DE3037104C2 - Kristallines Bishydrochlorid von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oximino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat - Google Patents

Kristallines Bishydrochlorid von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oximino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat

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DE3037104C2 DE3037104A DE3037104A DE3037104C2 DE 3037104 C2 DE3037104 C2 DE 3037104C2 DE 3037104 A DE3037104 A DE 3037104A DE 3037104 A DE3037104 A DE 3037104A DE 3037104 C2 DE3037104 C2 DE 3037104C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein kristallines Bishydrochlorid von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(l-pyridiniumrnethyl)ceph-3-ern-4-carboxylat der Formel
NH2
CH3
Für diese Verbindung, auf die verschiedentlich als »Ceftazidim« und »GR 20 263« Bezug genommen wird, wurde gefunden, daß diese ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum besitzt und insbesondere eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber gramnegativen Organismen einschließlich zahlreicherjS-Lactamase-bildender gramnegativer Stämme, wie in der LU 81319 beschrieben wird. Die Verbindung besitzt eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber normalerweise mit jS-Lactam-Antibiotika schwierig zu bekämpfenden Organismen, wie indolpositiven Proteus-, Serratia-, Providence- und insbesondere Pseudomonas-Organismen, und ihre antibakteriellen Eigenschaften werden nicht durch das menschliche Serum beeinträchtigt. Überdies ist die Wirkung verstärkter Jnocula gegen die Verbindung niedrig, und die Verbindung wirkt rasch bei Konzentrationen nahe der minimalen inhibierenden Konzentrationen bakterizid. Sie wird gut in den Körpern kleiner Nagetiere verteilt, wodurch sich brauchbare therapeutische Spiegel nach der subkutanen Injektion ergeben. Es wurden experimenteile Infektionen bei der Maus mit gramnegativen Bakterien erfolgreich unter Verwendung der Verbindung behandelt, und insbesondere wurde ein ausgezeichneter Schutz gegen Pseudomonas aeruginosa-Stämme, einem Organismus, der normalerweise einer Behandlung mit Cephalosporin-Antibiotika nicht zugänglich ist, erzielt. Dieser Schutz war vergleichbar mit der Behandlung mit einem Aminoglycosid wie Amikazin. Die Tests mit der Verbindung hinsichtlich der akuten Toxizität bei der Maus ergaben LDs0-WeHe von höher als 6 g/kg. Es wurde keine Nephrotoxizität bei Ratten bei Dosen von 2,0 g/kg beobachtet. Bei Untersuchungen am Menschen zeigte die Verbindung gute pharmakokinetische Eigenschaften unter Erzielung hoher und lang anhaltender Serumspiegel nach der Injektion. Die lange Serumhalbwertszeit legt nahe, daß weniger häufige Dosierungen für weniger ernsthafte Infektionen erforderlich sein könnten. Frühe klinische Ergebnisse legen r/he, daß die Verbindung in der klinischen Praxis ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften hervorruft, wie sie in vitrc und bei Tierexperimenten gezeigt worden sind.
Die LU 81 319 beschreibt auch Solvate und nicht-toxische Salze, z. B. Salze mit Basen und Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Cephalosporin-Verbindung.
Die LU 81319 beschreibt unter anderem ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Cephalosporin-Verbindung (I) sowie von deren Solvaten und nicht-toxischen Salzen, das umfaßt: die Acylierung einer Verbindung der Formel
H2NJ\ , _
cooe
vorzugsweise als Bishydrochloridsäureadditionssalz, mit einer Säure der Formel R1
40 \
C COOH
Il
N CH3
O —C COOR2
CH3
(worin R1 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe bedeutet; und R2 eine carboxylblockierende Gruppe darstellt) oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel;
wonach sich die folgenden Reaktionen anschließen können:
i) Entfernung irgendeiner Aminoschutzgruppe und der carboxylblockierenden Gruppe R2 und gewünschten-
falls
ii) die Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz.
Die gewünschte Verbindung der vorstehenden Formel (I) und ihr Bishydroehloridsalz der LU 81319 wurden als amorphe Feststoffe erhalten, und ihre Stabilität war insbesondere bei erhöhten Temperaturen nicht besonders zufriedenstellend.
Es wurde nun gefunden, daß das (6,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamidolO-il-pyridiniummethyOceph-S-em^-carboxylat-GJ-bishydrochlorid ir. vorteilhafter Weise in kristalliner Form hergestellt und isoliert werden kann.
Die kristalline Forn Jer Bishydrochlorid-Verbindung besitzt eine allgemein überlegene Qualität hinsichtlich ihrer Reinheit und Stabilität. Insbesondere wurde für die neue Hydrochloridform gefunden, daß sie eine gut definierte kristalline Struktur besitzt und daß sie. selbst wenn sie während einer längeren Zeitdauer bei einer
Temperatur von 500C gelagert wird, bemerkenswert stabil ist. Diese Eigenschaften machen sie für die pharmazeutische Verwendung sowie fur die Herstellung anderer aktiver Cephalosporin-Verbindungen wertvoll.
