\ N\ N VII m» Cl Cl \\\âQïš O VI N/ S\N §\ -/< Rss sne VIII Förening VI är en ny förening men den kan framställas utgå- ende från den kända föreningen 3,4-dihydroxi-1,2,5-tíadiazol- -1-oxid (som i sin tur framställs medelst det förfarande som anges i Org. Prep. Proced. l (1969) 255) utgående från 3,4-dihydroxi-1,2,5-tiadiazol-1,l~dioxíd (se J. Org. Chem. gg (1975) 2743). Utgångsmaterialen med formlerna VII och VIII är nya föreningar, som inte tidigare har beskrivits i litteraturen.
Alternativt kan mellanprodukterna med formeln VII framstäl- las genom omsättning av en på lämpligt sätt substituerad oxaldiimidatester med formeln IX med SCl eller S Cl i ett ínert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, för framställ- ning av motsvarande 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol med formeln X, som därefter oxideras till motsvarande 1-oxid med formeln VII. ' a n of. /oR Sclz 380 038 c-c [O] .. _ “““““-{> Fo m! *än °= Å” XÉ X fsæflg \s/ _ X 456 580 Oxaldiimidatestrarna med formeln IX, vari R8 är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl och n-pentyl, är kända och fram- ställningen därav beskrivs à Chem. Ber. lgl (1974) 3121. Mot- svarande föreningar, vari R är fenyl, som eventuellt är sub- stituerad med lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen eller nitro, kan framställas medelšt ett liknande förfarande. Föreningarna med formeln X, vari R är metyl eller etyl, beskrivs i J. Org.
Chem. gg (1975) 2749.
I litteraturen anges att 1,2,5-tiadiazol-kärnan är känslig för oxidation, att oxidationen av tiadiazoler med persyror vanligtvis åtföljs av förstöring av ringen och bildning av sulfatjoner och att försöka att framställa 1,2,5-tiadiazol- -1,1-dioxid genom perättiksyraoxidation av moderringen resul- terar i ringspjälkning. Det har överraskande visat sig att de 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxiderna med formeln VII lätt kan framställas i gott utbyte genom oxidation av motsvarande 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol med formeln X med en persyra, såsom m-klorperbensoesyra, i ett inert lösningsmedel, såsom kloroform. Framställning av 3,4-di- metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid återges i exempel 1 nedan.
Vi har funnit ett speciellt elegant förfarande medelst vil- ket en förening med formeln VII kan framställas medelst en enstegsreaktion direkt frân en förening med formeln IX genom omsättning av sistnämnda förening med tionylklorid.
Denna reaktion, som kan åskådliggöras på följande sätt s i Oka _ O\c-c / HN R /\ NH \s/ IX, VII [N 456 580. utförs i ett inert organiskt lösningsmedel, såsomnetyhkhmid, kloroform eller liknande. Ehuru reaktionen kan utföras utan tillsats av en bas som syraupptagande medel är det föredra- get att tillsätta ca. 2 ekvivalenter bas i syfte att avlägs- na den saltsyra som bildas vid reaktionen. Högre utbyten av förening VII uppnås därvid. Lämpliga baser innefattar oorga- niska baser, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- bikarbonat och kaliumbikarbonat, och organiska baser, såsom trietylamin, pyridin och liknande. Detta förfarande icke en- dast eliminerar ett steg utan är även mera ekonomiskt genom att det undviker användningen av dyrbara oxidationsmedel, så- som m-klorperbensoesyra.
Reaktionen kan utföras vid en temperatur av från ca -ZOOC till ca 25°C och företrädesvis från ca OOC till ca lO°C. Exempel B nedan visar framställningen, medelst detta förfarande, av den förening med formeln VII vari R8 är metyl.
Exempel l 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 4,0 g (34,5 mmol) dimetyloxaldiimidat och 5,71 ml (5,58 g;70,6 mmol) pyridin i 8 ml CH2Cl2 sattes droppvis till en kall lösning av 2,61 ml (4,25 g; 34,7 mmol) tionyl- klorid i 18 ml CH2Cl2 under kväveatmosfär och med en sådan has- tighet att reaktionstemperaturen hölls mellan 00 och l5°C. Ef- ter omröring vid omgivningens temperatur under 20 minuter -tvättades reaktionsblandningen med tvâ portioner om vardera ll ml av en 0,055lívattenlösning av HCl. Vattenfasen extrahe- rades med två portioner om vardera 20 ml CH2C12 och de kombi- nerade organiska faserna torkades och indunstades till torrhet under reducerat trcyk. Den fasta återstoden omkristalliserades ur isopropylalkohol, varvid man erhöll 3,0 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten l37-1390.
Föreningarna med formeln I kan framställas utgående från en förening med formeln II medelst olika alternativa reaktions- scheman via flera klasser av nya mellanprodukter. 456 580 9 Reaktionsschema l _ 0 i .. "_ . S Fjcfefllnfi* A (en: )mz (cnz ) nun: f \N XI 11/ ' > \ / 7 A (en: )mz (C112 3 nns n ngn R°H o (S) - S / \ n/ \N (ca ) NCH ä NH N N ^ w 2 n 2 \ / >\ /< _ > 9 Rv RQ AmznNH R XII ~ Ia I reaktionsschema 1 kan R9 vara -NR2R3 eller -NH(CH2)n,Z'(CH2) ,A'. När A', Z', m' och n' har samma bety- delser som A, Z, m och n kan reaktionen naturligtvis utföras i ett steg genom omsättning av föreningen med formeln II med två ekvivalenter A(CH2)mZ(CH2)nNH2. Mellanprodukterna med formeln XI är samtliga nya. Mellanprodukterna med formeln XII är också nya. Reaktionerna utförs i ett inert organiskt lösningsmedel och det har visat sig att metanol är ett be- kvämt och lättillgängligt lösningsmedel. Reaktionstemperatu- ren är icke kritisk. De flesta utgàngsmaterialen är synnerli- gen reaktiva och det är föredraget att utföra reaktionen vid 10 456 580 en temperatur under rumstemperatur, exempelvis vid O-IOOC.
Vid användning av något mindre reaktiva föreningar är det lämpligt att utföra reaktionen vid rumstemperatur. Ibland är det önskvärt att efteråt höja temperaturen hos reaktions- blandningen (exempelvis till SO-GOOC) i syfte att fullborda reaktionen .
Reaktionsschema 2 ._ o Förening /S - A(CH2)mz(cn2)nNH2 N \\N II ~l \ XI f / A§cH2)mz(cn2)nNH R7 I-/IOH o /5\ M" A¶CH¿)m2(CH2)nnH on I reaktionsschema 2 är M en metallkatjon, som företrädesvis är K+, Li+ eller Na+. Reaktionsbetingelserna och lösnings- medlen är de som har beskrivits i samband med reaktionssche- ma l. Samtliga mellanprodukter med formeln XI är nya förening- ar. ('\ 456 580 11 -1 Reaktionsschema 3 Förening II. _Rl0H. HS(CH2)nNH2 -0 0. b/S\ /s\ >\ /f N\ / lo 7.
' R7 R HS(CH2)nNH R XIV XI;I - * as(cH)NH 2 n 2 RIOH O /s\ N N >\_( % m, RIU HS(Cß2)nNH ¶ A(CH2)mX \./ O S /f \\ \_ / A(ca2)ms Ic 456 580 ' 12 i 10 -NRZR3 eller -NH(cH2)n'- Z' (CH2)m.A', och X är en konventionell utträdande grupp.
