DE3037102C2 - (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-pentahydrat - Google Patents

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-pentahydrat

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DE3037102C2 DE3037102A DE3037102A DE3037102C2 DE 3037102 C2 DE3037102 C2 DE 3037102C2 DE 3037102 A DE3037102 A DE 3037102A DE 3037102 A DE3037102 A DE 3037102A DE 3037102 C2 DE3037102 C2 DE 3037102C2
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description

Die Erfindung betrifft das Pentahydrat des (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Amincthiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyiminotecetamidol^-U-pyridinium-methyOceph-S-em^-carboxylat der Formel (I)
NH
CH3
Von dieser Verbindung, welche als Ceftazidim bezeichnet wird, wurde gefunden, daß sie breitbandantibiotische Aktivität besitzt und insbesondere eine ungewöhnlich hohe Aküviiät gegenüber Gram-negativen Organismen, einschließlich vieler jß-Lactamase-prcduzierender Gram-negativer Stämme, wie dies in DE-OS 29 21 316 beschrieben ist. Die Verbindung besitzt eine ausgezeichnete Aktivität gegen Organismen, welche normalerweise schwierig mit jS-Lactam-Antibiotika zu bekämpfen sind, wie Indol-positive Γ oteus, Serratia, Providens und besonders Pseudomonas-Organismen und ihre antibakteriellen Eigenschaften werden durch menschliches Serum nicht beeinträchtigt. Darüber hinaus ist die Wirkung von erhöhten Inokula gegen die Verbindung gering und die Verbindung wird rasch bakierizid bei Konzentrationen nahe der minimalen Hemmkor.zentration. Sie wird in den Körpern von kleinen Nagetieren gut yerteilt und ergibt gute therapeutische Spiegel nach subkutaner Injektion. Experimentielle Infektionen bei Mäusen mit Gram-negativen Bakterien wurden unter Verwendung der Verbindung erfolgreich behandelt und besonders wurde ein ausgezeichneter Schutz gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa erzielt, ein Organismus, der normalerweise für die Behandlung mit Cephalosporinantibiotika nicht zugänglich ist. Dieser Schutz war vergleichbar mit derBehandlung mit einem Aminoglycosid wie Amikacin. Tests bezüglich der akuten Toxizität mit der Verbindung bei Mäusen ergaben LD5Q-Werte über 6 g/kg. Es wurde keine Nephrotoxirität bei Ratten in Dosierungen von 2,0 g/kg beobachtet. Bei Untersuchungen an Freiwilligen zeigte die Verbindung gute pharmokokinetische Eigenschaften mit hohen und langanhültenden Serumspiegeln nach der Injektion. Die lange Serumhalbzeit legt nahe, daß weniger häufige Dosierungen für weniger schwere Infektionen erforderlich sein können. Erste klinische Ergebnisse legen nahe, daß die Verbindung in der Klinik die ausgezeichneten antibiotischen Eigenschaften, welche in-vitro und im Tierversuch gezeigt wurden, reproduziert.
In der DE-OS 29 21 316 sind auch Solvate und nicht-toxische Salze, z. B. Basensalze und Säureadditionssalze der oben erwähnten Cephalosporinverbindung beschrieben.
In der DE-OS 29 21 316 ist u.a. eine Methode zur Herstellung der oben erwähnten Cephalosporinverbindung (I) sowie von deren Solvaten und nicht-toxischen Salzen beschrieben, welche die Acylierung einer Verbindung der Formel
H H
! ! S
H2N-
/f
1 N J-
CH2N
cooe
if vorzugsweise als Bishydrochloridsäureadditionssalz mit einer Säure der Forme
C COOH
# Ii
£ N CH3
'f \ I
H O —C-COOR2
I
(worin R1 eine Aminogruppe oder geschützte Arninogruppe darstellt; und R2 bedeutet eine Carboxyl-blockierende Gruppe) oder mit einem entsprechenden acylierenden Mitte!; woraufhin die folgenden Reaktionen durchgeführt werden können:
: i) Entfernung irgendwelcher Amino-schützender Gruppen und der Carboxyl-blockierenden Gruppe R: und
• gewünschtenfalls
ί ii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz.
•; Die gewünschte Verbindung der obigen Formel (I) der DE-OS 29 21 316 wurde als ein amorpher Feststoff
erhalten und ihre Stabilität war nicht besonders befriedigend, besonders bei erhöhten Temperaturen.
Es wurde nun gefunden, daß (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat (I) in Form eines kristallinen Hydrats vorteilhaft hergestellt und isoliert werden kann, das aufgrund der Analyse ein Pentahydrat ist, welches einen Aspekt der Erfindung ;f bildet.
Das neue Hydrat der Cephalosporinverbindung (I) ist von besserer Qualität hinsichtlich seiner Kristallinität und Stabilität, außerdem ist es von größerer Reinheit. Es wurde insbesondere gefunden, daß das neue Hydrat * eine wohldefinierte kristalline Struktur hat und es wurde weiterhin gefunden, daß es bedeutend stabiler ist selbst
.* bei der Lagerung bei einer Temperatur von 50°C während einer längeren Zeitdauer. Die Eigenschaften machen
das Hydrat wenvoii bei der pharmazeutischen Verwendung.
