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(Amino-X"'und Y' unabhängig voneinander eine (Niedrig)-alkyl-oder Phenylgruppe bedeuten.
Die US-PS Nr. 4,374, 248 beschreibt 3, 4-disubst. -1, 2, 5-Thiadiazol-l-oxyde und-1, 1-dioxyde der Formel
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und Verfahren zu deren Herstellung. Dabei besitzen die Variablen A, m, Z, n und Rl ähnliche Bedeutungen wie die entsprechenden Substituenten der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Jedoch sind die dort offenbarten Verbindungen 1-Oxyde oder 1, 1-Dioxyde (p steht für 1 oder 2) und die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können nicht nach irgendeinem der dort für die Herstellung der bekannten Verbingen beschriebenen Verfahren erhalten werden.
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Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Jedoch handelt es sich auch bei den dort offenbarten Verbindungen um 1-Oxyde oder 1, 1-Dioxyde (p steht für 1 oder 2).
Ferner können die hier beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch keines der dort zur Herstellung der bekannten Verbindungen beschriebenen Verfahren erhalten werden.
In Tetrahedron Letters, Nr. 15, 1481-4 (1972), ist die Verwendung von N, N'-Thiobisphthal- imid (im folgenden als N, N'-TBP bezeichnet) zur Cyclisierung sekundärer Äthan-und 1, 3-Propan-di- amine zu den entsprechenden 1, 2, 5-Thiadiazolidinen oder 1, 2, 6-Perhydrothiadiazinen wie folgt beschrieben :
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Dabei steht n für 2 und R für Methyl oder n für 3 und R für Äthyl.
In J. Organic Chem., 32, 2823-9 (1967), ist die Herstellung einfacher 3-subst.-oder 3, 4-di-
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diazol durch Umsetzung eines a-Aminoacetamidin-dihydrobromids mit Schwefelmonochlorid beschrieben.
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durch Umsetzung von 5, 5-Dimethylhydantoin mit Schwefeldichlorid beschrieben.
Die oben genannte US-PS Nr. 4, 374, 248 und EP-A 40696 beschreiben Verfahren für die Herstel-
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materialien oder Zwischenverbindungen eingesetzt werden, welche in den 3- und 4-Stellungen entweder Aminogruppen oder geeignete"Abgangsgruppen"aufweisen. Die gewünschten Substituenten in den 3- und 4-Stellungen erhält man dann durch Substitution an den Aminogruppen oder durch Ersatz der Abgangsgruppen. Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, die hier beschriebenen
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i.3- und 4-Stellungen als Ausgangsverbindungen oder Zwischenverbindungen. Trotz zahlreicher Versuche mit unterschiedlichen Reaktionsbedingungen war es nicht möglich, Verbindungen der Formel (I) auf diesem Wege zu erhalten.
In der parallelen US-Patentanmeldung 363207 (z. B. DE-OS 3311281) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ein Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Dabei wird das entsprechend substituierte Äthandiimidamid der allgemeinen Formel
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mit Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid zu einem Ring geschlossen. Die Ausbeuten sind jedoch niedrig (etwa 5 bis 30%) und die Abtrennung des gewünschten Produktes aus der Reaktionsmischung ist mühsam.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Histamin-H.-Antagonisten der allgemeinen Formel
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worin worin für ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl-, 2-Fluoräthyl-, 2, 2, 2-Trifluor-
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steht, worin p für 1 oder 2 steht,
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eine (Niedrig) -alkyl- oder (Niedrig) -alkoxygruppe bedeuten und, falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 auch eine Trifluormethylgruppe bedeuten kann, oder R2 und R3 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten und R4 ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl-oder (Niedrig)-alkoxy- gruppe bedeutet ;
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 2 steht,
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n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht ; und A für
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steht, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine (Niedrig)-alkyl-oder (Niedrig)-alkoxy- gruppe bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 bedeutet und R6 und R jeweils unabhängig voneinander eine (Niedrig)-alkylgruppe,
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bedeuten, und, falls R6 ein Wasserstoffatom bedeutet, R7 auch eine Cyclo- (niedrig)-alkylgruppe bedeuten kann, oder R6 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino,
Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1, 2, 3, 6-Tetrahydropyri- dyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino,
3-Azabicyclo [3. 2. 2] non-3-yl oder 3-Pyrrolino stehen ; und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Solvaten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein substituiertes Äthandiimid der allgemeinen Formel
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worin A, m, Z, n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-S-R, (VII) worin die beiden R-Gruppen gleich sind und für
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stehen, worin
X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, (Niedrig)-alkoxy,
Chlor, Brom, Nitro, Methansulfonyl, Benzolsufonyl,
Cyclo- (niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen,
X'und Y'unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, X" und Y" unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)-alkyl stehen und X"'und Y"'unabhängig voneinander für (Niedrig)-alkyl oder Phenyl stehen, in einem nichtreaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100 C umsetzt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutet R vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig)-alkylgruppe, insbesondere bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom. Der Substituent A ist vorzugsweise eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe oder eine substituierte Thienylgruppe der oben gezeigten Art, und am meisten bevorzugt eine substituierte Phenylgruppe. Der Substituent Z ist vorzugsweise ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und, falls A für eine substituierte Phenylgruppe steht, vorzugsweise ein Sauerstoffatom. Vorzugsweise stehen m für 0 oder 1 und n für 2 oder 3.
