DE3885031T2 - Wasserlösliches antibiotisches Präparat und wasserlösliche Salze von Cephem-Verbindungen. - Google Patents

Wasserlösliches antibiotisches Präparat und wasserlösliche Salze von Cephem-Verbindungen.

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DE3885031T2 DE88112910T DE3885031T DE3885031T2 DE 3885031 T2 DE3885031 T2 DE 3885031T2 DE 88112910 T DE88112910 T DE 88112910T DE 3885031 T DE3885031 T DE 3885031T DE 3885031 T2 DE3885031 T2 DE 3885031T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung und Salze neuer Cephem-Verbindungen.
  • Insbesondere betrifft diese Erfindung eine wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung, die Kristalle einer Cephemverbindung und ein pharmazeutisch verträgliches Kohlensäuresalz umfaßt, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Weiterhin betrifft diese Erfindung Salze neuer Cephemverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und eine Verwendung davon.
  • In der Vergangenheit wurden viele der Verbindungen hergestellt, die in den Umfang der folgenden chemischen Formel (II) eingeschlossen sind, zum Beispiel in den europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 0 027 599 und 0 188 255:
  • worin R¹ ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der geeignete(n) Substituent(en) aufweisen kann, und R² (c&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, das mit einer 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Gruppe, die ein quaternäres Stickstoffatom enthält, substituiert ist, die eine Carbamoylgruppe an dem 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Ring aufweisen kann.
  • Die obigen Cephem-Verbindungen selbst und ihre Säureadditionssalze zeigen hohe antibakterielle Wirksamkeit und verhindern das Wachstum eines weiten Spektrums pathogener Bakterien, einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien. Die geringe Löslichkeit der kristallinen Verbindungen in Wasser und die geringe Stabilität der amorphen Festkörper-Verbindungen hat jedoch ihre Entwicklung als injiziierbare Medikamente verhindert.
  • Fortschritte, die Löslichkeit unlöslicher oder schwach löslicher, amphoterer Antibiotika zu verbessern, wurden durch die Erfinder der FR-A-2 124 499 und FR-A-2 445 833 gemacht. Weitere Versuche sind in der US-A-4 161 527 offenbart. Die Ergebnisse davon sind jedoch noch immer unbefriedigend und können nicht bei jeder antibiotischen Verbindung angewendet werden.
  • Um diese Nachteile zu beheben, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensiv geforscht, und als Ergebnis davon fanden sie, daß die Löslichkeit der Kristalle der Cephemverbindung (II) oder ihrer Säureadditionsalze in Wasser durch Herstellung einer Zusammmensetzung der genannten Kristalle mit einem Kohlensäuresalz bemerkenswert verbessert werden kann; das bedeutet, Lösen der Kristalle der Cephemverbindung (II) in Wasser in Gegenwart eines Kohlensäuresalzes.
  • Weiterhin setzten die Erfinder ihr Studium fort und fanden, daß in einer wässrigen Lösung der genannten Zusammensetzungen, Salze der neuen Cephem-Verbindungen, die sich von den Cephem-Verbindungen (II) ableiten, gebildet werden, die in Wasser höher löslich sind.
  • Dementsprechend ist es das erste Ziel der vorliegenden Erfindung, eine wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung bereitzustellen, die Kristalle von Cephem-Verbindungen und ein pharmazeutisch verträgliches Kohlensäuresalz umfaßt.
  • Das zweite Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der obigen antibiotischen Zusammensetzung bereitzustellen.
  • Das dritte Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Salze von wasserlöslichen neuen Cephem-Verbindungen bereitzustellen, die gegen eine Vielzahl pathogener Mikroorganismen wirksam sind.
  • Das vierte Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Salze der neuen Cephem-Verbindungen bereitzustellen.
  • Das fünfte Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Salze der neuen Cephem-Verbindungen enthält.
  • Und das sechste Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verwendung der Salze der neuen Cephem-Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch pathogene Bakterien in Menschen oder Tieren verursacht werden, bereitzustellen.
  • Hinsichtlich der Cephemverbindung (II) und der Salze (I) der neuen Cephem-Verbindungen, die unten erwähnt sind, sind diese so zu verstehen, daß alle genannten Verbindungen das Syn- Isomer, das Anti-Isomer und eine Mischung davon einschließen, wobei das Syn-Isomer davon ein geometrisches Isomer bedeutet, das die Gruppe aufweist, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
  • (worin R¹ wie unten definiert ist) und das Anti-Isomer ein anderes geometrisches Isomer bedeutet, das die Gruppe der Formel:
  • (worin R¹ wie unten definiert ist) aufweist; und in der vorliegenden Erfindung ist das Syn-Isomer bevorzugt.
    • WASSERLÖSLICHE ANTIBIOTISCHE ZUSAMMENSETZUNG
  • Die wasserlöslichen antibiotischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind neu und umfassen Kristalle der Cephem-Verbindungen der folgenden chemischen Formel:
  • worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder Säureadditionsalze davon und ein pharmazeutisch verträgliches Kohlensäuresalz.
  • Im Hinblick auf die Definitionen der Symbole R¹ und R², die in der Cephemverbindung (II) verwendet sind, werden geeignete Beispiele und Illustrationen davon, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang beabsichtigt einzuschließen, im folgenden im Detail erklärt.
  • Der Ausdruck "niedrig" wird verwendet, um eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) zu bedeuten, sofern nichts anderes angezeigt ist.
  • Geeignete aliphatische Kohlenwasserstoffe können einschließen: Einen cyclischen oder acyclischen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie niedrig Alkyl, das geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) einschließen kann, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, tert-Pentyl und Hexyl; bevorzugte weisen 1 bis 4 Kohlenstoffatom(e) auf; niedrig Alkenyl, das geradkettige oder verzweigte mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließt, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Methylallyl, 2- Butenyl, 2-Pentenyl und 5-Hexenyl.