I reaktionsschema 3 är R Lämpliga utträdande grupper innefattar exempelvis fluor, klor, brom,jad,-o3sR1l, där R11 metansulfonat), aryl eller substituerad aryl (exempelvis ben- är lägre alkyl (exempelvis sensulfonat, p-brombensensulfonat eller p-toluensulfonat), O3SF, acetoxi eller 2,4-dinitrofenoxi. Ur bekvämlighetssynpunkt och av ekonomiska skäl är det föredraget att använda en förening, wmd.X är klor. Reaktionsbetingelserna för framställningen av föreningarna med formlerna XIII, XIV och XV är de som har be- skrivits i samband med reaktionsschema l. Omsättningen av för- eningen med formeln XV med A(CH2)mX kan utföras i vilket som helst inert organiskt lösningsmedel, såsom en alkanol, aceto- nitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, aceton eller liknan- de. Det är föredraget att utföra reaktionen i en alkanol, så- som metanol, etanol eller isopropanol. Reaktionstemperaturen är icke kritisk; reaktionen kan utföras vid temperaturer av från ca Oo till ca 200°C. Vid låga temperaturer förlöper reak- tionen långsamt medan högre temperaturer normalt leder till mindre rena produkter till följd av sönderdelning och bild- ning av tiprodukter. Det är normalt föredraget att utföra re- aktionen vid rumstemperatur. Omsättningen av föreningen med formeln XV med A(CH2)mX för framställning av föreningen med formeln Ic utförs företrädesvis i närvaro av en bas, som un- derlättar reaktionen genom att verka som syraaoceptor. Lämpli- ga baser innefattar exempelvis NaOH, KOH, LiOH, trietylamin, dimetylanilin, natriumetoxid och liknande. I det fall X är hydr- oxyl kan reaktionen utföras i en koncentrerad mineralsyra, ex- pelvis HCl (se exempel 25). Samtliga mellanprodukter med form- lerna XIII, XIV och XV är nya föreningar. , 456 580 13 Histamin-H -receptorantagonister har visat sig vara effekti- va inhibitorer av magsaftutsöndring hos djur inkl. människa (se Brimblecombe et al.: J. Int. Med. Res..; (1975) 86).
Klinisk utvärdering av histamin-H2-receptorantagonisten cime- tidin har visat att föreningen ifråga är ett effektivt tera- peutiskt medel för behandling av peptiskt magsår (se Gray et al.: Lancet. l (1977) 8001). En av djurstandardmodellerna för bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten hos histamin-H -antagonister är metoden utnyttjande pylorus- ligerad råtta. I tabell 1 nedan anges ED O-värdet (i pmol/kg) för den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten på pylorusli- gerad råtta för några av föreningarna med formeln I.
Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten hos under 2 timmar oylorusligerad råtta enligt Shay Pylorusligaturförfarandet utnyttjande råtta har utvecklats av Shay et al (Gastroenterology å (1945) 53) för undersökning av perforerande magsår; allteftersom metoden har blivit känd har den emellertid även utnyttjats som ett medel att studera mag- saftutsöndringen hos råtta (Shay et al.: Gastroenterology gå (1954) 906, Brodie, D.A.: Am. J. Dig. Dis. ll (1966) 231). En modifikation av detta förfarande har använts för att utvärde- ra föreningarna enligt föreliggande uppfinning med avseende på den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten.
Long-Evans-råttor (280-300 g) av hankön användes. Djuren pla- cerades i separata burar och fick fasta 24 timmar med fri tillgång till vatten. Under eteranestesi öppnades magen genom ett centrumsnitt och en bomullstrådsligatur placerades runt pylorus. Efter tillslutning av såret avbröts etertillförseln och testföreningen eller kontrollprovet administrerades anting- en intraperitonealt eller subkutant i en volym av l ml/kg.
Samtliga föreningar solubiliserades med en ekvivalent.HCl och försattes med vatten till korrekt volym. Djuren fick återvän- da till sina burar, varifrån vattenflaskorna hade avlägsnats, och två timmar senare avlivades djuren med eter. Magen avlägs- nades och den magsaft som hade utsöndrats under de två timmar- na avtappades i ett graderat provrör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titrering av ett prov om «456 580 ¿ _ 14 “l ml till pH 7,0 med 0,02N NaOH under användning av en auto- byrett och en elektrometrisk pH-mätare (Radiometer). Mängden utsöndrad syra i mikroekvivalenter erhölls genom multiplice- ring av volymen i ml med syrakoncentrationen i milliekvivalen- ter per liter. Den procentuella inhiberingen av syrautsöndring- en beräknades pâ följande sätt: kontrollprovets _ testföreningens % inhibering av syrautsöndring syrautsöndring Xlßo syrautsöndringen kontrollprovets syrautsöndring Minst fem råttor användes för varje doseringsnivå och minst tre doseringsnivâer utnyttjades för bestämning av en dos- -svarskurva. Initiellt utfördes detta försök under utnyttjan- de av intraperitoneal injicering av testföreningen eller kon- trollföreningen. Det visade sig emellertid senare att försö- ket var något mera känsligt när subkutana injiceringar utnytt- jades och samtliga därpå följande försök utfördes genom subku- tan administrering. Administreringssättet för varje förening anges för övrigt i tabell l nedan.
Tabell l Effekt av föreningar enligt uppfinningen på magsyrautsöndring- en hos under 2 timmar oylorusligerad råtta Förening enligt Administrerings- ED __ xx 50 X) exempel satt Emol/kg 3 s.c. 0.38 (0.02-5.33) s.c. 0.04 (o.o15-0.12) s.c. 0.08 (0.04-0.22) 14 s.C. f40.S 22 s.c. .,0.04 x) siffrorna inom parentes anger det 95%-iga konfidensinter- vallet. xx) i.p. = intraperitonealt s.c. = subkutant 456 580 15 Vissa av föreningarna har även testats, och uppvisat akti- vitet, vid den testmetod som utnyttjar isolerat marsvins- högerförmak, den testmetod som utnyttjar hundmagfistel (in- travenöst) och testmetoden Heidenhain Pouch Dog Test (oralt).
De tvâ förstnämnda testmetoderna utfördes enligt det förfa- rande som anges i den amerikanska patentskríften 4 112 234.
Den sistnämnda testmetoden följde det allmänna förfarandet som anges av Grossman and Konturek: Gastroenterology gg (1974) 517.
Uppfinningen âskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. "Ce- lite“ är varunamnet för diatomacêjord, som saluförs av the Johns-Manville Products Corporation."Skellysolve B" är varu- namnet för en av the Skelly Oil Company saluförd petroleumeter- fraktion, som kokar vid 60-68°C och i huvudsak utgörs av n- -hexan.
Uttrycket "snabbkromatografi" som förekommer i vissa av ut- föringsexempelen avser en relativt ny kromatografisk teknisk, som beskrivs av W.C. Still et al i J. Org. Chem. gå (1978) 2923-2925. Den utnyttjar ett mera finfördelat kromatografiskt medium och tryck något över atmosfärstryck, varvid man erhål- ler snabbare kromatografiska separationer.