Es wurde gefunden, daß das neue kristalline Bishydrochloridsalz der vorstehenden Cephalosporin-Verbindung unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden kann. Beispielsweise wurde gefunden, daß das gewünschte Bishydrochlorid durch Kristallisation aus einem geeigneten Medium, beispielsweise ein Aceton und Ameisensäure umfassendes Medium, hergestellt werden kann. Es wurde auch gefunden, daß es möglich ist, das kristalline Bishydrochlorid aus zahlreichen Medien umzukristallisieren. Beispiele für andere Medien für die Kristallisation oder Umkristallisation umfassen industriellen Brennspiritus oder denaturierten Spiritus und Mischungen von Methanol, n-Propanol und Diisopropyläther.
ίο Die Kristallisation des Dihydrochlorids wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 35°C, geeigneterweise bei etwa 20°C, durchgeführt, woran sich eine Stufe des Abkühlens auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 15°C zur Erhöhung der Kristallausbeute anschließt.
Nach dem Ausfällen kann das kristalline Bishydrochloridprodukt durch Filtrieren gewonnen, gewaschen und in üblicher Weise getrocknet werden.
Das Bishydrochloridsalz für die Verwendung zur Herstellung des neuen erfindungsgemäßen kristallinen Bishydrochlorids kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das in der vorstehenden LU 81 319 beschrieben wird, nämlich durch ein Verfahren, das die vorstehend erwähnte Methode umfaßt.
Das neue erfindungsgemäße Bishydrochlorid wurde Röntgenbeugunaspulveruntersuchungen unterzogen. Man verwendete das Produkt des folgenden Beispiels 2, um eine Fotografie einer Debye-Scherrer-Pulverbeugung durch 12stündiges Aussetzen einer CoKt^Strahlung und eine zweite Fotografie durch 3stündiges Aussetzen einer CuKc-Strahlung zu erhalten. Die Intensitäten der Linien wurden gegen Standard-Werte verglichen, um die relativen Intensitäten der folgenden Tabelle zu erhalten:
Tabelle
Das neue erfindungsgemäße Salz wurde auch durch sein Infrarotspektrum charakterisiert. Man erhielt das Infrarotspektrum des Produkts des nachfolgenden Beispiels 2 in Nujol, und dieses wird in der beigefügten Zeichnung wiedergegeben.
Das erfindungsgemäße kristalline Bishydrochlorid kann bei der Herstellung eines kristallinen Pentahydrats der Verbindung der Formel I durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Base zu einer wäßrigen Lösung des Bishydrochlorids bis zu einem pH von 3,3 bis 4,0, vorzugsweise etwa 3,7, hergestellt werden. Für das sich ergebende Pentahydrat wurde auch gefunden, daß es eine gut definierte kristalline Struktur besitzt Dieses Pentahydrat erwies sich selbst bei einer Lagerung bei einer Temperatur von 500C während einer ausgedehnten Zeitdauer als bemerkenswert stabil. Das Pentahydrat zeigt die antibiotischen Eigenschaften der vorstehenden Verbindung (I) und findet als Antibiotikum in ähnlicher Weise Verwendung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung des erfindungsgemäßen Bishydrochlorids.