  • Der so definierte aliphatische Kohlenwasserstoffrest kann einen oder mehrere, bevorzugt einen bis zwei geeignete Substituenten aufweisen. (Einen) solche(n) geeignete(n) Substituent(en) (kann) können (ein) konventionelle(r), auf dem Cephalosporingebiet verwendete(r) sein, wie Carboxy, Halogen (z.B. Fluor, Chlor und Brom), Cyano, Amino, Hydroxy.
  • Der Substituent des (niedrig)Alkyls an der 3-Position des Cephalosporinanteils ist eine 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die ein quaternäres Stickstoffatom enthält und eine Carbamoylgruppe aufweisen kann.
  • Ein geeignetes Beispiel der so definierten Gruppe kann Pyridinio, Chinuclidinio oder eine Gruppe der Formel:
  • sein, wovon jede mit Carbamoyl substituiert sein kann.
  • Geeigneter (niedrig)Alkyl-Anteil des Heteronio(niedrig)- alkyls kann geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) wie die oben genannten sein.
  • Geeignetes Säureadditionssalz der Cephemverbindung (II) ist ein konventionelles, nicht giftiges, hemi-, mono- oder di-, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, das durch die Cephemverbindung (II) und eine mono- oder polybasische Säure gebildet wird, und kann einschließen: Ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. Hydrochlorid, Sulfat) oder ein organisches Säureadditionssalz (z.B. Acetat), wovon Hydrochlorid und Sulfat am meisten bevorzugt ist.
  • Die Cephemverbindung (II) oder ein Säureadditionssalz davon kann in Form ihres Hydrates vorliegen.
  • Ein geeignetes Hydrat der Verbindung (II) oder eines Säureadditionssalz davon, das für die Herstellung der wasserlöslichen antibiotischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, kann einschließen: Monohydrat, Dihydrat, usw.; und bevorzugter ist das Dihydrat davon.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch verträgliches Kohlensäuresalz ist Alkalimetallhydrogencarbonat (z .B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), Alkalimetallcarbonat (z .B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Ammoniumcarbonat und Ammoniumhydrogencarbonat.
  • Das Verhältnis des pharmazeutisch verträglichen Kohlensäuresalzes relativ zur Cephemverbindung (II) oder eines Säureadditionssalzes davon ist nicht besonders restriktiv, und es kann jedes ausgewählt werden, das ein leichtes Lösen der Cephemverbindung (II) erlaubt, und keinen nachteiligen Einfluß auf die Patienten ausübt.
  • Das bevorzugte Verhältnis des pharmazeutisch verträglichen Kohlensäuresalzes zur Cephemverbindung (II) oder eines Säureadditionssalzes davon, das abhängig von den Arten der Kohlensäuresalze, der Cephemverbindung (II) und eines Säureadditionssalzes davon ausgewählt wird, beträgt 1:5 bis 10:1 als molares Verhältnis.
  • Insbesondere ist das geeignete Verhältnis des pharmazeutisch verträglichen Kohlensäuresalzes relativ zum Säureadditionssalz der Cephemverbindung (II) so, daß das Verhältnis des pharmazeutisch verträglichen Kohlensäuresalzes zum Säureadditionssalz der Cephemverbindung (II) im wesentlichen innerhalb des Bereichs von 0,5:1 bis 4:1 Äquivalente, bevorzugt 1:1 bis 3:1 Äquivalente, liegt.
  • Daraus ergibt sich, daß die Monosäure-Base, wie Natriumhydrogencarbonat, gewöhnlich in einem Verhältnis von 0,5 bis 4 mol, bevorzugt 1 bis 2 mol pro mol des Monosäureadditionssalzes der Cephemverbindung (II) verwendet wird, für den Fall, daß die Basizität der Säure 1 ist; und weiterhin, daß die Disäure-Base, wie Natriumcarbonat, gewöhnlich innerhalb des Bereichs von 0,25 bis 2 mol, bevorzugt 0,5 bis 1 mol pro mol des Monosäureadditionssalzes der Cephemverbindung (II) angewendet wird, für den Fall, daß die Basizität der Säure 1 ist.
  • Die antibiotischen Zusammensetzungen dieser Erfindung werden durch Mischen der Kristalle der Cephemverbindung (II) oder ihrer Säureadditionssalze mit einem pharmazeutisch verträglichen Kohlensäuresalz durch konventionelle Mittel hergestellt. In diesem Mischverfahren können auch bestimmte andere, bekannte pharmazeutische Additive, einschließlich Lokalanaesthetika, wie Lidocainhydrochlorid und Mepivacainhydrochlorid integriert werden. Die so hergestellte Zusammensetzung wird gewöhnlich aseptisch in Ampullen verpackt.
  • Während die Dosierung des aktiven Bestandteils der wasserlöslichen antibiotischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung abhängig vom Alter und der Verfassung des Patienten variieren wird, erwies sich eine durchschnittliche einfache Dosierung von 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg und 1000 mg der Verbindung (II) auf Basis der wasserfreien Verbindung (II) entsprechend der vorliegenden Erfindung als wirksam in der Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden. Im allgemeinen können zwischen 1 mg/Körper und ca. 6000 mg/Körper und mehr an einem Tag verabreicht werden.
  • In der vorliegenden wasserlöslichen antibiotischen Zusammensetzung ist das Säureadditionssalz der Cephemverbindung (II) als Komponente der vorliegenden wasserlöslichen antibiotischen Zusammensetzung bevorzugt, da die Auflösungsgeschwindigkeit der Zusammensetzung, die das Säureadditionssalz der Cephemverbindung (II) umfaßt, höher als die der Zusammensetzung ist, die die korrespondierende freie Cephemverbindung (II) umfaßt.
  • Die Cephemverbindung (II) oder ein Salz davon und ihre Kristalle können entsprechend der nachfolgend erwähnten Präparate oder der, in den zuvor genannten bekannten europäischen Patentpublikationen beschriebenen Methoden hergestellt werden.