Falls A eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, steht m vorzugsweise für 0 und n für 3.
Der Rest R5 5 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom. q bedeutet vorzugsweise 1. R6 und R7 stehen vorzugsweise für eine (Niedrig)- - alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino oder Piperidino.
Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Schwefelverbindung der allgemeinen Formel (VII) um, dann ist das Reaktionsverhältnis nicht kritisch. Vorzugsweise verwendet man mindestens eine äquimolare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) ; man kann jedoch auch einen Überschuss einsetzen. Am meisten bevorzugt führt man die Umsetzung mit etwa äquimolaren Mengen der Verbindungen (II) und (VII) durch. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Bei niedrigeren Temperaturen ist die Umsetzung langsam, während bei höheren Temperaturen die Herstellung von Nebenprodukten zunimmt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 10 und etwa 50 C. Zweckmässigerweise führt man die Umsetzung jedoch bei
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starken Base (z.
B. 10- bis 20%igem wässerigem KOH) extrahieren. Die organische Lösungsmittelschicht trocknet man, filtriert und konzentriert, wobei man die rohe Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.
Die Umsetzung führt man in einem nichtreaktiven, organischen Lösungsmittel durch, wie in Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol od. dgl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die man bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen einsetzt, isoliert man normalerweise und lagert sie als Säureadditionssalze, z. B. als Trichlorchloride. Obwohl man das Säureadditionssalz getrennt in seine freie Base vor der Umsetzung mit der Schwefelverbindung der Formel (VII) überführen kann, ist dies weder notwendig noch wünschenswert. Diese Umsetzung führt man vorzugsweise in situ durch, indem man einfach eine geeignete Menge einer organischen Base zu einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gibt. Verwendet man somit beispielsweise 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Form ihres Trihydrochlorids, sollte man 3 Mol einer geeigneten organischen Base zugeben.
Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, l, 4-Diazabicyclo [2. 2. 2] octan (DABCO), I, 8-Diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-en (DBU), 1, 5-Diaza- bicyclo[4. 3. 0]non-5-en (DBN) u. dgl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren leicht hergestellt werden, z. B. nach den in den oben aufgeführten Druckschriften beschriebenen Verfahren. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) stellt man zweckmässigerweise solche her und setzt solche Verbindungen ein, worin X und Y ein Wasserstoffatom bedeuten und X'und Y'eine Methylgruppe darstellen.
Die am meisten bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (VII) ist N, N'-Thiobisphthalimid der Formel
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
Rl ein Wasserstoffatom oder eine (Niedrig)-alkylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht, n für 2 oder 3 steht,
Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und
A für
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steht, worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und
6 7.,
R und R jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Athylgruppe bedeuten oder
R6 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroli- dino-oder Piperidinoring bedeuten, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein substituiertes Äthandiimidamid der allgemeinen Formel
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worin A, m, Z, n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-S-R, (VII) worin die beiden Gruppen R gleich sind und für
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worin
R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon,
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R 1, R5, R6500C umsetzt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,R,R und R 7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N, N'-Thiobisphthalimid in einem nichtreaktiven, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 500C umsetzt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Piperidinorest darstellen, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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R,500C umsetzt.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzten Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
Bei einem Verfahren behandelt man das entsprechende 3- (Amino oder subst. Amino)-4- (subst. amino)- - 1, 2, 5-thiadiazol-l-oxyd der allgemeinen Formel (III) mit einer starken Mineralsäure (vorzugsweise HCl), um die Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu erhalten.
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Die Umsetzung kann man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durchführen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Raumtemperatur. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt und können nach den in der US-PS Nr. 4, 374, 248 beschriebenen Verfahren leicht hergestellt werden.