Es wurde gefunden, daß das neue kristalline Hydrat zweckmäßig hergestellt werden kann aus einer Lösung eines Salzes der obigen Cephalosporinverbindung. So wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazoi-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetami-
■ doJ^-Cl-pyridiniurnrnethyOceph^-em^-carboxylat-pentahydrat geschaffen, das darin besteht, den pH-Wert
■ einer Lösung eines Säure- oder Basensalzes von (6R, 7R)-'/-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-(2-carboxyprop-2-oxyiminoJacetamidol^-O-pyridiniummethylJcephO-ern^-carboxylat in einem wäßrigen Medium auf 2,7 bis 4,8, zweckmäßig 3,0 bis 4,0, vorzugsweise 3,3 bis 4, beispielsweise etwa 3,7 einzustellen und das gewünschte Pentahydrat zu kristallisieren. Es wurde beispielsweise gefunden, daß das gewünschte kristaliire Hydrat aus einer wäßrigen Lösung eines Säireadditionssalzes bei Zugabe einer organischen oder anorganischen Base auf ein pH in den obigen Bereichen, vorzugsweise 3,0 bis 4,0, ausgefällt werden kann.
Basen, welche bei der Fällung verwendet werden können, umfassen beispielsweise anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Natriumhydroxid Ein Ausgangs-Säureadditionssalz kann gebildet werden mit einer organischen oder anorganischen Säure. Beispiele für organische Säuren, welche verwendet werden können, umfassen Carbon- und Sulfonsäuren wie Ame'sensäure, Trifluoressigsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Methansulfonsäure. Beispiele : für anorganische Säuren, welche verwendet werden können, umfassen Mineralaäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure. Ein besonders geeignetes Säureadditionssalz ist das Bishydrochlorid der Verbindung (I), welches in sehr reiner Form erhalten werden kann.
Alternativ kann das neue Pentahydrat durch Zugabe einer Säure zu einer Lösung eines Basensalzes der Verbindung (I) in einem wäßrigen Medium auf ein pH in den oben erwähnten Bereichen, vorzugsweise 3,5 bis 4,2, hergestellt werden. Säuren, welche für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen organische und anor- ; ganische Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Die Ausgangsbasensalze umfassen beispielsweise Alkalimetallsalze z.B. Natrium- und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze z.B. ein Kalziumsalz; Aminosäuresalze z.B. Lysin- und Argininsalze; und organische Basensalze z.B. Ammonkim-, Tria'thylamin-, Procain-, Phenäthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin- und N-Methyl-glucosaminsalze.
Das wäßrige Medium kann ein Wasser-mischbares organisches Lösungsmittel enthalten z.B. in einer Menge bis zu 60 Vol.-%. Beispiele für organische Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Äthanol oder Isopropanol, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, Ester wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Nitrile wie Acetonitril.
Die Ausfällung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 500C, z. B. 15 bis 4O0C, zweckmäßig bei etwa
24°C, gefolgt, wenn erforderlich von einem Kühlungsschritt auf eine Temperatur in dem Bereich von 0 bis 1O0C, um die Kristallausbeute zu steigern, bewirkt.
Nach der Fällung kann das Pentahydratprodukt durch Filtrieren gewonnen und in üblicherweise gewaschen und getrocknet werden. Beispielsweise kann das Hydrat zweckmäßig durch Lufttrocknung, sorgfaltiges Trocknen unter vermindertem Druck oder vorzugsweise in einer sterilen inerten Gasatmosphäre wie sterilem Stickstoff getrocknet werden.
Die Salze zur Verwendung bei der Herstellung des neuen Pentahydrats gemäß der Erfindung können nach einem Verfahren hergestellt werden, das in der oben erwähnten DE-OS 29 21 316 beschrieben ist, d,.h. nach einem Verfahren entsprechend der oben erwähnten Methode. Das Hydrochlorid kann in Form eines !hochstabilen kristallinen Bishydrochloridprodukts hergestellt werden durch Kristallisation aus einem Medium, das Aceton und Ameisensäure umfaßt z.B. unter den unten in Herstellung 1 beschriebenen Bedingungen.
Das neue kristalline Pentahydrat gemäß der Erfindung wurde der Untersuchung bezüglich Röntgensitrahlenpulverbeugung unterworfen. Das Produkt des folgenden Beispiels 2 wurde verwendet, um eine Debye-Scherrer-Pulverbeugungsphotographie durch Aussetzen während 12 Stunden einer Cok„-Bestrahlung und eine zweite Photographie durch Aussetzen während 3 Stunden einer CuK^-Bestrahlung zu erhalten. Es wurden di« Linienintensitäten verglichen gegen eine Reihe von Standards und ergaben die relativen Intensitäten, welche i;n der folgenden Tabelle zusammengestellt sind:
Tabelle
'd' Wert (A)
Inttnsität*) 'd' Wert
(A)
m 3.29
S 3.24
S 3.18
tr 3.13
md 3.01
W 2.87
m 2.77
W 2.72
W 2.69
m 2.52
m 2.43
m 2.33
tr 2.29
tr 2.26
S 2.23
m 2.19
W 2.13
S 2.07
S 2.03
W 1.97
2 vw 1.94
Intensität*)
15.9 9.9 8.7 7.9 6.7 6.3 5.95 5.74 5.42 5.18 5.71 4.50 4.37 4.15 4.10 4.01 3.93 3.86 3.68 3.41 3.33
2 vw 2 vw
wd
vw vw vw
vw
vw vw
*) s = stark, m = mittel, w = schwach, ν = sehr, vv = sehr sehr, d = diffus, tr = Spur
Das neue erfindungsgemäße Pentahydrat wurde auch durch sein Infrarotspektrum charakterisiert. Das Infrarotspektrum des Produkts des folgenden Beispiels 2 in Nujol® wurde erhalten und ist in der Figur der beigefügten Zeichnung dargestellt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung des erfindungsgemäßen Pentahydrats. Die Herstellungen 1 und 2 erläutern die Herstellung der Säureadditionssalz-Ausgangsmaterialien zur Herstellung des Pentahydrats. In den Herstellungen und Beispielen sind alle Temperaturen in 0C angegeben und TFA bedeutet Trifluoressigsäure. Die Wassergehalte wurden nach der Karl-Fischer-Methode bestimmt.