Exemgel 2 3-(2-((5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltio)etylamino)“¶-metyl- amino-1,2,5-tiadiazol-l-oxid A. 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 35,2 g (24,l mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol (framställd enligt det förfarande som anges i J. Org. Chem. AQ (1975) 2749) i 100 ml kloroform sattes under en tidsrymd av 3 minuter till en omrörd lösning av 50,7 g (25,0 mmol; 85% i 900 ml kloroform vid 200 under användning av ett kylbad för att förhindra att den exotermiska analys) m-klorperbensoesyra 456 580 16 reaktionen skulle överstiga 32?. Efter omröring 3 timmar vid omgivningens temperatur omsattes överskottet persyra med ytter- ligare 2,0 g 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol och omrördes under l timme.
Den organiska lösningen extraherades med 2 x 300 ml av en 1%-ig lösning av natriumvätekarbonat, tvättades med 250 ml vatten, torkades och indunstades under reducerat tryck, varvid man er- höll 47,0 g produkt. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav 34,0 g av den i rubriken angivna föreningen. En ytterligare om- kristallisation ur isopropylalkohol gav ett analytiskt prov med smältpunkten 135-1370.
Analys Ber. för C4H6N2O3S: C 29,63 H 3,72 N 17,27 S l9,77 Funnet: C 29,53 H 3,75 N 17,26 S 19,83 B. 3-{2-[Y5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltiq]-etylamino}-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 3,4-dimetoxi-l,2,S-tiadiazol-1 -oxid, som hade erhållits enligt steg A ovan, omsattes med en ekvimolär mängd 2-[Y5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltiq7etylamin och den erhåll- na 3-{2-[Y5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltiQ7etylamino}-4- metoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxiden behandlades med ett överskott metylamin, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls. 456 580 17 gšemgel 3 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid A. 3-{2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}- 4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 3,30 g (l5,4 mmol) 2-[Y5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltiq7etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis under 14 minuter till en väl omrörd suspension av 2,50 g (l5,4 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,S-tiadiazol-l-oxid (framställd medelst förfa- randet i exempel 2, steg A), som kyldes till 12-150 i ett is- vattenbad. Lösningen omrördes 1,5 timmar vid omgivningens tem- peratur, varvid man erhöll en metanollösning av den i rubriken angivna föreningen.
B. 3-f2-[T5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiqfetylaminol- 4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid Till metanollösningen av produkten från steg A, som kyldes till 50 i ett is-vattenbad, sattes vattenfri metylamin under 8 minu- ter. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 17 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck, varvid man erhöll produkten som en gul olja, som applicerades på 55 g silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga indunstades, upplöstes i metanol och späddes med dietyleter för erhållande av 2,32 g av den i rubriken an- givna föreningen som ett fast material, som torkades i vakuum vid omgivningens temperatur över PZOS under 3 timmar. Smält- punkt 86-929 _ ênalys Ber. för C H N O S : C 45,46 H 6,16 N 20,39 13 21 5 2 2 S 18,67 Funnet: C 45,24 H 6,24 N 20,41 S 18,90 456 580 18 Exempel 4 3~(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiàzol-l-oxid A. 3-metylamino-4-(2-merkaptoetyl)-l,2,5-tiadiazol-1-oxiå En lösning av 2,04 g (l8,0 mmol) 2-aminoetantiol (frân hydro- kloriden) i 25 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd suspension av 2,92 g (l8,0 mmol) 3,4-di- metoxi-l,2,5-tiadiazol (framställd enligt exempel 2, steg A) i l50 ml metanol, som hade kylts till 30 i ett is-vattenba¿_ Efter 10 minuter fick vattenfri metylamin bubbla genom lös- ningen under 6 minuter och omröringen fortsattes under ytter- ligare 20 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktionsbland- blandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 45 g silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades, varvid man erhöll 2,74 g produkt. Omkristallisation ur meta- nol och därefter 95%-ig etanol gav den i rubriken angivna före- ningen med smältpunkten l9l-1930.
B. 3-(2~((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)- 4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,oxid 3-metylamino-4-(2-merkaptoetyl)~l,2,5-tiadiazol-l -oxid (fram- ställd i steg A) behandlades med ungefär l ekvivalent 5-dime- tylaminometyl-2-furanmetanol i koncentrerad klorvätesyra, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls, som är identisk med produkten enligt exempel 3. - 456 580 19 Exemgel 5 3-(2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-l-oxid A. N-karbetoxi-N-metylaminoacetonitril 5,2 ml (37,6 mmol) trietylamin sattes till en suspension av 2,0 g (l8,8 mmol) metylaminoacetonitril-hydroklorid i 20 ml metylenklorid. Den erhållna suspensíonen kyldes på isbad och en lösning av 2,14 g (l9,8 mmol) etylklorformiat i 10 ml mety- lenklorid tillsattes under 0,5 timmar, varefter blandningen âterloppskokades under 18 timmar. Reaktionsblandningen induns- tades under reducerat tryck för erhållande av en halvfast återstod, som triturerades med dietyleter och filtrerades. Filt- ratet indunstades under reducerat tryck för erhållande av 2,2 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja med smält- punkten 96-ss°/5,2 mm ng.
B. (N-karbetoxi-N-metylamino)tioacetamid En lösning av 9,8 g (6,9 mmol) N-karbetoxi-N-metylaminoaceto- nitril (framställd i steg A) och 10,35 g (l3,8 mmol) tioacet- amid i 175 ml torr DMF behandlades med klorvätegas till dess en kraftig exotermisk reaktion ägde rum och därefter upphet- tades blandningen 15 minuter på ångbad. Reaktionsblandningen alkaliserades med en mattad vattenlösning av natriumvätekarbo- nat och extraherades därefter med eter, tvättades med vatten och torkades. Eterfasen indunstades under reducerat tryck för erhållande av en fast återstod, som upplöstes i metylenklorid och tvättades med vatten. Den organiska fasen torkades, fil- trerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 2,5 g produkt. Omkristallisation ur etylacetat-hexan gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 91-930. 456 580 zo Analxs sanförcflnos: ' c-:oaesesvulsss 6 12 2 2 s 18,92 ' ' Funnet: C 40,73 H 6,85 N 16,13 s 18,86 C. 2-(N-karbetoxi-N-metylamino)metyl-4-karbetoxitiazol Till en lösning av 30,7 g (0,l7 mol) (N-karbetoxi-N -metyl- amino)tioacetamid (framställd i steg B) i 180 ml absolut eta- nol sattes en lösning av 25,0 ml (0,20 mol) etylbrompyruvat i 130 ml absolut etanol. Reaktionsblandningen âterloppskoka- des 17 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan eter och vatten. Det orga- niska skiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklo- ridlösning, torkades, filtrerades och indunstades under redu- cerat tryck för erhållande av en olja, som applicerades på silikagel och kromatograferades under användning av dietyl- eter som elueringslösningsmedel. De lämpliga fraktionerna ifråga gav den i rubriken angivna föreningensom en olja; tunn- skiktskromatografering (kiseldioxid/CH2Cl2:CH3CN 85:15) gav Rf = 0,50. NMR-spekturm (60 Mz) i d6-dimetylsulfoxid gav följande resonanser 5 : 8,49 (s, lH); 4,79 (s, 2H); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6H).
