JP2533151B2 - 抗生物質製造の改良法 - Google Patents
抗生物質製造の改良法Info
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- JP2533151B2 JP2533151B2 JP63024856A JP2485688A JP2533151B2 JP 2533151 B2 JP2533151 B2 JP 2533151B2 JP 63024856 A JP63024856 A JP 63024856A JP 2485688 A JP2485688 A JP 2485688A JP 2533151 B2 JP2533151 B2 JP 2533151B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、セフタジジム（ceftazidime）として知られ
ているセファロスポリン系抗生物質の製造方法、特にジ
ヒドロブロミド形のセフタジジムから五水和形のセフタ
ジジムを製造するための方法の改良法に関する。
ているセファロスポリン系抗生物質の製造方法、特にジ
ヒドロブロミド形のセフタジジムから五水和形のセフタ
ジジムを製造するための方法の改良法に関する。
従来技術 商業的に重要な半合成のセファロスポリン系抗生物質
セフタジジムは、化学的には１−［［７−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾール−イル）［１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］メチル］ピリ
ジニウムヒドロオキシド内部塩、または（6R,7R）−７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロパ−２−オキシノミノ）ア
セトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−
３−エム−４−カルボキシレートとも命名されている
（たとえば、米国特許No.4,258,041を参照）。
セフタジジムは、化学的には１−［［７−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾール−イル）［１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］メチル］ピリ
ジニウムヒドロオキシド内部塩、または（6R,7R）−７
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロパ−２−オキシノミノ）ア
セトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−
３−エム−４−カルボキシレートとも命名されている
（たとえば、米国特許No.4,258,041を参照）。
セフタジジムの特に有用な医薬形は五水和形である。
米国特許No.4,329,453にセフタジジム五水和物が記載さ
れている。
米国特許No.4,329,453にセフタジジム五水和物が記載さ
れている。
セフタジジムなどの半合成セファロスポン系抗生物質
を五水和物などの有用な形で製造するには、通常数工程
が関与する。それぞれの工程で生成物が損失するのが普
通であるので、多工程の方法は高価なものにつく。従っ
て、このような工程群を改良して生成物の収量を増加さ
せるのは極めて価値のあることである。
を五水和物などの有用な形で製造するには、通常数工程
が関与する。それぞれの工程で生成物が損失するのが普
通であるので、多工程の方法は高価なものにつく。従っ
て、このような工程群を改良して生成物の収量を増加さ
せるのは極めて価値のあることである。
発明の目的および構成 本発明は、セフタジジム五水和物をセフタジジム ジ
ヒドロブロミドから得る際の収量を改善しようとするも
のである。この改良法は、２級アミン型のイオン交換樹
脂を用いてジヒドロブロミド溶解後のセフタジジムの水
溶液から臭素イオンなどの望ましくない副生成物を除去
し、こうしてセフタジジム五水和物が高収量で単離され
るようにすることからなる。
ヒドロブロミドから得る際の収量を改善しようとするも
のである。この改良法は、２級アミン型のイオン交換樹
脂を用いてジヒドロブロミド溶解後のセフタジジムの水
溶液から臭素イオンなどの望ましくない副生成物を除去
し、こうしてセフタジジム五水和物が高収量で単離され
るようにすることからなる。
すなわち、本発明は、水と混和しない有機溶媒中の２級
アミン型のイオン交換樹脂をセフタジジム ジヒドロブ
ロミドの水溶液に加え、得られた混合物を、pHを約6.0
またはそれ以下に保ちながら副生成物が樹脂に吸着され
るまで撹拌し、水相からセフタジジムを五水和物形で単
離することを特徴とする、セフタジジム ジヒドロブロ
ミドからのセフタジジム五水和物の製造方法を提供する
ものである。
アミン型のイオン交換樹脂をセフタジジム ジヒドロブ
ロミドの水溶液に加え、得られた混合物を、pHを約6.0
またはそれ以下に保ちながら副生成物が樹脂に吸着され
るまで撹拌し、水相からセフタジジムを五水和物形で単
離することを特徴とする、セフタジジム ジヒドロブロ
ミドからのセフタジジム五水和物の製造方法を提供する
ものである。
本改良点の利点は、セフタジジム ジヒドロブロミド
から従来得ることができた量よりさらに高収量のセフタ
ジジム五水和物が得られることである。本方法は、ポリ
スチレン樹脂処理が行われても、行われなくても収量の
改善を与える。25％までの収量改善が観察された。
から従来得ることができた量よりさらに高収量のセフタ
ジジム五水和物が得られることである。本方法は、ポリ
スチレン樹脂処理が行われても、行われなくても収量の
改善を与える。25％までの収量改善が観察された。
アンバーライト（Amberlite）LA−２などの２級アミ
ン型イオン交換樹脂が、セファロスポリン類の精製に用
いられていた（セフタジジム：たとえば、米国特許No.
