DE3033169C2 - 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel

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Description

Die Erfindung betrifft 1,2,5-Thiadiazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Burimamid (IIa) war der erste klinisch wirksame H₂-Rezeptorantagonist. Er verhindert bei Mensch und Tier die Magensekretion, jedoch wird er oral nur wenig absorbiert.
IIa; R²=H, Z=CH₂, X=S Burimamid
b; R²=CH₃, Z=S, X=S Metiamid
c; R²=CH₃, Z=S, X=NCN Cimetidin
Metiamid (IIb), ein später eingesetzter H₂-Antagonist, ist wirksamer als Burimamid und ist beim Mensch oral aktiv. Die klinische Verwertbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität (Agranulozytose) begrenzt. Cimetidin (IIc) ist ein genauso wirksamer H₂-Antagonist wie Metiamid, ohne jedoch Agranulozytose hervorzurufen und ist kürzlich als Antiuleusmittel vertrieben worden. Die Halbwertzeit von Cimetidin ist verhältnismäßig kurz. Dadurch wird es nötig, mehrfach täglich Tabletten mit Dosiseinheiten von 200 bis 300 mg in einer therapeutisch festgelegten Form zu verabreichen. Es besteht somit ein Bedarf an Antiulcusmitteln, die länger wirken und/oder wirksamer sind als Cimetidin.
Die Erfindung betrifft Histamin-H₂-Antagonisten, die wirksame Inhibitoren für die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier sind. Sie sind nützlich zur Behandlung von peptischem Ulcus und haben die allgemeine Formel
wobei p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyano(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A′-(CH₂) m′ Z′(CH₂) n′ -, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl sind, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)alkylamino, enthalten kann, wobei R² und R³ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A′-(CH₂) m′ Z′(CH₂) n′ - sein können oder R² und R³ zusammen -CH₂CH₂X(CH₂) r - sein können,
r eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 ist,
X Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴ ist, wobei, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R⁴ Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 sind,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 sind,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen sind,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind, wobei A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy,
wobei die Reste R nicht gleichzeitig für (Niedrig)alkyl stehen
und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 ist, jedes R⁴ unabhängig voneinander wie oben definiert ist oder die beiden R⁴-Gruppen zusammen Ethylen sein können, und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl sind, unter der Voraussetzung, daß R⁵ und R⁶ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl sein können, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Methylpiperidino oder Homopiperidino sein können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der Formel
worin p für 1 oder 2 steht, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R² für Wasserstoff steht, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder
darstellen kann, und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellen, oder, wenn R⁵ für Wasserstoff steht, R⁶ auch (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl darstellen kann, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder Homopiperidino darstellen können.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und Zwischenstufen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen tautomeren Formen, geometrischen Isomeren, optischen Isomeren und zwitterionischen Formen der Verbindungen der Formel I sowie Mischungen davon. Wie im folgenden und in den Ansprüchen verwendet bedeuten die Ausdrücke "(Niedrig)alkyl", "(Niedrig)alkenyl", "(Niedrig)alkinyl", "(Niedrig)alkoxy" und "(Niedrig)alkylthio" im weitesten Sinne gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt nicht nur Säureadditionssalze, sondern auch Alkali- und Erdalkalisalze. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I Metallsalze, wie Kalium-, Natrium- und Calciumsalze bilden. Es wird angenommen, daß diese Salze durch Entfernung eines Protons von der Hydroxygruppe (wenn R¹ Hydroxy ist) oder von einem der Stickstoffatome, die dem Thiadiazolring benachbart sind, gebildet werden. Dies ist jedoch nur eine Annahme und begrenzt in keiner Weise die Erfindung.
In den Verbindungen der Formel I sind A und A′ unabhängig voneinander und vorzugsweise gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylringe. Insbesondere bevorzugte A und A′- Gruppen sind Guanidino-substituierte Thiazolyl-, di(niedrig) alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Furyl-, (niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere methylsubstituierte) Imidazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Thiazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig) alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Phenyl- und di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte) Thienyleinheiten.
Vorzugsweise ist m gleich 1 und n 2 oder 3. X ist vorzugsweise Schwefel, Sauerstoff oder Methylen (und insbesondere Schwefel oder Sauerstoff). R² und R³ sind vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder A′-(CH₂) m′ Z′(CH₂) n′ -. In besonders bevorzugten Ausführungsformen sind R² und R³ beide Wasserstoff oder Methyl. Bei anderen besonders bevorzugten Ausführungsformen sind R² Wasserstoff und R³ Wasserstoff, (Niedrig)alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl), (Niedrig)alkenyl (insbesondere 2-Propenyl), (Niedrig)alkinyl (insbesondere 2- Propinyl) oder A′-(CH₂) m′ Z′(CH₂) n′ -, wobei m′ vorzugsweise Null oder 1 ist, n′ vorzugsweise 2 oder 3 ist, Z′ vorzugsweise Schwefel oder Sauerstoff ist und A′ vorzugsweise ein substituierter Thiazolyl-, Phenyl- oder Furylring (und insbesondere guanidinosubstituiertes Thiazolyl oder dimethylaminomethylsubstituiertes Phenyl oder Furyl) ist.
Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise geht man dabei von der Verbindung der allgemeinen Formel
aus, wobei R⁷ eine leicht abspaltbare Gruppe wie Halogen, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenylthio, Alkoxy, Alkylthio und ähnliches ist. Die Substituenten sind dabei 1 oder 2 Reste, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und Nitro. Geeignete Abgangsgruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise ist R⁷ (Niedrig)alkoxy (insbesondere Methoxy).
Herstellung der Ausgangssubstanzen
Die Ausgangssubstanzen der Formel II, wobei p 2 ist und R⁷ jeweils Chlor, Methoxy oder Ethoxy ist, sind gut bekannt. Ihre Herstellung wird im J. Org. Chem. 40, 2743 (1975) beschrieben. Die Ausgangssubstanzen der Formel II, wobei p 2 ist und R⁷ jeweils Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenoxy oder substituiertes Phenylthio (Verbindungen der Formel IV und V) ist, können durch Umsetzung der Dichlorverbindung der Formel III mit dem geeigneten Alkanol, Alkylthiol, Phenol, Thiophenol, substituierten Phenol oder substituierten Thiophenol hergestellt werden, so daß die entsprechende Verbindung der Formel IV oder V erhalten wird, wobei R⁸ Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist. Dies ist im folgenden dargestellt:
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ether, Dimethylformamid oder ähnlichem durchgeführt. Wenn der Reaktant R⁸OH oder R⁸SH eine Flüssigkeit ist, z. B. Methanol, Ethanol, Ethylmercaptan oder Thiophenol, wird die Umsetzung in einem Überschuß dieses Reaktanten als Lösungsmittel durchgeführt. Entsprechende Ausgangssubstanzen der Formel II, bei der p für 1 steht (Verbindungen der Formel VII und VIII), können in derselben Art aus der Verbindung der Formel II, bei der R⁷ jeweils Chlor ist (Verbindung VI), hergestellt werden.
Die Verbindung VI ist eine neue Verbindung. Sie kann jedoch aus der bekannten Verbindung 3,4-Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol- 1-oxid (hergestellt gemäß dem Verfahren der Org. Prep. Proced., 1, 255 [1969]) gemäß demselben Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung der Verbindung der Formel III aus 3,4- Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid benutzt wurde (vgl. J. Org. Chem., 40, 2743 [1975]). Die Ausgangssubstanzen der Formeln VII und VIII sind neue Verbindungen und nicht zuvor in der Literatur beschrieben.
In alternativer Weise können die Ausgangssubstanzen der Formel IV und VII durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten Oxaldiimidesters der Formel IX mit SCl₂ oder S₂Cl₂ in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt werden, so daß das entsprechend 3,4-disubstituierte 1,2,5-Thiadiazol der Formel X erhalten wird, das dann zu dem entsprechenden 1-Oxid der Formel VII oder 1,1-Dioxid der Formel IV oxidiert wird.
Oxaldiimidester der Formel IX, bei denen R⁸ für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und n-Pentyl steht, sind gut bekannt. Ihre Herstellung wird in Chem. Ber., 107, 3121 (1974), beschrieben. Entsprechende Verbindungen, bei denen R⁸ für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert ist, können durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel X, bei denen R⁸ für Methyl oder Ethyl steht, sind in J. Org. Chem., 40, 2749 (1975) beschrieben.
In der Literatur wird berichtet, daß der 1,2,5-Thiadiazolkern leicht oxidiert werden kann, daß die Oxidation des Thiadiazols mit Persäuren gewöhnlich von einer Zerstörung des Ringes und der Bildung eines Sulfations begleitet wird und daß Versuche zur Herstellung des 1,2,5-Thiadiazol-1,1- dioxids durch Oxidation des Stammringes mit Peressigsäure zur Ringspaltung führte. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazol-1-oxide der Formel VII und die 1,1-Dioxide der Formel IV leicht und in guten Ausbeuten durch Oxidation des entsprechend 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazols der Formel X mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, hergestellt werden können. Die Herstellung des 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxids wird in Beispiel 4, Stufe A, gezeigt. Die Herstellung des entsprechenden 1,1-Dioxids wird unten gezeigt.
Verfahren Nr. 1 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (1,48 g, 10,1 mMol) (hergestellt gemäß dem in J. Org. Chem., 30, 2749 [1975] beschriebenen Verfahren) in 20 ml Chloroform wird innerhalb von 1 Minute zu einer gerührten Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (4,11 g, 20,3 mMol, Gehalt 85%) in 60 ml Chloroform gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung am Rückfluß 8 Std. lang erhitzt und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt und filtriert, was 1,03 g Produkt ergab. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 200-202°C.
Analyse C₄H₆N₂O₄S:
berechnet:
C 26,97; H 3,39; N 15,72; S 18,00;
gefunden:
C 26,82; H 3,18; N 16,09; S 18,00.
Es wurde nun gefunden, daß ein besonders elegantes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VII darin besteht, daß man in einer Einstufenreaktion eine Verbindung der Formel IX direkt mit Thionylchlorid umsetzt.
Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder ähnlichem durchgeführt. Obwohl die Umsetzung ohne die Zugabe einer Base zur Neutralisation der Säure durchgeführt werden kann, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer Base zur Entfernung des HCl, das bei der Umsetzung gebildet wird, hinzugegeben. Es werden dadurch höhere Ausbeuten der Verbindung VII erhalten. Geeignete Basen sind z. B. anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und ähnliche. Dieses Verfahren weist nicht nur eine Stufe weniger auf, sondern ist auch wirtschaftlicher, da die Verwendung von teuren Oxidierungsmitteln, wie m-Chlorperbenzoesäure, vermieden wird. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von ungefähr -20° bis ungefähr 25°C, vorzugsweise bei ungefähr 0° bis ungefähr 10°C, durchgeführt werden. Verfahren Nr. 2 zeigt die Herstellung der Verbindung der Formel VII, bei der R⁸ für Methyl steht, gemäß diesem Verfahren.
Verfahren Nr. 2 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von Dimethyloxaldiimidat (4,0 g, 34,5 mMol) und Pyridin (5,71 ml, 5,58 g, 70,6 mMol) in 8 ml CH₂Cl₂ wurden tropfenweise unter Stickstoffstrom so schnell zu einer kalten Lösung von Thionylchlorid (2,61 ml, 4,25 g, 34,7 mMol) in 18 ml CH₂Cl₂ gegeben, daß die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 15°C bleibt. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 11 ml wäßrigem 0,055 n HCl gewaschen. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20 ml CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigte organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was 3,0 g der Titelverbindung ergab, Schmelzpunkt 137 bis 139°C.
Die Verbindungen der Formel I können aus der Verbindung der Formel II nach verschiedenen alternativen Reaktionsschemata über verschiedenen Klassen von neuen Zwischenstufen hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
Im Reaktionsschema 1 kann R⁹ -NR²R³ oder -NH(CH₂) n′ Z′(CH₂) m′ A′ sein. Wenn A′, Z′, m′ und n′ dieselben sind wie A, Z, m und n, kann die Umsetzung natürlich in einer Stufe durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit zwei Äquivalenten von A(CH₂) m Z(CH₂) n NH₂ durchgeführt werden. Die Zwischenstufen der Formel XI sind alle neu. Die Zwischenstufen der Formel XII sind neu mit Ausnahme der Verbindung, bei der p für 2, R⁷ für Methoxy und R⁹ für Morpholino oder Piperidino steht. Diese Verbindungen wurden im J. Org. Chem., 40, 2743 (1975), beschrieben. Die Umsetzungen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeigneterweise wird Methanol verwendet. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die meisten Ausgangssubstanzen sind verhältnismäßig reaktiv und vorzugsweise wird daher die Umsetzung bei einer Temperatur unter Raumtemperatur, z. B. 0 bis 10°C, durchgeführt. Mit den weniger reaktiven Verbindungen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Manchmal ist es wünschenswert, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen, die Temperatur der Reaktionsmischung zu erhöhen (z. B. auf 50 bis 60°C).