D. 2-dimetylaminometyl-4-hydroximetyltiazol Till en kyld suspension av 8,4 g (0,22 mol) litiumaluminium- hydrid i 80 ml torr tetrahydrofuran sattes en lösning av 20,0 9 (0,07 mol) 2-(N-karbetoxi-N-metylamino)metyl-4-karbetoxi- tiazol (framställd i steg C) i 160 ml torr tetrahydrofuran under l timme. Reaktionsblandningen återloppskokades 8 tim- mar, kyldes därefter och sönderdelades med natriumsulfat och en 40%-ig vattenlösning av kaliumhydroxid. Blandningen filtre- ades, torkades och indunstades under reducerat tryck för er- 456 580 21 hållande av 4,2 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja; tunnskiktskromatografering (aluminiumoxid/CH CN) gav Rf = 0,45. NMR-spektrum (60 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser Å : 7,17 (s, lH); 4,73 (d, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 6H).
E. 2-l(2-dimetvlaminometvl-4-tiazolvl)metvltio)etvlamin 2-dimetylamínometyl-4-hydroximetyltiazol (framställd í steg D) omsattes med tionylklorid och den erhållna 2-dimetylamino- metyl-4-klormetyltiazolen omsattes med en ekvímolär mängd cysteaminhydroklorid och 2 ekvivalenter bas, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls.
F. 3-(2-((2-dímetylamínometvl-4-tiazolvl)metvltio)etvl- amino)-4-metylamino-1,2¿5-tiadiazol-1-oxid En metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tíadiazol-l-oxid (framställd enligt exempel 2, steg A) omsattes med en ekvi- molär mängd 2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etyl- amin och den erhållna 3-(2~((2-dimetylaminometyl-4-tiazo- lyl)metyltio)etylamino)-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxiden behandlades med metylamin, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls.
Exemgel 6 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-fiuyl)metyltio)etylamino)-4- etylamino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 2,64 g 02,3 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd lösning av 2,0 g (l2,3 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid i 75 ml torr metanol, som hade kylts till 80 i ett is-vattenbad. Efter 15 minuter tillsattes 4,0 ml etylamin och blandningen omrördes vid om- givningens temperatur under l timme. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades 456 san R på 55 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades, indunstades under reducerat tryck och återstoden behandlades med eter och dekanterades. Återstoden behandlades med nyframställd eter för erhållande av 1,5 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten se-74°.
Analys Ber. för C H N O S : C 47 04 H 6 48 N 19 59 14 23 5 2 2 S 17:94 ' ' Funnet (korr. för 1,24% H20): C 46,54 H 6,33 N 19,37 S 17,96 Exemgel 7 3~amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 3,3 g (1s,4 nnol) 2-((s-ainety1am1none:y1-z- furyl)metyltio)etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd lösning av 2,5 g (l5,4 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1 -oxid i 75 ml metanol, som hade kylts till s° 1 ett is-vattenbad. Efter 1,5 timmar fick vatten- fri ammoniak bubbla genom lösningen under 8 minuter och bland- ningen omrördes vid omgivningens temperatur under 30 minuter.
Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 60 g silikagel och kromatografera- des under användning av gradienteluering med metylenklorid~ metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och in- dunstades och produkten omkristalliserades ur acetonitril. Om- kristallisation ur isopropylalkohol gav 2,59 g av den i ru- briken angivna föreningen med smältpunkten 139-1420.
Analys Ber. för C H N 0 S : C 43 75 H 5 81 N 2l 26 2 I 1 l9 5 2 2 S 19:46 ' Funnet: C 43,71 H 6,05 N 21,32 S 19,51 456 580 23 Exemgel 8 3-amino-4-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 6,08 g (20,0 mmol) 2-((guanidinotiazol-4-yl)- metyltio)etylamin (från dihydrokloriden) i 50 ml metanol sattes droppvis under 45 minuter till en kall (50) väl om- rörd lösning av 3,24 g (20,0 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tia- diazol-l -oxid i 150 ml metanol. Efter omröring vid 5-100 under 1,5 timmar fick vattenfri ammoniak bubbla genom lös- ningen under 10 minuter och omröringen fortsattes vid omgiv- ningens temperatur under 18 timmar. Reaktionsblandningen in- dunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 65 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades och indunstades, varvid man er- höll 4,16 g produkt ur metanol. Omkristallisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 167- o 170 (sönderdelning).
Analys Ber. för C9Hl4N8OS3: g â%,šg H 4,07 N 32,35 I Funnet (korr. för 0,48% H2O): C 30,39 H 3,97 N 32,25 S 27,91 Omkristallisation av råprodukten ur 95%-ig etanol gav den i rubriken angivna föreningen som ett monohydrat med smältpunk- ten 136-1380 (sönderdelning).
Analys Ber. för C9Hl4N8OS3°H2O: C 29,66 H 4,42 N 30,75 S 26,39 Funnet: C 29,92 H 4,42 N 30,84 S 26,58 456 580 24 Ett prov av produkten i form av den fria basen suspenderades i 95%-ig etanol, behandlades med en ekvivalent av en 6,0N vattenlösning av klorvätesyra och filtrerades för erhållande av hydrokloridsaltet med smältpunkten 200-2010 (sönderdelning).
Analys Ber. för C H ClN OS : - C 28 23 H 3 95 N 29 26 9 15 8 3 c1 9:26 ' ' Funnet (korr. för 1,02% H2O): C 28,26 H 3,83 N 29,41 Cl 9,53 'Éxempel 9 3“äminO~4-(2-((3-(dimetylaminometyl)fenyl)metvltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l-oxid Én lösning av 2,77 g (l2,3 mmol) 2-((3-(dimetylaminometyl)- fenyl)netyltio)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis till en väl omrörd lösning av 2,0 g (l2,3 mmol) 3,4-dimetoxi- l,2,5-tiadiazol-l -oxid i 100 ml torr metanol, som hade kylts till 50 i ett is-vattenbad. Efter avslutad tillsats omrördes lösningen vid omgivningens temperatur under 1,5 timmar och kyldes därefter till 50 och vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 8 minuter. Efter omröring 16 timmar vid omgivningens temperatur indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden applicerades på 55 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna i fråga kombi- nerades för erhållande av 3,0 g produkt ur acetonitril. Omkris- tallisation ur aceton gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 122-1250. 456 580 25 Analys hl Ber. för C H N OS : C 49 53 H 6 23 N 20 63 14 21 5 2 ' ' ' S 18,89 Funnet: C 49,18 H 6,08 N 20,93 S l9,25 Exempe1l0~ 3-(2-((5-dimetylaminomety1-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 1,5 g (6,5 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis .under 45 minuter till en väl omrörd lösning av 1,06 g (6,5 'mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1 -oxid i 150 ml torr meta- nol, som hade kylts till 3° 1 ett is-vattenbad. Efter 15 minu- ter vid 3° fick vattenfri metylamin bubbla genom lösningen un- der 5 minuter och lösningen omrördes 15 minuter. Efter att ha fått stå över natten vid omgivningens temperatur indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden app- licerades på 75 g silikagel och kromatograferades under använd- ning av gradienteluering med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades_för erhållande av en kristal- lin produkt ur acetonitril Omkristallisation ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 98,5- 1o2°.
Analys Ber. för c H N os = c 43 42 H s 69 N 19 48 13 21 s 3 4 ' ' s 26,76 Funnet= c 43,70 H s,sa N 19,71 S 26,79 2456 580 26 Exempel ll 1 2 5-tia ' - - En lösning av 3,0 g (l3,0 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-5-yl)- metyltio)etylamin i 70 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en väl omrörd lösning av 2,1 g (l3,0 mmol) 3,4- dimetoxi-l,2,5-tíadiazol-l-oxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 8°, och vattenfri ammoniak fick bubbla genom lös- ningen under 8 minuter. Efter omrörning 8 timmar vid omgiv- ningens temperatur indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden applicerades på 225_g silika- gel och kromatograferades under användning av gradienteluering med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 3,6 g av den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 85-132°; NMR-spektrum (100 MHz) i dö-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,3 mol acetonitril.