4,258,041、実施例８および12を参照；およびセフタジ
ジム ビスヒドロクロリド：米国特許No.4,329,453、実
施例１を参照）。しかし、これらの場合、樹脂はそれぞ
れ別の方法で用いられていた；すなわち、臭素イオン除
去には関与していないか、または類似の単離法を越える
利点は全く示されていない。たとえば、米国特許No.4,3
29,453の実施例１、２、３および４の方法を用いて得ら
れる収量はほぼ同じであった。
ン型イオン交換樹脂が、セファロスポリン類の精製に用
いられていた（セフタジジム：たとえば、米国特許No.
4,258,041、実施例８および12を参照；およびセフタジ
ジム ビスヒドロクロリド：米国特許No.4,329,453、実
施例１を参照）。しかし、これらの場合、樹脂はそれぞ
れ別の方法で用いられていた；すなわち、臭素イオン除
去には関与していないか、または類似の単離法を越える
利点は全く示されていない。たとえば、米国特許No.4,3
29,453の実施例１、２、３および４の方法を用いて得ら
れる収量はほぼ同じであった。
本発明の方法に適した２級アミン型イオン交換樹脂は
液体であり、高分子量を有している。このような樹脂は
油溶性であるが、水不溶性である。350〜400の分子量、
および約2.5〜2.8meq/g（2.1〜2.3meq/ml）のキャパシ
ティーを有している樹脂が好ましい。使用可能な樹脂の
例は、アンバーライトLA−１およびLA−２［ローム・ア
ンド・ハース（Rohm ＆ Haas,Philadelphia,PA 1910
5）］である。
液体であり、高分子量を有している。このような樹脂は
油溶性であるが、水不溶性である。350〜400の分子量、
および約2.5〜2.8meq/g（2.1〜2.3meq/ml）のキャパシ
ティーを有している樹脂が好ましい。使用可能な樹脂の
例は、アンバーライトLA−１およびLA−２［ローム・ア
ンド・ハース（Rohm ＆ Haas,Philadelphia,PA 1910
5）］である。
本発明方法に用いるセフタジジム ジヒドロブロミド
は、ジヒドロブロミドそのもの、またはジヒドロブロミ
ド一水和物あるいは二水和物などの水和物形のジヒドロ
ブロミドのいずれであってもよい。
は、ジヒドロブロミドそのもの、またはジヒドロブロミ
ド一水和物あるいは二水和物などの水和物形のジヒドロ
ブロミドのいずれであってもよい。
本発明方法を実施する際には、適当な溶媒中のイオン
交換樹脂の溶液をセフタジジム ジヒドロブロミドの水
溶液と混合する（好ましくは、抗生物質溶液に樹脂を加
えることによって）。イオン交換樹脂を加える溶媒は、
水と混和しない多数の有機溶媒から選ぶことができる。
適当な溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢
酸エチルおよびメチルエチケトンである。好ましい溶媒
はジクロロメタンである。
交換樹脂の溶液をセフタジジム ジヒドロブロミドの水
溶液と混合する（好ましくは、抗生物質溶液に樹脂を加
えることによって）。イオン交換樹脂を加える溶媒は、
水と混和しない多数の有機溶媒から選ぶことができる。
適当な溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢
酸エチルおよびメチルエチケトンである。好ましい溶媒
はジクロロメタンである。
イオン交換樹脂をセフタジジム ジヒドロブロミドの
水溶液と混合すると、樹脂が溶液のpHを高くするであろ
う。適当量の酸または塩基を加えることによって、得ら
れた溶液のpHが約6.0またはそれ以下に保たれるように
注意する。pHを下げるにはリン酸が特に適している。
水溶液と混合すると、樹脂が溶液のpHを高くするであろ
う。適当量の酸または塩基を加えることによって、得ら
れた溶液のpHが約6.0またはそれ以下に保たれるように
