HU184835B - Process for preparing crystallic pentahydrate of cefem-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing crystallic pentahydrate of cefem-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184835B
HU184835B HU802393A HU239380A HU184835B HU 184835 B HU184835 B HU 184835B HU 802393 A HU802393 A HU 802393A HU 239380 A HU239380 A HU 239380A HU 184835 B HU184835 B HU 184835B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pentahydrate
oxyimino
carboxylate
aminothiazol
carboxyprop
Prior art date
Application number
HU802393A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Lastair C Brodie
Aubrey L Wetherill
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HU184835B publication Critical patent/HU184835B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, kristályos formájú (I) képletű (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-pÍridinium-metil)-cef-3-em-karboxilát-pentahidrát előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy a (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotíazoI-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát valamely savval vagy bázissal képezett sójának valamely vizes közeggel készített oldatát 2,7 és 4,8 közötti pH-értékre állítjuk be, majd a kívánt pentahidrátot kikristályosítjuk.
A fenti cefalosporin-típusú antibiotikum új pentahidrátja kristályos szerkezetű, kitűnő stabilitású és nagy tisztasági fokban előállítható termék, amely a vízmentes antibiotikum gyógyászati hatásának teljes megtartása mellett igen előnyös gyógyszer-technológiai tulajdonságokkal rendelkezik, jól tárolható és különösen jó hatású olyan mikroorganizmusokkal szemben is, amelyek a szokásos 0-laktám-típusú antibiotikumokkal nehezen küzdhetőkle.
(I)
184 835
A találmány tárgya eljárás a kristályos formájú (I) képletű (6R,7R)-7-[(Z)-2 -(2 -aminotiazo!4-il)-2-(2-karboxi - prop - 2 -oxi - imino)-acetamido] - 3-( 1 -piridiníum-metil)-cef-3-em4-karboxi!át.-pentahidrát előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az (I) képletű (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aininotiazol-4~il)-2-(2-karboxí-prop -2 - oxi-imino) - acetamido] -3 -(1 -piridinium-metil)-cef-3-em4 karhoxiláí valamely savval vagy bázissal képezett sójának valamely vizes közeggel készített oldatát 2,7 és 4,8 közötti pH-értékre állítjuk be, majd a kívánt pentahidrátot kikristályosítjuk.
Az említett cefalosporin-típusú antibiotikum, amelynek kémiai szerkezetét az (í) képiét mutatja, „ceftazidim” vagy „GR 20263” néven is ismeretes; ez a vegyület széles antibiotikus aktivitás-spektrumot mutat és különösen szokatlanul nagy hatású különféle Gram-negatív organizmusok, ezek sorában számos β-laktamáz termelő' Gram-negativ törzs ellen, amint ezt a jelen találmány bejelentőjének 2 025 398 sz. nagy-britanniai szabadalma ismerteti. Az említett vegyület kitűnő aktivitást mutat számos olyan kórokozóval szemben, amelyek 0-íaktám-típusú antibiotikumokkal nehezen küzdhetők le, így például az indoi-pozitív Proteus, Serratia, Providence és különösen a Pseudomonas organizmusok ellen; antibakteriális hatását humán szérum jelenléte sem csökkenti. Emellett megnövelt baktérium-mennyiség beoltása sem csökkenti a vegyület aktivitását és a baktericid hatás igen gyorsan bekövetkezik már a minimális gátló koncentrációhoz közel álló hatóanyag-mennyiségek esetében is. A hatóanyag a kistestű rágcsálók testében jól eloszlik és szubkután injekció után rövid idő alatt hatásos terápiás színt érhető el. Egéren Gram-negatív baktériumokkal történő kísérleti fertőzések hatásosan küzdhetők le az (l) képletű antibiotikummal; különösen jó védőhatás érhető el a cefalosporin-típusú antibiotikumokkal szemben általában nem érzékeny Pseudomonas aeruginosa törzzsel szemben. Ez a védő hatás hasonló mértékű, mint az aminoglikozid-típusú antibiotikumokkal, például amikacinnal történő kezelés esetén.
Az (I) képletű antibiotikum toxikusságának vizsgálatára végzett kísérletek során egéren 6 g/kg értéket meghaladó LDSo-értékeket találtak. Nefrotoxikusság egéren még 2,0 g/kg adagoknál sem volt tapasztalható. Önkéntes pácienseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a vegyület jó farmakokinetikai tulajdonságokat mutat, injekció útján történő beadás után nagy és tartós szérum-szintek érhetők el. A szérumban mutatkozó hosszú felezési idő arra utal, hogy kevésbbé súlyos fertőzések esetében ritkábban alkalmazott adagokkal is jó hatás érhető el. A korábban végzett klinikai kísérletek azt mutatják, hogy a vegyület in vitro és állatkísérletekben mutatott kiváló antibiotikus tulajdonságai a klinikai prakszisban is megmutatkoznak.