Die protonmagnetischen Resonanzspektren (P.M.R.) wurden bei 100 MHz bestimmt Die Integrale sind in Übereinstimmung mit den Zuordnungen, die Kupplungskonstanten J sind in Hz, die Zeichen wurden nicht bestimmt: s = Singulett, t = Triplett, d = Dublett, dd = Doppel-Dublett, rn = Multiple« und ABq = AB-Quar-
Herstellung 1
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-S-O-pyridiniummethyOceph-S-em^-carboxylat-bis-hydrochlorid
ml Ameisensäure wurden unter Rühren zu 41,8 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-l-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)acclamido]-3-(l-pyridiniummcthyl)ceph-3-em-4-carboxylat-N,N-dimcthyllbrmaiüiidsolvat gegeben, wobei Wasserkühlung zur Aulrechterhaltung der Temperatur unter 28°C angewandt wurde. Die entstandene Lösung wurde auf 2O0C gekühlt und 17,0 ml konzentrierte Salzsäure wurden unter Rühren während 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperaturgehalten und dann zur Entfernung von Triphenylmethanol filtriert. Das Filtrat wurde zu 800 ml gerührtem Aceton gegeben. Das Triphenylmethanol wurde mit 3 x 7 ml Ameisensäure gewaschen und die vereinigten Waschflüssigkeiten wurden dann zu der Filtrat-Aceton-Mischung gegeben. Die entstandene Suspension wurde während 1,25 Stunden gerührt und dann filtriert. Der kristalline Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 20,2 g Titelverbindung, Chlor gefunden: 11,0%, berechnet Tür C22H24N6O7S2Cl2: 11,5%; λ,ηαχ (pH Phosphatpuffer) 257 nm (£!*, 347), λΙη/ bei 240 (£J*m 110) und 290 nm (E\";m 150).
Herstellung 2
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-S-O-pyridiniummethyOceph-S-em^-carboxylat-hydrosulfat
a) 150 ml Ameisensäure (98 bis 100%) wurden zu 80g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylprop^-oxyiminoJ-acetamidol-S-O-pyridiniummethyOcephO-em^-carboxylat-RN-dimethyl- formamidsolvat gegeben und die Mischung wurde bis zur Klärung gerührt und auf 15°C gekühlt. 12,6 ml Wasser und 12,6 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden zu der Lösung zugegeben und die Temperatur stieg auf 250C an und das Rühren bei dieser Temperatur wurde während 5 Stunden fortgesetzt.
Die Suspension wurde filtriert und der feste Stoff mit 46 ml Ameisensäure (98 bis 100%) in mehreren Portionen gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden mit 200 ml Isopropanol verdünnt und die entstandene Lösung über 20 Minuten in 1400 ml gerührtes Isopropanol tropfengelassen. 400 ml Isopropyläther wurden zu der Suspension gegeben und das Rühren wurde weitere 10 Minuten fortgesetzt, bevor der feste Stoff abfiltriert wurde. Das Bett wurde mit 3 X 200 ml Isopropanol gewaschen und während 16 Stunden im Vakuum bei 400C getrocknet und ergab 51,02 g der Titelverbindung als cremefarbenen festen Stoff. H2O (nach Karl Fischer) 4,2 %; Schwefel 15,2 %; C22H22N6O7S2O · H2SO4 · 2 H2O erfordertH2O5,3%;S 14,13%.
b) Das Produkt von Stufe a) wurde in 10 ml methanol unter sehwachem Rühren erwärmt. Nachdem die Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten bei 00C gehalten wurde, wurde der feste Stoffdurch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und bei 400C während 3 Stunden im Vakuum getrocknet und ergab 0,9 g der kristallinen Titelverbindung. Gefunden: C 38,53; H 3,70; -(O N 12,36;S 14,1;H2O4,5; C22H22N6O7S2-H2SO4^H2O,ber.: C38,8; H4,15;N 12 34;S 14,13; H,O5,3.;.„ltn. (pH 6,0 Phosphatpuffer) 257 nm (£J*m 325), 241 nm (E\'L 292), 289 nm (E]Zn 144). r(TFÄ) 0,90 (d, J =6 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 1 H) und 1,80 (t, J = 7 Hz, 2 H), (Pyridyl H), 1,40 (d, J = 8 Hz, 1 H; NHCO), 2,60 (s, 1 H; Thiazolyl H), 3,72 und 4,50 (ABq, J = 14 Hz, 2 H;
-CH2N
\
)■
3,84 (m, 1 H; 7-H), 4,54 (d, J = 5 Hz, 1 H; 6-H), 6,06 und 6,54 (ABq, J = 18 Hz, 2 H; 2-H), 8,20 (s, 6 H); r/r H, v>
C(CHj)2).