Reaktionsschema 2
Im Reaktionsschema 2 steht R¹⁰ für -NR²R³ oder -NH(CH₂) n′ Z′(CH₂) m′ A′ und X für eine gewöhnliche Abgangsgruppe. Geeignete Abgangsgruppen sind z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, -O₃SR¹¹, wobei R¹¹ für (Niedrig)alkyl [z. B. Methansulfonat], Aryl oder substituiertes Aryl [z. B. Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat] steht, O₃SF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy. Aus Wirtschaftlichkeitsgründen wird eine Verbindung, bei der X für Chlor steht, vorzugsweise verwendet. Die Umsetzungsbedingungen für die Herstellung der Verbindungen der Formeln XIII, XIV und XV sind dieselben, die für das Reaktionsschema 1 beschrieben wurden. Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit A(CH₂) m X kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder ähnlichem durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, durchgeführt. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von ungefähr 0° bis ungefähr 200°C durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die Umsetzung langsam, während hohe Temperaturen normalerweise aufgrund von Zersetzung und der Bildung von Nebenprodukten zu weniger reinen Produkten führen. Normalerweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit A(CH₂) m X zur Herstellung der Verbindung der Formel Ic wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die die Umsetzung erleichtert, da sie als Säureakzeptor wirkt. Geeignete Basen sind z. B. NaOH, KOH, LiOH, Trietylamin, Dimethylanilin, Natriumethoxid und ähnliche. Wenn X für Hydroxyl steht, wird die Umsetzung in einer konzentrierten Mineralsäure, z. B. HCl (s. Beispiel 25), durchgeführt. Alle Zwischenstufen der Formel XIII, XIV und XV sind neue Verbindungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Id
wobei p 1 oder 2 ist,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, A′-(CH₂) m′ Z′(CH₂) n′ -, Phenyl(niedrig)alkyl oder 3,4- Methylendioxybenzyl sind, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide A′-(CH₂) m′ Z′(CH₂) n′ - sind,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander Null oder 1 sind,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander 2 oder 3 sind,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen sind,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,
und der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, jedes R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, wobei die Reste R⁴ aber nicht gleichzeitig (Niedrig)alkyl sein können, oder die beiden R⁴-Gruppen zusammen Ethylen sein können, und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Methylpiperidino oder Homopiperidino sein können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
wobei p 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder, wenn R² Wasserstoff ist, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Phenyl(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, oder
sein kann, und R¹³ Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein nicht- toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
wobei p 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, jedes R⁴ jeweils und unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, oder die beiden R⁴-Gruppen zusammen Ethylen sein können und R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl, oder, wenn R² Wasserstoff ist, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl,
sein kann, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur
wobei p 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder, wenn R² Wasserstoff ist, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder
sein kann, und R¹³ Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
wobei p 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder, wenn R² Wasserstoff ist, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Phenyl(niedrig)alkyl, 3,4-Methylendioxybenzyl oder
sein kann, und R¹³ Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon
In einer weiteren bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
wobei p 1 oder 2 ist und R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder, wenn R² Wasserstoff ist, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder
sein kann, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
In einer weiteren bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur
wobei p 1 oder 2 ist, Z Schwefel oder Methylen ist, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder, wenn R² Wasserstoff ist, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder
sein kann, und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl sind, oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
Die besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen sind
a) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
b) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
c) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
d) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-(n-propyl)-amino-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid,
e) 3-Allylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
f) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-(2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid,
g) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
h) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
i) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid,
j) 3-{4-(5-Dimethylamino-2-furyl)-butylamino}-4-methylamino- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
k) 3,4-Bis-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
l) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
m) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-(2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
n) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-{2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
o) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
p) 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)-methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
q) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
r) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
s) 3-{2-[(5-Methylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
t) 3-Amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
u) 3-Benzylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
v) 3-{2-[(3-{Dimethylaminomethyl}-phenyl)-methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
w) 3-Amino-4-{2-[(3-{dimethylaminomethyl}-phenyl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
x) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
y) 3-Amino-4-{4-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-butylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
z) 3-Amino-4-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
aa) 3-Butylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
bb) 3-Cyclopropylmethyl-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furyl)-methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid,
dd) 3-Amino-4-{2-[5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
ee) 4-{2-[(5-Dimetylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamino}-3-(1-propylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid,
ff) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
gg) 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
ii) 3-Benzylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
kk) 3-{2-[(2-{2,3-Dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)-methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid,
ll) 3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
nn) 3,4-Bis-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio}- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
oo) 3-Amino-4-{2-[(2-{2-methylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
pp) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamino}-4-ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
Der hier verwendete Ausdruck "nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliche Salz" meinte das Salz der Verbindung der Formel I mit einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure. Solche Säuren sind gut bekannt und sind u. a. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamid-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Benzolsulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Zitronen-, Kampfersulfonsäure und ähnliche. Die Salze werden gemäß bekannten Methoden hergestellt. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß einige der hier offenbarten Verbindungen der Formel I und der Zwischenprodukte Disalze, Trisalze usw. bilden. Die Salze der Zwischenprodukte sollen auch nicht auf Salze mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen begrenzt sein, wenn diese Zwischenprodukte selber nicht als Medikamente verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, daß viele der Verbindungen der Formel I Lösungsmittel enthalten, aus denen sie kristallisiert wurden. In einigen Fällen scheint es, daß die Produkte richtige Solvate sind, während in anderen Fällen die Produkte nur rein zufällig die Lösungsmittel enthalten oder eine Mischung von Solvat und zufällig zugegebenem Lösungsmittel sind. Obwohl das Lösungsmittel durch Trocknen bei höheren Temperaturen entfernt werden kann, verändert dies oft ein gut kristallines Produkt zu einem gummiartigen Feststoff. Da die solvatisierten Produkte gewöhnlich einen scharfen Schmelzpunkt besaßen, wurden die Produkte gewöhnlich bei Raumtemperatur getrocknet. Wenn das Lösungsmittel selbst nach längerem Trocknen nicht abgegeben wurde, wurde die Menge an Lösungsmittel durch z. B. NMR-Spektroskopie bestimmt. Die weiter unten aufgeführten Beispiele geben die Menge an Lösungsmittel (wo es sinnvoll erscheint) an und die Analysen und Schmelzpunkte beziehen sich auf die solvatisierten Produkte, wenn nicht anders angegeben.
Für die therapeutische Verwendung werden die erfindungsgemäßen, pharmakologisch aktiven Verbindungen normalerweise in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht. Ein solches pharmazeutisches Mittel umfaßt als den (oder einen) wirksamen aktiven Bestandteil wenigstens eine solche Verbindung in der Form ihrer Base oder in der Form ihres nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder mittels rektaler Suppositorien verabreicht werden. Eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen kann verwendet werden. Falls ein fester Träger verwendet wird, können Tabletten, harte Gelatinekapseln, Pulver und Pastillen, hergestellt werden. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, geschieht die Herstellung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen Lösung zur Injektion oder in Form einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension. Die pharmazeutischen Mittel werden gemäß geeigneten, gewöhnlichen Techniken hergestellt.
Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 150 mg, insbesondere von ungefähr 2 mg bis ungefähr 50 mg. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise von zwei- bis viermal pro Tag in gleichen Dosierungen verabreicht. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise von 1 mg bis ungefähr 600 mg, insbesondere von ungefähr 4 mg bis ungefähr 200 mg.
Es wurde berichtet, daß Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten wirksame Inhibitoren der Magensekretion bei Mensch und Tier sind, vgl. Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten Cimetidin hat gezeigt, daß es ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von peptischem Ulcus ist, vgl. Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977). Eines der Standardversuchstiere zur Bestimmung der magenantisekretorischen Wirkung der Histamin-H₂-Antagonisten ist die Ratte mit Pylorusligatur. In Tabelle I, unten, sind für viele der erfindungsgemäßen Verbindungen die magenantisekretorischen ED₅₀-Werte in µMol/kg (für die Ratte mit Pylorusligatur) wiedergegeben.
Bestimmung der magenantisekretorischen Wirkung bei der Ratte 2 Stunden nach der Pylorusligatur (Shay)
Das Verfahren zur Ligatur des Pylorus bei der Ratte wurde von Shay et al., Gastroenterology, 5, 53 (1945), entwickelt, um den perforierenden gastrischen Ulcus zu untersuchen. Als diese Methode jedoch bekannt wurde, wurde sie auch verwendet, um die Magensekretion bei Ratten zu untersuchen, s. Shay et al., Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie, D, A. Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Eine Abänderung dieses Verfahrens wurde in der vorliegenden Anmeldung zur Bewertung der Verbindung auf ihre magenantisekretorische Wirkung benutzt.
Männliche Long Evans-Ratten, 280-300 g, wurden verwendet. Die Tiere wurden einzeln in Käfige gegeben und 24 Std. nüchtern gehalten, wobei sie jedoch beliebig viel Wasser zu sich nehmen konnten. Unter Etheranästhesie wurde eine Mittellinienincision bis zum Magen durchgeführt, und eine Ligatur aus einer Baumwollfaser um den Pylorus gelegt. Nachdem die Wunde geschlossen worden war, wurde die Verabreichung von Ether gestoppt und die Testverbindung oder der Träger als Kontrolle intraperitoneal oder subkutan in einer Menge von 1 ml/kg verabreicht. Alle Verbindungen wurden mit einem Äquivalent HCl löslich gemacht und mit Wasser auf das geeignete Volumen gebracht. Die Tiere wurden in ihre Käfige zurückgebracht, aus denen die Wasserflaschen entfernt worden waren. Zwei Stunden später wurden sie mit Äther getötet. Der Magen wurde entfernt und der innerhalb von 2 Std. angesammelte Magensaft wurde zur Bestimmung des Volumens in ein graduiertes Teströhrchen gegeben. Die titrierbare Säure wurde gemessen, indem eine 1-ml-Probe mit 0,02 NaOH auf pH 7,0 titriert wurde, wobei eine automatische Bürette und ein elektrometrisches pH-Meter (Radiometer) verwendet wurde. Die titrierbare Säuremenge wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem das Volumen in Milliliter mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert wird. Die Prozenthemmung der Säurebildung wird wie folgt berechnet:
Mindestens fünf Ratten wurden für jede Dosierungsmenge verwendet und ein Minimum von drei Dosierungsniveaus wurden zur Bestimmung einer Dosis/Wirkung-Kurve benutzt. Ursprünglich wurde dieser Test durchgeführt, indem die Testverbindung oder das Kontrollvehikel intraperitoneal injiziert wurde. Es wurde jedoch später gefunden, daß dieser Test empfindlicher ist, wenn eine subkutane Injektion vorgenommen wird. Alle folgenden Tests wurden dann per subkutaner Injektion vorgenommen. Die Art der Verabreichung jeder Verbindung ist in Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle I
Auswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum Stand der Technik auf die Magensäurebildung bei Ratten, 2 Std. nach der Pylorusligatur
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch nach dem Test unter Verwendung von isolierten rechten Atria von Meerschweinchen (Isolated Guinea Pig Right Atria Test), dem gastrischen Fistula-Hundetest (intravenös) [Gastric Fistula Dog Test] und dem Heidenhain-Pouch Dog Test (oral) [Heidenhain Pouch Dog Test] untersucht und waren wirksam. Die ersten beiden Tests wurden gemäß dem in der US-PS 41 12 234 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Der Heidenhain-Pouch Dog Test folgte dem allgemeinen Verfahren von Grossman und Konturek, Gastroenterology, 66, 517 (1974).
Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville Products Corporation für Diatomeenerde. Skellysolve B ist ein eingetragenes Warenzeichen der Skelly Oil Company für eine Petrolätherfraktion mit einem Siedepunkt von 60 bis 68°, die hauptsächlich aus n-Hexan besteht.
Der in einigen Beispielen benutzte Ausdruck "Schnellchromatographie" ("flash chromatography") betrifft eine verhältnismäßig neue Chromatographietechnik, beschrieben von W. C. Still et al. in J. Org. Chem., 43, 2923-2925 (1978). Es werden dabei feinverteilte Chromatographie-Mittel und Drücke etwas über Atmosphärendruck verwendet, so daß schnellere chromatographische Auftrennungen erfolgen.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben.
Beispiel 1 3-{2-[5-(Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}-4- (2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (A) 3-{2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) (hergestellt gemäß dem in J. Org. Chem., 40, 2743 [1975] beschriebenen Verfahren) in 200 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]- ethylamin (aus dem Dihydrochlorid, 2,73 g, 11,2 mMol) (hergestellt gemäß der BE-PS 7 79 775) in 25 ml Methanol gegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde eine methanolische Lösung der Titelverbindung erhalten. Das TLC (Silika/CH₂Cl₂ : CH₃OH [90 : 10]) ergab einen Rf = 0,44.
(B) 3-{2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-(2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid
Zu der methanolischen Lösung des Produktes aus Stufe A wurden 7 ml 2-Propinylamin hinzugegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck eingeengt, das zurückgebliebene Öl auf Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol unter Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden zusammengegeben und 2,74 g der Titelverbindung als Öl erhalten.
Zur zusätzlichen Reinigung wurde diese Substanz mit einer Substanz, die in einem identischen zweiten Experiment erhalten worden war, zusammengegeben. Die Mischung wurde auf Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden in Methanol gegeben und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2,93 g der Titelverbindung als leicht zerbröckelnder Feststoff erhalten. Schmelzpunkt 82-103°C. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von 1/3 Mol Methanol.
Analyse für C₁₂H₁₆N₆O₂S₂ · 1/3 CH₃OH:
berechnet:
C 42,19; H 4,97; N 23,95; S 18,27%;
gefunden:
C 42,05; H 5,05; N 24,01; S 18,45%.
Beispiel 2 3-{2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gutgerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid (2,5 g, 14,0 mMol) in 250 ml trockenem Methanol, das vorher in einem Eisbad auf 2° abgekühlt worden ist, wurde innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,42 g, 14,0 mMol) in 25 ml Methanol getropft. Nach 20minütigem Rühren bei 2° wurde 6 Minuten lang wasserfreies Methylamin durch die Lösung geleitet und das Rühren bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 50 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,2 g der Titelverbindung. Zusätzliche Reinigung des Produktes mit Hilfe von Säulenchromatographie ergab eine reine Probe der Titelverbindung, die ein amorpher Feststoff mit Schmelzpunkt 98-110°C war. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen:
δ: 7,46 (s, 1H); 3,70 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,72 (t, 2H); 2,15 (s, 3H).