A már említett 2 025 398 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti az (1) képletű antibiotikum szolvátjait és nem-toxikus sóit, például bázis-sóit és savaddíciós sóit is.
A 2 025 398 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás egyebek között ismertet egy eljárást is az említett (l) képletű cefalosporin-típusú antibiotikumnak, valamint szolvátjainak és nem-toxikus sóinak az előállítására, amely szerint a (II) képletű vegyületet, előnyösen bisz-hidroklorid savaddíciós só alakjában, valamely (ill) általános képletű savval - e képletben R1 amino- vagy védett aminocsoportot és R2 valamely karboxil-védőcso'Λ portot képvisel — vagy valamely ennek megfelelő acilezőszerrel acilezik, majd a kapott termékből
a) az adott esetben jelenlevő amino-védőcsoportot és az R3 karboxil-védőcsoportot eltávolítják, és kívánt esetben
b) a kapott termék karboxilcsoportját valamely nem-toxikus sóvá alakítják át.
Az idézett 2 025 398 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással a kívánt (I) képletű vegyületet amorf szilárd termék alakjában kapják, amelynek stabilitása - különösen a környezetinél magasabb hőmérsékleten — általában nem kielégítő.
Azt találtuk, hogy az (I) képletű (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2 - aminotíazol -4-il)-2-{2-karboxi-prop-2-oxi-iminoj-acetarrtido]- 3-(l -piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxiiáí előnyösen egy kristályos hidrát alakjában állítható elő és különíthető el; ez a hidrát az analitikai vizsgálat során pentahidrátnak bizonyult.
A találmány tárgyát az (I) képletű cefalosporin-típusú antibiotikum említett új pentahidrátjának előállítása képezi; ez a pentahidrát, mint kristályos termék, számos szempontból előnyösebb tulajdonságú az ismert szabad vegyületnél és savaddíciós sóinál, különösen stabilitása és nagy tisztasága szempontjából. Az új pentahidrát jól definiált kristályszerkezetű és igen jó stabilitású, még 5( °C hőmérsékleten huzamosabb ideig történő tárolás esetén is. Az említett előnyös tulajdonságai folytan az új pentahidrát gyógyszerészeti felhasználás szempontjából igen lényeges előnyökkel rendelkezik.
Azt találtuk, hogy az (1) képletű cefalosporin-típusú antibiotikum új kristályos hidrátja előnyösen állítható elő az említett cefalosporin-típusú antibiotikum valamely sójából. Ezért a találmány értelmében az új hidrától oly módon állítjuk elő, hogy a (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminoliazol -4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)- acetamido|-3-( 1 -piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát valamely savaddíciós sójának vagy bázis-sójának vizes közegben készített oldatát 2,7 és 4,8 közötti, célszerűen 3,0 és 4,0 közötti, előnyösen 3,3 és 4,0 közötti, például 3,7 körűi pll-értékre állítjuk be, majd az így beállított pH-értékű oldatból a kívánt pentahidrátot kikristályosítjuk. így például azt találtuk, hogy a kívánt kristályos pentahidrát az (I) képletű antibiotikum savaddíciós sójának vizes oldatából előnyösen oly módon választható le, hogy az oldat pH-értékét valamely szerves vagy szervetlen bázis hozzáadásával a fent említett pH-érték tartományba, előnyösen 3,0 és 4,0 közé állítjuk be.
A pentahidrát leválasztására felhasználható bázisok sorába például szervetlen bázisok, mint alkálifém- vagy aikáliföidfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, mint nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-hidroxid tartoznak. A pentahidrát előállítására kiindulási anyagként felhasználható savaddíciós só valamely szerves vagy szervetlen savval képezhető. Az ilyen célra alkalmas szerves savak példáiként karbonsavak és szulfonsavak, mint hangyasav, trifluor-ecetsav, toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav említhetők. Szervetlen savakként elsősorban ásványi savak, mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav jönnek tekintetbe sóképzésre. Az (I) képletű vegyüld különösen jól alkalmazható savaddíciós sója, bisz-hidrokloridként, amely könnyen állítható elő igen tiszta a-akban.