Alle folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-
3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-ern-4-carboxyIatpentahydrat
Beispiel 1
2,56 g des Bishydrochlorids, hergestellt wie in Herstellung 1, gelöst in 8 ml destilliertem Wasser, wurden 2 bis Minuten bis zur Klärung gerührt, wonach 1,0 ml 98%ige Ameisensäure zugesetzt wurde. Diese Mischung wurde mit einem flüssigen Anionenaustauschharz»Amberlit®« L.A.2, (4 ml) in 8 ml Diisopropyläther gerührt, absetzen gelassen und abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 5 ml Diisopropyläther extrahiert und die Harzschicht wurde mit 5 ml destilliertem Wasser rückgewaschen, das seinerseits mit den zwei Diisopropylätherextrakten extrahiert wurde. Die vereinigten wäßrigen Schichten (pH etwa 2,4), welche das Formiatsalz enthielten, wurden während der Zugabe von 8 bis 10 Tropfen Ammoniaklösung auf pH 3,7 gerührt und die klare Lösung wurde bei Umgebungstemperatur während 1 Stunde und dann bei O0C über Nacht langsam kristallisieren gelassen.
Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 2 X 6 ml staik gekühltem destilliertem Wasser gewaschen und mit 2 Χ 10 ml Aceton gewaschen und bei Umgebungstemperatur in einem Luftofen während 2 Stunden getrocknet und ergab 2,0 g eines kristallinen festen Stoffes, Xmax (pH 6 Puffer) 257 nm (E\"£m 348); r(D,0 + TFA) 0,98,1,36 und 1,84 (Pyridinium-protonen), 2,80 (-Thiazol), 4,05 (C7-H),4,15 und 4,58 (-CH2-), 4,64 (C6-H), 6,21 und 6,67 (C2-H) und 8,40 (-(CHj)2); vmax (Nujol®) 1760 (/?-Lactam), 1710 (CO2H); 1645 und 1538 (CONH) und 1620 cm"1 (CO2"); Wasser(Karl Fischer) 13,6%; Rest-ChlorO,l %; C22H22N6O7S2-S H2O ber. Wasser 14,1 %
Beispiel 2
!| 2,0 g des Bishydrochlorids, hergestellt wie in Herstellung 1, wurden in 12 ml destilliertem Wasser gelöst und
während der Zugabe von Ammoniaklösung auf pH 3,5 gerührt. Die klare Lösung wurde bei Umgebungstemperatur während 0,5 Stunden kristallisieren gelassen; der pH-Wert wurde mit Ammoniaklösung auf 3,8 eingestellt und die Suspension wurde dann während 1 Stunde bei O0C gehalten.
Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml stark gekühltem Wasser und mit Aceton gewaschen und bei Umgebungstemperatur im Vakuum während 3 Stunden getrocknet und ergab 1,54 g eines kristallinen festen StofTes; Xmax (pH 6 Puffer) 257 nm (£um 356); r(D2O + TFA), ähnelt dem obigen Beispiel 1; vmax (Nujol®) vgl. Figur; Wasser (Karl Fischer-Methode) 13,8%; Rest-Chlor < 0,1%; gef. C 41,5%; H 4,73; N 13,17%; C22H22N6O7S2, 5 H2O ber. C 41,5; H 5,05; N 13,2; H20,14,1 %. Von dem Produkt wurde eine Debye-Scherrer-Röntgenstrahlenpulverbeugungsphotographie erhalten; die Ergebnisse sind oben wiedergegeben.
Beispiel 3
I
! i 2,0 g des Bishydrochlorids, hergestellt wie in Herstellung 1, wurden in 6 ml destilliertem Wasser gelöst und
unter langsamer Zugabe von 2N-Natriumhydroxidlösungauf pH 3,8 gerührt. Wenn die Kristallisation gut fortgeschritten ist, wird der pH-Wert, der auf 4,5 angestiegen war, mit einigen Tropfen 2 N-Salzsäure wieder auf 3,8 gebracht. Die Suspension wurde in Eis gekühlt und die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml Eiswasser und mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur in einem Luftofen während 2 Stunden getrocknet und ergab 1,56 g Ausbeute eines kristallinen Feststoffes; Amar (pH 6 Puffer) 257 nm {EJ'^n 354); r(D2O + TFA) ähnelt obigem Beispiel 1; Wasser (Karl Fischer) 14,4%; Rest-Chlor < 0,1 %.