注意する。pHを下げるにはリン酸が特に適している。
樹脂を加えた後、得られた混合物を撹拌して副生成物
および臭素イオンを樹脂に吸着させる。混合物を撹拌す
る時間は限定されず、溶液量および使用樹脂量に依存し
て変わる。通常は、少なくとも約１〜20分間混合物を撹
拌する。
および臭素イオンを樹脂に吸着させる。混合物を撹拌す
る時間は限定されず、溶液量および使用樹脂量に依存し
て変わる。通常は、少なくとも約１〜20分間混合物を撹
拌する。
本発明の方法からの最良の結果を得るため、セフタジ
ジムの水溶液を冷却する。好ましい温度範囲は約５〜15
℃である。約８〜12℃が特に好ましい。
ジムの水溶液を冷却する。好ましい温度範囲は約５〜15
℃である。約８〜12℃が特に好ましい。
液体のイオン交換樹脂を用いた後、米国特許No.4,32
9,453に記載されているような常法によって、水層から
セフタジジムをその五水和物形で回収することができ
る。
9,453に記載されているような常法によって、水層から
セフタジジムをその五水和物形で回収することができ
る。
以下の実施例を挙げて本発明の方法をさらに詳しく説明
するが、これらは本発明を限定しようとするものではな
い。
するが、これらは本発明を限定しようとするものではな
い。
実施例１ セフタジジム五水和物のセフタジジム ジヒ
ドロブロミドからの製造 a.従来法 セフタジジム ジヒドロブロミド（効力70.6％、21.2
6g）を、あらかじめ10℃まで冷却しておいた脱イオン水
（30ml）に加えた。水酸化ナトリウム（4M）を滴下して
10℃でpHを2.1まで上げた。この溶液を10℃で20分間撹
拌し、濾過促進パッドで濾過した。このパッドを水（10
ml）ですすぎ、水溶液を合わせた。
ドロブロミドからの製造 a.従来法 セフタジジム ジヒドロブロミド（効力70.6％、21.2
6g）を、あらかじめ10℃まで冷却しておいた脱イオン水
（30ml）に加えた。水酸化ナトリウム（4M）を滴下して
10℃でpHを2.1まで上げた。この溶液を10℃で20分間撹
拌し、濾過促進パッドで濾過した。このパッドを水（10
ml）ですすぎ、水溶液を合わせた。
この合わせた水溶液のpHを4M水酸化ナトリウムで6.0
まで上げ、得られた溶液を、あらかじめ約10℃まで冷却
しておいたジアニオン（Dianion）HP−20樹脂（45ml）
で溶離した。この樹脂から集めた全容量（脱イオン水の
洗液を含む）は120mlであった。
まで上げ、得られた溶液を、あらかじめ約10℃まで冷却
しておいたジアニオン（Dianion）HP−20樹脂（45ml）
で溶離した。この樹脂から集めた全容量（脱イオン水の
洗液を含む）は120mlであった。
4Mリン酸でpHを4.0に調節し、種結晶を加えることに
よって結晶化を誘導した。1.5時間後に、２時間かけて
さらにリン酸を加え、pHを3.7にした。pHを3.7に保ち、
温度を１時間０〜５℃まで下げて、生成物を結晶化させ
た。この生成物を濾過して集め、冷水および冷アセトン
ですすぎ、真空下、周囲温度で乾燥した。分析値は84.4
％であり、補正した収率あ67.2％であった。この方法で
母液中に失われた量は通常21％であった。
よって結晶化を誘導した。1.5時間後に、２時間かけて
さらにリン酸を加え、pHを3.7にした。pHを3.7に保ち、
温度を１時間０〜５℃まで下げて、生成物を結晶化させ
た。この生成物を濾過して集め、冷水および冷アセトン
ですすぎ、真空下、周囲温度で乾燥した。分析値は84.4
％であり、補正した収率あ67.2％であった。この方法で
母液中に失われた量は通常21％であった。
b.改良法 セフタジジム ジヒドロブロミド（効力70.6％21.26
g）を10℃まで冷却しておいた脱イオン水（30ml）に加
えた。水酸化ナトリウム（4M）を滴下して10℃でpHを2.