Az (I) képletű antibiotikum új pentahidrátja előállítható oly módon is, hogy az (I) képletű vegyület valamely
184 835 bázissal képezett sójának oldatához valamely savat adunk az említett pH-értéktartomány, különösen 3,5 és 4,2 közötti pH-érték eléréséig. Az erre a célra alkalmas savak példáiként szervetlen és szerves savak, például sósav vagy kénsav említhetők. A kiindulási anyagként alkalmazható sók példáiként az alkálifémsók, mint nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, mint kalciumsó, aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képezett sók, továbbá szerves bázisokkal, mint trietil-aminnal, prokainnal, fenetil-benzilaminnal, dibenzil-etilén-díaminnal, etanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy N-metií-glukozaminnal képezett sók, valamint az ammóniumsó jönnek tekintetbe.
Az említett sók oldására alkalmazott vizes közeg tartalmazhat például 60 tf,%-ig menő mennyiségben valamely vízzel elegyedő szerves oldószert is. Az ilyen célra alkalmas szerves oldószerek példáiként alkoholok, mint etanol vagy izopropanol, éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán vagy dietil-éter, észterek, mint N,N-dimetil-formamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, vagy nitrilek, mint acetonitril jönnek tekintetbe.
A pentahidrát leválasztása előnyösen 0 °C és 50 °C közötti, például 15 °C és 40 °C közötti, célszerűen 24 °C körüli hőmérsékleten történhet; a kristály-hozam növelése céljából a kristályosítási elegyet célszerűen 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre hűlhetjük le.
A kívánt pentahidrát leválasztása után a kapott terméket szűréssel különíthetjük el és a szokásos módon mossuk és szárítjuk. A pentahidrátot előnyösen levegőn szárítjuk, célszerűen csökkentett nyomáson vagy - előnyösen - valamilyen steril inért gázlégkörben, például steril nitrogén-légkörben.
Az új pentahidrátnak a jelen találmány szerinti módon történő előállítására kiindulási anyagként felhasználható sókat és azok előállítási eljárását a már említett 2 025 398 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti, A hidrokloridot előnyösen az igen stabil kristályos bisz-hidroklorid alakjában állíthatjuk elő, oly módon, hogy a vegyületet egy acetont és hangyasavat tartalmazó közegből kristályosítjuk, például az alább ismertetett kiviteli példában említett körülmények között.
Az (I) képletű antibiotikum új kristályos pentahidrátját röntgen-pordiffrakciós vizsgálatoknak vetettük alá. Az alább ismertetendő 2. példában leírt eljárással kapott terméket alkalmaztuk a Debye-Scherrer pordiffrakciós diagram fényképészeti úton történő felvételére; a vegyületet 12 órai időtartamra CoKa besugárzásnak vetettük alá; egy másik fénykép felvétele során a vegyületet 3 órai időtartamra tettük ki CuKa sugárzás hatásának. A kapott vonal-intenzitásokat egy standard-mintával kapott vonal-csoporttal hasonlítottuk össze és így kaptuk az alábbi táblázatban megadott viszonylagos intenzitásokat:
Táblázat
„d” érték Intenzitás ,,d” érték Intenzitás
A 15,9 közepes A 3,24 rendkívül
9,9 erős 3,18 gyenge gyenge
3,7 erős 3,13 gyenge
7,9 nyomok 3,01 közepes
érték Intenzitás „d” érték Intenzitás
A 6,7 közepes, . A· 2,87 közepes
6,3 diffúz gyenge 2,77 közepes
5,95 közepes 2,72 gyenge
5,74 gyenge 2,69 gyenge,
5,42 gyenge 2,52 diffúz közepes
5,18 közepes 2,43 gyenge
4,71 közepes 2,33 gyenge
4,50 közepes 2,29 igen
4,37 nyomok 2,26 gyenge igen
4,15 nyomok 2,23 gyenge igen
4,10 erős 2,19 gyenge gyenge
4,01 közepes 2,13 igen
3.93 gyenge 2,07 gyenge gyenge
3,86 erős 2,03 gyenge
3,68 erős 1,97 igen
3,41 gyenge 1,94 gyenge igen·
3,33 3,29 rendkívül gyenge rendkívül gyenge gyenge
A találmány szerinti eljárással előállítható új pentahidrátot infravörös színképe alapján is jellemeztük. Az alábbi 2. példa termékének nujolban felvett infravörös színképét a csatolt rajz szemlélteti.
A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi példák szemléltetik. A példák előtt ismertetjük az eljárás kiindulási anyagaiként felhasználható savaddíciós sók előállítási módját is. A példákban leírt termékek víztartalmát Kar! Fischer eljárása szerint határoztuk meg.
A példákban megadott proton-mágneses rezonanciaszínképeket (PMR) 100 MHz-nél határoztuk meg; a rövidítések jelentése: s = szingulett, d = dublett, dd = kettős dublett, t = triplett, m — multiplett, ABq = AB kvadruplett. A példákban alkalmazott „Amberlite L. A. 2” gyanta egy gyengén bázisos nagymolekulasúlyú, szekunder amin-típusú gyanta, a Rohm and Haas cég (Philadelphia, USA) gyártmánya; a „Hyflo Super-Cel” egy diatomaföld-típusú szilikátos szűrési segédanyag, a Johns-manvilié (USA) cég gyártmánya.