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Bei einem andern Verfahren kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach folgendem Reaktionsschema herstellen :
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Diese Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Methanol durch. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, s. beispielsweise die in der US-PS Nr. 4, 374, 248 beschriebenen Verfahren.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden :
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sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
Die Erfindung umfasst alle möglichen Tautomeren, Diastereoisomeren und optischen aktiven Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Mischungen davon. Die hier und in den Ansprüchen verwendete Bezeichnung" (Niedrig)-alkyl"steht für eine geadkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung" (Niedrig)-alkoxy" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
"Cyclo- (niedrig)-alkoxy" steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze" bedeutet Säureadditionssalze, welche mit Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Essig-, Propion-, Fumar-, Methansulfon-, Malein-, Wein-, Citronen-, Lävulin-, Benzoe-, Bernsteinsäure u. dgl., gebildet werden.
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Zur therapeutischen Verwendung werden die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel (I) normalerweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, welches als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemässe Verbindung in ihrer basischen Form oder in Form eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder rektal als Suppositorien verabreicht werden. Eine grosse Vielzahl pharmazeutischer Formen kann verwendet werden. So kann, wenn ein fester Träger eingesetzt wird, das Präparat zu Tabletten verarbeitet, in Pulver- oder PelletForm in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile Lösung für Injektionen oder als wässerige oder nichtwässerige, flüssige Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen, für das gewünschte Präparat geeigneten, konventionellen Verfahren hergestellt.
Die Dosierung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt nicht nur von den Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten, ab, sondern auch vom Grad der gewünschten Magensäure-Inhibierung und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung.
Welche Dosis anzuwenden ist (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag), entscheidet der Arzt und kann in Abhängigkeit von den speziellen Umständen und dem Patienten variiert werden.
Bei den bevorzugten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält jede orale Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von etwa 2 bis etwa 300 mg und am bevorzugtesten von etwa 4 bis etwa 100 mg. Der aktive Bestandteil wird bevorzugt
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schen Sekretion bei Tieren und Menschen sind [Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., J3, 86 (1975)].
Klinische Bewertungen des Histamin-H 2 -Rezeptor-Antagonisten Cimetidin zeigten, dass er ein wirksames Therapeutikum zur Behandlung von peptischem Ulcus ist [Gray et al., Lancet, l, 8001 (1977) ]. Einige der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden mit Cimetidin in verschiedenen Tests verglichen, und es zeigte sich, dass sie stärker waren als Cimetidin sowohl als Histamin-H 2 -Rezeptor-Antagonist, getestet am isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens, als auch als Inhibitor der Magensäure-Sekretion bei Ratten und Hunden.
Bestimmung gastrischer Antisekretionswirkung bei Ratten mit gastrischer Fistel
Es wurden männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 bis 260 g bei der Implantation der Kanüle verwendet. Die Art der Implantation der Kanüle aus rostfreiem Stahl in die Vorderwand des Vormagens wird im wesentlichen durchgeführt, wie von Pare et al. laboratory Animal Science, 27,244 (1977)] beschrieben. Die Fistel-Bestandteile werden bestimmt und die Operation wird genau wie in der obigen Literaturstelle beschrieben durchgeführt.
Nach der Operation werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden mit Sägemehl gehalten und erhalten während der gesamten Erholungszeit Nahrung und Wasser ad libitum.
Die Tiere werden mindestens 15 Tage nach dem operativen Eingriff nicht für Testzwecke verwendet.
Vor dem Test lässt man die Tiere fasten, gibt aber 20 h vor dem Test Wasser ad libitum.
Unmittelbar vor dem Auffangen des Sekrets öffnet man die Kanüle und wäscht den Magen sanft mit 30 bis 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser, um alle Rückstände zu entfernen. Dann schraubt man den Katheter in die Kanüle an der Stelle, an der früher die Verschlussschraube war, und gibt die Ratte in einen lichten, rechteckigen Plastikkäfig, der 40 cm lang, 15 cm breit und 13 cm hoch ist. Der Boden des Käfigs hat einen Schlitz von etwa 1, 5 cm Breite und 25 cm Länge, der in der Mitte verläuft und durch den der Katheter austritt. Auf diese Weise ist die Ratte nicht eingeschränkt und kann sich während der Sammelzeiten frei im Käfig bewegen. Im übrigen wird der Versuch gemäss Ridley et al. [Research Comm. Pharm., 17,365 (1977) ] durchgeführt.