Analyse für C₁₀H₁₆N₆O₂S₂:
berechnet:
C 37,96; H 5,09; N 26,56; S 20,27%;
gefunden:
C 37,79; H 5,16; N 26,52; S 20,24%
(korrigiert für 1,60% H₂O).
Beispiel 3 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]ethylamino)-4- {2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gut gerührten Lösung von 3-2-[(5-Methyl-1H- imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino-4-methoxy-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid [hergestellt aus dem Dihydrochlorid von 2-{(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio}-ethylamin (2,73 g, 11,2 mMol) nach dem Verfahren der Stufe A des Beispiels 1] wurde bei -10° schnell eine Lösung von 2-[(2- Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,41 g, 11,2 mMol) [hergestellt gemäß dem in dem Südafrikatischen Patent 78/2129 beschriebenen Verfahren] in 35 ml Methanol gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei -10° wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 45 g Silikagel gegeben und unter Verwendung von 1 Liter Methylenchlorid-Methanol (4 : 1) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, der Rückstand (5,82 g) auf 80 g Aluminiumoxid gegeben und mit Ethylacetat-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, durch Celite gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt, was 2,5 g der Titelverbindung ergab, die ein amorpher Feststoff war, der ungefähr 2/3 Mol Ethylacetat enthielt, wie es durch das NMR- Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid nachgewiesen wurde.
Analyse für C₁₆H₂₄N₁₀O₂S₄ · 2/3 C₄H₈O₂:
berechnet:
C 38,96; H 5,14; N 24,34; S 22,29%;
gefunden:
C 39,08; H 4,96; N 24,48; S 22,26%.
Beispiel 4 3-{2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (A) 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (35,2 g, 24,1 mMol) (hergestellt gemäß dem in J. Org. Chem., 40, 2749 [1975] beschriebenen Verfahren) in 100 ml Chloroform wurde innerhalb von 3 Minuten zu einer gerührten Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (50,7 g, 25,0 mMol, 85% Gehalt) in 900 ml Chloroform mit 20° gegeben, wobei ein Kältebad verwendet wurde, um ein Ansteigen der Temperatur dieser exothermen Reaktion über 32°C zu verhindern. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die überschüssige Persäure mit zusätzlichen 2,0 g 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol umgesetzt und für 1 Stunde gerührt.
Die organische Lösung wurde zweimal mit 300 ml einer 1%igen NaHCO₃-Lösung extrahiert, mit 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, was 47,0 g an Produkt ergab. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung (34,0 g). Eine zusätzliche Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab eine analytisch reine Probe, Schmelzpunkt 135-137°.
Analyse für C₄H₆N₂O₃S%;
berechnet:
C 29,63; H 3,72; N 17,27; S 19,77%;
gefunden:
C 29,53; H 3,75; N 17,26; S 19,83%.
(B) 3-{2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, erhalten aus der Stufe A, wird mit einer äquimolaren Menge 2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio]ethylamin umgesetzt und das erhaltene 3-{2-[(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid wird mit einem Überschuß von Methylamin behandelt und somit die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 5 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid und 3,4-Bis-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (A) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamin (2,41 g, 11,2 mMol) [hergestellt gemäß dem in der BE-PS 8 57 388 beschriebenen Verfahren] in 20 ml trockenem Methanol wurde auf einmal zu einer gutgerührten, kalten (8°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Es wurde 15 Minuten bei 8-10° gerührt und eine methanolische Lösung der Titelverbindung erhalten.
(B) 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Wasserfreies Methylamin wurde 6 Minuten lang durch eine gekühlte (1°) methanolische Lösung des Produktes der Stufe A geleitet. Das Rühren wurde 10 Minuten fortgesetzt und die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 45 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid- Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen, wobei Methylenchlorid- Methanol (95 : 5) verwendet wurde, wurden in Methanol vereinigt, durch Celite gefiltert und dann unter vermindertem Druck eingeengt, so daß das Produkt erhalten wurde. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung (1,76 g), Schmelzpunkt 82-90°; das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigt die Gegenwart von 2/3 Mol Methanol.
Analyse für C₁₃H₂₁N₅O₃S₂ · 2/3 CH₃OH:
berechnet:
C 43,10; H 6,26; N 18,38; S 16,83%;
gefunden:
C 43,30; H 6,12; N 18,57; S 16,96%;
(korrigiert für 1,72% H₂O).
(C) 3,4-Bis-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Die langsamere Eluierungskomponente bei Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (9 : 1) von der Chromatographie in Stufe B wurde auf 45 g Aluminiumoxid gegeben und mit Äthylacetat- Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand unter Ether-Acetonitril verrieben, so daß ein farbloser Feststoff erhalten wurde, der durch Filtration abgetrennt wurde. Es wurden 428 mg der Titelverbindung als Monohydrat, Schmelzpunkt 92,5-96°, erhalten.
Analyse für C₂₂H₃₄N₆S₃O₄ · H₂O:
berechnet:
C 47,12; H 6,47; N 14,99; S 17,15%;
gefunden:
C 47,28; H 6,48; N 15,09; S 17,39%.
Berechnet für H₂O = 3,21%
Gefunden H₂O = 3,32%
Beispiel 6 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurden auf einmal zu einer gutgerührten kalten (1°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 1-5° wurde Ethylamin (4,0 ml) hinzugegeben und das Rühren bei ungefähr 5° für weitere 20 Min. fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 46 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der gelatineartige Rückstand unter Ether zerrieben und abgefiltert, so daß 2,81 g des Produktes als farbloser Feststoff erhalten wurden. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol und anschließendes 17stündiges Trocknen über P₂O₅ bei Raumtemperatur ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 155 bis 160°, mit verschiedenartigem Sintern bei 94 bis 96°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,8 Mol Methanol.
Analyse für C₁₄H₂₃N₅O₃S₂ · 0,8 CH₃OH:
berechnet:
C 44,54, H 6,62; N 17,55; S 16,07%;
gefunden:
C 44,35; H 6,58; N 17,44; S 16,18%.
Beispiel 7 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4- (2-propinyl)amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise innerhalb von 25 Minuten zu einer gut gerührten, kalten (1°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 1 bis 2° wurde eine Lösung von 2-Propinylamin (4,0 ml) in 10 ml trockenem Methanol auf einmal hinzugegeben. Das Rühren wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und aus Methanol kristallisiert, was 4,0 g Produkt ergab. Umkristallisation aus Methanol und dann aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung (2,90 g), Schmelzpunkt 92 bis 100°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆- Dimethylsulfoxid zeigte, daß das Produkt mit 1 Mol Methanol solvatisiert war.
Analyse für C₁₅H₂₁N₅O₃S₂ · CH₃OH:
berechnet:
C 46,25; H 6,06; N 16,85; S 15,43%;
gefunden:
C 46,36; H 6,22; N 16,95; S 15,73%.
Beispiel 8 3-Methylamino-4-{2-[(5-{[N-methyl-N-(2-propinyl)amino]methyl}- 2-furyl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 5-{[N-Methyl-N-(2-propinyl)amino]methyl}-2-furanmethanol
Zu in einem Eiswasserbad auf 5° gekühltem Furfurylalkohol (2,49 g, 25,4 mMol) wurde N-Methylpropargylamin-hydrochlorid (4,0 g, 37,9 mMol) und 40%iges Formalin (3,13 ml, 41,7 mMol) gegeben und die Mischung unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmt. Nach 1stündigem Rühren wurde die Lösung 4½ Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen, mit 40%igem wäßrigem NaOH stark basisch gemacht und 5mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein öliges Produkt ergab (quantitative Ausbeute). Vakuumdestillation ergab die Titelverbindung, Kp. 102 bis 106°/0,4 mbar (0,3 mm Hg).
Analyse für C₁₀H₁₃NO₂:
berechnet:
C 67,02; H 7,31; N 7,82%;
gefunden:
C 66,80; H 7,44; N 7,93%.
B. 2-[(5-{[N-Methyl-N-(2-propinyl)amino]methyl}-2-furyl)- methylthio]ethylamin
Eine Lösung von 5-{[N-Methyl-N-(2-propinyl)amino]methyl}- 2-furanmethanol (40,0 g, 223 mMol) [hergestellt in Stufe A] in 100 ml eiskalter konzentrierter HCl wurde in einer kalten (5°), gerührten Lösung von Cysteamin-hydrochlorid (27,9 g, 24,6 mMol) in 125 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die Lösung wurde zur Vervollständigung der Reaktion 2½ Tage bei 0° und dann 7 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 40%iger wäßriger NaOH stark alkalisch gemacht und dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein dickes Öl (46,5 g) erhalten. Eine schnelle Vakuumdestillation des Öls ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 136 bis 140°/0,27 mbar (0,2 mm Hg).
Analyse für C₁₂H₁₈N₂OS:
berechnet:
C 60,47; H 7,61; N 11,76; S 13,46%;
gefunden:
C 59,82; H 7,68; N 11,61; S 13,27%.
C. 3-Methylamino-4-{2-[(5-{[N-methyl-N-(2-propinyl)amino]- methyl}-2-furyl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid
Zu einer gerührten, kalten (3°) Suspension von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol wurde eine Lösung von 2-[5- {[N-Methyl-N-(2-propinyl)amino]methyl}-2-furyl)methylthio]ethylamin (2,68 g, 11,2 mMol) [hergestellt in Stufe B] gegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 3 bis 7° wurde Methylamin 16 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand auf 100 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und wiederum auf 100 g Silikagel mit Methylenchlorid- Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden in Methylenchlorid gelöst und mit 1%iger wäßriger NaOH extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 5%iger wäßriger HCl auf pH 9 gebracht und das abgetrennte Öl dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein schaumartiges Produkt ergab. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 50 bis 51°, klare Schmelze 54 bis 56°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1/4 Mol Isopropylalkohol.
Analyse für C₁₅H₂₁N₅O₃S₂ · 1/4 C₃H₈O:
berechnet:
C 47,47; H 5,82; N 17,57; S 16,09%;
gefunden:
C 47,51; H 6,21; N 16,40; S 15,97%.
Beispiel 9 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 5-Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furanmethanol
Eine Mischung, die 3-Methyl-2-furfurylalkohol (11,2 g, 0,1 Mol) [hergestellt gemäß dem im J. Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950) beschriebenen Verfahren], Dimethylamin-hydrochlorid (12,23 g, 0,15 Mol) und 37%iges wäßriges Formaldehyd (12 ml, 0,15 Mol) enthielt, wurde bei ungefähr 5° 2,5 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, mit 12 ml Wasser verdünnt und mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung ergab, Kochpunkt 88 bis 96°/0,067-0,1 mbar (0,05-0,08 mm Hg).
B. 2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin
Zu einer Lösung von 2-Aminoethanthiol-hydrochlorid (2,27 g, 20,0 mMol) in 20 ml konzentrierter HCl, die mit einem Eissalzbad auf -10° gekühlt worden war, wurde tropfenweise 5-Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furanmethanol (3,38 g, 20,0 mMol) [hergestellt in Stufe A] hinzugegeben, die Mischung 15 Minuten lang gerührt und dann bei 0°C über Nacht stehengelassen. Nach 17 Stunden wurde die kalte Lösung mit wäßriger KOH-Lösung stark basisch gemacht und dann 5mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung ergab (4,16 g), Sp. 110 bis 120°/0,133 mbar (0,1 mm Hg).
C. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Wenn eine Methanolsuspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge 2-[(5-Dimethylaminomethyl- 3-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamin [hergestellt in Stufe B] umgesetzt wird und das erhaltene 3-{2-[(5- Dimethylaminomethyl-3-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid mit einem Überschuß von Methylamin behandelt wird, erhält man dadurch die Titelverbindung.
Beispiel 10 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 2-Dimethylaminomethyl-3-methylfuran
Eine gerührte Lösung von 3-Methyl-2-furfurylalkohol (25,2 g, 22,5 mMol) und Triethylamin (27,3 g, 27,0 mMol) in 200 ml Methylenchlorid wurde auf einem Eis-Salzbad auf -15° gekühlt und eine Lösung von Thionylchlorid (18,0 ml, 24,8 mMol) in 30 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur zwischen -10 und -15° gehalten wurde. Nach 15 Minuten wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die Methylenchloridphase, die 3-Methyl-2-chlormethylfuran enthielt, wurde bei 0° zu einer gerührten Lösung von Dimethylamin (137,0 g, 3,04 Mol) in 400 ml absolutem Ethanol gegeben und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 400 ml Wasser vermischt, mit 40%iger wäßriger NaOH stark alkalisch gemacht und 5mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was 26,0 g der Titelverbindung ergab, Sp. 64 bis 70°/26,6 mbar (20 mm Hg). Ein DC [Silika/CHCl₃ : CH₃OH (85 : 15)] ergab einen Rf = 0,50.
B. 2-Chlormethyl-5-dimethylaminomethyl-3-methylfuran
Zu einer Lösung von 2-Dimethylaminomethyl-3-methylfuran (6,5 g, 37,0 mMol) [hergestellt in Stufe A] in 250 ml Chloroform wurde p-Formaldehyd (1,67 g, 55,7 mMol) und Zinkchlorid (312 mg) gegeben und ein langsamer Strom von HCl-Gas hindurchgeleitet, während bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt, dann HCl-Gas 15 Minuten hindurchgeleitet und die Mischung für 1 Stunde gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde zusätzliches p-Formaldehyd (1,67 g, 55,7 mMol) zur Reaktionsmischung hinzugegeben und ein langsamer Strom von HCl-Gas 15 Minuten hindurchgeleitet. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Celite gefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung ergab (4,97 g), die beim Stehenlassen kristallisierte und ohne weitere Reinigung in Stufe C verwendet wurde.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ ergab die folgenden Resonanzen δ: 6,33 (s, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,30 (d, 2H); 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H).