A (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi - imino) - acetamido]-3-(l-pirídinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-pentahidrát előállításának kiindulási anyagául szolgáló savaddíciós sókat a következő módon állíthatjuk elő:
1. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) - acetamido] - 3 -(1-piridinium-metii)-cef-3-em-4-karboxilát-bisz-hidroklorid előállítása
41,8 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2<2-tritiíamino-tiazol4-il)-2-(2-terc-butoxi - karbonil-prop-2-oxi - imino)-acetamido]-3-(1 -piridinium-metíl)-cef-3-em-4-karboxilát N,N-dime3
184 s:;
til-formamid-szolváthoz keverés közben 84 ml hangyasavat adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét vízzel történő hűtéssel 28 °C alatt tartjuk. A kapott oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben, 5 perc alatt 17,0 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a kivált trifenil-metanolt kiszűijük a reakcióelegyből. A szűrletet keverés közben beleöntjük 800 ml acetonba. A trifenil-metanolt 7-7 ml hangyasavval háromszor mossuk és az egyesített mosófolyadékot hozzáadjuk a fenti szűrlet-aceton elegyhez. A kapott szuszpenziót í ,25 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A kapott kristályos szilárd terméket acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 20,2 g cím szerinti bisz-hidrokloridot kapunk, amelynek talált klórtartalma 11,0 %; a C22H24N6O7S2C12 képlet alapján számított klórtartalom: 11,5 %. Xmax (pH = 6 foszfát-pufféroldatban): 257 nm (E/%, = 347), Áillf 240 nm-né! (Ε’ξοιη = 310) és 290 nm-nél (Ej^m = 150).
2. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-íl)-2-(2-karboxi-prop -2 -oxi-imino)-acetamido] - 3 -{1-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-hidroszulfát előállítása
a) 80 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-triHlamino-tiazol-4-il)-2-(2-terc-butoxi - karbonil - prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l -piridinium-metil)-eef-3-em-4-karboxiiát N,N-dimetil-formamid-szolváthoz keverés közben 150 ml 98— 100 %-os hangyasavat adunk és az elegyet 15 °C hőmérsékletre hűtve addig keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldathoz azután 12,6 ml vizet és 12,6 ml tömény kénsavat adunk, miközben az elegy hőmérséklete 25 °C-ig emelkedik; a keverést ezen a hőmérsékleten további 5 óra hosszat folytatjuk.
A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot több adagban összesen 46 ml 98—100 %os hangyasawal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet 200 ml izopropanollal hígítjuk és a kapott oldatot keverés közben, 20 perc alatt belecsepegtetjük 14G0 ml izopropanolba. A kapott szuszpenzióhoz 400 ml izopropil-étert adunk és a keverést további 10 percig folytatjuk, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 200-200 ml izopropanollal háromszor mossuk, majd vákuumban, 40 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 51,02 g cím szerinti vegyületet kapunk, krémszínű szilárd termék alakjában; víztartalom: 4,2 %, talált kéntartalom 15,2 %; a C22H22N6O7S2.H2SO4.2H2O képlet alapján számított víztartalom 5,3 %, kéntartalom 14,13 %.
b) A fenti a) szakaszban leírt módon kapott terméket 10 ml metanolban, gyenge mozgatás közben melegítjük. A szuszpenziót 2 óra hosszat szabahőmérsékleten, majd 30 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, hideg metanollal mossuk, és vákuumban, 40 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 0,9 g cím szerinti terméket kapunk.
Elemzési adatok a C22H22N6O7S2.H2SO4.2H2O képlet alapján:
számított értékek: C 38,8 %, H 4,15 %, N 12,34 %, S 14,13%;
talált értékek: C 38,53 %, El 3,70 %, N 12,36 %,
S 14,1 %;
számított víztartalom: 5,3 %; talált víztartalom: 4,5 %. \max (pH - 6,0 foszfát pufferoldatban): 257 nm cm = 325)> 241 nm <EÍ cm = 292)> 289 nm (Eí cm = = 144).