Analys Ber. för C9Hl4N8OS3-0,3 C2H N: C 32,24 H 4,22 N 32,41 S 26,71 Funnet (korr för 1,84% H2O): C 32,63 H 4,33 N 32,55 S 26,62 3 ExemQell2 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etyl- amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 2,84 g (l2,3 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio)etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis under 35 minuter till en omrörd lösning av 2,0 g (l2,3 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1 -oxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 30 i ett is-vattenbad. Efter omröring 15 minu- ter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 5 \minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat \ _ K » 1.
/N v-\ 456 580 27 tryck och återstoden applicerades på 60 g silikagel och kro- matograferades under användning av gradienteluering med mety- lenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinera- des för erhållande av 1,73 g produkt. Omkristallisation ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 149-l52° (sönderdelning).
Exemgel 13 3-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-hydroxi- l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 4,15 g (l7,9 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltio)etylamin i 50 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en lösning av 2,9l_g (l7,9 mmol) 3,4-dimetoxi- l,2,5-tiadiazol-l-oxid i 350 ml metanol, som hade kylts i ett is-vattenbad. Reaktionsblandningen behandlades med en lös- ning av 3,58 g (89,5 mmol) natriumhydroxidpelleter i metanol.
Efter omröring vid omgivningens temperatur över natten neutra- liserades blandningen med 14,9 ml (89,5 mmol) av en 6,0N vat- tenlösning av HCl och efter 10 minuter indunstades blandningen under reducerat tryck. Den fasta återstoden triturerades 2 timmar med 70 ml vatten vid omgivningens temperatur och filtre- rades för erhållande av produkten. Omkristallisation ur vatten gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 148- 1s1°. ' ' Analys Ber. för C9Hl3N7O2S3: g â%:šà H 3,77 N 28,22 Funnet (korr.för 5,52% H2O): C 30,95 H 3,76 N 28,27 S 28,11 Exemgel 14 3-amino-4-(2-((2-(2-metylguanidino)tiazol-4-yl)metyltio)- etylamino)-l,2,5-tiadiazol-1-oxid .v._......-.....-.. ._ ...,._,._..__......__.............._...._.__.- _ _..--_..-__..... H ._ - _ ... _.. __-.._.. -..uns ___-__...- ~ _f“\ 456 580 28 A. 2-((2-(2-metylguanidino)tiazol-4-yl)metyltio)etylamin 1,89 g (l6,6 mmol) cysteaminhydroklorid och 4,0 g (l6,6 mmol) 2-(2-metylguanidino)-4-klormetyltiazol-hydroklorid (framställd ur (N-metylamidino)tiokarbamid och 1,3-diklor-2-propanon) kom- binerades i 20 ml koncentrerad klorvätesrya och lösningen upp- hettades på oljebad vid 1000. Efter 2 timmar indunstades bland- ningen under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Vattenfasen extra- herades flera gånger med metylacetat och den organiska fasen torkades, filtrerades och indunstades för erhållande av 3,35 g av den i rubriken angivna föreningen. NMR-spektrum (60 MHz) i D20 gav följande karakteristiska resonanser 6": 6,52 (s, lH); 3,60 (s, 2H); 2,70 (m, 7H).
B. 3-amino-4-(2-((2-(2-metylguanidino)tiazol-4-yl)metyl- tio)etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 2,1 g (8,56 mmol) 2-((2-(2-metylguanidino)tia- zol-4-yl)metyltio)etylamin (framställd i steg A) i 50 ml meta- nol sattes droppvis under 30 minuter till en lösning av 1,39' g (8,56 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxid i 170 ml metanol, san hade kylts till 7G. vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 7 minuter och därefter omrördes lösning- en över natten vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandning- en indunstades under reducerat tryck och återstoden kromatogra- ferades på 100 g silikagel (37-62 mikron) genom snabbkromato- grafering under användning av gradienteluering med acetonitril- metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och in- dunstades och återstoden kromatograferades på ett preparativt tunnskiktskromatografisystem under användning av p-porasil- silikagel. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades, kon- centrerades till en liten volym och filtrerades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 86-910; NMR-spektrum (100 Mz) i ds-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,8 mol etanol. rg 456 580 29 Analys Ber. för ClOHl6N8OS3-0,8 C2H6O: C 35,06 H 5,28 N 28,20 S 24,21 Funnet (korr. för 1,64% H2O): C 35,66 H 5,05 N 28,33 S 23,96 Exemgel 15 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol-lfoxid En lösning av 2fl5g(l2,9 mmol) 3-(3-(dimetylaminometyl)fenoxi)- propylamin i 35 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en omrörd lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l -oxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 20 i ett is-vattenbad.
Efter omröring 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla ge- nom lösningen under 5 minuter. Reaktionsblandningen indunsta- des under reducerat tryck för erhållande av en kristallin pro- dukt. Två omkristallisationer ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 165,5-l66,5° (sönderdel- ning).
Analys Ber. för Cl4H2lN5O2S: C 51,99 H 6,55 N 21,66 S 9,92 Funnet: C 51,58 H 6,49 N 22,03 S 10,19 Exemgel 16 3-amino-4-(2~((2-metylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l-oxid A. 2-((2-metylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamin 2,8 g (24,6 mmol) cysteaminhydroklorid och 4,0 g (24,6 mmol) 2-metylamino-4-klormetyltiazol (framställd ur N~metyltiokarba- z- 456 580 30. mid och 1,3-diklor-2-propan) upplöstes i 20 ml koncentre- rad klorvätesyra och lösningen upphettades på oljebad vid 1000.
Efter 30 timmars upphettning indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%- ig vattenlösning av natriumhydroxid. Vattenfasen extraherades med metylacetat, torkades, filtrerades och indunstades för er- hållande av 1,75 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja, som användes utan ytterligare rening i steg B.
B. 3-amino-4-(2-((2-metylaminotiazol-4-yl)metyltio)etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid Produkten från steg A ovan omsattes i tur och ordning med 3,4- dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid och vattenfri ammoniak i en- lighet med det allmänna förfarandet enligt exempel 14, steg B, och kromatograferades pâ däri beskrivet sätt. De lämpliga fraktionerna ifråga från snabbkromatografering kombinerades och indunstades för erhållande av 0,5 g produkt som ett skum.
Kristallisation ur aceton gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 180-1830 (sönderdelning).
Analys Ber. för C H N OS : C 33 94 H 4 43 N 26 39 9 14 6 3 s 30,21 ' ' Funnet (korr. för 1,41% H2O): C 33,96 H 4,11 N 26,27 S 30,44 Exempell7 3-amino-4-(2-((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol-4-yl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid A. 2-((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol-4-y1)mety1tio)etyl- amin-dihxdroklorid 2,25 g (l9,6 mmol) cysteaminhydroklorid och 5 g (l9,6 mmol) 4-klormety1-2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol (framställd utgå- ende från 1,3-diklor-2-propanon och (N,N'-dimetylamidino)tio- f\ 456 5.80 »i - 31 karbamid, som i sin tur framställs ur dimetylcyanoditioimino- karbonat och metylamin) upplöstes i 17,5 ml koncentrerad klor- vätesyra och upphettades på oljebad vid 1000. Efter 24 timmar indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden kristalliserades ur absolut etanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 243-2450.