0まで上げた。このスリラーを10℃で20〜30分間撹拌し
て溶解を完全にし、次いで小さい濾過促進パッドで濾過
した。このパッドを脱イオン水（10〜15ml）ですすい
だ。この水溶液を合わせ、５℃に冷却した。
g）を10℃まで冷却しておいた脱イオン水（30ml）に加
えた。水酸化ナトリウム（4M）を滴下して10℃でpHを2.
0まで上げた。このスリラーを10℃で20〜30分間撹拌し
て溶解を完全にし、次いで小さい濾過促進パッドで濾過
した。このパッドを脱イオン水（10〜15ml）ですすい
だ。この水溶液を合わせ、５℃に冷却した。
アンバーライトLA−２（30ml）をジクロロメタン（120m
l）で希釈し、0.4M水酸化ナトリウム（150ml）および３
％塩化ナトリウム水溶液（150ml）で順次洗浄した。得
られた溶液を、温度を12℃またはそれ以下に保ちながら
５分間かけてセフタジジムの溶液に加えた。85％リン酸
（0.5ml）を加えることによって、pHが6.0以上に高くな
るのを防いだ。
l）で希釈し、0.4M水酸化ナトリウム（150ml）および３
％塩化ナトリウム水溶液（150ml）で順次洗浄した。得
られた溶液を、温度を12℃またはそれ以下に保ちながら
５分間かけてセフタジジムの溶液に加えた。85％リン酸
（0.5ml）を加えることによって、pHが6.0以上に高くな
るのを防いだ。
この混合物を、10℃、pHで5.9で２分間撹拌した後、
層を分けた。水溶液をジクロロメタン（140ml）で洗浄
し、次いで真空下で蒸発させて残留するジクロロメタン
を除去し、透明な淡黄色の溶液を得た。次いで、この溶
液を、あらかじめ氷冷した脱イオン水（100ml）で洗浄
しておいたジアニオンHP−20（40ml）のカラムで溶離し
た。このHP−20カラムを、合計したジクロロメタン溶液
を逆抽出するのに用いた水（20ml）ですすいだ。集めた
合計のカラム溶出液は120mlであった。
層を分けた。水溶液をジクロロメタン（140ml）で洗浄
し、次いで真空下で蒸発させて残留するジクロロメタン
を除去し、透明な淡黄色の溶液を得た。次いで、この溶
液を、あらかじめ氷冷した脱イオン水（100ml）で洗浄
しておいたジアニオンHP−20（40ml）のカラムで溶離し
た。このHP−20カラムを、合計したジクロロメタン溶液
を逆抽出するのに用いた水（20ml）ですすいだ。集めた
合計のカラム溶出液は120mlであった。
4Mリン酸セフタジジム溶液のpHを4.5に下げ、種結晶
を加えた。この溶液を０〜５℃で2.5時間撹拌すると、p
Hが4.7まで上がり、大量の結晶が生成した。次いで、１
時間かけてリン酸（4M）を滴下し、pHを3.7にした。次
の0.5時間で酸をさらに滴下してこのpHを維持した。pH
が安定した後、このスラリーを氷俗中で１時間ゆっくり
と撹拌した。結晶を濾過し、冷脱イオン水で２回（２×
30ml）、次いで冷アセトン（30ml）で洗浄した。生成物
を約80mmHgの圧力下、周囲温度で一晩乾燥した。この方
法によって13.57gのセフタジジム五水和物が得られた。
分析値は85.4％であり、補正した収率は77.3％であっ
た。合計した母液および洗液からさらに11.1％の収量が
得られた。
を加えた。この溶液を０〜５℃で2.5時間撹拌すると、p
Hが4.7まで上がり、大量の結晶が生成した。次いで、１
時間かけてリン酸（4M）を滴下し、pHを3.7にした。次
の0.5時間で酸をさらに滴下してこのpHを維持した。pH
が安定した後、このスラリーを氷俗中で１時間ゆっくり
と撹拌した。結晶を濾過し、冷脱イオン水で２回（２×
30ml）、次いで冷アセトン（30ml）で洗浄した。生成物
を約80mmHgの圧力下、周囲温度で一晩乾燥した。この方
法によって13.57gのセフタジジム五水和物が得られた。
分析値は85.4％であり、補正した収率は77.3％であっ
た。合計した母液および洗液からさらに11.1％の収量が
得られた。
実施例２ 別法によるセフタジジム五水和物のセフタジ
ジム ジヒドロブロミドからの製造 ジアニオンHP−20樹脂を使用しないことを除き、実施
例１の改良法を繰り返した。溶液のpHを4.6まで下げ、
実施例１記載のように行って、蒸発工程後に得られるセ
フタジジムの水溶液を直ちに結晶化させた。
ジム ジヒドロブロミドからの製造 ジアニオンHP−20樹脂を使用しないことを除き、実施
例１の改良法を繰り返した。溶液のpHを4.6まで下げ、
実施例１記載のように行って、蒸発工程後に得られるセ
フタジジムの水溶液を直ちに結晶化させた。
この方法によって15.92gのセフタジジム五水和物が得
られた。分析値は84.4％であり、補正した収率は89.6％
であった。さらに7.7％量が母液中に存在した。
られた。分析値は84.4％であり、補正した収率は89.6％
であった。さらに7.7％量が母液中に存在した。
Claims (3)
- 【請求項１】水と混和しない有機溶媒中の２級アミン型
のイオン交換樹脂をセフタジジム ジヒドロブロミドの