Die während der ersten Stunde nach dem Waschen des Magens gesammelten Magensekretionen werden verworfen, da sie verschmutzt sein könnten. Zur oralen Bewertung wird der Katheter dann aus der Kanüle entfernt und durch die Verschlussschraube ersetzt. Man gibt oral durch
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Magenintubation 2 ml/kg Wasser und lässt die Ratte 45 min im Käfig. Danach wird die Verschlussschraube gelöst und durch einen Katheter ersetzt, der ein kleines Plastikfläschchen trägt und die gastrischen Sekretionen auffängt. Eine 2 h-Probe wird gesammelt (diese stellt die Kontrollsekretion dar), der Katheter wird entfernt und durch die Verschlussschraube ersetzt.
Dann gibt man die Testverbindung oral in einem Volumen von 2 ml/kg durch Magenintubation. 45 min später wird die Verschlussschraube wieder geöffnet, durch den Katheter ersetzt, an dem ein kleines Plastikfläschchen angebracht ist, und eine weitere 2 h-Probe wird gesammelt. Die Sekretionen in der zweiten Probe werden mit denen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der getesteten Verbindung zu bestimmen.
Werden die Testverbindungen parenteral bewertet, wird dem Tier i. p. oder s. c. der Träger der Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg injiziert. Unmittelbar zuvor wird die anfänglich erhaltene, während 60 min gesammelte Lösung verworfen. Man sammelt eine 2 h-Probe (Kontrollsekretion) und injiziert den Tieren dann entweder i. p. oder s. c. die Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg. Eine weitere 2 h-Probe wird gesammelt, diese Sekretionen werden mit denen der Kontrolle verglichen, um die Wirkung des Medikaments zu bestimmen.
Die Proben werden zentrifugiert und zur Volumenbestimmung in ein graduiertes Zentrifugenröhrchen gegeben. Titrierbare Säure wird gemessen durch Titrieren einer 1 ml-Probe auf PH 7, 0 mit 0, 02N NaOH unter Verwendung einer Autoburette und eines elektronischen PH-Meters (Radiometer). Der titrierbare Säureausstoss wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in Millilitern mit der Konzentration an Milliäquivalenten pro Liter multipliziert. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollablesungen. Dosis-Ansprechkurven werden aufgestellt und EDso -Werte durch Regressionsanalysen berechnet. Man verwendet mindestens 3 Ratten für jeweils eine Dosis und mindestens 3 Dosierungen werden zur Bestimmung der Dosis-Ansprechkurve verwendet.
Tabelle 1
Gastrische Antisekretionsaktivität, getestet an der Ratte mit Magenfistel
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED50 <SEP> ''Wirksamkeitsverhältnis
<tb> iMol/kg <SEP> (Cimetidin <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0) <SEP>
<tb> Cimetidin <SEP> 3,48 <SEP> 1,0
<tb> (1, <SEP> 68-5, <SEP> 75) <SEP> * <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 0,094 <SEP> 37
<tb> (0, <SEP> 043-0, <SEP> 20) <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 10 <SEP> 0,77 <SEP> 4,5
<tb> (0, <SEP> 45-1, <SEP> 4) <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 20
<tb> (0, <SEP> 10-0, <SEP> 36) <SEP>
<tb>
* 95% Vertrauensgrenze Histamin-tL-Rezeptor-Antagonismus, getestet an isolierten Meerschweinchen-Vorhöfen
Histamin verursacht konzentrationsabhängige Zunahmen der Kontraktionen von isolierten,
sponten schlagenden rechten Vorhöfen von Meerschweinchen. Black et al., Nature, 236,385 (1972), beschrieben die Rezeptoren, die bei dieser Wirkung von Histamin als Histamin-H 2 -Rezeptoren beteiligt waren, als sie über die Eigenschaften von Burinamid, einem Antagonisten dieser Rezepto-
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Schlüsse von Black und Mitarbeitern, dass der positive chronotrope Effekt von Histamin an isolierten rechten Meerschweinchenvorhöfen durch Histamin-H 2 -Rezeptoren vermittelt wird. Black et al., Agents and Actions, 3, 133 (1973), und Brimblecombe et al., Fed. Proc., 35,1931 (1976), verwendeten ioslierte rechte Vorhöfe von Meerschweinchen, um die Wirkung von Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten zu vergleichen.
Die vorliegenden vergleichenden Studien wurden durchgeführt unter Verwendung einer Modifikation des von Reinhardt et al., Agents and Actions, , 217 (1974), durchgeführten Verfahrens.
Männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm (350 bis 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgenommen und in eine Petrischale gelegt, in welcher sich oxygenierte (95% 0, 5% CO2), modififzierte Krebs-Lösung befand (g/l : NaCl 6, 6 ; KC1 0, 35 ; Mus04 7 H20 0, 295 ; KH2P04 0, 162 ; CaCl2 0, 238 ; NaHC03 2, 1 und Dextrose 2, 09). Der spontan schlagende rechte Vorhof wurde von andern Geweben befreit und ein Seidenfaden (4-0) an jedem Ende befestigt. Der Vorhof wurde in einer 20 ml Muskelkammer aufgehängt, welche oxygenierte, modifizierte Krebslösung enthielt, die bei 32 C gehalten wurde.
Die Vorhof-Kontraktionen wurden isometrisch mit einem Grass FT 0, 03-Kraftübertragungsmesser aufgenommen und die Kontraktionskraft und-geschwindigkeit mit einem Beckman RP-Dynograph aufgezeichnet.
Eine bleibende Zugkraft von 1 g wurde an das Atrium angelegt ; in diesem Zustand liess man das Präparat 1 h stehen. Danach wurde eine submaximale Konzentration von Histamin-dihydrochlorid (3. 10-6 Mol) dem Bad zugesetzt und ausgewaschen, um das Gewebe zu präparieren. Dann wurde dem Bad Histamin kumulativ in 1/2 log 10 Intervallen zugesetzt, so dass man Bad-Endkonzentrationen von 1. 10-7 bis 3. 10 -5 Mol erhielt. Die Histamin-induzierte Zunahme an Schlägen der Herzkammer liess man sich einpendeln, bevor die nächste Konzentration eingestellt wurde. Maximales Ansprechen erfolgte jedesmal bei einer Dosis von 3. 10 Mol. Man wusch das Histamin mehrmals aus und liess das Atrium auf den Kontrollwert zurückkehren.
Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentrationen zugesetzt und nach 30minütiger Inkubierung die Untersuchung des Ansprechens auf die Histamin-Dosis wiederholt, wobei die höheren Konzentrationen nach Bedarf eingestellt wurden.
Die Dissoziationskonstanten (KB) wurden aus den Schildkurven nach der Methode von Arunlakshane, 0., und Schild, H. O. Br. J. Pharmacol., 14,48 (1959), abgeleitet, wobei mindestens drei Dosiseinheiten zugrundegelegt wurden. Parallelverschiebungen der Dosis-Ansprechkurven wurden erhalten, ohne das maximale Ansprechen bei den verwendeten Antagonist-Konzentrationen zu vermindern. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Aktivität an isolierten rechten Meerschweinchen-Atrien
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> N <SEP> Kg <SEP> ( <SEP> Mol) <SEP> Wirksamkeitsverhältnis <SEP>
<tb> (Cimetidin <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0) <SEP>
<tb> Cimetidin <SEP> 20 <SEP> 0,41 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> (0, <SEP> 21-0, <SEP> 64) <SEP> * <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 137
<tb> (0, <SEP> 001-0, <SEP> 004) <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 11 <SEP> 0,004 <SEP> 102
<tb> (0, <SEP> 001-0, <SEP> 010) <SEP>
<tb>
* 95% Vertrauensgrenze
Herstellung von N, N'-Thiobisphthalimid
Zu einer gekühlten (0 C) Lösung von 14, 7 g (0, 1 Mol) Phthalimid in 80 ml Dimethylformamid (DMF) gibt man tropfenweise 5, 15 g (0, 05 Mol) Schwefeldichlorid,
lässt die Mischung nach
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der Zugabe innerhalb von 4 h auf 20 C erwärmen, sammelt den Feststoff und trocknet, wobei man 12, 5 g der Titelverbindung als DMF-Solvat erhält, Fp. 301 bis 315 C. Sowohl das IR- als auch das NMR-Spektrum sind in Übereinstimmung mit der Struktur.
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:berechnet : C 57, 42% H 3, 80% N 10, 57% S 8, 07% gefunden : 57, 50 3, 80 10, 29 8, 57.
Das DMF-Solvat kann aus der Substanz durch Umkristallisation in Chloroform entfernt werden. Der Fp. des DMF-freien Produktes beträgt 320 bis 325 C. Im NMR-Spektrum war kein DMF mehr zu sehen.
Analyse : fürCHgNS berechnet : C 59, 25% H 2, 49% N 8, 64% S 9, 89% gefunden : 59, 21 2, 21 8, 91 10, 14.