Beispiel 4
4,0 g des Bishydrochlorids, hergestellt wie in Herstellung 1, wurden in 14 ml destilliertem Wasser gelöst und während der Zugabe von 13 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 3,8 gerührt. Das Produkt kristallisierte schnell und die Suspension wurde in Eis gekühlt. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 20 ml eiskaltem Wasser und mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur in einem Luftofen während 2 Stunden getrocknet und ergab 3,1 g kristallinen festen Stoff; Xmax (pH 6 Puffer) 257 nm (Elum 358), 241 nm (E\'?m 322), 290 nm (E\[:m 157). Wasser (Karl Fischer) 13,9%. vmax (Nujol®) ähnelt dem obigen Beispiel 1.
Beispiel 5
10 g Hydrosulfat, hergestellt wie in Herstellung 2 a), wurden in 20 ml Wasser gelöst und unter Rühren auf 150C gekühlt. Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,88) wurde zu der gerührten Lösung gegeben, wobei der pH-Wert auf 3,75 eingestellt wurde und die Temperatur auf 250C anstieg. Keime der Titelverbindung wurden zugegeben und die Mischung wurde während 16 Stunden bei etwa 0°C gekühlt. Die Suspension wurde wieder auf pH 3,75 mit etwas mehr Ammoniaklösung eingestellt und dann filtriert. Das Bett wurde mit 2 X 15 ml kaltem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen. Das Produkt wurde während 6 Stunden bei Umgebungstemperatur in einem Luftofen getrocknet und ergab 3,8 g desTitelpentahydrats. Wasser 14,2%, τ ähnelt dem obigen Beispiel 1.
Beispiel 6
9,4 g des kristallinen Hydrosulfats, hergestellt wie in Herstellung 2b, wurden in 19 ml Wasser unter Zugabe einiger Tropfen Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,88) gelöst. Die gerührte Lösung wurde auf 15°C gekühlt und weitere Ammoniaklösung wurde unter Rühren zugesetzt bis zu einem pH von 3,75 bei 25°C. Keime der THelverbindung wurden zugegeben, und die Mischung während 16 Stunden bei O0C gekühlt. Die Suspension wurde mit einigen Tropfen 2N-Schwefelsäure wieder auf pH 3,75 eingestellt und dann filtriert. Das Bett wurde mit 2 X 15 ml eiskaltem Wasser und 50 ml Aceton gewaschen, das Produkt wurde während 6 Stunden bei Umgebungstemperatur in einem Luftofen getrocknet und ergab 5,6 g des Titelpentahydrats. Wasser 14,0%.
τ gleich demjenigen von Beispiel 1.
,g Beispiel 7
10 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, wurden in 40 ml destilliertem Wasser gelöst und wähftS rend der Zugabe von 20 ml 2 N-NaOH auf pH 6 eingestellt Die Lösung des so erhaltenen Nairiumsalzes wurde während 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gehallen und dann durch Filtrieren geklärt. Das Filtrat wurde gerührt während 7 ml 2 N HCl bis auf pH 3,8 zugesetzt wurden. Die Suspension wurde während 2 Stunden gekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit 50 ml eiskaltem Wasser und mit 5ö ml Aceton
gewaschen und bei Raumtemperatur in einem Lufiofen während 2 Stunden getrocknet und ergab 8,01 g der kristallinen Titelverbindung. r(D2O/T.F.A.) ähnlich obigem Beispiel 1; Wasser 14,1%.
Beispiel 8
20 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, wurden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und während der Zugabe von etwa 40 ml 2 N NaOH auf pH 6 gerührt und ergab eine Lösung des Natriumsalzes. 20 mg Natriumdithionit wurden zugesetzt und die Lösung auf 200C gekühlt. Zu der gerührten Lösung wurde 5 N H2SO4 bis auf pH 3,8 zugesetzt. Die Suspension wurde bei Umgebungstemperatur während l'/> Stunden gealtert, auf 1O0C gekühlt, und die Titelverbindung durch Filtrieren gesammelt, mit 60 ml eiskaltem Wasser und 60 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur in einem Luftofen getrocknet und ergab 16,6 g kristalline Titelverbindung; r(T.F.A.) ähnlich obigen Beispie! 1; Wasser 14,2%.
Beispiel 9
Eine Lösung von 10 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, in 20 ml eiskaltem destilliertem Wasser wurde durch Zugabe von etwa 24 ml 2 N KOH auf pH 6 gebracht. Die Lösung des so erhaltenen Kaliumsalzes wurde durch Filtrieren mit 1 g Diatomeenerde mit einer 10-ml-Wasserwäsche geklärt, das Filtrat wurde durch Zugabe von etwa 8 ml 2 N H2SO4 auf pH 3,5 angesäuert und mit 0,05 g der Titelverbindung angeimpft. Das Kristallisieren wurde während 1 Stunde ohne Rühren bewirkt; der pH-Wert wurde dann wieder auf 3,5 eingestellt unü die Suspension auf 5°C gekühlt. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit40 ml eiskaltem Wasser und dann 40 ml Aceton gewaschen und in einem Luftofen bei der Umgebungstemperatur getrocknet und ergab 7,84 g; H2O 14,2%, r(T.F.A.) ähnlich dem obigen Beispiel 1.
Beispiel 10
Eine Lösung von 10 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, wurde in 20 ml eiskaltem destilliertem Wasser durch Zugabe von etwa 24 ml 2 N-Ammoniumhydroxidlösung auf pH 7,2 gebracht. Die Lösung des Ammoniumsalzes wurde gekläri und das Filtrat mit 2 N Schwefelsäure wie in dem obigen Beispiel 9 behandelt und ergab 5,93 g der Titelverbindung; H2O 14,2%; r(T.F.A.) ähnlich dem obigen Beispiel 1.