C. 2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin
Zu einer Lösung von 2-Chlormethyl-5-dimethylaminomethyl-3- methylfuran (773 mg, 3,45 mMol) [hergestellt in Stufe B] in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, die mit einem Eiswasserbad gekühlt worden war, wurde 2-Aminoethanthiol- hydrochlorid (3,92 mg, 3,45 mMol) hinzugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde 3 Tage bei 0° stehengelassen, dann mit 50%iger wäßriger KOH stark basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und 5mal mit Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
Das Produkt wurde in absolutem Ethanol gelöst, mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst, mit Holzkohle behandelt, gefiltert und konzentriert, so daß das Hydrochloridsalz kristallisierte. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz, Schmelzpunkt 185 bis 190° (Zers.).
D. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Wenn eine Methanolsuspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid mit einer äquimolaren Menge von 2-[(5- Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)methylthio]ethylamin [hergestellt in Stufe C] umgesetzt wird und das erhaltene 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid mit einem Überschuß von Methylamin behandelt wird, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 11 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin (3,30 g, 15,4 mMol) in 25 ml Methanol wurde innerhalb von 14 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,50 g, 15,4 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren in Beispiel 4, Stufe A], die in einem Eiswasserbad auf 12 bis 15° gekühlt worden war, gegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, was eine methanolische Lösung der Titelverbindung ergab.
B. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl]methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu der methanolischen Lösung des Produkts der Stufe A, die in einem Eiswasserbad auf 5° gekühlt worden war, wurde innerhalb von 8 Minuten wasserfreies Methylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt, was ein gelbes Öl ergab. Dieses Produkt wurde auf 55 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeignete Fraktion wurde eingeengt, in Methanol gelöst und mit Diethylether verdünnt, so daß die Titelverbindung als Feststoff (2,32 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde im Vakuum bei Raumtemperatur 3 Stunden über P₂O₅ getrocknet, Schmp. 86 bis 92°.
Analyse für C₁₃H₂₁N₅O₂S₂:
berechnet:
C 45,46; H 6,16; N 20,39; S 18,67%;
gefunden:
C 45,24; H 6,24; N 20,41; S 18,90%.
Beispiel 12 3-Allylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol1,1-dioxid
Zu einer teilweisen Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid (2,08 g, 11,7 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, wurde innerhalb von 45 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl- 2-furyl)methylthio]ethylamin in 30 ml Methanol gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurden 10,5 ml Allylamin hinzugefügt und die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 120 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Isopropylalkohol kristallisiert, was die Titelverbindung ergab, Schmp. 83 bis 86°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,9 Mol Isopropylalkohol.
Analyse für C₁₅H₂₃N₅O₃S₂ · 0,9 C₃H₈O:
berechnet:
C 48,36; H 6,92; N 15,93; S 14,59%;
gefunden:
C 48,46; H 6,96; N 16,13; S 14,58%.
Beispiel 13 3-Methylamino-4-{2-[(5-methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid und 3,4-bis-{2-[(5- Methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid A. 3-Methylamino-4-{2-[(5-methylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer teilweisen Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol (1,89 g, 10,5 mMol) in 210 ml Methanol, die auf 8° gekühlt worden war, wurde auf einmal eine Lösung von 2-[(5-Methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamin (0,7 g, 3,51 mMol) [hergestellt gemäß dem in der belgischen Patentschrift 8 57 388 beschriebenen Verfahren] in 21 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und in einem Eiswasserbad auf 1° gekühlt. Dann wurde wasserfreies Methylamin 6 Minuten durch die Lösung geleitet. Nach 15minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 110 g Silikagel gegeben, wobei ein Eluierungsgradient ausgehend von Acetonitril des Acetonitril-Methanol-Eisessig von 50 : 50 : 0,5) verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen, die den zuerst eluierten Bestandteil mit Rf = 0,50 enthielten [DC-Silika/CH₃CN : CH₃OH : CH₃COOH (50 : 50 : 1)], wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Titelverbindung in Form eines Schaums, Schmp. 50 bis 56°, erhalten wurde.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid gab die folgenden Resonanzen δ: 6,20 (m, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,28 (s, 3H). Das Spektrum zeigte auch die Gegenwart von ungefähr 0,2 Mol Methanol.
Analyse für C₁₂H₁₉N₅O₃S₂ · 0,2 CH₃OH:
berechnet:
C 41,65; H 5,65; N 19,96; S 18,28%;
gefunden:
C 41,98; H 5,69; N 19,54; S 18,54%;
(korrigiert für 1,42% H₂O).
B. 3,4-bis-{2-[(5-Methylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Die Fraktionen, die die langsamer eluierten Bestandteile der Chromatographie in Stufe A mit Rf = 0,07 enthielten [DC-Silika/CH₃CN : CH₃OH : CH₃COOH (50 : 50 : 1)] wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand zwischen 2,5N NaOH und Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigte organische Schicht getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Titelverbindung als ein Öl erhalten wurde
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen δ: 6,22 (m, 4H); 3,82 (s, 4H); 3,65 (s, 4H); 3,50 (t, 4H); 2,72 (t, 4H); 2,30 (s, 6H).
Beispiel 14 3-{4-(5-Dimethylaminomethyl)-2-furyl)butylamino}-4-methylamino- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 4-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamin (1,5 g, 7,64 mMol) [hergestellt gemäß dem in der US-PS 41 28 658 beschriebenen Verfahren] in 40 ml trockenem Methanol wurde tropfenweise während einer Zeit von 45 Minuten zu einer umgerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid (1,36 g, 7,64 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die vorher in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei 3° wurde wasserfreies Methylamin in die gekühlte Lösung 10 Minuten lang eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 60 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril- Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 2,16 g Produkt. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmp. 152 bis 153°.
Analyse für C₁₄H₂₃N₅O₃S:
berechnet:
C 49,25; H 6,79; N 20,51; S 9,39%;
gefunden:
C 49,41; H 6,87; N 20,61; S 9,28%.
Beispiel 15 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 3-Methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid
Eine Lösung von 2-Aminoethanthiol (aus dem Hydrochlorid 1,91 g, 16,8 mMol) in 20 ml Methanol wurde tropfenweise während einer Zeit von 15 Minuten zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-Thiadiazol-1,1-dioxid (3,0 g, 16,8 mMol) in 250 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 1° gekühlt worden war, gegeben. Nach 10 Minuten bei 2 bis 4° wurde Methylamin 6 Minuten in die gekühlte Lösung eingeleitet und das Rühren für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 45 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und das Produkt (2,43 g) aus absolutem Ethanol kristallisiert. Umkristallisation aus absolutem Ethanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 259 bis 260° (Zers.).
Analyse für C₅H₁₀N₄O₂S₂:
berechnet:
C 27,03; H 4,54; N 25,20%;
gefunden:
C 27,13; H 4,55; N 24,86%.
B. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Mischung, die 3-Methylamino-4-(2-mercaptoethyl-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid (1,0 g, 4,5 mMol) [hergestellt in Stufe A] und 5-Dimethylaminomethyl-2-furanmethanol (0,82 g, 4,5 mMol) [hergestellt gemäß dem im J. Chem. Soc., 4728 (1958) beschriebenen Verfahren] in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde mit einem Eiswasserbad gekühlt und 2 Stunden gerührt und dann 64 Stunden bei 0° stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, ohne Erwärmen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 25 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeignete Fraktion wurde eingeengt und das Produkt aus Methanol kristallisiert. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 92 bis 96°.
Beispiel 16 3-{-2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. 3-Methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-Aminoethanthiol (aus dem Hydrochlorid, 2,04 g, 18,0 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,92 g, 18,0 mMol) [hergestellt in Beispiel 4, Stufe A] in 150 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 10 Minuten wurde wasserfreies Methylamin 6 Minuten in die Lösung eingeleitet und das Rühren für weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand auf 45 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, so daß 2,74 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Methanol und dann aus 95%igem Ethanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 191 bis 193°.
B. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Wenn 3-Methylamino-4-(2-mercaptoethyl)-1,2,5-thiadiazol-1- oxid [hergestellt in Stufe A] gemäß dem in Beispiel 17, Stufe B, beschriebenen Verfahren mit ungefähr einem Äquivalent 5-Dimethylaminomethyl-2-furanmethanol in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, erhält man die Titelverbindung, die mit dem Produkt des Beispiels 11 identisch ist.
Beispiel 17 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gekühlten (6°) teilweisen Suspension von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,08 g, 11,7 mMol) in 200 ml Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethalamin (2,5 g, 11,7 mMol) in 50 ml Methanol tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde wasserfreies Dimethylamin 10 Minuten lang in die Lösung eingeleitet, während die Temperatur bei 6° gehalten wurde. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 200 g Silika gegeben und mit Methylenchlorid- Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand wurde wiederum auf 75 g Aluminiumoxid mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung ergab, Schmp. 139 bis 142°.
Analyse für C₁₉H₂₄N₅O₃S₂:
berechnet:
C 44,90; H 6,46; N 18,70; S 17,12%;
gefunden:
C 44,77; H 6,25; N 18,89; S 17,42%;
(korrigiert für 0,51% H₂O).
Beispiel 18 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (aus dem Dihydrochlorid, 4,27 g, 14,0 mMol) in 30 ml Methanol wurde zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,50 g, 14,0 mMol) in 250 ml Methanol bei 10° gegeben. Nach 15 Minuten bei 10° wurde die Lösung in einem Kühlbad auf 1° gekühlt und wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid- Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeignete Fraktion enthielt 4,53 g Produkt und wurde auf 80 g Aluminiumoxid gegeben und wiederum mit Ethylacetat-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, was einen Schaum ergab, der aus Methanol kristallisierte und 2,38 g der Titelverbindung ergab, Schmp. 196 bis 198° (Zers.).
Analyse für C₁₀H₁₆N₈O₂S₃:
berechnet:
C 31,90; H 4,28; N 29,77; S 25,55%;
gefunden:
C 31,85; H 4,24; N 29,79; S 25,45%.
Beispiel 19 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-(2- propinyl)amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,42 g, 11,2 mMol) in 25 ml Methanol wurde zu einer gut gerührten, kalten (8°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15 Minuten bei 8 bis 10° wurde die Lösung in einem Eisbad auf 1° gekühlt und eine Lösung von 6,0 ml 2-Propinylamin in 15 ml Methanol hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren 15 Minuten lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Zwei der Fraktionen ergaben ein kristallines Produkt aus Methanol (1,74 g). Das Produkt wurde in heißem Methanol gelöst, durch Celite filtriert, gekühlt und filtriert, was die Titelverbindung ergab, Schmp. 176 bis 178°.
Analyse für C₁₂H₁₆N₈O₂S₃:
berechnet:
C 35,99; H 4,03; N 27,98; S 24,02%;
gefunden:
C 35,82; H 4,12; N 28,41; S 24,28%.
Beispiel 20 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. N-Carbophenoxy-N-methylaminoacetonitril
Zu einer Suspension von Methylaminoacetonitril-hydrochlorid (100 g, 0,94 Mol) in 1 Liter Methylenchlorid (in einem Eiswasserbad gekühlt) wurde Triethylamin (260 ml, 1,88 Mol) und eine Lösung von Phenylchlorformat (155,0 g, 0,99 Mol) in 500 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden am Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem Druck eingeengt, was einen Semi-Feststoff ergab, der in 1 Liter Diethylether verteilt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückgebliebene Öl wurde im Vakuum destilliert, was die Titelverbindung (123 g) ergab, Siedepunkt 111 bis 113°/0,33 mbar (0,25 mm Hg). Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die folgenden Resonanzen δ: 7,23 (m, 5H); 4,30 (s, 2H); 3,13 (s, 3H).
B. (N-Carbophenoxy-N-methylamino)thioacetamid
Eine Lösung von N-Carbophenoxy-N-methylaminoacetonitril (131,0 g, 0,69 Mol) [hergestellt in Stufe A] und Thioacetamid (57,1 g, 0,71 Mol) in 917 ml trockenem DMF wurde mit HCl-Gas behandelt, bis eine exotherme Reaktion eintrat. Dann wurde auf einem Dampfbad 20 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung eines Teils des Lösungsmittels teilweise unter vermindertem Druck eingeengt, dann mit gesättigter wäßriger NaHCO₃ basisch gemacht und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert und die vereinigte Etherphase wurde mit Wasser, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das mit Methylcyclohexan verrieben wurde, so daß ein Produkt in Form eines Feststoffes erhalten wurde. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmp. 101 bis 103°C.
Analyse für C₁₀H₁₂N₂O₂S:
berechnet:
C 53,55; H 5,40; N 12,49; S 14,30%;
gefunden:
C 53,65; H 5,51; N 12,69; S 14,41%.
C. 4-Chlormethyl-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)methylthiazol
Zu einer gekühlten Lösung von (N-Carbophenoxy-N-methylamino)thioacetamid (1,0 g, 4,46 mMol) und trockenem Pyridin (0,36 ml, 4,46 mMol) in 6 ml absolutem Ethanol wurde eine Lösung von 1,3-Dichlorpropanon (0,57 g, 4,49 mMol) in 3 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückgebliebene Öl zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die vereinigte Etherphase mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Abdampfen ergab 1,02 g der Titelverbindung in Form eines viskosen Öls. DC [Silika/ CH₂Cl₂ : CH₃CN (85 : 15)] gab Rf = 0,82. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die folgenden Resonanzen: 7,16 (m, 6H); 4,77 (breites s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (breites s, 3H).