B. 3-amino-4-(2-((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol-4-yl)- metyltio)etylamino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid Produkten från steg A ovan omsattes i tur och ordning med 3,4- dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid och vattenfri ammoniak medelst det allmänna förfarandet enligt exempel 14, steg B. Den råa reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kristalliserades ur metanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 201-2030 (sönder- delning).
Analys Ber. för C H N OS : C 35 28 H 4 84 N 29 92 ll 18 8 3 S 25:69 ' ' Funnet (korr, för 0,88% H2O): C 34,93 H 4,56 N 30,27 S 25,92 Exemgel 18 3,4-bis-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-l,2,5- tiadiazol-l-oxid Till en lösning av 2,16 g (40,0 mmol) natriummetoxid i 100 ml metylalkohol, som hade kylts till Oo i ett is-vattenbad, sat- tes 6,09 g (20,0 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)- etylamin-dihydroklorid och efter 20 minuters omröring behand- lades lösningen med 1,62 g (10 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tia- diazol-l -oxid. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 65 timmar och indunstades under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på 100 g silikagel (37-62 mikron) genom snabbkromatografering under användning av gra- 4.56 580 32 dienteluering med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och återstoden kromatogra- ferades på ett preparativt högprestandavätskekromatografisys- tem under användning av P-porasil silikagel. De lämliga frak- tionerna ifråga kombinerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett amorft fast material; NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimety1- sulfoxid visade närvaron av ca 0,11 mol etanol. a Analys Ber. för C16H24Nl2OS5'0,l1 C2H60: C 34,42 H 4,39 N 29,71 S 28,33 Funnet (korr. för 1,86% H2O): C 34,95 H 4,41 N 29,04 S 27,71 .Exempel 19 3-amino-4-(2-((2-dímetvlamínometvltíazol-5-vl)metv1tio)etv1- amino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 2,05 g (8,86 mmol) 2-((2-dímetylamínomety1- tiazol-5-y1)mety1tío)etylamin i 70 ml metanol sattes dropp- vis till en kall (8°) omrörd lösning av 1{44 g (8,88 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid i 170 ml metanol. Vatten- fri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 8 minuter och lösningen omrördes därefter 0,5 timmar vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden triturerades med acetonítril för er- hållande av 1,76 g produkt. Produkten renades genom snabb- kromatografering på 100 g silikagel (37-62 míkron) under an- vändning av acetonítril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombínerades och índunstades och återstoden kristal- liserades ur aceton för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 131-l33°.
Analys Ber. för C H N OS :' C 38 13 H 5,24 N 24,26 ll 17 6 3 S 27:76 Funnet (korr. för 0,49% H2O): C 37,86 H 5,06' N 24,34 S 27,68 456 580 tiadiazol-l-oxig En lösning av 2,62 g (l0,0 mmol) 2-((2-aminotíazol-4-yl)metyl- tio)etylamin (från dihydrokloriden) i 20 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en kall (5°) lösning av 1,62 g (l0,0 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid i 50 ml metanol. Efter omröring 1,5 timmar fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 30 minuter och lösningen hölls 17 timmar vid 5°. Reaktionsblandningen indunstades under re- ducerat tryck och återstoden kromatograferades på ett prepa- rativt högprestandavätskekromatografisystem under användning av p-porasil silikagel. De lämpliga fraktionerna ifråga kom- binerades och indunstades under reducerat tryck för erhål- lande av den i rubriken angivna föreningen som ett amorft _fast material; NMR-spektrum (100 MHz) i dö-dímetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,4 mol etanol.
Analys Ber. för C8Hl2N6OS3'0,4 C2H6O: K É âš,šä H 4,50 N 26,03 I Funnet (korr. för 1,39% H20): S 32,39 H 4,28 N 28,39 S 30,02 Exemgel 21 3-(2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-amino- l,2,5-tiadiazol-l-oxid A. 2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamin 5,24 g (45,9 mmol) cysteaminhydroklorid och 9,8 g (45,9 mmol) 2-dimetylamino-4-klormetyltiazol-hydroklorid (framställd ut- gående från N,N-dimetyltiokarbamid och 1,3-diklor-2-propanon) upplöstes i 45 ml koncentrerad klorvätesyra och upphettades på oljebad 96 timmar vid 1000. Blandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Vattenfasen extraherades med fx' 456 580 34 metylacetat, torkades och indunstades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som en olja, som användes utan ytterligare rening i steg B.
NMR-spektrum (60 MHz) i D20 gav följande resonanser 5 : 6,97 (S, lH); 3,94 (S, 2H); 3,67 (S, 3H); 3,15 (S, 3H); 3,05 (m, 4H).
B. 3-(2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)- 4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 3,5 g (l6,l mmol) 2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)-l metyltio)etylamin (framställd i steg A) i 70 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en kall (7°) omrörd lösning av 2,&Lg(l6,l mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid i 200 ml metanol. vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 8 minuter och efter omröring i 30 minuter indunstades bland- ningen under reducerat tryck. Återstoden triturerades med iso- propylalkohol och upplöstes därefter i metanol, filtrerades och indunstades för erhållande av produkten. Produkten renades genom snabbkromatografering på 100 g silikagel (35-62 mikron) under användning av metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades och âterkromatograferades medelst högprestandavätskekromatografi på en P-porasil silikagelkolonn.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades 'under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angiv- na föreningen med smältpunkten ll6-1220; NMR-spektrum (100 Mfiz) i dö-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca l-3 mol etanol.
Analys Ber. för Cl0Hl6N6OS3'l/3 C2H6O: C 36,83 H 5,22 N 24,16 Funnet (korr. för ll,92% H2O): C 36,61 H 4,06 N 24,22 456 580 35 Exempel 22 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-l,2,5- tiadiazol-l-oxid - En lösning av 4,0 9 (l2,4 mmol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin (från dihydrokloriden) i 40 ml metanol sattes dropp- vis under 50 minuter till en lösning av 2,01 g (l2,4 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,S-tiadiazol-l-oxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 00 i ett is-vattenbad. Efter 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under S minuter och lösningen omrördes därefter vid omgivningens temperatur under 17 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kromatograferades genom snabbkromatogra- fering på 100 g silikagel (37-62 mikron) under användning av metanol-acetonitril. De lämpliga fraktionerna ifråga kombine- rades och indunstades för erhållande av 4,18 g produkt. Om- kristallisation ur en 95%-ig vattenlösning av etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 155-1570 (sön- derdelning). ~ Analvs_ 56,17 H 6,93 N 19,27 8,82 55,97 H 7,04 N 19,57 8,63 Ber. för Cl7H25N5O2S: C S Funnet: C S 456 sso 4 Exemgel 23 Det allmänna förfarandet enligt exempel 22 upprepas med undantag av att den däri använda 3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylaminen ersätts med en ekvimolär mängd 3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamin, 3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoxijpropylamin, 3-(3-homopiperidinometylfenoxi)propylamin, 3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamin resp. 3-[3-(N-metylpiperazino)metylfenoxijpropylamin, .varvid man erhåller 3-amino-4-[3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,s-tiaaiazol-1-oxia, smp. 168-17o°c (söna.); 3-amino-4-[3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi]propyl- amino]-1,2,s-tiaaiazoi-1-oxia, smp. 157-1s9°c; 3-amino-4-[ä-(3-homobiperidinometylfenoxi)propylaminqj- 1,2,s-tiaaiazol-1-oxia, smp. 167-169°c; ' 3-amino-4-[É-(3-morfolinometylfenoxi)propylaminq]1,2,5-tia- diazol-1-oxid och 3-amino-4-{3-[É-(N-metylpiperazino)metylfenoxifpropyl- aminol-1,2,5-tiaaiazoi-1-oxiä, smp. 139-14s°c.