    • SALZE DER NEUEN CEPHEMVERBINDUNG
  • Während ihrer Untersuchung der oben erwähnten wasserlöslichen antibiotischen Zusammensetzung fanden die Erfinder, daß einige Typen von Salzen der neuen Cephemverbindungen, die sich von der Cephemverbindung (II) ableiten, in wässrigen Lösungen der genannten Verbindungen gebildet werden, und als Ergebnis ihrer fortwährenden Untersuchungen waren die Erfinder erfolgreich in der Herstellung wasserlöslicher Salze der neuen Cephemverbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die Salze (I) der neuen Cephemverbindung können wie folgt dargestellt werden:
  • Salze (I) der neuen Cephemverbindung umfassen Kation(en) und Anion der Formel:
  • worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind.
  • Im Hinblick auf die Definitionen der Symbole R¹ und R² können diese durch die gleichen veranschaulicht werden wie die für die Cephemverbindung (II) erwähnten.
  • Die Salze (I) der neuen Cephemverbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das durch das folgende Schema illustriert wird:
  • oder ein Salz davon i) CO&sub2; in Gegenwart einer Base oder ii) Kohlensäuresalz
  • Salze (I) der neuen Cephemverbindungen, die Kation(en) und Anion der Formel umfaßen:
  • worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind.
  • Geeignete(s) Kation(en) (kann) können pharmazeutisch verträgliche(s) Kation(en) sein, wie Alkalimetallkation(en) (z.B. Natriumkation, Kaliumkation), Erdalkalimetallkation(en) (z.B. Calciumkation, Magnesiumkation), Ammoniumion(en), und das am meisten geeignete pharmazeutisch verträgliche Kation ist das Natriumkation.
  • Für den Fall, daß das Kation multivalent ist, bildet es gewöhnlich ein Salz mit einer zur Valenz des Kations äquivalenten Anzahl von Anionen.
  • Weiterhin soll festgehalten werden, daß durch die Gegenwart der zwei Carboxylationen im Molekül als Zielsalz (I) verschiedene Typen von Salzen gebildet werden können. Wenn eines der beiden Carboxylationen ein Salz mit einem Kation bildet, kann das andere Carboxylation ein intramolekulares Salz mit einem Heteronio-Ion von R² bilden.
  • Weiterhin können die beiden Carboxylationen gleichzeitig Salze mit Kationen bilden, und in diesem Fall bildet das Heteronio-Ion mit einem Anion aus der Base ein Salz, die im Verfahren seiner Herstellung verwendet wird.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Zielsalze (I) wird im folgenden im Detail erklärt.
  • Die Zielsalze (I) können durch Reagieren der Verbindungen (II) oder ihrer Salze mit Kohlendioxid in Gegenwart einer Base oder mit Kohlensäuresalz hergestellt werden.
  • Gebräuchliche Salze der Ausgangsverbindung (II) sind konventionelle, pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und können einschließen: Anorganische Salze, zum Beispiel Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz und Kaliumsalz) und Erdalkalimetallsalze (z.B. das Calciumsalz und Magnesiumsalz), Ammoniumsalze; organische Salze, zum Beispiel organische Aminsalze (z.B. das Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Procainsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, N-Methylglucaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tri(hydroxymethylamino)methansalz, Phenylethylbenzylaminsalz, Dibenzylethylendiaminsalz); organische Carbon- oder Sulfonsäuresalze (z.B. das Format, Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat); anorganische Säuresalze (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat); und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren (z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin).
  • Kohlendioxid kann in verschiedenen Zuständen, wie als Trockeneis und Kohlensäuregas zugeführt werden.
  • In dieser Reaktion kann(können) das(die) Kation(en), bereitgestellt durch eine Base bei der Herstellung der Zielsalze (I), pharmazeutisch verträglich(e) sein. Die bevorzugte Base ist ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), ein Erdalkalimetallhydroxid (z .B. Magnesiumdihydroxid, Calciumdihydroxid), die obigen Alkali- oder Erdalkalimetallsalze einer schwachen Säure (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat) oder jede andere Base, die fähig ist, pharmazeutisch verträgliche Kationen zur Verfügung zu stellen.
  • Geeignete Kohlensäuresalze, die in der Reaktion verwendet werden, können die gleichen sein wie die pharmazeutisch verträglichen Kohlensäuresalze für die wasserlöslichen antibiotischen Zusammensetzungen gegebenen.
  • Die Reaktion wird gewöhlich in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder jedem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • Die Zielsalze (I) der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen, die eine hohe antibakterielle Wirksamkeit zeigen, die das Wachstum eines breiten Spektrums pathogener Mikroorganismen, einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien inhibieren und darüber hinaus höhere Löslichkeiten in Wasser als die korrespondierenden freien Aminothiadiazolverbindungen besitzen und sind daher nützlich als antimikrobielle Mittel. Für therapeutische Zwecke können die Salze der vorliegenden Erfindung in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die die genannten Salze als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Exzipienten enthalten, die für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet sind. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form als Kapseln, Tablette, Dragee, Salbe oder Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension oder Emulsion vorliegen. Falls gewünscht, können die obigen Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisierungmittel, Benetzungs- oder Emulgierungsmittel, Puffer und andere gewöhnlich verwendete Additive enthalten, wie Lactose, Magnesiumstearat, Terra Alba, Sucrose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter und Ethylenglykol.
  • Während die Dosierung der Salze vom Alter und der Verfassung des Patienten abhängen wird, erwies sich eine einfache Dosis von 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Salze der vorliegenden Erfindung als wirksam in der Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg /Körper und ca. 6000 mg/Körper oder sogar mehr pro Tag verabreicht werden.