D. 2-{2-(N-Carbophenoxy-N-methylamino)methyl-4-thiazolyl]- methylthio]ethylamin
Zu einer Lösung von Natriummethoxid (26,1 g, 0,48 Mol) in 290 ml absolutem Ethanol wurde bei 0° und unter Stickstoffatmosphäre Cysteamin-hydrochlorid (27,6 g, 0,24 Mol) und zusätzlich 218 ml absoluter Ethanol gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei 0° wurde eine Lösung von 4-Chlormethyl-2-(N- carbophenoxy-N-methylamino)methylthiazol (72,5 g, 0,24 Mol) in 218 ml absolutem Ethanol während einer Zeit von 15 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein öliges Produkt ergab, das zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigte organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein Produkt in Form eines Öls (68,5 g) ergab. Dies wurde mit Fumarsäure (23,6 g) in n-Propanol behandelt, was das Salz ergab (47,0 g). Umkristallisation aus absolutem Ethanol ergab die Titelverbindung als Salz der Fumarsäure, Schmp. 145 bis 146°.
Analyse für C₁₅H₁₉N₃O₂S₂ · C₄H₄O₄:
berechnet:
C 50,31; H 5,11; N 9,27; S 14,14%;
gefunden:
C 50,02; H 5,16; N 9,47; S 14,22%.
E. 2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamin
Zu einer Lösung von 2-{[2-(N-Carbophenoxy-N-methylamino)- methyl-4-thiazolyl]methylthio}ethylamin (0,50 g, 1,48 mMol) [hergestellt in Stufe D] in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre Lithiumaluminiumhydrid (0,17 g, 4,48 mMol) gegeben und die Mischung 0,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurden weitere 10 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben und das Heizen 3 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,17 ml H₂O, 0,17 ml 15%iger wäßriger NaOH und 0,51 ml H₂O behandelt, durch Celite filtriert und getrocknet. Das Filtrat wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, was ein Öl ergab, das in absolutem Ethanol gelöst, mit Diethylether verdünnt und mit trockener HCl angesäuert wurde. Das hygroskopische Hydrochloridsalz der Titelverbindung wurde abgetrennt und zwischen wäßriger 2,5 N NaOH und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, was die freie Base der Titelverbindung als ein Öl ergab (0,22 g, 0,95 mMol), das mit wasserfreier Oxalsäure (0,24 g, 1,90 mMol) in 30 ml heißem Acetonitril vereinigt wurde. Das Einengen der Mischung geschah aus heißem absolutem Ethanol, was die Titelverbindung als bis-Oxalat ergab, Schmp. 168-171°.
Analyse für C₉H₁₇N₃O₄S₂ · 2 C₂H₂O₄:
berechnet:
C 37,95; H 5,15; N 10,21; S 15,59%;
gefunden:
C 37,95; H 5,04; N  9,81; S 15,27%.
F. 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gekühlten (6°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid (0,74 g, 4,17 mMol) in 80 ml Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamin (0,96 g, 4,17 mMol) [hergestellt in Stufe E] hinzugefügt, was 3-{2-[(Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)- methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid, Rf = 0,64 [Silika/CH₂Cl₂ : CH₃OH (9 : 1)] ergab. Die Temperatur wurde bei 6° gehalten und wasserfreies Methylamin 8 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 80 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid- Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und der Rückstand wiederum auf 25 g Aluminiumoxid mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert, so daß 0,52 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Isopropylalkohol/Ether ergab die Titelverbindung, Schmp. 144 bis 148° (Schaumbildung).
Analyse für C₁₂H₂₀N₆O₂S₃:
berechnet:
C 38,28; H 5,35; N 22,32; S 25,55%;
gefunden:
C 37,89; H 5,43; N 22,19; S 25,40%.
Beispiel 21 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamio}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. N-Carbethoxy-N-methylaminoacetonitril
Triethylamin (5,2 ml, 37,6 mMol) wurde zu einer Suspension von Methylaminoacetonitril-hydrochlorid (2,0 g, 18,8 mMol) in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von Ethylchlorformat (2,14 g, 19,8 mMol) in 10 ml Methylenchlorid wurde während einer Zeit von 0,5 Stunden hinzugefügt. Dann wurde die Mischung 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, was einen semi-festen Rückstand ergab, der mit Diethylether verrieben und filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und es wurden 2,2 g der Titelverbindung als ein Öl, Siedepunkt 96 bis 98°/6,9 mbar (5,2 mm Hg) erhalten.
B. (N-Carbethoxy-N-methylamino)thioacetamid
Eine Lösung von N-Carbethoxy-N-methylaminoacetonitril (9,8 g, 6,9 mMol) [hergestellt in Stufe A] und Thioacetamid (10,35 g, 13,8 mMol) in 175 ml trockenem DMF wurden mit Chlorwasserstoffgas behandelt, bis eine heftige exotherme Reaktion eintrat. Dann wurde auf einem Dampfbad 15 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung basisch gemacht, mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Etherphase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab einen festen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß 2,5 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab die Titelverbindung, Schmp. 91 bis 93°.
Analyse für C₆H₁₂N₂O₂S:
berechnet:
C 40,89; H 6,87; N 15,96; S 18,92%;
gefunden:
C 40,73; H 6,85; N 16,13; S 18,86%.
C. 2-(N-Carbethoxy-N-methylamino)methyl-4-carbethoxythiazol
Zu einer Lösung von (N-Carbethoxy-N-methylamino)thioacetamid (30,7 g, 0,17 Mol) [hergestellt in Stufe B] in 180 ml absolutem Ethanol wurde zu einer Lösung von Ethylbrompyruvat (25,0 ml, 0,20 Mol) in 130 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden am Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein Öl erhalten, das auf Silikagel gegeben wurde und mit Diethylether als Eluierungssolvens chromatographiert wurde. Die geeigneten Fraktionen ergaben die Titelverbindung als ein Öl. DC [Silika/CH₂Cl₂: CH₃CN (85 : 15)] ergab einen Rf = 0,50. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen δ: 8,49 (s, 1H); 4,79 (s, 2H); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6H).
D. 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol
Zu einer gekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (8,4 g, 0,22 Mol) in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2-(N-Carbethoxy-N-methylamino)methyl-4-carbethoxythiazol (20,0 g, 0,07 Mol) [hergestellt in Stufe C] in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran während eine Zeit von 1 Stunde gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt und mit Na₂SO₄ und 40%igem wäßrigem Kaliumhydroxid zersetzt. Die Mischung wurde filtriert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 4,2 g der Titelverbindung als ein Öl erhalten. DC (Aluminiumoxid/CH₃CN) ergab Rf = 0,45. Das NMR- Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die folgenden Resonanzen δ: 7,17 (s, 1H); 4,73 (d, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 6H).
E. 2-[(2-Dimethylaminomethyl 70550 00070 552 001000280000000200012000285917043900040 0002003033169 00004 70431-4-thiazolyl)methylthio]ethylamin
Wenn 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol [hergestellt in Stufe D] mit Thionylchlorid umgesetzt werden und das erhaltene 2-Dimethylaminomethyl-4-chlormethylthiazol mit einer äquimolaren Menge Cysteamin-hydrochlorid und zwei Äquivalenten der Base gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 22, Stufe D, umgesetzt wird, erhält man die Titelverbindung.
F. 3-{2-[(2-Dimethylamiomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-oxid
Wenn eine Methanolsuspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol- 1-oxid [hergestellt in Beispiel 4, Stufe A] mit einer äquimolaren Menge 2-[(2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)- methylthio]ethylamin [hergestellt in Beispiel 20, Stufe E] umgesetzt wird und das erhaltene 3-{2-[(2-Dimethylaminomethyl- 4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-4-methoxy-1,2,5- thiadiazol-1-oxid mit Methylamin umgesetzt wird, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 22 3-Amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl- amino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]- ethylamin (2,75 g, 11,9 mMol) [erhalten durch Neutralisation von 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin-dihydrochlorid (4,0 g, 13,0 mMol) mit 2,5N wäßrigem Natriumhydroxid und Extraktion mit Ethylacetat] in 30 ml Methanol wurde während einer Zeit von 1 Stunde zu einer gut angerührten, kalten (0°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,12 g, 11,9 mMol) in 220 ml Methanol gegeben. Die Temperatur wird bei 0° gehalten und wasserfreies Ammoniak 6 Minuten in die Lösung geleitet und das Rühren 0,5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 120 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird wiederum auf 40 g Silikagel mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum konzentriert, filtriert und im Hochvakuum getrocknet, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmp. 134 bis 149° (Schaumbildung). Das NMR- Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid/D₂O/DCl gab die folgenden Resonanzen δ: 7,16 (s, 1H); 3,84 (s, 2H); 3,52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H) und zeigte die Gegenwart von ungefähr 1,2 Mol Methanol an.
Analyse für C₉H₁₄N₈O₂S₃ · 1,2CH₃OH:
berechnet:
C 30,56; H 4,72; N 27,95; S 23,99%
gefunden:
C 30,19; H 4,32; N 27,91; S 24,71%
(korrigiert für 1,31% H₂O)
Beispiel 23 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-4-(2- hydroxyethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid (2,05 g, 11,5 mMol) in 200 ml trockenem Methanol wurde bei 3° und während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)- methylthio]ethylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,5 g, 11,5 mMol) in 40 ml trockenem Methanol gegeben. Nach 15 Minuten bei 3° wurde eine Lösung von Ethanolamin (1,03 ml, 17,3 mMol) in 10 ml Methanol schnell tropfenweise hinzugegeben, wobei 15 Minuten gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab einen leicht brechenden Schaum, der aus Methanol kristallisierte. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp.=langsame Verharzung beginnend bei 115°, Zersetzungsbeginn bei 175°.
Analyse für C₁₁H₁₈N₈O₃S₃:
berechnet:
C 32,50; H 4,46; N 27,57; S 23,66%
gefunden:
C 32,77; H 4,21; N 27,90; S 24,39%
(korrigiert für 3,85% H₂O)
Beispiel 24 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}- 4-hydrazino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 30 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten, kalten (Eiswasserbad) Suspension von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 250 ml Methanol gegeben. Es wurde 15 Minuten bei 0° gerührt und eine Lösung von wasserfreiem Hydrazin (1,8 g, 56,13 mMol) in 30 ml trockenem Methanol auf einmal hinzugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der feste Rückstand wurde mit Chloroform behandelt und filtriert. Es wurden 3,28 g der Titelverbindung, Schmp. 170° (Zers.), erhalten.
Beispiel 25 3-Methylamino-4-{2-[(2-pyridyl)methylthio]ethylamino}-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Pyridyl)methylthio]ethylamin (aus dem Dihydrobromid, 3,5 g, 10,6 mMol) [hergestellt gemäß dem in der belgischen Patentschrift 7 79 775 beschriebenen Verfahren] in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid in 200 ml trockenem Methanol, die auf einem Eiswasserbad auf 0 bis 5° gekühlt worden war, gegeben. Die kalte Lösung wurde 15 Minuten gerührt und dann wasserfreies Methylamin 15 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 168 bis 171°.
Analyse für C₁₁H₁₅N₅O₂S₂:
berechnet:
C 42,15; H 4,82; N 22,35; S 20,46%
gefunden:
C 42,07; H 4,75; N 22,28; S 20,73%
Beispiel 26 3-{2-[(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 3-Hydroxymethyl-4-methylfurazan
Zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-4-furazancarbonsäure (27,0 g, 0,21 Mol) in 180 ml Tetrahydrofuran, das in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine 1,02M-Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (825 ml, 0,84 Mol) gegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Stunden wurde 6N HCl tropfenweise hinzugefügt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und der vereinigte Methylenchloridextrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß 21,0 g Produkt erhalten wurden. Vakuumdestillation ergab die Titelverbindung, Siedepunkt 99°/1,33 mbar (1 mm Hg).
B. 2-[(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin
Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-4-methylfurazan (2,49 g, 21,8 mMol) [hergestellt in Stufe A] und 2-Aminoethanthiol­ hydrochlorid (2,48 g, 21,8 mMol) in 60 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wurde unter Rühren 23 Stunden am Rückfluß gekocht und dann 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an Bromwasserstoffsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst, durch Celite filtriert und das Produkt wurde aus dem Filtrat kristallisiert. Umkristallisation aus Iso­ propylalkohol ergab die Titelverbindung als Hydrobromidsalz, Schmp. 142 bis 143°.
C. 3-{2-[(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Wenn eine methanolische Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid schrittweise mit einer äquimolaren Menge 2-[(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethyl­ amin [hergestellt in Stufe B] und überschüssigem Methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 behandelt wird, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 27 3-{2-[(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 2-[(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (3,03 g, 26,7 mMol) wurde während einer Zeit von 10 Minuten in mehreren Portionen zu einer gerührten Lösung von Natriummethylat (2,89 g, 53,4 mMol) in 50 ml Methanol von 0° gegeben. Es wurde 70 Minuten bei 0° gerührt. Dann wurde eine Lösung von 3-Chlormethyl-5- methyl-1,2,4-oxadiazol (3,54 g, 26,7 mMol) in 15 ml Methanol während einer Zeit von 15 Minuten tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt und wiederum in Isopropylalkohol gelöst, dann filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Titelverbindung (5,64 g) als ein gelbes Öl erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die folgenden Resonanzen δ: 3,77 (s, 2H); 2,77 (m, 4H); 2,63 (s, 3H).