Exemgel 24 3-[Y3-pyridyl)metylaminQ]-4-¿3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylaminq]-1,2,5-tiadiazol-1-oxid ' En lösning av 3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamin (från ainyarekioriaen, 3,21 g; 1o,o mmol) 1 so m1 metanol sattesl droppvis under 60 minuter till en partiell lösning av 1,62 g (10,0 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, som hade kylts till -5-70 i ett is-vattenbad. Efter 3 timmar vid omgivningens temperatur tillsattes en lösning av 1,14 g (10f5 mmol) 3-aminometylpyridin i 10 ml metanol och lösningen omrördes 18 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kromato- graferades genom snabbkromatografering på 100 g silikagel ( 2 3 0 - 4 0 0 mesh) under användning av Inetylenklorid-nwetanol-azrnnniak. 456 580 37 De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades, indunstades och triturerades med acetonitril för erhållande av 4,05 g produkt. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 139,5-1430.
Analys Beräknat för C23H30N6O2S: C 60,77 H 6,65 N 18,49 S 7,04 Funnet: C 60,66 H 6,64 N 18,22 S 7,02 Exemgel 25 3-f2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq]etylamino}-4- (3-pyridyl)metylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 2,02 g (18,7 mmoll 3-aminometylpyridin i 80 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en partiell suspension av 3,03 g (18,7 mmol) 3,4-dimetoxi- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid i 150 ml metanol, följt av en lös- ning av 4,0 g (18,7 mmol) 2-17S-dimety1aminometyl-2-furyl)- metyltiqfetylamin i 30 ml metanol. Reaktionsblandningen omrördes 18 timmar vid omgivningens temperatur och lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum. Aterstoden applicerades på 500 g silikagel (230-400 mesh) och renades genom snabb- kromatografering under användning av gradienteluering med acetonitril-metanol. Efter kombination av de lämpliga fraktionerna ifråga erhölls den i rubriken angivna före- ningen som en bärnstensfärgad olja (4,25 g) innehållande 1 mol metanol.
Analys Beräknat för C18H24N6O2S2'CH3OH= C 50,42 H 6/23 N 18,57 S 14,17 Funnet (korr. för 1,82% H2O): C 49,86 H 5,14 - N 18,74 S 14,77. 456 580 38 Exemgel 26 3-[3-(1,2-dinydroxi)propylaminQ]-4-Z3-(3-dimetylamino- metylfenoxi)propylaminqf-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 3,0 g (14,4 mmol) 3-(3-dimetylaminometyl- fenoxi)propylamin i 30 ml metanol sattes långsamt till en kall suspension av 2,34 g (14,4 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid i 80 ml metanol och lösningen omrördes 70 minuter vid omgivningens temperatur. Därefter tillsat- tes 85% 3-amino-1,2-propandiol/glycerol (1,54 g; 14,4 mmol) ' i 15 ml metanol och omröringen fortsattes 20 timmar. Lös- ningsmedlet avdrevs under reducerat tryck och återstoden skrapades under acetonitril. Efter filtrering applicerades produkten på 100 g silikagel (230-400 mesh) och kromato- graferades genom snabbkromatografi under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol"innehållande 1,5% NH4 och indunstades till torrhet\och den kristallina återsto- OH. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades den revs under acetonitril för erhållande av den i rubri- ken angivna föreningen som ett vitt fast material i en mängd av 2,45 g (43%) och med smältpunkten 146-1480.
Analys Beräknat för C17H27N5O4S: C 51,37 H 6,85 N 17,62 S 8,07 Funnet: C 51,04 H 6,81 N 17,97 S 8,36. 456 580 Exempel 27 3-metylamino-4-[ä-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylaminof- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En suspension av 1,35 g (7,56 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5- tiadiazol-1-oxid i 250 ml metanol behandlades långsamt vid omgivningens temperatur med en lösning av 2,0 g (7,56 mmol) 3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylamin (framställd i exempel 170, steg E) i 100 ml metanol.
Metylamingas fick därefter bubbla genom lösningen 10 mi- nuter och omröringen fortsattes 16 timmar vid omgivning- ens temperaturf Reaktionslösningen koncentrerades till nära nog torrhet och återstoden renades genom snabbkroma- tografi på 150 g silikagel (230-400 mesh) under använd- ning av CH2Cl2(95):CH3OH(5):NH40H(0,5) som elueringsmedel.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunsta- des till torrhet och återstoden kristalliserades ur abso- lut etanol. Omkristallisatíon ur metanol gav 1,41 g av den i rubriken angivna föreningen som ett färglöst fast material med smältpunkten 137-1400.
Analys Beräknat för C1BH27N5OS2: C 54,93 H 6,91 N 17,80 S 16,29 Funnet: C 55,11 H 6,63 N 17,89 S 16,55.

Claims (2)

10 456 580 1:0- PATENTKRAV
1. Eöreningar med formeln vari varje R7 är halogen, lägre alkoxi eller lägre alkyltio eller fenøxi eller fenyltio, som kan innehålla 1 eller 2 substituenter, som utgörs av halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller nitro, till användning som mellanprodukter för framställning av aA-aisubstif-.uerade 1,2,5-tiaaiazo1-1- oxider- och -1,1-dioxider.
2.' sA-aimetoxiq,2,s-tiaaiazo1-1-<>xid enligt krav 1.