  • Bevorzugte Verkörperungen der Zielsalze (I) und der Cephemverbindung (II) der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
  • Das Kation ist ein Natriumkation;
  • R¹ ist (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl (bevorzugter Methyl, Ethyl oder Propyl) oder (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl (bevorzugter Allyl);
  • R² ist eine Gruppe der Formel:
  • und
  • R³ ist Wasserstoff oder Carbamoyl.
  • Um nun die Nützlichkeit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu zeigen, wurden für die verschiedenen Typen der Zusammensetzungen Auflösungstests durchgeführt. Die Ergebnisse sind im folgenden gezeigt.
  • In den Auflösungstests, Präparaten und Beispielen, die hier unten erwähnt sind,
  • ist "Nujol" ein registriertes Warenzeichen,
  • bedeutet Verbindung A:
  • Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat- Hydrochlorid-Dihydrat (Syn-Isomer),
  • bedeutet Verbindung B:
  • Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acetamido)-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat- Hydrochlorid (Syn-Isomer),
  • bedeutet Verbindung C:
  • Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn- Isomer),
  • bedeutet Verbindung D:
  • Kristalle von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat- Sulfat (Syn-Isomer),
  • bedeutet Verbindung E:
  • Kristalle von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat Syn-Isomer),
  • bedeutet Verbindung F:
  • Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat- Hemisulfat (Syn-Isomer) und
  • bedeutet Verbindung G:
  • Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat- Sulfat (Syn-Isomer).
    • Auflösungstests [Testproben]
  • Die pharmazeutischen Präparate, die entsprechend den Beispielen 1 bis 11 erhalten wurden, die die folgenden Mengen der Verbindungen A bis E und des Kohlensäuresalzes enthalten, wurden als Testproben (1) bis (11) verwendet.
    • Testprobe (1):
  • Verbindung A 50 mg
  • Natriumcarbonat 9,3 mg
    • Testprobe (2):
  • Verbindung A 50 mg
  • Natriumhydrogencarbonat 7,3 mg
    • Testprobe (3):
  • Verbindung A 50 mg
  • Kaliumcarbonat 12 mg
    • Testprobe (4):
  • Verbindung A 50 mg
  • Kaliumhydrogencarbonat 17,4 mg
    • Testprobe (5):
  • Verbindung A 50 mg
  • Natriumhydrogencarbonat 14,6 mg
    • Testprobe (6):
  • Verbindung A 50 mg
  • Ammoniumcarbonat 18,9 mg
    • Testprobe (7):
  • Verbindung A 50 mg
  • Ammoniumhydrogencarbonat 13,8 mg
    • Testprobe (8):
  • Verbindung B 50 mg
  • Natriumcarbonat 11,9 mg
    • Testprobe (9):
  • Verbindung C 50 mg
  • Natriumhydrogencarbonat 8,4 mg
    • Testprobe (10):
  • Verbindung D 50 mg
  • Natriumhydrogencarbonat 22 mg
    • Testprobe (11):
  • Verbindung E 50 mg
  • Natriumhydrogencarbonat 8,8 mg
  • Zum Vergleich wurden die folgenden Referenzproben ebenfalls getestet.
    • Referenzprobe (1):
  • Verbindung C 50 mg
    • Referenzprobe (2):
  • Verbindung B 50 mg
    • Referenzprobe (3):
  • Verbindung E 50 mg
    • Referenzprobe (4):
  • Verbindung D 50 mg
    • [Testmethode]
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit der Testproben wurde nach Zugabe von destilliertem Wasser zu den genannten Testproben bei Raumtemperatur beobachtet.
  • Die Konzentrationen (m/v) der Cephemverbindung (II) in den aufgelösten Testproben sind in Klammern dargestellt. Tabelle 1 Volumen destilliertes Wasser (ml) Auflösungsgeschwindigkeit (Konzentration) Testprobe ≤1 Minute (20 % m/v) Testprobe Referenzprobe ≤1 Minute (100 % m/v) ≤1 Minute (20 % m/v) ≤einige Stunden (20 % m/v) schwach löslich Bemerkung: *1: Die maximale Konzentration dieser Probe in Wasser gelöst betrug 4,07 % (m/v). *2: Die maximale Konzentration dieser Probe in Wasser gelöst betrug 8,28 % (m/v). Tabelle 2 Volumen destilliertes Wasser (ml) Auflösungsgeschwindigkeit (Konzentration) Testprobe Referenzprobe ≤1 Minute (20 % m/v) ≤einige Stunden (20 %m/v) schwach löslich Bemerkung: *3: Die maximale Konzentration dieser Probe in Wasser gelöst betrug 2 % (m/v) *4: Die maximale Konzentration dieser Probe in Wasser gelöst betrug 10 % (m/v)
  • Und um die Nützlichkeit der Salze (I) der neuen Cephemverbindungen zu zeigen, werden weiterhin hinsichtlich eines repräsentativen Salzes dieser Erfindung, die Testdaten der in vitro antibakteriellen Aktivität im folgenden gezeigt.
    • Testsalz
  • Natrium 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-carboxylatoamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (Syn-Isomer).
    • Testmethode
  • Die in vitro antibakterielle Aktivität wurde durch die zweifach-Agardilutionsmethode, wie unten beschrieben, bestimmt.
  • Eine Platinöse voll einer Übernachtkultur eines Teststammes in Trypticase-Soja-Nährbrühe (10&sup6; lebende Zellen pro ml) wurde auf Herz-Infusions-Agar (HI-Agar) abgestrichen, das abgestufte Konzentrationen des Testsalzes enthielt, und die minimale Inhibierungs-Konzentration (MIC) wurden in Werten von ug/ml ausgedrückt, nach 20-stündiger Inkubation bei 37ºC. Testresultat MIC (ug/ml) Teststämme Testsalz P. aeruginosa 26
  • Die folgenden Präparate und Beispiele dienen dem Zweck der Illustration der vorliegenden Erfindung.