Beispiel 1
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[3- (3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino] -1, 2, 5-thiadiazoldiazol-1-oxyd (4, 13 g ; 10, 9 mMol ; hergestellt gemäss dem Verfahren der US-PS Nr. 4, 374, 248) in 100 ml Methanol behandelt man mit 7, 2 ml konzentrierter HCl, rührt 3 h bei Umgebungstemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Anschliessend filtriert man und trocknet, wobei man 4, 35 g (90, 4%) des Produkts erhält. Eine Probe kristallisiert man aus wässerigem Isopropylalkohol um, wobei man die Titelverbindung, Fp. 207 bis 225 C (Zers. ), erhält.
Analyse : für CHNgO. 3 HCI berechnet : C 49, 03% H 7, 33% N 15, 89% gefunden : 49, 37 7, 35 15, 71 (korr. für 0, 94% H20)
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3-Methylamino-4- [3- (3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino] -1, 2, 5-thiadiazolhydrochlorid (3, 74 gj 8, 47 mMolj hergestellt in Stufe A), 34 ml CH2 Cl2 und 3, 5 ml Triäthylamin behandelt man mit N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat; 3,36 g; 8,46 mMol) und rührt 1 h.
Die Mischung wäscht man mit 30 ml 10%igem KOH, trocknet (MgSO,), filtriert, verdünnt mit Toluol und engt ein, wobei man 3, 6 g des Produkts erhält. Das Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie auf 90 g Silikagel (230 bis 400 mesh = 63 bis 38 11m lichte Maschenweite) unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (95 : 5) als Eluierungsmittel. Man erhält 1, 9 g (62%) der Titelverbindung, die man in 1-Propanol mit einer äquivalenten Menge wässeriger HC1 behandelt, wobei man das Hydrochloridsalz der Titelverbindung erhält, Fp. 163, 5 bis 164, 5 C.
Analyse : für C 18 H27 N5 OS. HCI berechnet : C 54, 32% H 7, 04% N 17, 60% S 8, 06% Cl 8, 91% gefunden : 54, 35 7, 07 17, 64 8, 36 8, 86.
Beispiel 2
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A) N-Benzyl-N'- [3- (3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid
Eine Suspension von 3-Benzylamino-4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxyd (5, 14 gj 11, 3 mMolj hergestellt gemäss dem Verfahren der US-PS Nr. 4, 374, 248) in 100 ml Methanol behandelt man mit 7, 55 ml konz. HC1, rührt 3 h bei Umgebungstemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet, wobei man 5, 16 g (88%) der Titelverbindung erhält, Fp. 187 bis 205 C (Zers. ).
Analyse : für C24 H33 NsO. 3 HCl berechnet : C 55, 75% H 7, 03% N 13, 55% Cl 20, 57%
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von Äthylacetat als Eluierungsmittel, wobei man 3, 1 g (77%) der Titelverbindung erhält. Die Behandlung dieses Produkts mit einer äquivalenten Menge wässeriger HCl in 2-Propanol liefert das Hydrochloridsalz der Titelverbindung, Fp. 138 bis 141 C.
Analyse : für C24 H3l NsOS. HCI berechnet : C 60, 80% H 6, 80% N 14, 77% S 6, 76% Cl 7, 48% gefunden : 60, 53 6, 64 14, 99 6, 91 7, 47.
Beispiel 3
3-Amino-4- [3- (3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol A) N- [3- (3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid
Eine Suspension von 3-Amino-4- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylenamino]-1,2,5-thia- diazol-1-oxyd (17, 1 g ; 47, 0 mMol ; hergestellt gemäss dem Verfahren der US-PS Nr. 4, 374, 248) in 450 ml Methanol behandelt man mit 38 ml konz. HC1. Die erhaltene Lösung rührt man 3 h bei Umgebungstemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt anschliessend Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man farblose Kristalle erhält. Diese suspendiert man min 200 ml absolutem Äthanol, filtriert und trocknet im Vakuum, wobei man 16, 6 g (82, 6%) der Titelverbindung erhält, Fp. 205 bis 222 C (Zers.).
Umkristallisation aus 50% Methanol-Äthylacetat ergibt eine analytische Probe, Fp. 206 bis 216 C (Zers.).
Analyse : für CHNgO. 3 HCl berechnet : C 47, 84% H 7, 08% N 16, 41%
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: 47, 56 7, 18 16, 75.(MgSO,), filtriert und konzentriert. Dann nimmt man in 150 ml Toluol auf und konzentriert erneut. Das Produkt nimmt man in 250 ml 1-Propanol und 10, 7 ml 6N HC1 auf, behandelt mit Entfärbungskohle und filtriert durch Celite. Diese Lösung engt man auf 100 ml ein, verdünnt mit 175 ml trockenem 1-Propanol und bewahrt sie bei 0 C auf, wobei man 20, 2 g (82, 1%) des
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:diazol-1-oxyd (13, 4 g ; 38, 3 mMol ; hergestellt gemäss dem Verfahren der US-PS Nr. 4, 374, 248) in 350 ml Methanol behandelt man mit 25, 5 ml konz.