B. 3-{2-[(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methylthio]ethyl- amino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Wenn eine methanolische Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid schrittweise mit 2-[(5-Methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)methylthio]ethylamin [hergestellt in Stufe A] und Methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 behandelt wird, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 28 3-{2-[(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 2-[(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthio]ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (1,13 g, 0,01 Mol) wurde unter Argon-Atmosphäre zu einer gerührten Lösung von Natriummethylat (1,08 g, 0,02 Mol) in 20 ml Methanol mit 0° gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0° gerührt und die erhaltene Suspension wurde während einer Zeit von 25 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-5- chlormethyl-1,3,4-oxadiazol (1,32 g, 0,01 Mol) [hergestellt gemäß dem in Hel. Chim. Acta, 55, 1979 (1972) beschriebenen Verfahren] in 15 ml Methanol von 0° gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis fast zur Trockene konzentriert, dann mit Methylenchlorid verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde die Titelverbindung (1,92 g) als ein gelbes Öl erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ gab die folgenden Resonanzen δ: 3,87 (s, 2H); 2,8 (m, 4H); 2,53 (s, 3H).
B. 3-{2-[(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Wenn eine Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid mit einer äquimolaren Menge 2-[(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol- 5-yl)methylthio]ethylamin [hergestellt in Stufe A] und einem Überschuß von Methylamin gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Verfahren behandelt wird, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 29 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methyl­ thio]ethylamin (1,0 g, 4,34 mMol) [hergestellt gemäß dem in der belgischen Patentschrift 8 67 105 beschriebenen Verfahren] in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Di­ methoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (0,77 g, 4,34 mMol) in 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0 bis 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 50 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril- Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,0 g Produkt. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 60,5 bis 66°.
Beispiel 30 3-{2-[(5-Dimethylaminoethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4- ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminoethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin (2,64 g, 12,3 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,0 g, 12,3 mMol) in 75 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 8° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurden 4,0 ml Ethylamin hinzugefügt und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 55 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Ether behandelt und dekantiert. Der Rückstand wurde mit frischem Ether behandelt und ergab 1,5 g der Titelverbindung, Schmp. 68 bis 74°.
Analyse für C₁₄H₂₃N₅O₂S₂:
berechnet:
C 47,04; H 6,48; N 19,59; S 17,94%
gefunden:
C 46,54; H 6,33; N 19,37; S 17,96%
(korrigiert für 1,24% H₂O).
Beispiel 31 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-4- propylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurde 4,0 ml n-Propylamin auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 55 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Sirup mit Ether kristallisiert, so daß 3,7 g der Titelverbindung, Schmp. 164 bis 166°, erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆ Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,9 Mol Methanol.
Analyse für C₁₅H₂₅N₅O₃S₂ · 0,9 CH₄O:
berechnet:
C 45,86; H 6,92; N 16,82; S 15,40%
gefunden:
C 45,60; H 6,93; N 17,03; S 15,47%.
Beispiel 32 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl­ amino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin (3,3 g, 15,4 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,5 g, 15,4 mMol) in 75 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 8° gekühlt worden war, gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde wasser­ freies Ammoniak 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, und das Produkt wurde aus Acetonitril kristallisiert. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab 2,59 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 139 bis 142°.
Analyse für C₁₂H₁₉N₅O₂S₂:
berechnet:
C 43,75; H 5,81; N 21,26; S 19,46%
gefunden:
C 43,71; H 6,05; N 21,32; S 19,51%.
Beispiel 33 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin (2,5 g, 11,7 mMol) in 50 ml trockenem Methanol wird während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid (2,08 g, 11,8 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die auf einem Eiswasserbad auf 5° gekühlt worden war, gegeben. Nach 30 Minuten wurde wasserfreies Ammoniak 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf 200 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, so daß 3,6 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Methanol-Ether ergab die Titelverbindung; Schmp. 156 bis 158°.
Analyse für C₁₂H₁₉N₅O₃S₂:
berechnet:
C 41,72; H 5,54; N 20,28; S 18,56%
gefunden:
C 41,50; H 5,52; N 20,33; S 18,74%.
Beispiel 34 3-Amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(Guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin (aus dem Dihydrochlorid, 6,08 g, 20,0 mMol) in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer kalten (5°), gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1-oxid (3,24 g, 20,0 mMol) in 150 ml Methanol gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei 5 bis 10° wurde wasserfreies Ammoniak 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und das Rühren wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 65 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, so daß 4,16 g Produkt aus Methanol erhalten wurden. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 167 bis 170° (Zers.).
Analyse für C₉H₁₄N₈OS₃:
berechnet:
C 31,20; H 4,07; N 32,35; S 27,76%
gefunden:
C 30,39; H 3,97; N 32,25; S 27,91%
(korrigiert für 0,48% H₂O).
Umkristallisation des Rohprodukts aus 95%igem Ethanol ergab die Titelverbindung als Monohydrat, Schmp. 136 bis 138° (Zers.).
Analyse für C₉H₁₄N₈OS₃ · H₂O:
berechnet:
C 29,66; H 4,42; N 30,75; S 26,39%
gefunden:
C 29,92; H 4,42; N 30,84; S 26,58%.
Eine Probe dieses Produktes in Form ihrer freien Base wurde in 95% Ethanol suspendiert, mit einem Äquivalent wäßriger 6,0N Chlorwasserstoffsäure behandelt und filtriert. Es wurde das Hydrochloridsalz, Schmp. 200 bis 201°C (Zers.), erhalten.
Analyse für C₉H₁₅ClN₈OS₃:
berechnet:
C 28,23; H 3,95; N 29,26; Cl 9,26%
gefunden:
C 28,26; H 3,83; N 29,41; Cl 9,53%
(korrigiert für 1,02% H₂O).
Beispiel 35 3-Benzylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- ethylamin (2,4 g, 11,2 mMol) in 30 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 1 bis 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei 1 bis 3° wurde Benzylamin (1,8 g, 1,83 ml, 16,8 mMol) hinzugefügt und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 50 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 4,1 g Produkt. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol und dann Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 152° (Zers.). Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆ Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1,0 Mol Methanol.
Analyse für C₁₉H₂₅N₅O₃S₂ · CH₄O:
berechnet:
C 51,37; H 6,25; N 14,98%
gefunden:
C 51,51; H 6,05; N 14,78%.
Beispiel 36 3-{2-[(3-{Dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(3-{Dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]- ethylamin (2,51 g, 11,2 mMol) [hergestellt gemäß dem in der belgischen Patentschrift 8 67 106 beschriebenen Verfahren] in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei 2 bis 5° wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 2,96 g Produkt. Umkristallisation aus Acetonitril und dann aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 152 bis 158°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆ Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,6 Mol Methanol.
Analyse für C₁₅H₂₃N₅O₂S₂ · 0,6 CH₄O:
berechnet:
C 48,20; H 6,59; N 18,02; S 16,49%
gefunden:
C 47,99; H 6,78; N 17,81; S 16,09%.
Beispiel 37 3-Amino-4-{2-[(3-{dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]ethyl­ amino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung vo 2-[(3-{Dimethylaminomethyl}phenyl)methylthio]- ethylamin (2,77 g, 12,3 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,0 g, 12,3 mMol) in 100 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 5° gekühlt worden war, gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf 5° gekühlt. Dann wurde 8 Minuten wasserfreies Ammoniak in die Lösung eingeleitet. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 55 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,0 g Produkt aus Acetonitril. Umkristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung, Schmp. 122 bis 125°.
Analyse für C₁₄H₂₁N₅OS₂:
berechnet:
C 49,53; H 6,23; N 20,63; S 18,89%
gefunden:
C 49,18; H 6,08; N 20,93; S 19,25%.
Beispiel 38 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]- ethylamin (1,5 g, 6,5 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 45 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,06 g, 6,5 mMol) in 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten bei 3° wurde wasserfreies Methylamin 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 75 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril- Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben ein kristallines Produkt aus Acetonitril. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmp. 98,5 bis 102°.
Analyse für C₁₃H₂₁N₅OS₃:
berechnet:
C 43,42; H 5,89; N 19,48; S 26,76%
gefunden:
C 43,70; H 5,58; N 19,71; S 26,79%.
Beispiel 39 3-Amino-4-{4-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamino}-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 4-(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)butylamin (1,61 g, 8,2 mMol) in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,46 g, 8,2 mMol) in 150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0 bis 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15 Minuten wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben 1,68 g Produkt. Kristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmp. 154 bis 156° (Zers.).
Analyse für C₁₃H₂₁N₅O₃S:
berechnet:
C 47,69; H 6,47; N 21,39; S 9,80%
gefunden:
C 47,73; H 6,28; N 21,43; S 9,84%.
Beispiel 40 3-Amino-4-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Dimethylaminoethyl-4-thiazolyl)methyl­ thio]ethylamin (0,9 g, 3,89 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol- 1,1-dioxid (0,69 g, 3,89 mMol) in 70 ml Methanol, die auf 8° gekühlt worden war, gegeben. Dann wurde wasserfreies Ammoniak 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 150 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben 0,66 g Produkt. Der Schaum wurde in 2-Propanol gelöst und bis zur Trockne eingeengt, so daß die Titelverbindung, Schmp. 60 bis 65°, erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆ Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,15 Mol 2-Propanol.
Analyse für C₁₁H₁₈N₆S₃O₂ · 0,15 C₃H₈O:
berechnet:
C 37,02; H 5,21; N 22,62; S 25,89%
gefunden:
C 36,75; H 5,13; N 21,75; S 25,03%
(korrigiert für 2,79% H₂O).
Beispiel 41 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-ethylamino}-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (A) Ethyl-2-guanidino-5-thiazolcarboxylat-hydrochlorid
Eine Lösung von Amidinothioharnstoff (117 g, 0,99 Mol) und Ethylchlor-α-formylacetat (150 g, 1,0 Mol) in 3,5 Liter absolutem Ethanol wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Zu diesem Zeitpunkt wurde zusätzliches Ethylchlor-α-formylacetat (20,0 g, 0,13 Mol) hinzugefügt und 1 Stunde später wurden weitere 20,0 g Ethylchlor-α-formylacetat hinzugefügt. Nachdem noch 2 Stunden am Rückfluß gekocht worden war, wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 1,5 Liter Aceton verrieben und filtriert, so daß 103 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 204-206°.
Analyse für C₇H₁₁ClN₄O₂S:
berechnet:
C 33,53; H 4,43; N 22,35; Cl 14,14; S 12,79%
gefunden:
C 33,38; H 4,40; N 22,54; Cl 13,97; S 12,92%.
(B) 2-Guanidino-5-hydroxymethylthiazol
Ethyl-2-guanidino-5-thiazolcarboxylat-hydrochlorid (1,0 g, 3,99 mMol) [hergestellt in Stufe A] wurden zu einer gekühlten (Eiswasserbad) Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,46 g, 12,1 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt, mit 0,46 ml H₂O, 0,46 ml 15%iger NaOH und 1,38 ml H₂O zersetzt und filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß 0,61 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 168-170°.
Analyse für C₅H₈N₄OS:
berechnet:
C 34,87; H 4,68; N 32,54; S 18,62%
gefunden:
C 34,55; H 4,52; N 32,63; S 18,54%.
(C) 2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (10,6 g, 9,3 mMol) und 2-Guanidino-5- hydroxymethylthiazol (16,0 g, 9,3 mMol) [hergestellt in Stufe B] wurden in 80 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit 40%iger wäßriger NaOH basisch gemacht (pH 11) und filtriert. Es wurden 15 g Produkt erhalten. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 150-153°.
Analyse für C₇H₁₃N₅S₂:
berechnet:
C 36,34; H 5,66; N 30,27; S 27,72%
gefunden:
C 36,29; H 5,70; N 30,40; S 27,64%.
(D) 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]- ethylamin (2,0 g, 8,64 mMol) [hergestellt in Stufe C] in 60 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer gutgerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,54 g, 8,64 mMol) in 160 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 8° gekühlt worden war, gegeben. Die Temperatur wurde bei 8° gehalten und wasserfreies Methylamin wurde 8 Minuten in die Lösung eingeleitet. Es wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 175 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,3 g Produkt. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 225-226° (Zersetzung).
Analyse für C₁₀H₁₆N₈O₂S₃:
berechnet:
C 31,90; H 4,28; N 29,76; S 25,55%
gefunden:
C 32,07; H 4,14; N 29,91; S 25,60%.
Beispiel 42 3-Amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-5-yl)-methylthio]-ethylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-Guanidinothiazol-5-yl)methylthio]- ethylamino (3,0 g, 13,0 mMol) [hergestellt in Beispiel 41, Stufe C] in 70 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer gutgerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,1 g, 13,0 mMol) in 200 ml Methanol, die auf 8° gekühlt worden war, gegeben, und wasserfreies Ammoniak wurde 8 Minuten in die Lösung eingeleitet. Es wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 225 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 3,6 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 85-132°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆- Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,3 Mol Acetonitril.
Analyse für C₉H₁₄N₈OS₃ · 0,3 C₂H₃N:
berechnet:
C 32,24; H 4,22; N 32,41; S 26,71%
gefunden:
C 32,63; H 4,33; N 32,55; S 26,62%
(korrigiert für 1,84% H₂O).
Beispiel 43 3-Cyclopropylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeinen Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge Cyclopropylamin ersetzt wurde und daß das Produkt aus Methanol kristallisiert wurde. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab 3,5 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 194-195° (Zersetzung). Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1,0 Mol Isopropylalkohol.
Analyse für C₁₅H₂₃N₅O₃S₂ · C₃H₈O:
berechnet:
C 48,52; H 7,01; N 15,72%
gefunden:
C 48,36; H 6,95; N 14,87%.