    • Präparat 1
  • Zu einer Lösung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (2,75 g) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (40 ml) und Wasser (20 ml) wurde Kaliumcyanat (2,65 g) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt und bei 50ºC für 40 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in eine 50%-ige wässrige Lösung aus Kaliumhydroxid gegossen. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, um 4-Carbamoyl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan (898,5 mg) zu ergeben.
  • Smp.: = 125 bis 130ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.50-2.30 (4H, m), 2.90-3.40 (6H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.73 (2H, m)
  • Masse m/z 169 (M&spplus;)
    • Präparat 2
  • 1) Zu einer gemischten Lösung von Dichlormethan (1000 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) wurden 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(methoxyimino)acetylchlorid (Syn-Isomer) (64 g) und 7- Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester- Hydrochlorid (100 g) bei -15ºC gegeben. Die Mischung wurde bei -15ºC für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eisgekühltes Wasser gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, um 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (Syn-Isomer) (130,5 g) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.2-3.8 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.00 (1H, s), 7.20-7.70 (10H, m), 8.17 (2H, s), 9.70 (1H, d, J=8Hz)
  • 2) Zu einer Lösung von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (Syn-Isomer) (3 g) in Dichlormethan (6 ml) und Anisol (3 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (6 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde für zwei Stunden bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde in eine abgekühlte Mischung aus Diisopropylether und n-Hexan (1:1, V/V) gegossen. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure- Trifluoracetat (Syn-Isomer) (2,50 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) = 1770, 1630, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.63 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8.10 (2H, breit s), 9.55 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 3
  • Zu einer Lösung von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure- Triflouracetat (Syn-Isomer) (1,03 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 4-Carbamoyl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan (800 mg) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde für 20 Minuten bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (150 ml) gegossen. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Festkörper wurde in Wasser (50 ml) gelöst und auf nichtionischem Adsorptionsharz "Diaion HP- 20" (Warenzeichen, Hersteller; Mitsubishi Chemical Industries) (40 ml) chromatographiert, wobei mit 5 %-igem Isopropylalkohol in Wasser eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[4-carbamoyl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-1-ylio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn- Isomer) (359 mg) zu ergeben.
  • Smp.: 140ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.70-4.50 (17H, m), 3.92 (3H, s), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.50-6.10 (3H, m), 8.10 (2H, s), 9.50 (1H, d, J=8Hz)
  • Masse: m/z 566 (M&spplus;)
    • Präparat 4
  • Zu einer Lösung von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[4-carbamoyl-1,4-diazabicyclo- [3.2.2]nonan-1-ylio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (8,03 g) in Wasser (8,03 ml) wurde 2 n Schwefelsäure (8,03 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde für eine Stunde stehengelassen. Die farblosen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, um 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[4-carbamoyl-1,4-diazabicyclo- [3.2.2]nonan-1-ylio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Sulfat (Syn- Isomer) (6,18 g) als farblose Kristalle zu ergeben.
  • Smp.: 180ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1795, 1645, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) = 2.05-2.70 (4H, m), 3.30-4.40 (13H, m), 4.10 (3H, s), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz)
    • Präparat 5
  • Die Kristalle der folgenden Verbindung wurden in ähnlicher Weise wie bei Präparat 4 erhalten.
  • 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-carbamoyl-1-chinuclidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Sulfat (Syn-Isomer)
  • Smp. : 170-175ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1800, 1660, 1620, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.70-2.40 (6H, m), 3.00-4.80 (10H, m), 3.95 (3H, s), 5.28 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.0-7.5 (2H, m), 8.13 (2H, s), 9.60 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 6
  • 1) Zu einer Suspension von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (6,87 g) in Wasser (200 ml) wurde 1 n Salzsäure (17,5 ml) bei Raumtemperatur gegeben.
  • Die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet, um ein farbloses Pulver (6,4 g) zu ergeben. Das Pulver wurde in Wasser (6,4 ml) gelöst, und die Lösung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser und Ethanol gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, um eine Mischung farbloser Kristalle von Anhydrid und Dihydrat von 7- [2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3- (1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (Syn- Isomer) (2,10 g) zu ergeben.
  • Smp.: = 175 ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755, 1705, 1655, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.37, 3.60 (2H, ABq, J=18Hz), 4.63 (2H, m), 5.00-5.27 (3H, m), 5.40 (1H, m), 5.60 (2H, m), 5.70-6.20 (2H, m), 8.00-8.40 (4H, m), 8.67 (1H, t, J=8Hz), 9.10 (1H, d, J=5Hz), 9.60 (1H, d, J=8Hz)
  • Elementaranalyse gefunden: C, 43.13; H, 3.88; N, 17.76; S, 11.85; Cl, 6.25;
  • 2) Die Mischung der Kristalle von Anhydrid und Dihydrat von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]- 3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (Syn- Isomer) (2 g) wurde für drei Tage über gesättigtem wässrigem Kaliumnitrat stehengelassen, um Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid-Dihydrat (Syn- Isomer) (2,07 g) zu ergeben.
  • Smp.: 175 ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1755, 1705, 1655, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.37, 3.60 (2H, ABq, J=18Hz), 4.63 (2H, m), 5.00-5.27 (3H, m), 5.40 (1H, m), 5.60 (2H, m), 5.70-6.20 (2H, m), 8.00-8.40 (4H, m), 8.67 (1H, t, J=8Hz), 9.10 (1H, d, J=5Hz), 9.60 (1H, d, J=8Hz)
  • Wassergehalt: 6,69 % (Karl-Fischer-Methode)
    • Präparat 7
  • Eine Lösung von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (2 g) in 2 n Schwefelsäure (2,1 ml) wurde gefriergetrocknet, um ein Pulver zu ergeben. Das Pulver wurde in Wasser (2,41 ml) gelöst, und die Lösung wurde für 12 Stunden bei 5 ºC stehengelassen.
  • Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet, um farblose Kristalle von 7-[2-(5- Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1- pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Sulfat (Syn-Isomer) (0,65 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1788, 1640, 1538 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 8.98 (2H, d7 J=6Hz), 8.63 (1H, t, J=7Hz), 8.14 (2H, t, J=6Hz), 5.96 (1H, d, J=5Hz), 5.89-5.32 (2H, dd, J=15Hz), 5.34 (1H, d, J=5Hz), 4.08 (3H, s), 3.86-3.38 (2H, dd, J=18Hz)
    • Präparat 8
  • Die Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat-Hydrochlorid-Dihydrat (Syn-Isomer) (10 g) wurden über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, um Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat- Hydrochlorid (Syn-Isomer) (9,4 g) zu ergeben.
  • Smp.: 175 ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3400, 3275, 3175, 2200, 1790, 1700, 1660, 1025, 1015 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.47 (2H, m), 4.63 (2H, m), 5.00-5.27 (3H, m), 5.40 (1H, m), 5.60 (2H, m), 5.70-6.20 (2H, m), 8.00-8.40 (4H, m), 8.67 (1H, t, J=8Hz), 9.10 (1H, d, J=5Hz), 9.60 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 9
  • Die Kristalle von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- propyloxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat-Hydochlorid-Dihydrat (Syn-Isomer) wurden in ähnlicher Weise wie die von Präparat 6 erhalten.
  • IR (Nujol) : 1760, 1705, 1660, 1615, 1590, 1540, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-NaOD, δ) : 0.90 (3H, t, J=8Hz), 1.70 (2H, m), 3.17, 3.63 (2H, ABq, J=18Hz), 4.20 (2H, t, J=8Hz), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.28, 5.55 (2H, ABq, J=15Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 8.00 (2H, t, J=7Hz), 8.50 (1H, t, J=7Hz), 8.90 (2H, d, J=7Hz)
  • Wassergehalt= 7,94 % (Karl-Fischer-Methode)
    • Präparat 10
  • 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (9,1 g) wurde mit Wasser (18 ml) gelöst. Die Lösung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, um farblose Kristalle der obigen Verbindung zu ergeben.
  • Smp.: 205-210 ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1795, 1660, 1640, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;-D&sub2;O, δ) : 3.02, 3.46 (2H, J=18Hz), 4.62 (2H, m), 5.06 (1H, d, J=5Hz), 5.10-5.50 (4H, m), 5.71 (1H, d, J=5Hz), 5.80-6.00 (1H, m), 7.94 (2H, t, J=6Hz), 8.44 (1H, t, J=6Hz), 8.90 (1H, d, J=6Hz)
    • Präparat 11
  • 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (2 g) wurde in Wasser (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde für 1 Stunde im Kühlschrank stehengelassen, um farblose Nadeln zu ergeben. Filtration und Waschen mit Aceton gefolgt von Ether ergab Kristalle der obigen Verbindung.
  • IR (Nujol) : 1780, 1670, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;-D&sub2;O, δ) : 9.30 (2H, d, J=6Hz), 8.61 (1H, t, J=7Hz), 8.14 (2H, t, J=7Hz), 5.80-5.53 (2H, m), 5.30-5.03 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.67-2.97 (2H, dd, J=17Hz)
    • Präparat 12
  • 1) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (4 g) wurde in 0,2 n Schwefelsäure (40 ml) gelöst. Die Mischung wurde gefriergetrocknet, um 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3- cephem-4-carboxylat-Hemisulfat (Syn-Isomer) (4,1 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1770, 1640, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ ) : 3.20, 3.50 (2H, ABq, J=18 Hz) , 4.60 (2H, m), 5.00-5.60 (4H, m), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.70-6.10 (1H, m), 5.77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8.00-8.30 (4H, m), 8.60 (1H, t, J=7Hz), 9.15 (2H, d, J=7Hz) , 9.55 (1H, d, J=8Hz)
  • 2) Die Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat-Hemisulfat (Syn-Isomer) wurden in ähnlicher Weise wie die von Präparat 10 erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;,δ ) : 3.20, 3.50 (2H, ABq, J=18 Hz), 4.60 (2H, m), 5.00-5.60 (4H, m), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.70-6.10 (1H, m), 5.77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) 8.00-8.30 (4H, m), 8.60 (1H, t, J=7Hz) , 9.15 (2H, d, J=7Hz), 9.55 (1H, d, J=8Hz)
  • 3) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (5 g) wurde in 1 m Schwefelsäure (5 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Isopropylalkohol (50 ml) wurde zur Mischung gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, um Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hemisulfat (Solvat mit 1/2 Isopropylalkohol) (Syn-Isomer) (5 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1775, 1640, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;,δ ) : 1.15 (3H, d, J=6Hz), 3.23, 3.70 (2H, ABq, J=18 Hz), 4.00 (0.5H, m), 4.70 (2H, m), 5.00-5.50 (5H, m), 5.50-6.20 (2H, m), 8.07 (2H, t, J=7Hz) , 8.57 (1H, t, J=8Hz),8.93 (2H, d, J=7Hz) (1H, d, J=Hz),
    • Präparat 13
  • 1) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (4 g) wurde in 0,4 n Schwefelsäure (40 ml) gelöst. Die Mischung wurde gefriergetrocknet, um 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-sulfat (Syn-Isomer) (4,20 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1770, 1640, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;,δ ) : 3.20, 3.50 (2H, ABq, J=18 Hz), 4.60 (2H, m), 5.00-5.60 (4H, m), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.70-6.10 (1H, m), 5.77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8.00-8.30 (4H, m), 8.60 (1H, t, J=7Hz) , 9.15 (2H, d, J=7Hz), 9.55 (1H, d, J=8Hz)
  • 2) Die Kristalle von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (Syn-Isomer) wurden in ähnlicher Weise wie die von Präparat 10 erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;,δ ) : 3.20, 3.50 (2H, ABq, J=18 Hz), 4.60 (2H, m), 5.00-5.60 (4H, m), 5.10 (1H, dd J=5Hz), 5.70-6.10 (1H, m), 5.77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8.00-8.30 (4H, m), 8.60 (1H, t, J=7Hz), 9.15 (2H, d, J=7Hz) , 9.55 (1H, d, J=8Hz)
    • Präparat 14
  • 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (4 g) wurde in 0,2 n Salzsäure (40 ml) gelöst. Die Mischung wurde gefriergetrocknet, um 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (Syn-Isomer) (4,0 g) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;,δ ): 3.30, 3.63 (2H, ABq, J=18 Hz), 4.60 (2H, m), 4.70-5.70 (8H, m), 5.70-6.10 (1H, m), 8.00-8.40 (4H, m), 8.60 (1H, t, J=7Hz), 9.20 (2H, d, J=6Hz), 9.60 (1H, d, J=8Hz) Zubereitungen wässriger wasserlöslicher antibiotischer Zusammensetzungen Beispiel 1 Komponenten mol-Äquivalent Verbindung A Natriumcarbonat