Beispiel 11
Eine Lösung von 10 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, wurde in 40 ml eiskaltem Wasser durch tropfenweise Zugabe von 6,55 ml Triäthylamin auf pH 6,5 gebracht. Die Lösung des so erhaltenen Triäthylaminsalzes wurde wie in Beispiel 9 oben geklärt und das Filtrat wurde durch Zugabe von etwa 8 ml 2 N Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert und das Produkt wie oben isoliert und ergab 7,13 g Titelverbindung; H2O 14,i%; r(T.F.A.) ähnlich dem obigen Beispiel 1.
Beispiel 12
Eine Lösung von 10 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, in 20 ml eiskaltem Wasser wurde durch tropfenweise Zugabe von etwa 24 ml 2 N NaOH auf pH 6 gebracht. Die Lösung des so erhaltenen Na'-riumsalzes wurde durch Filtrieren mit 1 g Diatomeenerde und Waschen mit 10 ml Wasser geklärt. Die Lösung wurde auf -2°C gekühlt und durch Zugabe von etwa 8 ml 2 N H2SO4 auf pH 3,5 angesäuert und m it derTitelverbindung angeimpft. Die Lösung wurde während 3 Stunden bei 00C gerührt. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 40 ml eiskaltem Wasser und dann 40 ml Aceton gewaschen und in einem Luftofen bei Umgebungstemperatur getrocknet und ergab 7,84 g; H2O 14,2%, r(T.F.A.) ähnlich dem obigen Beispiel 1.
Beispiel 13
Eine Lösung von 10 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, in 20 ml destilliertem Wasser wurde durch Zugabe von etwa 24 ml 2 N NaOH auf pH 6 gebracht. Die Lösung des so erhaltenen Natriumsalzes wurde durch Filtrieren mit 1 g Diatomeenerde und Waschen mit 10 ml Wasser geklärt. Die Lösung wurde auf 39°C erwärmt und mit etwa 8 ml 2 N Schwefelsäure auf pH 3,5 angesäuert und mit 50 mg derTitelverbindung angeimpft. Die Kristallisation wurde bei 400C bewirkt; das Rühren wurde während 1 Stunde fortgesetzt und der pH-Wert wieder auf 3,5 eingestellt. Die Suspension wurde filtriert und der Rückstand mit 40 ml eiskaltem Wasser und mit 40 ml Aceton gewaschen und in einem Luftofen bei Umgebungstemperatur getrocknet und ergab 2,11g Titelverbindung; H2O 14,1%; r(T.F.A.) ähnlich dem obigen Beispiel 1.
60 Beispiel 14
Nach 1 Stunde bei 400C wurde die wie in Beispiel 13 erhaltene Suspension während 1 Stunde auf 25°C abkühlen gelassen und dann während 1 Stunde auf 5°C gekühlt. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 40 ml eiskaltem Wasser und dann 40 ml Aceton gewaschen und in einem Luftofen bei Umgebungstemperatur getrocknet und ergab 6,9 g; H2O 14,3%, r(T.F.A.) ähnelt dem obieen Beisniel 1
Beispiel 15
Eine Lösung von 2,0 kg Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, wurde in 51 frisch destilliertem Wasser gelöst und mit etwa 4,8 12 N Natriumhydroxidlösung auf pH 6 basisch gemacht, wobei die Lösung bei 14 bis 15°C gehalten v, ird. Die so erhaltene Lösung des Natriumsalzes wurde durch Durchleiten durch ein Membranfilter (0,22 ton Porengröße) und anschließend Waschen mit 0,51 frisch destilliertem Wasser sterilisiert. Die folgenden Arbeitsgänge wurden aseptisch vorgenommen. Die filtrierte Lösung wurde mit etwa 1,212 N-Salzsäure auf pH 3,75 eingestellt, dann mit 20 mg steriler Titelverbmdung bei 14—15°C angeimpft und dann gerührt, bis die Kristallisation stattfand. Die Mischung wurde auf etwa 5°C gekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur ohne Rühren gehalten; der pH-Wert wurde, falls notwendig, auf 3,75 eingestellt. Die Titelverbindung wurde durch nitrieren gesammelt, wobei ein faserfreies Nylonsieb15 verwendet wurde und mit etwa 5,5 1 eiskaltem Wasser für Injektionen und etwa 5,51 sterilem Aceton gewaschen. Das Produkt wurde in einem Strom von sterilem filtrierten Stickstoffgetrocknet, bis der Acetongehalt weniger als 0,2 % war und ergab 1,48 kg sterile Titelverbindung; H2O 14,55%; KT.F.A.) ähnlich dem obigen Beispiel 1.