HC1, rührt die erhaltene Lösung 3 h bei Raumtemperatur, engt die Lösung ein und entfernt anschliessend Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man das Produkt erhält. Den kristallinen Rückstand verreibt man mit 150 ml absolutem Äthanol, filtriert und trocknet, wobei man 10, 8 g der Titelverbindung erhält, Fp.
195 bis 2030C (Zers.).
Analyse : für CHNgO. 3 HC1 berechnet : C 46, 55% H 6, 84% N 16, 97% gefunden : 46, 55 6, 93 16, 93.
B) 3-Amino-4- [3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol
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behandelt man mit N, N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat ; 21, 2 g ; 53, 0 mMol), rührt 1 h bei Umgebungstemperatur, wäscht die Mischung mit 100 ml 20% igem KOH, trocknet (MgS04)'filtriert, verdünnt mit 100 ml Toluol und konzentriert. Das Produkt behandelt man mit 1 Äquivalent wässeriger HCI in 1-Propanol, wobei man 13, 2 g (67%) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung erhält, Fp. 135 bis 137 C.
Analyse : für C16 H23 Ns OS. HCI berechnet : C 51, 95% H 6, 54% N 18, 93% S 8, 67% gefunden : 51, 92 6, 55 19, 30 9, 06.
Beispiel 5
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rid
Eine Suspension von 3-Amino-4- {2- [ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio]-äthyl- amino}-1, 2, 5-thiadiazol-l-oxyd (7, 8 g ; 22, 6 mMol ; hergestellt gemäss dem Verfahren der US-PS Nr. 4, 374, 248) in 150 ml Methanol behandelt man mit 15, 0 ml konz. HCI, rührt 3 h bei Umgebungstemperatur und konzentriert die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 7, 38 g (80%) Produkt erhält. Eine Probe kristallisiert man aus MethanolAceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 190 bis 205 C (Zers.).
Analyse : für C HN. 3 HC1 berechnet : C 35, 25% H 5, 92% N 17, 13% gefunden : 35, 03 5, 93 17, 39.
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amid-trihydrochlorid (6, 13 gj 15, 0 mMol ; hergestellt in Stufe A), 60 ml CH2 Cl2 und 6, 3 ml Triäthylamin behandelt man mit N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat; 5,96 g; 15,0 mMol) und rührt 1 h. Die Mischung wäscht man mit 100 ml 10% igem KOH, trocknet (MgSO,), filtriert, verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 5,1 g Produkt erhält. Behandlung des Produktes mit 0, 5 Mol-Äquivalenten Fumarsäure in 1-Propanol ergibt das Fumarsäuresalz der Verbindung, Fp. 141 bis 143 C. Das NMR-Spektrum in DMSO-d6 zeigt die Anwesenheit von ungefähr 0, 12 Mol 1-Propanol.
Analyse : für (C12HNsS3) 2. C4H404. 0, 12 C3H8O berechnet : C 43, 68% H 5, 61% N 17, 75% S 24, 38% gefunden : 43, 41 5, 53 17, 54 24, 24.
Beispiel 6
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{2- [ (5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-1, 2, 5-thiadiazolNr. 4, 374, 248) in 80 ml Methanol behandelt man mit 10, 5 ml konz. HCl, rührt 3 h bei Umgebungstemperatur und konzentriert die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 50 ml 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 5, 86 g (83%) Produkt erhält. Eine Probe wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 201 bis 214 C (Zers.).
Analyse : für C15H25N5S2 . 3 HCl berechnet : C 40, 13% H 6, 29% N 15, 60% S 14, 29% gefunden : 39, 97 6, 47 15, 28 14, 63.
B) 3-Amino-4- {2- [ (5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol
Eine Mischung von N- {2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-äthyl}-äthandiimidamid- -trihydrochlorid (5,17 g; 11,5 mMol; hergestellt in Stufe A), 48 ml CH2Cl2 und 4, 8 ml Triäthylamin behandelt man mit N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat; 4,57 g; 11,5 mMol) und rührt 1 h.