水溶液に加え、得られた混合物を、pHを約6.0またはそ
れ以下に保ちながら副生成物が樹脂に吸着されるまで撹
拌し、水相からセフタジジムを五水和物形で単離するこ
とを特徴とする、セフタジジム ジヒドロブロミドから
セフタジジム五水和物を製造する方法。 - 【請求項２】水と混和しない溶媒がジクロロメタンであ
る請求項（１）記載の方法。 - 【請求項３】セフタジジム ジヒドロブロミドの水溶液
を約５〜15℃の温度に冷却する請求項（１）または
（２）記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1025287A | 1987-02-02 | 1987-02-02 | |
| US010252 | 1987-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63196590A JPS63196590A (ja) | 1988-08-15 |
| JP2533151B2 true JP2533151B2 (ja) | 1996-09-11 |
Family
ID=21744833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63024856A Expired - Lifetime JP2533151B2 (ja) | 1987-02-02 | 1988-02-02 | 抗生物質製造の改良法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0278656B1 (ja) |
| JP (1) | JP2533151B2 (ja) |
| AT (1) | ATE76874T1 (ja) |
| DE (1) | DE3871542T2 (ja) |
| ES (1) | ES2032543T3 (ja) |
| GR (1) | GR3005435T3 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100296810B1 (ko) * | 1993-03-12 | 2001-10-24 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 결정성세프티오퍼유리산 |
| US7842791B2 (en) | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| CN111116611B (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-07 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种注射用头孢他啶粉针制剂的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| CA1236089A (en) * | 1984-06-25 | 1988-05-03 | Perry C. Heath | Ceftazidime |
-
1988
- 1988-02-02 JP JP63024856A patent/JP2533151B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 AT AT88300847T patent/ATE76874T1/de active
- 1988-02-02 DE DE8888300847T patent/DE3871542T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 EP EP88300847A patent/EP0278656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 ES ES198888300847T patent/ES2032543T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-13 GR GR920401755T patent/GR3005435T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63196590A (ja) | 1988-08-15 |
| ES2032543T3 (es) | 1993-02-16 |
| EP0278656A1 (en) | 1988-08-17 |
| GR3005435T3 (ja) | 1993-05-24 |
| ATE76874T1 (de) | 1992-06-15 |
| DE3871542D1 (de) | 1992-07-09 |
| EP0278656B1 (en) | 1992-06-03 |
| DE3871542T2 (de) | 1992-12-24 |
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