τ (trifluor-ecetsavban): 0,90 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 1 Η), 1,80 (t, J = 7 Hz, 2 H) (piridil-H), 1,40 (d, J = 7 Hz, 1 H; -NHCO), 2,60 (s, ÍH; tiazolil-H), 10 3.72 és 4,50 (ABq, J = 14 Hz, 2 H; -CH2N<), 3,84 (m,
H; 7-/7), 4,54 (d, J = 5 Hz, 1 H; 6-H), 6,06 és 6,54 (ABq, J - 18 Hz, 2 H; 2-H), 8,20 (s, 6 H; —C(CH3)2). Az. alább következő példák a (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il) -2 -(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)- acet'5 amido]-3-(l-pirid!nium-metil)-cef-3-em-4-karboxi!át-pentahidrát előállítási eljárásának különböző változatait szemléltetik közelebbről.
1. példa
2,56 g fenti módon előállított bisz-hidrokloridot 8 ml desztillált vízben oldunk, az oldatot 2-3 percig kever25 jük, míg ki nem tisztul, majd 1,0 ml 98 %-os hangyasavat adunk hozzá. Ezt az elegyet 4 ml „Amberlite L. A. 2” folyékony anioncserélő gyanta 8 ml diizopropil-éterrel készített oldatának hozzáadásával keverjük, majd az elegyet leülepedni és szétválni hagyjuk. A vizes réteget elkü30 lönítjük és 5—5 ml diizopropil-éterrel kétszer mossuk, a gyanta-réteget 5 ml desztillált vízzel mossuk, majd ezt i vizes fázist a fenti módon kapott két diizopropil-éteres kivonattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és a formiát-sót tartalmazó, körülbelül 2,4 pH-értékű vizes 35 oldathoz keverés közben 8-10 csepp ammónium-hidroxid-oldatot adunk 3,7 pH-érték eléréséig. A kapott tiszta oldatot lassú kristályosítás céljából szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, majd éjjelen át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk.
A kapott cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük 6-6 ml lehűtött desztillált vízzel kétszer, majd 1010 ml acetonnal kétszer mossuk, azután levegőn, szobahőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 2,0 g kristályos szilárd terméket kapunk.
Xniax (pH = 6 pufferoldatban) 257 nm (E^^ = 348);
τ (D2O + TFA) 0,98, 1,36 és 1,84 (piridinium protonok), 2,80 (tiazol),4,05 (C7-H),4,15 és 4,58 (-CH2-), 4,64 (C6-H), 6,21 és 6,67 (C2-H) és 8,40 (>(CH3)2);
00 '•'max (nujol): 1760(béta-laktám), 1710(-CÖOH), 1645 és 1538 (-CONH) és 1620 (-CO2—); víztartalom (Kari Fischer szerint): 13,6 %; visszamaradó klórtartalom: 0,1 %.
Elméleti víztartalom a C22H22N6O7S2.5H2O képlet alapján: 14,1 %.
2. példa
2,0 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminot!azol-4-il)-2<2-karboxi-prop -2 -oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-bisz-hirdokloridot — amelyet a fent leírt módon állítottunk elő - 12 ml desztillált 65 vízben oldunk és keverés közben ammónium-hidroxíd-4184 835
-oldatot adunk hozzá 3,5 pH-érték eléréséig. A kapott tiszta oldatot szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat állni hagyjuk kristályosítás céljából; a pH-értéket ammónium-hidroxid-oldattal 3,8-re állítjuk be és a szuszpenziót további 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk. 5
A kikristályosodott cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, 10 ml lehűtött vízzel, majd acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, vákuumban 3 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 1,54 g kristályos szilárd terméket kapunk. 10
Xmax (pH = 6 pufferoldatban): 257 nm (eJ^ = 356);
τ (D2 0 + TFA): egyezik az 1. példa szerintivel; pmax (nujol): lásd az ábrán;
víztartalom (Kari Fischer szerint): 13,8 %; 15 visszamaradó klórtartalom: 0,1 % alatt.
Elemzési adatok a C22H22N6O7S2,5H2O képlet alapján:
számított értékek: C 41,5 %, H 5,05 %, N 13,2 %,
H2 0 14,1%; 20 talált értékek: C 41,5 %, H 4,73 %, N 13,17 %,
H2O 13,8%.
Meghatároztuk a termék Debye-Scherrer por-diffrakciós röntgen-diagramját is; az eredmények megegyeznek a fentebb megadottakkal. 25
Xnax (pH- = 6 pufferoldatban): 257 nm (Ej^ = 358), 2-11 nm (¾ = 322), 290 nm (E^m = 157);
víztartalom (Kari Fischer szerint): 13,9 %;
^írax (nujol): hasonló az 1. példa szerintihez.