  • Die oben erwähnten Komponenten wurden aseptisch vermischt, und die aseptische Mischung wurde in eine sterilisierte trockene Ampulle gefüllt, um die pharmazeutische Zubereitung zur Injektion zu ergeben.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen zur Injektion, die die folgenden Komponenten umfassen, wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 1 erhalten. Beispiel Komponenten mol-Äquivalent Verbindung Natriumhydrogencarbonat Kaliumcarbonat Kaliumhydrogencarbonat Ammoniumcarbonat Ammoniumhydrogencarbonat Natriumcarbonat Verbindung Natriumhydrogencarbonat Beispiel Komponenten mol-Äquivalent
    • Zubereitungen der Salze der neuen Cephem-Verbindung Beispiel 14
  • Zu einer Lösung von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (Syn-Isomer) (1,15 g) in 50 %-igem wässrigen Aceton (9,2 ml) wurde bei Raumtemperatur Natriumhydrogencarbonat (193 mg) und Trockeneis (4,4 g) gegeben. Die Mischung wurde in einer verschlossenen Röhre für 5 Stunden gerührt. Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende Lösung wurde auf nichtionischem Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen, Hersteller: Mitsubishi Chemical Industries) chromatographiert, wobei mit Wasser eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurde gesammelt und gefriergetrocknet, um Natrium 7-[2- Allyloxyimino-2-(5-carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (500 mg) zu ergeben.
  • IR (Nujol) : 3500-3100, 1765, 1660, 1610, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 4.6 (2H, m), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.2 (2H, m), 5.33 and 5.53 (2H, ABq, J=12Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5.8-6.2 (1H, m), 8.10 (2H, t, J=6Hz), 8.55 (1H, m), 9.40 (3H, m), 10.1 (1H, breit s)
  • FAB-Masse: m/z 569 (M + 1) Beispiel 15
  • Natrium 7-[2-(5-Carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[4-carbamoyl-1,4-diazabicycl [3.2.2]- nonan-1-ylio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (463 mg) wurde erhalten durch Reagieren von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[4-carbamoyl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-1-ylio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Sulfat (Syn-Isomer) (1 g) mit Natriumhydrogencarbonat (379 mg) und Trockeneis (4 g) entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Beispiel 14.
  • Smp.: = 140 ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1770, 1660, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.0-2.6 (4H, m), 2.8-3.20 (1H, m), 3.25-4.25 (12H, m), 4.10 (3H, s), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, d, J=5Hz)
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.80-2.30 (4H, m), 2.70-4.40 (13H, m), 3.92 (3H, s), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.70 (1H, m), 6.12 (2H, m), 9.50 (1H, m), 9.90 (1H, s) Beispiel 16
  • Natrium 7-[2-(5-Carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (550 mg) wurde erhalten durch Reagieren von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (2,09 g) mit Natriumhydrogencarbonat (1,11 g) und Trockeneis (8,36 g) entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Beispiel 14.
  • IR (Nujol) = 1755 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) = 9.78 (1H, s), 9.47 (2H, d, J=6Hz), 8.59 (1H, t, J=7Hz), 8.16 (2H, t, J=6Hz), 5.82-5.03 (3H, m), 5.06 (1H, d, J=7Hz) , 3.86 (3H, s), 3.63-2.92 (2H, dd, J=18Hz) Beispiel 17
  • Zu einer Mischung von 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid-Dihydrat (Syn-Isomer) (50 mg) und Natriumhydrogencarbonat (14,6 mg) wurde bei Raumtemperatur Wasser (0,25 ml) gegeben. Kohlendioxid entwickelt sich und die Mischung wurde homogen.
  • Die Lösung wurde der Hochdruckflüssigchromatographie unterworfen. Die Elution wurde unter Verwendung einer Kolonne (4 mm Durchmesser x 25 cm) mit "Lichrosorb RP-18" (Warenzeichen, Hersteller; Merk & Co) als Träger und einer Mischung von Acetonitril und 16,4-millimolarem Phosphatpuffer (pH 7) (1:9 V/V) als mobile Phase bei einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute durchgeführt.
  • Natrium 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-carboxylatoamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (Syn-Isomer) wurde durch Überwachung mit einem UV- Detektor bei 254 nm aufgefunden. Beispiel 18
  • Natrium 7-[2-(5-Carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn- Isomer) wurde hergestellt durch Reagieren von 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thia-diazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-sulfat (Syn-Isomer) (50 mg) und Natriumhydrogencarbonat (22 mg) und entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Beispiel 17 aufgefunden. Beispiel 19
  • Natrium 7-[2-(5-Carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- propyloxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (141,5 mg) wurde erhalten durch Reagieren von 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propyloxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid-Dihydrat (Syn-Isomer) (100 mg) und Natriumhydrogencarbonat (29 mg) entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Beispiel 17.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) = 0.87 (3H, t, J=8Hz), 1.63 (2H, m), 3.04, 3.56 (2H, ABq, J=17Hz), 4.02 (2H, t, J=6Hz), 5.05 (1H, d, J=5Hz), 5.17, 5.68 (2H, ABq, J=13Hz), 8.10 (3H, m), 8.53 (1H, t, J=8Hz) , 9.40 (2H, m), 9.83 (1H, s) Beispiel 20
  • Zu einer Suspension von Kristallen von 7-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-carbamoyl- 1-chinuclidinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Sulfat (Syn-Isomer) (500 mg) in 50%-igem wässrigen Aceton (4 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (323 mg) bei Raumtemperatur gegeben. Kohlensäuregas wurde für 4 Stunden durch die Mischung geleitet und es wurde mit Wasser verdunnt. Die resultierende Mischung wurde auf nichtionischem Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (50 ml) chromatographiert, wobei mit Wasser eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, um Natrium 7-[2-(5-Carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-carbamoyl-1-chinuclidinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat (Syn-Isomer) (239,6 mg) zu ergeben.