»<i«-Wert Relative Intensität »(/«-wert Relative Intensität
(A) VW (A) VW
10,6 93 2,76 12
7,9 22 2,73 10
6,6 30 2,65 15
6,4 10 2,59 5
5,65 45 2,53 3
5,43 Ϊ5 2,48 7
5,07 10 2,43 10
4,90 10 2,39 Spur
4,70 12 2,35 7
4,54 10 2,-26 10
4,25 100 2,24 Spur
4,12 30 2,19 4
3,97 30 diffus 2,11 2
3,89 65 2,09 4
3,82 25 2,06 2
3,75 35 2,03 2
3,60 35 1,963 2
3,51 35 1,919 2
3,34 10 diffus 1,886 1
3,26 18 diffus 1,870 1
3,07 25 1,836 1
2,95 22 1,812 1
2,87 5 1,776 1
2,81 10 1,748 1
Die protonenmagnetischen Resonanzspektren (PMR) wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale stimmen ,,
mit den Zuordnungen überein, die Kupplungskonstanten, J, werden in Hz angegeben, wobei die Zeichen nicht ''
bestimmt werden: s = Singulett, t = Triplett, d = Dublett, dd = doppeltes Dublett, m = Multiplett und 'v
ABq = AB Quartett. V;
Sämtliche der folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 5 f)
2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat-bishydrochlorid. !;.,
Beispiel 1 i$
/% Man gab unter Rühren 84 ml Ameisensäure zu 41,8 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-t-but- ίο ψ,
oxycarbonyIprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-N,N-dimethyl- ;}'
formamidsolvat, wobei eine Wasserkühlung angewandt wurde, um die Temperatur unterhalb 280C zu halten. ·|
Die erhaltene Lösung wurde auf 200C abgekühlt, und man gab unter Rühren während 5 Minuten 17,0 ml ?i
konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann :'i
filtriert, um Triphenylmethanol zu entfernen. Das Filtrat wurde zu 800 ml gerührtem Aceton gegeben. Das Tri- 15 phenylmethanol wurde mit 3 χ 7 ml Ameisensäure gewaschen, und die vereinigten Waschwasser wurden zu der Filtrat-Acetonmischung zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 1,25 Stunden gerührt und danach filtriert. Der kristalline Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 20,2 g Titelverbindung zu ergeben, r(D2O), 0,95 (d, J 6 Hz, Pyridinium-2- und -6-H), 1,29 (dd, J 6 Hz, Pyridinium-4-H), 1,80 (dd, J 6 Hz, Pyridinium-3- und -5-H), 2,77 (s, Thiazol-5-H), 4,02 (d, J 5 Hz, 7-H), 4,10 und 4,47 (ABq, J 16 Hz, 3-CH2), 4,59 20 (d, J 5 Hz, 6-H), 6,17 und 6,54 (ABq, J 18 Hz, 2 H2) und 8,36 (s, C(CHj)2);
Chlor gef.: 11,0%; ber. TUrC22H14N6O7S2Cl2: 11,5%; :'
Xmax (pH 6, Phosphatpuffer), 2,57 nm (E|';m 347), X1n, bei 240 (E|';m 310) und 290 nm (Ej'L 150).
Beispiel 2 25 :
Man gab 5 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet- ;,;
amido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxyIat-N,N-dimethylformamidsolvat zu 10 ml gerührter Ameisensäure. Als sich die Lösung geklärt hatte, wurden 2,1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure tropfenveise während 2 Minuten zugegeben, und die erhaltene Suspension wurde weitere 3 Stunden bei Raumtempe- 30 ratur gerührt. Die Suspension wurde abfiltriert und das Filterbett mehrmals mit geringen Mengen an Ameisensäure (insgesamt 2,5 ml) gewaschen.
Das Filtrat wurde in 100 ml industriellen Brennspiritus gegossen, und danach wurde das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer im Vakuum (Wasserstrahlvakuum, Badtemperatur 400C) abgedampft, um ein Öl zu ergeben. Man gab 50 ml Äthylacetat zu und setzte das Verdampfen fort. Dieses Verfahren wurde mit weiterem 35 :
Äthylacetat (2x 50 ml) wiederholt, bis ein Schaum erhalten wurde. Der Schaum wurde in 100 ml industriellen :
Brennspiritus aufgenommen, und das Abdampfen wurde sorgfältig fortgesetzt, bis Anzeichen einer Kristaiiisa- :::
tion beobachtet wurden. Die trübe Lösung wurde über Nacht abgekühlt und der weiße Feststoff durch Filtrieren isoliert und bei 400C im Vakuum getrocknet, um 150 mg Titelverbindung zu ergeben.
Ein weiteres sorgfältiges Abdampfen der Flüssigkeiten ergab eine geringe zweite Fraktion an Titelverbindung S (150 mg). Die verbliebenen industriellen Brennspiritusflüssigkeiten wurden mit einem Stickstoffstrom abgeblasen, und es schied sich eine ergiebige Fraktion an kristallinem Material ab. Dieses wurde durch Filtrieren isoliert und im Vakuum bei 400C getrocknet, um 1,6 g Titelverbindung zu ergeben. Xmax (pH 6, PhosphatpufTer), 257 nm (Ej% cm 348) und Ajn/243 nm (Ej1L 316) und i,n/290 nm (Ej1L 152); das PMR-Spektrum war demjenigen in Beispiel 1 ähnlich, Chlorbestimmung: 11,3%; Wasser nach Karl Fischer: 3,0%. Die Fotografien der Debye- 45 ,
Scherrer-Röntgenbeugungspulveraufnahmen zeigten, daß das Material kristallin war.