5. példa g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amifiotiazo!-4-il)-2-(2-karboxi-prop -2 -oxí-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxi!át-hidroszulfátot — amelyet a fentebb leírt előállítási eljárás a) bekezdése szerint állítottunk elő - 20 ml vízben oldunk és az oldatot keverés közben 15 °C hőmérsékletre hűtjük. További keverés közben 0,88 fs. ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 3,75 j>H-érték eléréséig, miközben az elegy hőmérséklete 25 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet a cím szerinti vegyület kristályaival oltjuk be és az elegyet 16 óra hosszat 0 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A kapott kristály-szuszpenzió pH-értékét kevés ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 3,75-re állítjuk vissza, majd a kristályos terméket leszűrjük, 15-15 ml hideg vízzel kétszer, majd 50 ml acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 6 óra hosszat szárítjuk, ily módon 3,8 g cím szerinti pentahidrátot kapunk, amelynek víztartalma 14,2%; τ hasonló az 1. példa szerintihez.
3. példa
2,0 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop -2 -oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metrl)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot — amelyet a fent leírt módon állítottunk elő - 6 ml desztillált vízben oidunk és keverés közben lassan 2 n nátrium-hid- 35 roxid-oldatot adunk hozzá 3,8 pH-érték eléréséig. A kristályosítást a fentebb leírt módon folytatjuk le; eközben a pH-érték 4,5-re emelkedik, ezt néhány csepp 2 n sósavoldat hozzáadásával 3,8-re állítjuk vissza. A kapott szuszpenziót jéggel hűtjük, majd a cím szerinti vegyületet szír- 40 réssel elkülönítjük, 10 ml jeges vízzel, majd acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 2 óra hosszat szárítjuk; ily módon 1,56 g kristályos terméket kapunk. Amax (pH = 6 pufferoldatban): 257 nm (Ej^ = 354);
τ (D2O + TFA); megegyezik az 1. példa szerintivel; víztartalom (Kari Fischer szerint): 14,4 %; visszamaradó klórtartalom: 0,1 % alatt.
6. példa
9,4 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminótiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-aeetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-hidroszulfátot — amelyet a fentebb leírt előállítási eljárás b) bekezdése szerint állítottunk elő - 19 mi vízben oldunk, néhány csepp 0,88 fs. animónium-hidroxid-oldat hozzáadásával. Az oldatot keverés közben 15 °C hőmérsékletre hűtjük és további ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 3,75 pH-értékre állítjuk be, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 25 °C-ra emelkedik. Az elegyet a cím szerinti vegyület néhány kristályával beoltjuk és 0 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott kristály-szuszpenzió pH-értékét néhány csepp 2 n kénsavo’dat hozzá45 adásával 3,75-re állítjuk vissza, majd a kapott kristályos terméket leszűrjük, 15—15 ml jéghideg vízzel kétszer, majd 50 m! acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 6 óra· hosszat szárítjuk. 5,6 g cím szerinti pentahidrátot kapunk, amelynek víztartalma 14,0 %; τ ha50 sonló az 1. példa szerintihez.
4. példa
4,0 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) -acetamido]-3-(l - piridiniutn-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot - amelyet a fent leírt módon állítottunk elő - 14 ml desztillált vízben oldunk és keverés közben 13 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és ezzel a pH-értéket 3,8-ra állítjuk be. A termék gyorsan kristályosodik; a kapott szuszpenzíót jéggel hűtjük. A cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, 20 ml jéghideg vízzel, majd acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 2 óra hosszat szárítjuk; ily módon 3,1 g kristályos terméket kapunk.
7. példa g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido] -3-(1 -piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot 40 ml desztillált vízben oldunk és keverés közben 20 ml 2 n nátrlum-h’droxid-oldatot adunk hozzá és ezzel a pH-értéket 6-ra állítjuk be. Az így kapott nátriumsó-oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd szűréssel derítjük. A szűrlethez keverés közben 7 ml 2 n sósavoldatot adunk és ezzel a pH-értéket 3,8-re állítjuk be. A kapott szuszpenziót hűtőszekrényben 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 50 ml
-5184 835 jéghideg vízzel, majd 50 ml acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten, levegőn 2 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 8,01 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,1 %; r hasonló az 1. példa szerintihez.
8. példa g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(i-piridinium-metiíj-cef-3-erri4-ka;boxilát-bisz-hidrok'oridot — amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő — 50 ml desztillált vízben oldunk és keverés közben körülbelül 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, 6 pH-érték eléréséig. Az így kapott nátriumsó -oldathoz 20 mg nátrium-ditionitot adunk és az oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Keverés közben 5 n kénsavoldatot adunk hozzá 3,8 pH-érték eléréséig. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten másfél óra hosszat állni hagyjuk, majd 10 °C-rá hűtjük le, a kivált cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, 60 ml jéghideg vízzel, majd 60 ml acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten légáramban megszárítjuk. Ily módon 16,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,2 %; r hasonló az
1. példa szerintihez.