Die Mischung wäscht man mit 90 ml 10%igem KOH, trocknet (MgSO), filtriert, verdünnt mit Toluol und engt ein, wobei man 4, 5 g Produkt erhält. Die Behandlung des Produktes mit 1 Äquivalent Cyclohexyl-sulfamidsäure in Methanol liefert das Cyclohexylsulfamatsalz der Titel-
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Eine Lösung von 3- (6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin (4,65 g; 18,6 mMol; hergestellt gemäss der GB-AS 2, 098, 988) in 50 ml Methanol setzt man mit 3-Amino-4-methoxy-l, 2, 5- -thiadiazol-1-oxyd (2,74 g; 18,6 mMol) gemäss dem allgemeinen Verfahren der US-PS Nr. 4, 374, 248 um, wobei man eine Lösung mit einem Gehalt an 3-Amino-4- [3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-
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und gibt 12, 4 ml konz. HCl zu.
Die Lösung rührt man 18 h bei Umgebungstemperatur, konzentriert, löst den Rückstand in 80 ml Wasser und extrahiert zweimal mit CH, C1,. Die wässerige Schicht konzentriert man, behandelt mit n-Propanol und engt im Hochvakuum ein, wobei man die Titelverbindung als Schaum erhält.
C) 3-Amino-4- [3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol
Eine Mischung des in Stufe B hergestellten Rohproduktes in 80 ml CHz Cl2 mit einem Gehalt an 7, 69 ml Triäthylamin behandelt man mit N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat; 7,35 g; 18,5 mMol).
Nach 1stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wäscht man die Mischung mit 50 ml 4N NaOH, Wasser, gesättigter, wässeriger NaCl-Lösung, trocknet (Na2SO4), filtriert und verdampft unter vermindertem Druck, wobei man das Rohprodukt erhält. Das Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie auf 100 g Silikagel (230 bis 400 mesh bzw. 63 bis 38 m lichte Maschenweite) unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (95 : 5) als Eluierungsmittel, wobei man 3, 63 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhält. Behandlung des Produktes mit 1 Äquivalent Cyclohexylsulfamidsäure in Aceton liefert das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, Fp. 125, 5 bis 131 C.
Analyse : für CHNgOS. CgH NOgS berechnet : C 50, 07% H 7, 07% N 18, 58% S 12, 15% gefunden : 50, 02 7, 03 18, 54 12, 14.
Beispiel 8
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Arbeitet man nach dem in der GB-Patentanmeldung 2, 098, 988 beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung von 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin, ersetzt jedoch das darin verwendete 2-Chlor-6-methylpyridin durch 2-Brom-4-methylpyridin, so erhält man die Titelverbindung als Öl.
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fahren der US-PS Nr. 4, 374, 248 um und erhält 6, 33 g Produkt. Umkristallisation aus MethanolAcetonitril liefert die Titelverbindung, Fp. 154 bis 158 C.
Analyse : für C16 H24 N 6 OS berechnet : C 52, 73% H 6, 64% N 23, 06% S 8, 80% gefunden : 52, 72 6, 30 23, 32 8, 74.
C) N- [3- (4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid
Das Produkt der Stufe B (5, 0 g ; 13, 7 mMol) löst man in 80 ml Methanol und behandelt mit 9, 1 ml konz. HCl. Nach 4, 5stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur dampft man die Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck ein und erhält die Titelverbindung.
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D) 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol
Eine Mischung des in Stufe C) hergestellten Produktes in 50 ml CH2 Cl2 und 5, 7 ml Triäthylamin behandelt man mit N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat: 5,44 g; 13,7 mMol). Nach lstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wäscht man die Mischung mit 40 ml 4N NaOH, Wasser, gesättigter, wässeriger NaCl-Losung, trocknet (Na2 SO4), filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man das Rohprodukt erhält. Das Produkt reinigt man durch Flash-Chromatographie auf 90 g Silikagel (230 bis 400 mesh bzw. 63 bis 38 11m lichte Maschenweite) unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (96 : 4) als Eluierungsmittel, wobei man 3, 44 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhält.
Behandlung des Produktes mit 1 Äquivalent Cyclohexylsulfamidsäure
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124, 5-Tetrahydro-1-pyridyl)-methylphenoxy]-propylamin, wobei man 2, 31 g Produkt erhält. Kristallisation aus Toluol liefert die Titelverbindung, Fp. 99, 5 bis 104 C.
Analyse :fürC17H23N5OS berechnet : C 59, 10% H 6, 71% N 20, 27% S 9, 28% gefunden : 58, 78 6, 71 19, 90 9, 26 (korr. für 2, 19% H20).
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