Beispiel 16
5 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, wurden in Mischungen von destilliertem Wasser und Aceton (20 ml insgesamt), weiche wechselnde Anteile von Aceton von 5 bis 60% der Mischung enthielten, gelöst und die Lösung auf 15°C gekühlt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxidlösung auf 3,5 eingestellt und die Mischung wurde sofort mit 0,015 g authentischer Titelverbindtmg angeimpft. Die Mischung wurde jetzt bei 21 bis 23°C währendOO Minuten ohne Rühren gehalten und dann auf 12°C unter Rühren gekühlt und der pH-Wert wieder auf 3,5 eingestellt. Nachdem während einer weiteren Stunde bei 5°C gehalten wurde, wurde das feste Produkt durch Filtrieren isoliert und mit 25 ml Wasser bei 5°C und schließlich mit 25 ml Aceton gewaschen. Durch Trocknen bis zur Gewichtskonstanz in einem Luftofen bei Umgebungstemperatur erhielt man die Titelverbindung.
Wenn man dem obigen Verfahren folgte, wurde die Titelverbindung aus dem Bishydrochlorid durch Kristallisation aus Wasser, das enthielt: Äthanol, Isopropanol, Tecrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther und Äthylacetat, erhalten.
30
Beispiel 17
Proben von 5 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, wurden in jeweils 20 ml destilliertem Wasser gelöst und die entstandenen Lösungen unter raschem Rühren auf 15°C gekühlt. Die pH-Werte der Lösungen wurden durch tropfenweise Zugabe von 2 N-Natriumhydroxid eingestellt. Nach dem Animpfen mit 0,015 g einer authentischen Probe der Titelverbindung wurden die Mischungen während 90 Minuten bei Umgebungstemperatur und zwar ohne Rühren gehalten. Sie wurden dann unter Rühren auf 5°C gekühlt und die pH-Werte wieder eingestellt, bevor während einer weiteren Stunde bei 5°C ohne Rühren gehalten wurde.
Die Titelverbindung, welche durch Absaugen isoliert wurde, wurde in jedem Falle mit 25 ml destilliertem Wasser bei 5°C und dann mit 25 ml Aceton gewaschen, bevor bis zur Gewichtskonstanz in einem Luftofen bei Umgebungstemperatur getrocknet wurde.
In der folgende Tabelle sind die Ausbeuten an Titelverbindung wiedergegeben, welche bei den verschiedenen pH-Werten erhalten wurden, sowie die Wassergehalte. Die P.M.R-Spektren glichen denjenigen von Beispiel 1.
Tabelle
pH Ausbeute % Wassergehalt %
2.7 13.2 14.15
2.9 65.8 13.95
3.2 81.6 13.95
3.6 80 14.05
3.8 77.8 14.1
4.1 57.6 14.2
4.35 15.8 14.2
Beispiel 18
Proben von 5 g Bishydrochlorid, hergestellt wie in Herstellung 1, wurden in jeweils 10 ml destilliertem Wasser gelöst und die entstandenen Lösungen unter raschem Rühren auf 70C abgekühlt. Nach dem Einstellen auf pH 6 durch tropfenweise Zugabe von 2 N Natriumhydroxid wurden die entstandenen Lösungen des Natriumsalzes ohne Rühren während 10 Minuten gehalten. Sie wurden dann auf vorbestimmte pH-Werte durch tropfenweise Zugabe von 2 N Schwefelsäure angesäuert und sofort mit 0,015 g authentischer Titelverbindung angeimpft. Nach Stehenlassen der Lösung bei Raumtemperatur während 40 Min. ohne Rühren wurden die Mischungen unter Rühren auf 5°C gekühlt und die pH-Werte wieder eingestellt, bevor während weiterer 2 Stunden bei 5°C ohne Rühren gehalten wurde. Die Titelverbindung, welche durch Absaugen isoliert wurde, wurde in jedem Falle mit 25 ml destilliertem Wasser von 5°C und dann mit 25 ml Aceton gewaschen, bevor bis zur Gewichtskonstanz in einem Luftofen über Nacht bei Umgebungstemperatur getrocknet wurde.
pH Ausbeute % Wassergehalt %
3.2 18.8 13.6
3.4 52.8 13.65
3.8 82.8 13.35
4.2 72.0 13.95
4.7 21.0 13.7
4.8 8.8 13.85
In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten der Titelverbindung, welche bei den verschiedenen pH-Werten erhalten wurden, zusammen mit den Wässergehalten wiedergegeben. Die P JvLR.-Spektren ähnelten denjenigen von Beispiel 1.
Tabelle 5 j
ίο S 15
Pharmazeutische Formulierungen
Das erfindungsgemäße kristalline Pentahydrat zeigt die antibiotischen Eigenschaften der oben erwähnten Verbindung (I) und kann zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, welche durch paihogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstrakts oder Urinärtrakts, verwendet werden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche das neue Pentahydrat enthalten, angepaßt zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin. Derartige Zusammensetzungen können in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden. Die antibiotische Pentahydratverbindung gemäß der Erfindung kann für die Injektion formuliert werden und kann in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosisform in Behältern, falls notwendig, mit einem zugesetzten Schutzmittel oder Konservierungsmittel, dargeboten werden.
Die Zusammensetzungen können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern umfassen und können Formulierungsmitteln wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Wünschenswerterweise kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser vor der Verwendung vorliegen. Vorzugsweise f
können solche Pulverformulierungen eine geeignete nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit fjj
des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, daß wenn das Pulver mit Wasser zubereitel wird, der pH-Wert der entstandenen wäßrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, womit das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base sein wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Trinatriumorthophosphat oder Natriumsulfit oder eine organische Fase wie Lysin, Lysinacetat, Tromethamin, Arginin oder Natriumglycinat sein.