9. példa g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) -acetamido]-3-(í -piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot - amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 20 mi jéghideg desztillált vízben oldunk, majd az oldat pH-értékét körülbelül 24 ml 2 n kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6-ra állítjuk be. Az így kapott káliumsó-oldatot 1 g ,,Hyflo Super-Cel” szűrőanyag rétegén keresztül történő szűréssel derítjük és 10 ml vízzel utánamossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet körülbelül 8 ml 2 n kénsavoldat hozzáadása után 3,5 pH-értékre savanyítjuk, majd 0,05 g cím szerinti vegyülettel oltjuk be. Az oldatot kristályosítás céljából 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd a pH-értéket visszaállítjuk 3,5-re és a kristály-szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre hűtjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, 40 ml jéghideg vízzel, majd 40 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 7,84 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek víztartalma 14,2 %; r hasonló az 1. példa szerintihez.
10. példa g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-i!)-2-(2-karboxi-prop-2-oxí-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot — amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 20 ml jéghideg desztillált vízben oldunk és az oldat pH-értékét körülbelül 24 ml 2 n ammóníum-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,2-re állítjuk be. Az így kapott ammóniumsó-oidatot szűréssel derítjük és a szűrletet a 9. példában leírt módon 2 n kénsavoldattal kezeljük. Ily módon 5,93 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,2 %; r hasonló az 1. példa szerintihez.
11. példa g (6R, 7Rj-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol4-il)-2-{2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-ccf-3-eni4-karboxilát-bisz-hidrokloridot — amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő — 40 ml jéghideg desztillált vízben oldunk, majd az oldat pH-értékét 6,55 ml trietil-amin cseppenkénti hozzáadásával 6,5-re állítjuk be. Az így kapott trietil-amino-oldatot a 9. példában leírt módon szűréssel derítjük és a szűrlet pH-értékét körülbelül 8 ml 2 n sósavoldat hozzáadásával 3,5-re állítjuk be. A kapott terméket az előző példában leírt módon elkülönítjük; 7,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,1 %; r hasonló az 1. példa szerintihez.
12. példa g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-242-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metiI)-cef-3-em4-karboxiiát-bisz-hidrokloridot - amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 20 ml jéghideg desztillált vízben oldunk és az oldat pH-értékét körülbelül 24 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat cseppenként történő hozzáadása útján 6-ra állítjuk be. A kapott nátriumsó-oldatot 1 g „Hyflo Super-Cel” szűrőanyag rétegén keresztül történő szűréssel derítjük és 10 mi vízzel utánamossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet -2 C-ra hűtjük és körülbelül 8 ml 2 n kénsavoldat hozzáadásával 3,5 pH-értékre savanyítjuk. Az oldatot a cím szerinti vegyület kristályaival beoltjuk és 0 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A kapott cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, 40 ml jéghideg vízzel, majd 40 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten megszárítjuk. A kapott 7,84 g cím szerinti termék víztartalma 14,2 %; τ hasonló az 1. példa szerintihez.
13. példa g (6R, 7R)-7-[(Z)-2<2-aminotiazoi4-il)-2<2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidrokloridot — amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő — 20 ml jéghideg desztillált vízben oldunk és az oldat pH-értékét körülbelül 24 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat cseppenként történő hozzáadása útján 6-ra állítjuk be. Az így kapott nátriumsó-oldatot 1 g „Hyflo Super Cél” szűrőanyag rétegén keresztül történő szűréssel derítjük és 10 ml vízzel utánamossuk. A mosó folyadékkal egyesített szűrletet 39 °C-ra melegítjük és körülbelül 8 ml 2 n kénsavoldat hozzáadásával 3,5 pH-értékre savanyítjuk. Az elegyet 50 mg cím szerinti vegyülettel oltjuk be, majd kristályosítás céljából 40 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük és ezután a pH-értékét 3,5-re állítjuk vissza. A krislály-szuszpenziót leszűrjük és a kapott terméket 40 ml jéghideg vízzel és 40 ml acetonnal mossuk, majd szobahőmérsékleten, légáramban megszárítjuk. Ily módon 2,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,1 %; τ hasonló az 1. példa szerintihez.
184 835
14. példa
A 13. példában leírt módon járunk el, de azzal az eltéréssel, hogy a kapott kristály-szuszpenziót 40 °C hőmérsékleten történő 1 órai keverés után 1 óra alatt 25 °C hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 5 °C-ra hűtjük és 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, 40 ml jéghideg vízzel, majd 40 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 6,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek víztartalma 14,3 %; r hasonló az
1. példa szerintihez.