SE8403107A 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister SE456580B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04
US11718280A 1980-01-31 1980-01-31
US16383180A 1980-06-07 1980-06-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8403107D0 SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
SE8403107L SE8403107L (sv) 1984-06-08
SE456580B true SE456580B (sv) 1988-10-17

Family

ID=27372107

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8006148A SE449099B (sv) 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och 1,1-dioxider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa
SE8403107A SE456580B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister
SE8403111A SE461733B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Foerfarande foer framstaellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider
SE8403108A SE456582B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider, som er h 71-receptorantagonister
SE8403109A SE456581B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8006148A SE449099B (sv) 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och 1,1-dioxider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8403111A SE461733B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Foerfarande foer framstaellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider
SE8403108A SE456582B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider, som er h 71-receptorantagonister
SE8403109A SE456581B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4374248A (sv)
AR (1) AR240559A1 (sv)
AT (2) AT376978B (sv)
CA (4) CA1167841A (sv)
CH (2) CH649764A5 (sv)
CS (1) CS235951B2 (sv)
CY (2) CY1360A (sv)
DE (2) DE3033169C2 (sv)
DK (4) DK160611C (sv)
FI (1) FI76795C (sv)
GB (2) GB2067987B (sv)
HK (2) HK41387A (sv)
IE (2) IE50997B1 (sv)
KE (2) KE3685A (sv)
LU (1) LU82753A1 (sv)
MY (2) MY8700735A (sv)
NL (3) NL189197C (sv)
NO (4) NO160003C (sv)
NZ (1) NZ194831A (sv)
PT (1) PT71764B (sv)
SE (5) SE449099B (sv)
SG (1) SG61187G (sv)
ZW (1) ZW20580A1 (sv)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4471122A (en) * 1981-03-03 1984-09-11 Bristol-Myers Company Thiadiazole histamine H2 -antagonists
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
GR77847B (sv) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
ZA832154B (en) * 1982-03-29 1983-12-28 Bristol Myers Co Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h2-receptor antagonist activity
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
FI832519L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0105732A3 (en) * 1982-10-01 1985-09-04 Beecham Group Plc Histamine h2 receptor antagonists of the benzisothiazole amino and benzthiadiazine amino series
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
EP0123741A1 (en) * 1983-04-26 1984-11-07 Shionogi & Co., Ltd. 2-Guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivatives thereof
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4612309A (en) * 1984-10-23 1986-09-16 William H. Rorer, Inc. Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
GB8501535D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4728648A (en) * 1985-02-09 1988-03-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8509276D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
ES2008962A6 (es) * 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
EP0515121B1 (en) * 1991-05-21 2000-11-02 Eli Lilly And Company Process for preparing intermediates to nizatidine and related compounds
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5821371A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Comany Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
AU2003288922A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Pharmacopeia, Inc. Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc- and cc-chemokine receptor ligands
MXPA06007076A (es) 2003-12-19 2006-08-31 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
US7671212B2 (en) 2003-12-22 2010-03-02 Schering Corporation Isothiazole dioxides as CXC- and CC-chemokine receptor ligands
CA2613607A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
DE602006017849D1 (de) 2005-06-29 2010-12-09 Schering Corp 5,6-disubstituierte oxadiazolopyrazine und thiadiazolopyrazine als liganden des cxc-chemokinrezeptors
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014009293A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Basf Se New substituted thiadiazoles and their use as fungicides
CA2894281C (en) 2012-12-20 2021-04-20 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
CN105061360B (zh) * 2015-07-28 2018-06-19 首都师范大学 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
US3564000A (en) * 1965-10-15 1971-02-16 Merck & Co Inc Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol
GR62452B (en) * 1977-04-20 1979-04-12 Ici Ltd Preparation process of guanidine derivatives
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents

Also Published As

Publication number Publication date
SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
DK164363C (da) 1992-11-02
HK41387A (en) 1987-06-05
NL189197C (nl) 1993-02-01
CH658055A5 (de) 1986-10-15
NO160003B (no) 1988-11-21
MY8700585A (en) 1987-12-31
GB2067987B (en) 1984-07-11
NO162664B (no) 1989-10-23
NO802576L (no) 1981-03-05
NO862501L (no) 1987-03-05
DK160611B (da) 1991-04-02
ATA443480A (de) 1984-06-15
CA1263114A (en) 1989-11-21
SE8006148L (sv) 1981-04-15
NO161737C (no) 1989-09-20
IE801851L (en) 1981-03-04
DK269090D0 (da) 1990-11-09
SE8403108L (sv) 1984-06-08
SE8403107L (sv) 1984-06-08
FI802740A (fi) 1981-03-05
ATA64584A (de) 1984-07-15
SE8403111L (sv) 1984-06-08
DK164700C (da) 1992-12-21
HK89187A (en) 1987-12-11
NO862501D0 (no) 1986-06-23
SE8403111D0 (sv) 1984-06-08
SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
ZW20580A1 (en) 1981-01-21
SE461733B (sv) 1990-03-19
DK371880A (da) 1981-03-05
SE8403109L (sv) 1984-06-08
NL8004967A (nl) 1981-03-06
SE8403109D0 (sv) 1984-06-08
DE3051146C2 (de) 1991-05-02
GB2132190A (en) 1984-07-04
PT71764B (en) 1983-04-28
AT377257B (de) 1985-02-25
NO871420D0 (no) 1987-04-06
SE456582B (sv) 1988-10-17
DK164363B (da) 1992-06-15
SE449099B (sv) 1987-04-06
NZ194831A (en) 1984-11-09
DK164700B (da) 1992-08-03
NO162664C (no) 1990-01-31
NL189197B (nl) 1992-09-01
CA1167841A (en) 1984-05-22
DE3033169C2 (de) 1989-08-03
CY1402A (en) 1987-12-18
NL9201236A (nl) 1993-03-01
KE3742A (en) 1987-09-04
GB2132190B (en) 1985-01-03
NL9201237A (nl) 1993-03-01
NO871421D0 (no) 1987-04-06
IE51235B1 (en) 1986-11-12
US4374248A (en) 1983-02-15
DK268990A (da) 1990-11-09
FI76795B (fi) 1988-08-31
NO160781C (no) 1989-05-31
GB8318949D0 (en) 1983-08-17
CA1248962A (en) 1989-01-17
CA1263115A (en) 1989-11-21
MY8700735A (en) 1987-12-31
DK160611C (da) 1991-09-16
DK164702C (da) 1992-12-21
DE3033169A1 (de) 1981-03-19
PT71764A (en) 1980-09-30
SE456581B (sv) 1988-10-17
CH649764A5 (de) 1985-06-14
AR240559A1 (es) 1990-05-31
GB2067987A (en) 1981-08-05
DK269190A (da) 1990-11-09
FI76795C (sv) 1988-12-12
NO161737B (no) 1989-06-12
CS235951B2 (en) 1985-05-15
SG61187G (en) 1987-10-23
DK269190D0 (da) 1990-11-09
NO160003C (no) 1989-03-01
NO160781B (no) 1989-02-20
DK269090A (da) 1990-11-09
LU82753A1 (fr) 1981-04-17
AT376978B (de) 1985-01-25
KE3685A (en) 1987-01-30
IE861175L (en) 1981-03-04
CY1360A (en) 1987-08-07
IE50997B1 (en) 1986-09-03
DK164702B (da) 1992-08-03
DK268990D0 (da) 1990-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE456580B (sv) Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4013678A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines
EP0091726B1 (en) 5-substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Potts et al. Mesoionic compounds. 39. Synthesis of some functionally substituted five-membered systems using 1, 2-bielectrophiles as cyclization agents
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
US4440933A (en) Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
JPS639512B2 (sv)
US4464374A (en) Substituted guanidine derivatives, processes, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
US3236855A (en) Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation
SU847915A3 (ru) Способ получени производных имидазо/ , -B/ ТиАзОлА
US4471122A (en) Thiadiazole histamine H2 -antagonists
US4528375A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528378A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
SE464302B (sv) Etandiimidamider som mellanprodukter foer framstaellning av histamin -h2-receptorantagonister och foerfarande foer framstaellning daerav
JPH0710857B2 (ja) 中間体化合物
Pilgram et al. Bridgehead nitrogen heterocycles. II. Formation by reaction of. alpha.-amino nitrogen heterocyclic compounds with chlorothioformyl chloride
US4177193A (en) Thienothiazine derivatives
SU1396967A3 (ru) Способ получени 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
US4134898A (en) N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters
EP0156286A2 (en) Thiatrizine derivatives
US4622402A (en) Process for preparing thieno-fused heterocyclic anti-ulcer agents and intermediates therefor
SU1243623A3 (ru) Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола
CS246052B2 (en) Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and-1,1-dioxides production

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8403107-9

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8403107-9

Format of ref document f/p: F