Die antibiotische Verbindung kann auch als Suppositorien formuliert sein z. B. enthaltend übliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter und andere Glyzeride.
Für die Medikation der Augen oder Ohren können die Präparate als individuelle Kapseln in flüssiger oder halbflüssiger Form oder als Tropfen formuliert sein.
Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können auch beispielsweise als inirarräarnmale Präparats entweder in langwirkenden oder schnell freisetzenden Basisstoffen vorliegen.
Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts z.B. von0,1 bis99% an aktivem Material in Abhängigkeit von der Methode der Verabreichung enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung, wie sie für einen Erwachsenen in Jer Humanmedizin verwendet wird, wird vorzugsweise von 500 bis 6000 mg/Tag betragen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung. Beispielsweise sollen bei einem Erwachsenen in der H umanmedizin 1000 bis 3000 mg pro Tag intravenös oder intramuskulär verabreicht, normalerweise ausreichen. Bei der Behandlung von Pseudomonasinfektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.
Die erfindungsgemäDe antibiotische Verbindung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder anderen Cephalosporinen verabreicht werden.
Die folgenden Formulierungen erläutern die pharmazeutischen Zusammensetzungen:
Formulierung A, zur Injektion
Formulierung pro Fläschchen eo j
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-f2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]- 582 mg
3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-pentahydrat
wasserfreies Natriumcarbonat 58 mg
65
Methode
Das Cephalosporinhydrat wird mit dem Natriumcarbonat vermischt und in Glasfläschchen gefüllt. Der Oberteil des Fläschchen wurde mit Stickstoff ausgespült und ein Kombinationsverschluß durch Bördeln aufgebracht. Das Produkt wurde zur Verabreichung durch Zugabe von 2 ml Wasser für Injektionen gelöst
Formulierung B, Injektionszwillingspackung
a) Steriles (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat-pentahydrat wird aseptisch in Glasfläschchen unter einem Schutzmantel von sterilem Stickstoff gefüllt, derart daß jedes Fläschchen eine Menge äquivalent 500 mg wassenreiem Cephalosporin enthält. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummischeiben oder -stopfen verschlossen, welche durch Aluminiumverschlüsse in Position gehalten werden, sodaß ein Gasaustausch oder ein Eindringen von Mikroorganismen vermieden wird.
b) Es wird eine 3,84%ige Gew./Vol.-Lösung von Natriumbicarbonat hergestellt, durch Filtrieren geklärt und 2,15 ml in saubere Ampullen gefüllt. Kohlendioxid wird in den Inhalt jeder Ampulle während 1 Minute vor dem Verschließen geleitet. Die Ampullen werden durch Behandlung im Autoklaven sterilisiert und dann auf Klarheit geprüft.
c) Das Cepbalosporinantibiotikum wird kurz vor der Verabreichung durch Auflösen in 2,0 ml der Natriumbicarbonatfösung zubereitet.
Formulierung C, für Injektion Formulierung pro Fläschchen
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino(acetamido]- 582 mg
S-O-pyridiniummethyOceph^-em^-carboxylat-pentahydrat
L-Arginin 167 mg
Methode
Das Cephalosporin wird mit dem L-Arginin gemischt und in Glasfläschchen gefüllt. Der obere Raum des Fläschchens wird mit Stickstoff gespült und ein Kombinationsverschluß durch Bördeln aufgebracht. Das Produkt wird zur V^rabreimung durch Zugabe von 1,5 ml Wasser für Injektionen gelöst.
Formulierung D, zur Injektion F rmulierung pro Fläschchen
35
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamidoJ- 582 mg
^-(l-pyridiniummethyOceph-S-em^-carboxylat-pentahydrat
L-Arginin 157 mg
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat 15 mg
Methode
Das sterile L-Arginin und das sterile Natriumdihydrogenphosphat werden unter aseptischen Bedingungen vermischt. Die entstandene Pulvermischung wird aseptisch mit dem sterilen Cephalosporin vermischt. Es wird aseptisch in Glasfläschchen unter einem Mantel von sterilem Stickstoff eingefüllt. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummischeiben oder -stopfen verschlossen, welche durch Aluminiumverschlüsse in Position gehalten werden, so daß ein Gasaustausch oder Eindringen von Mikroorganismen verhindert wird. Das Produkt wird durch Auflösen in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung zubereitet.
ii
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

Patentansprüche:
1. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino}acetamido]-3-(l-pyridiniummethyO-ceph-S-em-^-carboxylatpentahydrat.
2. Verfahren zur Herstellung des Pentahydrats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert einer Lösung eines Säure- oder Basensalzes von (6R1 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop^-oxyiminoJacetamidol-S-il-pyridiniummethylJ-ceph-S-em^-carboxylat in einem wäßrigen Medium auf 2,7 bis 4,8 einstellt und das gewünschte Produkt als Pentahydrat kristallisiert.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert auf 3,3 bis 4,0 einstellt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop^-oxyiminojacetamidoj-S-il-pyridiniummethyOceph-S-em^-carboxylat-pentahydrat gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil.
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AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato

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