  • IR (Nujol) = 1765, 1650, 1610, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.70-2.20 (6H, m), 3.0-4.0 (10H, m), 3.90 (3H, s), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.67 (1H, m), 7.00-7.50 (2H, m), 9.25-9.65 (1H, m), 9.98 (1H, s) Beispiel 21
  • Natrium 7-[2-(5-Carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- allyloxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) wurde hergestellt durch Reagieren von 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3- (1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hemisulfat (Syn-Isomer) (50 mg) und Natriumhydrogencarbonat (15,3 mg) und entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Beispiel 17 aufgefunden. Beispiel 22
  • Natrium 7-[2-(5-Carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- allyloxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) wurde hergestellt durch Reagieren von 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3- (1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Sulfat (Syn-Isomer) (50 mg) und Natriumhydrogencarbonat (21 mg) und entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Beispiel 17 aufgefunden. Beispiel 23
  • Natrium 7-[2-(5-Carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- allyloxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) wurde hergestellt durch Reagieren von 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3- (1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (Syn- Isomer) (50 mg) und Natriumhydrogencarbonat (15,6 mg) und entsprechend einer ähnlichen Weise wie bei Beispiel 17 aufgefunden.

Claims (19)

1. Wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung, die Kristalle einer Cephemverbindung der folgenden Formel:
worin R¹ ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der geeignete(n) Substituent(en) aufweisen kann, und R² (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, das mit einer 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Gruppe, die ein quaternäres Stickstoffatom enthält, substituiert ist, die eine Carbamoylgruppe an dem 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Ring aufweisen kann, oder ein Säureadditionssalz davon und ein pharmazeutisch verträgliches Kohlensäuresalz umfaßt.
2. Wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Cephemverbindung in Form ihres Säureadditionssalzes vorliegt.
3. Wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Verhältnis des Säureadditionssalzes der Cephemverbindung zum Kohlensäuresalz 1:0,5 bis 1:4 Äquivalente beträgt.
4. Wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Verhältnis des Säureadditionssalzes der Cephemverbindung zum Kohlensäuresalz 1:1 bis 1:3 Äquivalente beträgt.
5. Wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin R¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl ist, R² 1- Pyridiniomethyl ist und das pharmazeutisch verträgliche Kohlensäuresalz Alkalimetallhydrogencarbonat oder Alkalimetallcarbonat ist.
6. Wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin R¹ Allyl oder Propyl ist.
7. Wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Säureadditionssalz der Cephemverbindung 7- [2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3- (1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (Syn- Isomer) oder sein Dihydrat ist.
8. Wasserlösliche antibiotische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Alkalimetallhydrogencarbonat Natriumhydrogencarbonat ist, und das Verhältnis des Säureadditionssalzes der Cephemverbindung zum Natriumhydrogencarbonat 1:1 äquivalent ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen antibiotischen Zusammensetzung, welches das Zusammenmischen von Kristallen der Cephemverbindung der folgenden Formel:
worin R¹ und R² jeweils wie im Anspruch 1 definiert sind, oder eines Säureadditionssalzes davon und einem pharmazeutisch verträglichen Kohlensäuresalz umfaßt.
10. Salz, welches Kation(en) und Anion der folgenden Formel umfaßt::
worin R¹ ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der geeignete(n) Substituent(en) aufweisen kann, und R² (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, das mit einer 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Gruppe, die ein quaternäres Stickstoffatom enthält, substituiert ist, die eine Carbamoylgruppe an dem 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Ring aufweisen kann.
11. Salz nach Anspruch 10, worin das Anion durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R¹ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl ist, und R² 1-Pyridiniomethyl, Chinuclidiniomethyl oder eine Gruppe der Formel:
ist, wovon jede mit Carbamoyl substituiert sein kann.
12. Salz nach Anspruch 11, worin R² 1-Pyridiniomethyl und das Kation ein Alkalimetall ist.
13. Salz nach Anspruch 12, das Natrium 7-[2-Allyloxyimino- 2-(5-carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(1- pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) ist.
14. Salz nach Anspruch 12, das Natrium 7-[2-(5-Carboxylatoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propyloxyiminoacetamido]-3-(1- pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) ist.
15. Verfahren zur Herstellung eines Salzes, das Kation(en) und Anion umfaßt, der Formel:
worin R¹ ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der geeignete(n) Substituent(en) aufweisen kann, und R² (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, das mit einer 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Gruppe, die ein quaternäres Stickstoffatom enthält, substituiert ist, die eine Carbamoylgruppe an dem 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Ring aufweisen kann, welches das Reagieren einer Cephemverbindung der Formel:
worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit Kohlendioxyd in Gegenwart einer Base oder mit einem Kohlensäuresalz umfaßt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Salz nach Anspruch 10 in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht giftigen, Träger oder Exzipienten umfaßt.
17. Verwendung eines Salzes nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention infektiöser Krankheiten.
18. Salz nach Anspruch 10 zur Verwendung als Medikament.
19. Salz nach Anspruch 10 zur Verwendung in der Behandlung oder Prävention infektiöser Krankheiten.
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