Beispiel 44 3-Cyclopropylmethylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furyl)-methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge Cyclopropylmethylamin ersetzt wurde und daß das Produkt aus Methanol kristallisiert wurde. Umkristallisation aus Methanol ergab 1,6 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 86-89° (Zersetzung). Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigt die Gegenwart von ungefähr 1,25 Mol Methanol.
Analyse für C₁₆H₂₅N₅O₃S₂ · 1,25 CH₄O:
berechnet:
C 47,13; H 6,88; N 15,93%
gefunden:
C 47,40; H 6,49; N 15,77%.
(korr. für 0,68% H₂O).
Beispiel 45 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}- 4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 17 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Dimethylamin durch eine äquimolare Menge Morpholin ersetzt wurde. Nach Säulenchromatographie wurde das Produkt aus Isopropylalkohol kristallisiert. Die Mischung wurde mit Skellysolve B verdünnt und gefiltert, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmelzpunkt 122-127°.
Analyse für C₁₆H₂₅N₅O₄S₂:
berechnet:
C 46,24; H 6,06; N 16,86%
gefunden:
C 45,82; H 6,06; N 16,62%.
(korr. für 0,61% H₂O).
Beispiel 46 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethyl­ amino}-4-(2-methoxyethylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge 2-Methoxyethylamin ersetzt wurde. Nach Säulenchromatographie wurde der Rückstand mit Isopropylalkohol behandelt, fast bis zur Trockene eingeengt und gekühlt, so daß 3,79 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 56-58°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,6 Mol Isopropylalkohol.
Analyse für C₁₅H₂₅N₅O₄S₂ · 0,6 C₃H₈O:
berechnet:
C 45,90; H 6,83; N 15,93%;
gefunden:
C 45,50; H 6,72; N 15,63%;
(korrigiert für 0,74% H₂O).
Beispiel 47 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-pyrrolidino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 17 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Dimethylamin durch eine äquimolare Menge Pyrrolidin ersetzt wurde. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Isopropylalkohol behandelt und gefiltert, so daß 3,9 g der Titelverbindung erhalten wurden, Schmelzpunkt 151-152°.
Analyse für C₁₆H₂₅N₅O₃S₂:
berechnet:
C 48,09; H 6,31; N 17,53%;
gefunden:
C 48,00; H 6,10; N 17,71%.
Beispiel 48 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-piperidino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 17 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Dimethylamin durch eine äquimolare Menge Piperidin ersetzt wurde. Chromatographie ergab 3,8 g Produkt. Umkristallisation aus heißem wäßrigem Ethanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 106-108°.
Analyse für C₁₈H₂₇N₅O₃S₂:
berechnet:
C 49,37; H 6,58; N 16,94%;
gefunden
C 49,17; H 6,52; N 17,14.%
(korrigiert für 0,2% H₂O):
Beispiel 49 3-Butylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge Butylamin ersetzt wurde. Das Rohprodukt wurde dreimal chromatographiert und 3,5 Stunden im Hochvakuum unter Heizen getrocknet, so daß 1,81 g der Titelverbindung erhalten wurde, die einen gummiartigen Schaum bildete.
Analyse für C₁₆H₂₇N₅O₃S₂:
berechnet:
C 47,86; H 6,78; N 17,44%;
gefunden
C 47,60; H 6,81; N 17,81%.
(korrigiert für 1,34% H₂O):
Beispiel 50 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-hydroxylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge Hydroxylamin ersetzt wurde. Die rohe Reaktionsmischung, wobei das Produkt als ein Öl ausgefallen war, wurde so lange am Rückfluß gekocht, bis das gesamte Produkt kristallisierte. Dann wurde filtriert und getrocknet und es wurden 2,59 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 203-205°, erhalten.
Analyse für C₁₂H₁₉N₅O₄S₂:
berechnet:
C 39,87; H 5,30; N 19,38; S 17,74%
gefunden
C 39,53; H 5,04; N 19,61; S 17,62%.
(korrigiert für 1,18% H₂O):
Beispiel 51 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-dodecylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamin (2,41 g, 11,2 mMol) in 25 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gutgerührten, kalten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 2 bis 5° wurde eine Lösung von Dodecylamin (4,15 g, 22,4 mMol) in 25 ml Methanol auf einmal zugegeben. Es wurden weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde wiederum auf 60 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril- Methanol unter Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen von der zweiten Chromatographie wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und das kristallisierte Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 2,13 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 136-139°, erhalten.
Analyse für C₂₄H₄₅N₅O₃S₂:
berechnet:
C 55,89; H 8,79; N 13,58; S 12,43%
gefunden:
C 56,16; H 8,57; N 13,38; S 12,61%.
Beispiel 52 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methoxyamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin durch eine äquimolare Menge Methoxyamin ersetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich ein kristallines Prezipitat bildete. Die Lösung wurde gekühlt und filtriert, und der abgetrennte Feststoff wurde getrocknet. Es wurden 3,8 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 224-226° (Zersetzung), erhalten.
Analyse für C₁₃H₂₁N₅O₄S₂:
berechnet:
C 41,59; H 5,64; N 18,65; S 17,08%;
gefunden:
C 41,25; H 5,54; N 18,50; S 17,16%.
Beispiel 53 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-propylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 29 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare Menge Propylamin ersetzt wurde. Chromatographie ergab 3,5 g eines kristallinen Produkts. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 194-196° (Zersetzung).
Analyse für C₁₅H₂₅N₅O₂S₃:
berechnet:
C 44,64; H 6,24; N 17,35; S 23,84%;
gefunden:
C 44,66; H 6,02; N 17,88; S 23,87%.
Beispiel 54 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminoethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamin (2,84 g, 12,3 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,0 g, 12,3 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 5 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 60 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol unter Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,73 g Produkt. Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 149-152° (Zersetzung).
Beispiel 55 3-Amino-4-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamin (2,0 g, 8,68 mMol) in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,55 g, 8,68 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 3° gekühlt worden war, gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 10 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 3,3 g der Titelverbindung.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid ergab die folgenden Resonanzen:
δ: 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,03 (s, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,54 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,22 (s 6H); das Spektrum zeigte auch die Gegenwart von ungefähr 2/3 Mol Methanol.
Beispiel 56 3-Benzylamino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 29 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare Menge Benzylamin ersetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Produkt zu erhalten. Umkristallisation aus Methanol unter Kohlebehandlung ergab 2,63 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 203-205,5° (Zersetzung).
Analyse für C₁₉H₂₅N₅O₂S₃:
berechnet:
C 50,53; H 5,58; N 15,51; S 21,30%;
gefunden:
C 50,79; H 5,34; N 15,78; S 20,94%.
Beispiel 57 3-{2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthio]-ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (A) 5-Carbethoxy-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)-methylthiazol
(N-Carbophenoxy-N-methylamino)-thioacetamid (46,7 g, 0,21 Mol) wurden mit Ethyl-α-formylchloracetat (30,0 g, 0,20 Mol) in 270 ml 1,2-Dichlorethan vereinigt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Eine zusätzliche Menge von Ethyl- α-formylchloracetat (3,0 g, 0,02 Mol) wurde hinzugefügt und das Heizen wurde 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 300 ml kaltem, 5%igem wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert, dann zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Einengen ergab das Produkt als ein Öl, das langsam kristallisierte. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab 26 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 81-83°.
Analyse C₁₅H₁₆N₂O₄S:
berechnet:
C 56,24; H 5,03; N 8,74; S 10,01%;
gefunden:
C 56,48; H 4,97; N 8,54; S 10,17%.
(B) 2-Hydroxymethyl-5-dimethylaminomethylthiazol
5-Carbethoxy-2-(N-carbophenoxy-N-methylamino)-methylthiazol (19,8 g, 0,62 Mol) [hergestellt in Stufe A] wurde zu einer kalten (5°) gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (6,12 g, 0,16 Mol) in 544 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden am Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt, zersetzt, durch Celite gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 80 ml 3n HCl gelöst und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde auf pH 8 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 6,0 g der Titelverbindung als Öl erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ ergab die folgenden Resonanzen δ: 7,50 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,15 (s, 1H); 3,75 (s, 2H); 2,35 (s, 6H).
(C)2-Chlormethyl-5-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid
Thionylchlorid (27,4 g, 0,16 Mol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (Eiswasserbad) Lösung von 5-Hydroxymethyl- 2-dimethylaminomethylthiazol (8,9 g, 52,0 mMol) [hergestellt in Stufe B] in 300 ml Methylenchlorid gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 12,3 g Produkt erhalten. Kristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 143-144°.
Analyse für C₇H₁₂Cl₂N₂S:
berechnet:
C 37,01; H 5,32; N 12,33; Cl 31,63%;
gefunden
C 36,88; H 5,11; N 12,14; Cl 31,65%.
(korr. für 0,91% H₂O):
(D) 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthio]- ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (0,2 g, 1,76 mMol) und 5-Chlormethyl- 2-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid (0,4 g, 1,76 mMol) [hergestellt in Stufe C] wurden in 2,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wurde auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und eingeengt, so daß 0,3 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ zeigte die folgenden Resonanzen δ: 7,50 (s, 1H); 3,95 (s, 2H); 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, 4H); 2,40 (s, 6H); 1,85 (s, 2H).
(E)3-{2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)- methylthio]-ethylamin (1,55 g, 6,7 mMol) [hergestellt in Stufe D] in 60 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer Teilsuspension von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,19 g, 6,7 mMol) in 130 ml Methanol, die auf 8° gekühlt worden war, gegeben.
Nach beendeter Zugabe wurde wasserfreies Methylamin 8 Minuten in die Lösung eingeleitet, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 150 g Silikagel mit Acetonitril-Methanol unter Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,05 g Produkt. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 170-172°.
Analyse für C₁₂H₂₀N₆O₂S₃:
berechnet:
C 38,28; H 5,36; N 22,33; S 25,56%;
gefunden:
C 38,31; H 5,32; N 22,13; S 25,96%.
Beispiel 58 3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 18 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1,1-dioxid durch eine äquimolare Menge des entsprechenden 1-Oxids ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie wurden vereinigt und ergaben 4,5 g Produkt. Kristallisation aus absolutem Ethanol ergab 3,05 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 175-177°.
Analyse für C₁₀H₁₆N₈OS₃:
berechnet:
C 33,32; H 4,47; N 31,09; S 26,68%;
gefunden:
C 33,10; H 4,42; N 31,00; S 26,51%.
Beispiel 59 3-Amino-4-{2-[(2-{2-methylguanidino}-thiazol-4-yl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (A) 2-{[2-(2-Methylguanidino)-thiazol-4-yl]-methylthio}- ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (1,89 g, 16,6 mMol) und 2-(2-Methyl­ guanidino)-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (4,0 g, 16,6 mMol) [hergestellt aus (N-Methylamidino)-harnstoff und 1,3- Dichlor-2-propanon] wurden in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vereinigt und die Lösung wurde auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40%iger wäßriger NaOH-Lösung basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde verschiedene Male mit Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet, gefiltert und eingeengt. Es wurden 3,35 g der Titelverbindung erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D₂O zeigte die folgenden charakteristischen Resonanzen:
δ: 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).
(B) 3-Amino-4-{2-[(2-{2-methylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-{2-Methylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamin (2,1 g, 8,56 mMol) [hergestellt in Stufe A] in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,39 g, 8,56 mMol) in 170 ml Methanol, die auf 7° gekühlt worden war, gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet, dann wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63-38 µm (230 bis 400 mesh)) mittels Schnellchromatographie (flash chromatography) und Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von µ-Porasilsilikagel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und gefiltert. Es wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 86-91°. Das NMR- Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,8 Mol Ethanol.
Analyse für C₁₀H₁₆N₈OS₃ · 0,8 C₂H₆O:
berechnet:
C 35,06; H 5,28; N 28,20; S 24,21%;
gefunden:
C 35,66; H 5,05; N 28,33; S 23,96%.
(korr. für 1,64% H₂O):
Beispiel 60 3-Amino-4-{2-[(2-methylaminothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid (A) 2-[(2-Methylaminothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (2,8 g, 24,6 mMol) und 2-Methylamino- 4-chlormethylthiazol (4,0 g, 24,6 mMol) [hergestellt aus N-Methylthioharnstoff und 1,3-Dichlor-2-propanon] wurden in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 30-stündigem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit einer 40%igen wäßrigen NaOH-Lösung basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet, gefiltert und eingeengt. Es wurden 1,75 g der Titelverbindung als Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung in Stufe B verwendet wurde.
(B) 3-Amino-4-{2-[(2-methylaminothiazol-4-yl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Das Produkt der Stufe A, oben, wurde danach gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 59, Stufe B, mit 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid und wasserfreiem Ammoniak umgesetzt und wie dort beschrieben, chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen der Schnellchromatographie wurden vereinigt und eingeengt, so daß 0,5 g Produkt in Form eines Schaums erhalten wurden. Kristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 180-183° (Zersetzung).
Analyse für C₉H₁₄N₆OS₃:
berechnet:
C 33,94; H 4,43; N 26,39; S 30,21%;
gefunden
C 33,96; H 4,11; N 26,27; S 30,44%.
(korr. für 1,41% H₂O):
Beispiel 61 3,4-Bis-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer Lösung von Natriummethoxid (2,16 g, 40,0 mMol) in 100 ml CH₃OH, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, wurde 2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]- ethylamin-dihydrochlorid (6,09 g, 20,0 mMol) gegeben. Nach 20minütigem Rühren wurde die Lösung mit 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,62 g, 10 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 100 g Silikagel (63 bis 38 µm (230 bis 400 mesh)) mittels Schnellchromatographie und Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von µ-Porasilsilikagel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde die Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,11 Mol Ethanol.