B e i s ρ i e 1 3 '.(
Man löste 0,5 g kristalline feste Titelverbindung, hergestellt wie in dem vorstehenden Beispiel 1, in 5 ml 50 t
Methanol, gab 15 ml n-Propanol zu und behandelte die Lösung während 20 Minuten mit 20 ml Diisopropyläther. Die Suspension wurde auf 500C erwärmt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Suspension ^5
wurde abfiltriert und gewaschen, um 0,48 g umkristallisierte Titelverbindung zu ergeben. Xn^ (pH 6, Phosphat), "
2,57 (Ej1L 349, f21 660) und ^bei 245 (Ej1L 321, ε 19 920) und 285 (Ej1L 170, ε 10 550); r (D2O) identisch mit |
dem von Beispiel 1: Verunreinigungen aufgrund der Hochdruckflüssigkeitschromatographie: 1,2%; Wasser- 55 | gehalt nach der Karl-Fischer-Methode: 4,0%;
Chlor, gefunden: 10,6%; berechnet für C22H24N6O7S2CI2 · 1,4 H2O: 10,9%.
Pharmazeutische Formulierungen
Das erfindungsgemäße kristalline Bishydrochlorid zeigt die antibiotischen Eigenschaften der vorstehend genannten Verbindung (I) und kann zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden, wie Infektionen des Atmungstrakts und Infektionen der Harnwege, verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die das neue 85 Bishydrochlorid enthalten, die für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin geeignet sind. Derartige Zusammensetzungen können in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.
Die erfindungsgemäße antibiotische Bishydrochloridverbindung kann für die Injektion formuliert werden und kann in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Behältnissen für Mehrfachdosen erforderlichenfalls zusammen mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden.
Die Zusammensetzungen können auch in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Tracern vorliegen und Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der WirkstofTin Pulverform für die Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, p> iOgenfreiem bzw. keimfreiem Wasser vor der Verwendung vorliegen.
Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen eine geeignete nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder sicherzustellen, daß bei einer Zubereitung des ίο Pulvers mit Wasser der pH der erhaltenen wäßrigen Formulierung physiologisch verträglich ist. Alternativ kann die Base indem Wasser vorhanden sein, mit dem das Pulver zubereitet wird. Die Base kann z. B. eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat oder eine organische Base wie Lysin oder Lysinacetat sein.
Die antibiotische Verbindung kann auch in Form von Suppositorien formuliert werden, z. B. solchen, die herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Für die Medikation der Augen oder Ohren können die Präparate als individuelle Kapseln in flüssiger oder halbflüssiger Form oder in Form von Tropfen formuliert werden.
Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin könnp.n 7 B. auch als inlramammäre Präparate in entweder lang wirkenden oder rasch freigebenden Basen formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts, z. B. 0,1 bis 99%, Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten, so enthält vorzugsweise jede Einheit 50 bis 1500 mg Wirkstoff. Die Dosierung, wie sie für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 6000 mg je Tag in Abhängigkeit vom Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. Beispielsweise sollten normalerweise bei der Behandlung eines erwachsenen Menschen 1000 bis 3000 mg je Tag intravenös oder intramuskulär verabreicht genügen. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.
Die erfindungsgemäße antibiotische Verbindung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicillinen oder anderen Cephalosporine^ verabreicht werden.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

Patentansprüche:
1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat in Form eines kristallinen Bishydrochlorids, das im wesentlichen die folgenden »«/«-Werte und relativen Intensitäten aufweist, wenn es einer Debye-Scherrer-Röntgenpulverbeugung unter Verwendung einer CoKir-Strahlung unterzogen wird:
»,,«-Wert Relative Intensität »*/«-wert Relative Intensität (A) Iw (A) \W 10,6 93 2,76 12 7,9 22 2,73 10 6,6 30 2,65 15 6,4 10 2,59 5 5,65 45 2.53 3 5,43 15 2,48 7 5,07 10 2,43 10 4,90 10 2,39 Spur 4,70 12 2,35 7 4,54 10 2,26 10 4,25 iOO 2,24 Spur 4,12 30 2,19 4 3,97 30 diffus 2,11 2 3,89 65 2,09 4 3,82 25 2,06 2 3 75 35 2,03 2 3^60 35 1,963 2 3,51 35 1,919 2 3,34 0 diffus 1,886 1 3,26 18 diffus 1,870 1 3,07 25 1,836 1 2,95 22 1,812 1 2,87 5 1,776 1 2.81 10 1.748 1
2. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Bishydrochlorids gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das gewünschte Bishydrochlorid aus (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat-bishydrochlorid in einem Medium, ausgewählt unter Ameisensäure und Aceton, industriellem Brennspiritus bzw. denaturiertem Spiritus und Mischungen von Methanol, n-Propanol und Diisopropyläther, kristallisiert.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das kristalline Bishydrochlorid gemäß Anspruch 1 enthält.
4. Verwendung des kristallinen Bishydrochlorids gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-ox}iimino)acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat-pentahydrat.
DE3037104A 1979-10-02 1980-10-01 Kristallines Bishydrochlorid von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oximino)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat Expired DE3037104C2 (de)

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