Analyse für C₁₆H₂₄N₁₂OS₅ · 0,11 C₂H₆O:
berechnet:
C 34,42; H 4,39; N 29,71; S 28,33%;
gefunden
C 34,95; H 4,41; N 29,04; S 27,71%.
(korr. für 1,86% H₂O):
Beispiel 62 3-{2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (A) 2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamin-di­ hydrochlorid
Cysteamin-hydrochlorid (5,65 g, 50,0 mMol) und 2-Amino-4- chlormethylthiazol-hydrochlorid (9,25 g, 50,0 mMol) wurde in 70 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und auf einem Ölbad von 105° erhitzt. Nach 64-stündigem Heizen wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Aceton verrieben. Das abgetrennte Produkt wurde wiederum mit Ethanol verrieben, gefiltert und getrocknet. Es wurde die Titelverbindung, Schmelzpunkt 170-200°, erhalten.
Analyse für C₆H₁₃Cl₂N₃S₂:
berechnet:
C 27,48; H 4,90; N 16,02; S 24,46; Cl 27,04%;
gefunden:
C 27,29; H 5,07; N 15,91; S 24,15; Cl 27,24%.
(B) 3-{2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}-4- methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,0 g, 11,4 mMol) [hergestellt in Stufe A] in 25 ml Methanol wurde während einer Zeit von 1,5 Stunden tropfenweise zu einer kalten (5°), gerührten, Teilsuspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,03 g, 11,4 mMol) in 55 ml Methanol gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde wasserfreies Methylamin 30 Minuten in die Lösung eingeleitet und es wurde 19 Stunden bei 5° gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf 400 g Silikagel gegeben und unter Verwendung von Aceton-Methylenchlorid (7 : 3) chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, so daß das Produkt erhalten wurde. Umkristallisation aus 95%igem Ethanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 200-201°.
Analyse für C₉H₁₄N₆O₂S₃:
berechnet:
C 32,32; H 4,32; N 25,13; S 28,76%;
gefunden:
C 32,25; H 4,20; N 25,06; S 29,14%.
Beispiel 63 3-Amino-4-{2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-5-yl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-5-yl)- methylthio]-ethylamin (2,05 g, 8,86 mMol) [hergestellt in Beispiel 62, Stufe D] in 70 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer kalten (8°) gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,44 g, 8,88 mMol) in 170 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und dann wurde das Rühren 0,5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben. Es wurden 1,76 g Produkt erhalten. Das Produkt wurde durch Schnellchromatographie auf 100 g Silikagel (63 bis 38 µm (230 bis 400 mesh)) unter Verwendung von Acetonitril-Methanol gereinigt. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert. Es wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 131-133°.
Analyse für C₁₁H₁₇N₆OS₃:
berechnet:
C 38,13; H 5,24; N 24,26; S 27,76%;
gefunden
C 37,86; H 5,06; N 24,34; S 27,68%.
(korr. für 0,49% H₂O):
Beispiel 64 3-Amino-4-{2-[(2-aminothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamino}- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-methylthio]-ethylamin (aus dem Dihydrochlorid, 2,62 g 10,0 mMol) [hergestellt in Beispiel 62, Stufe A] in 20 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten zu einer kalten (5°) Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,62 g, 10,0 mMol) in 50 ml Ethanol gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak 30 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung wurde 17 Stunden bei 5° gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von µ-Porasilsilikagel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde die Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 0,4 Mol Ethanol.
Analyse für C₈H₁₂N₆OS₃ · 0,4 C₂H₆O:
berechnet:
C 32,74; H 4,50; N 26,03; S 29,80%;
gefunden
C 32,39; H 4,28; N 28,39; S 30,02%
(korr. für 1,39% H₂O):
Beispiel 65 3-{2-[(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- 4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. 2-[(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (5,24 g, 45,9 mMol) und 2-Dimethylamino- 4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (9,8 g, 45,9 mMol) [hergestellt aus dem N,N-Dimethylthioharnstoff und 1,3-Dichlor- 2-propanon] wurde in 45 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und auf einem Ölbad mit 100°C 96 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40%iger wäßriger NaOH basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt. Es wurde die Titelverbindung als Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung in Stufe B verwendet wurde.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D₂O zeigte die folgenden Resonanzen δ: 6,97 (s, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,05 (m, 4H).
B. 3-{2-[(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- 4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2-[(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]- ethylamin (3,5 g, 16,1 mMol) [hergestellt in Stufe A] in 70 ml Methanol wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer kalten (7°), gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,61 g, 16,1 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 8 Minuten in die Lösung eingeleitet und nach 30minütigem Rühren wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropylalkohol verrieben und dann in Methanol gelöst, filtriert und eingeengt, so daß das Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels Schnellchromatographie (flash chromatography) auf 100 g Silikagel (63 bis 38 µm) (230-400 mesh) unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereint und wiederum mittels HPLC auf einer µ-Porasilsilikagelkolonne chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß die Titelverbindung erhalten wurde, Schmp. 116 bis 122°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆ Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von ungefähr 1/3 Mol Ethanol.
Analyse für C₁₀H₁₆OS₃ · 1/3 C₂H₆O:
berechnet:
C 36,83; H 5,22; N 24,16%
gefunden:
C 36,61; H 4,06; N 24,22%
(korrigiert für 11,92% H₂O).
Beispiel 66 3-{2-[(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)methylthio]- ethylamin (2,5 g, 11,5 mMol) [hergestellt in Beispiel 65, Stufe A] wurde während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer kalten (7°), gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (2,05 g, 11,5 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet und nach 30minütigem Rühren wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert und ergab 1,6 g an Produkt. Zweimalige Umkristallisation aus 2-Methoxyethanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 227 bis 229°.
Beispiel 67 3-{2-[(2-{2-Imidazolidinyl}iminothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- 4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid A. 2-[(2-{2-Imidazolidinyl}iminothiazol-4-yl)methylthio]- ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (2,22 g, 19,5 mMol) und 2-[(2-Imidazolidinyl) imino]-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (4,94 g, 19,51 mMol) [hergestellt aus 1,3-Dichlor-2-propanon und N-(2-Imidazolidin-2-yl)thioharnstoff, der wiederum aus 2-(Cyanimino)imidazolidin hergestellt wurde] wurde in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und auf einem Ölbad mit 100° 5,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 40%iger NaOH basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylacetat extrahiert, gertrocknet und eingeengt. Es wurden 2,02 g der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurden.
B. 3-{2-[(2-{2-Imidazolidinyl}iminothiazol-4-yl)methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(2-{2-Imidazolidinyl}iminothiazol-4-yl)- methylthio]ethylamin (2,02 g, 7,85 mMol) [hergestellt in Stufe A] in 85 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer kalten (8°), gerührten Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,4 g, 7,85 mMol) in 190 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet und nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 3,5 g an Produkt erhalten. Das Produkt wurde auf einem präparativen HPLC-System unter Verwendung von µ-Porasilsilikagel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Es wurde die Titelverbindung, Schmp. 229 bis 231°, erhalten. Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol ergab die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 136 bis 140°, die sich wieder verfestigte und wieder bei 219 bis 224° schmolz.
Analyse für C₁₂H₁₈N₈O₂S₃:
berechnet:
C 35,81; H 4,51; N 27,84; S 23,90%;
gefunden:
C 35,51; H 4,43; N 27,98; S 23,56%
(korrigiert für 4,59% H₂O).
Beispiel 68 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- 4-ethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 29 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch eine äquimolare Menge Ethylamin ersetzt wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie wurden in warmem Isopropylalkohol gelöst und mit wasserfreiem HCl gesättigt. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,9 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz, Schmp. 246 bis 247° (Zers.), erhalten.
Analyse für C₁₄H₂₄ClN₅O₂S₃:
berechnet:
C 39,47; H 5,68; N 16,44; Cl 8,32%;
gefunden:
C 39,81; H 5,74; N 16,62; Cl 8,20%.
Beispiel 69 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamino}- 4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]- ethylamin (2,02 g, 8,8 mMol) in 30 ml Methanol wurde während einer Zeit von 40 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,56 g, 8,8 mMol) in 200 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0° gekühlt worden war, gegeben. Nach 20 Minuten wurde Piperonylamin (1,46 g, 9,6 mMol) hinzugefügt und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis fast zur Trockene eingeengt, Ether wurde hinzugegeben und die Mischung wurde filtriert. Es wurden 3,47 g an Produkt erhalten. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 180 bis 182°.
Analyse für C₂₀H₂₅N₅O₄S₃:
berechnet:
C 48,46; H 5,08; N 14,13%;
gefunden:
C 48,92; H 4,88; N 14,52%
(korrigiert für 0,38% H₂O).
Beispiel 70 3-Amino-4-{2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid A. 6-(N,N-Dimethylcarbamyl)-2-carbomethoxypyridin
Eine Lösung von 6-Carbomethoxy-2-picolinsäure (22,8 g, 0,13 Mol) in 80 ml Thionylchlorid wurde auf einem Ölbad von 100° 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 200 ml Dioxan gelöst, das dann tropfenweise zu einer Lösung von Dimethylamin (70 g) in Dioxan gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt und dann bei 4° über Nacht stehengelassen, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst, mit Methylcyclohexan verdünnt und filtriert. Es wurden 20,7 g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 90 bis 92°.
Analyse für C₁₀H₁₂N₂O₃:
berechnet:
C 57,68; H 5,81; N 13,46%;
gefunden:
C 57,64; H 5,85; N 13,77%.
B. 6-Dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylpyridin
Eine Lösung von 6-(N,N-Dimethylcarbamyl-2-carbomethoxy­ pyridin (20,3 g, 97,5 mMol) [hergestellt in Stufe A] in 200 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (9,6 g, 0,25 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Na₂SO₄-Lösung zersetzt, filtriert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 275 g Aluminiumoxid gegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 5,2 g der Titelverbindung erhalten.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ zeigte die folgenden Resonanzen δ: 7,38 (m, 3H); 4,75 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 2,27 (s, 6H).
C. 2-[(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]ethylamin
Cysteamin-hydrochlorid (3,58 g, 31,5 mMol) und 6-Dimethylaminomethyl- 2-hydroxymethylpyridin (5,0 g, 30,1 mMol) [hergestellt in Stufe B] wurden in 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 12 Stunden am Rückfluß gekocht und dann 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt, mit 40%iger wäßriger NaOH basisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit geringen Mengen Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 3,14 g der Titelverbindung erhalten.
Das NMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl₃ zeigte die folgenden Resonanzen δ: 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,28 (s, 6H).
D. 3-Amino-4-{2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Wenn eine methanolische Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5- thiadiazol-1-oxid nacheinander mit einer äquimolaren Menge 2-[(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]ethylamin [hergestellt in Stufe C] und überschüssigem Ammoniak behandelt wird, erhält man die Titelverbindung.

Claims (5)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin p für 1 oder 2 steht, und
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino (niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino (niedrig)alkyl, Piperazino (niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig) alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxy­ propyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig) alkylamidino, A′-(CH₂) m′ Z′(CH₂) n′ -, Phenyl, Phenyl (niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl stehen, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig) alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig) alkylamino, enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A′-(CH₂) m′ Z′(CH₂) n′ darstellen können, oder
R² und R³ zusammen -CH₂CH₂X(CH₂) r - darstellen,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht,
X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴ steht, unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R⁴ für Wasserstoff (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 stehen,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 stehen,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy, wobei die Reste R⁴ nicht gleichzeitig für (Niedrig) alkyl stehen
und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht, jedes R⁴ unabhängig voneinander wie oben definiert ist, oder die beiden R⁴-Gruppen zusammen Ethylen darstellen können, und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig) alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl stehen, unter der Voraussetzung, daß R⁵ und R⁶ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl darstellen können, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Methylpiperidino, oder Homopiperidino darstellen können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der Formel: worin p für 1 oder 2 steht, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R² für Wasserstoff steht, R³ auch (Niedrig) alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder darstellen kann, und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellen, oder, wenn R⁵ für Wasserstoff steht, R⁶ auch (Niedrig) alkenyl oder (Niedrig)alkinyl darstellen kann, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder Homopiperidino darstellen können.
2. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-(n-propyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1- dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]- ethylamino}-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid und 1,1-dioxide,
3-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]-ethyl}-4- amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]- ethylamino}-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-Amino-4-{2-[(2-Guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]- ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid, und dessen Monohydrat und Hydrochlorid,
3-Amino-4-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin p für 1 oder 2 steht und R⁷ jeweils für Halogen, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio, die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und Nitro, enthalten können, steht,
  • a) in aufeinanderfolgenden Stufen in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel A(CH₂) m Z(CH₂) n NH₂ oder A′(CH₂) m′ Z′(CH₂) n′ NH₂ und dann mit einer Verbindung der Formel HNR²R³, worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, wobei auch eine umgekehrte Reihenfolge möglich ist, oder mit Kalium-, Lithium- oder Natriumhydroxid behandelt, wobei bei Verwendung von HNR²R³ auch die umgekehrte Reaktionsfolge möglich ist, oder
  • b) (i) in einem inerten organischen Lösungsmittel in zwei Stufen unabhängig von der Reihenfolge mit den Verbindungen der Formeln HS(CH₂) n NH₂ und HNR²R³ behandelt, wobei n für 2 oder 3 steht,
  • (ii) das erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base oder einer Säure mit einer Verbindung der Formel A(CH₂) m X behandelt, worin X für Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy oder -O₃SR¹¹ steht, wobei R¹¹ für (Niedrig)alkyl, Phenyl oder durch Methyl oder Brom, O₃SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy substituiertes Phenyl steht,
und gegebenenfalls das jeweils erhaltene Produkt in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon umwandelt.
4. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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