15. példa
2,0 kg fent leírt módon előállított bisz-hidrokloridot 5 liter frissen desztillált vízben oldunk és az oldatot körülbelül 4,8 liter 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6 pH-értékre állítjuk be, miközben az oldatot 1415 C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott nátriumsó-oldatot azután egy 0,22 pm pórus-méretű membrán-szűrőn történő szűréssel sterilizáljuk; 0,5 liter frissen desztillált vízzel utánamossuk. Az ezután következő műveleteket aszeptikus körülmények között végezzük. A szűrlet pH-értékét körülbelül 1,2 liter 2 n sósavoldat hozzáadásával 3,75-re állítjuk be, majd 20 mg steril cím szerinti vegyülettel beoltjuk és 14-15 °C hőmérsékleten a kristályosodás bekövetkezéséig keverjük. Az elegyet ezután 5 C hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk (keverés nélkül), majd a pH-értéket a szükséghez képest 3,75-re állítjuk vissza. A kapott cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük (rostmentes nylon-szűrőn át) és a szűrőn maradt terméket körülbelül 5,5 liter injekciók céljaira alkalmas jéghideg vízzel, majd körülbelül 5,5 liter steril acetonnal mossuk. A kapott terméket steril szűrt nitrogén-gázáramban szárítjuk, mindaddig, míg az acetontartalom 0,2 % alá nem csökken. Ily módon 1,48 kg steril cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek víztartalma 14,55 %; r hasonló az 1. példa szerintihez.
16. példa g fent leírt módon előállított bisz-hidrokloridot desztillált víz és aceton különböző arányú elegyeiben (5 %-tól 60 %-ig menő aceton-tartalommal) oldunk; az 5 g bisz-hidrokloridot 20 ml összmennyiségű elegyben oldjuk. A kapott oldatokat 15 °C hőmérsékletre hűtjük, a pH-értéket 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján 3,5-re állítjuk be és közvetlenül ezután 0,015 g autentikus cím szerinti vegyülettel beoltjuk. Az elegyet 21-23 °C hőmérsékleten, keverés nélkül 90 percig állni hagyjuk, majd keverés közben lehűtjük 12 °C-ra és a pHértéket 3,5-re állítjuk vissza. További 1 óra hosszat 5 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd a szilárd terméket 25 ml 5 °C hőmérsékletű vízzel, azután 25 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.
A cím szerinti terméket vizet, izopropanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietil-étert, illetőleg etil-acetátot tartalmazó vízből történő kristályosítással Is előállíthatjuk a fent leírt módon a bisz-hidrokloridból.
17. példa
5-5 g bisz-hidrokloridot - amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő - 20-20 ml desztillált vízben oldunk és a kapott oldatok hőmérsékletét élénk keverés közben 15 °C-ra csökkentjük. Az oldatok pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldat cseppenként történő hozzáadásával az alábbi táblázatban megadott értékekre állítjukbe. Ezután az oldatokat az autentikus cím szerinti vegyület 0,015 g mennyiségeivel beoltjuk és az elegyeket 90 percig szobahőmérsékleten, keverés nélkül állni hagyjuk. Ezután 5 °C-ra hűtjük az elegyeket keverés közben a pH-értéket a kezdeti értékre állítjuk vissza, majd keverés nélkül, 5 °C hőmérsékleten további 1 óra hosszat állni hagyjuk az elegyeket.
A képződött cím szerinti vegyületet szívószűrőn leszűrjük és mindegyik esetben 25 ml 5 C hőmérsékletű vízzel, majd 25 ml acetonnal mossuk és légáramban, szobahőmérsékleten állandó súlyig szárítjuk.
A különböző pH-értékeken lefolytatott kristályosítás útján kapott termékek hozamát és víztartalmát az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a termékek proton-mágneses rezonancia-színképe minden esetben hasonló volt az 1. példában megadotthoz.
Táblázat
pH-érték Hozam (m/m%) Víztartalom, %
2,7 13,2 14,15
2,9 65,8 13,95
3,2 81,6 13,95
3,6 80 14,05
3,8 77,8 14,1
4,1 57,6 14,2
4,35 15,8 14,2
18. példa
-5 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-!mino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-ct f-3-em-4-karboxilát-bisz-hidrokloridot - amelyet a fentebb leírt módon állítottunk elő — 10—10 ml desztillált vízben oldunk és a kapott oldatokat élénk keverés közben 7 °C hőmérsékletre hűtjük le. Az így lehűtött oldatok pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldat cseppenként történő hozzáadása útján 6-ra állítjuk be, majd az így kapott nátriumsó-oldatokat keverés nélkül 10 percig állni hagyjuk. Ezután az egyes oldatokat különböző, előre meghatározott és az alábbi táblázatban felsorolt pH-értékekre állítjuk be 2 n kénsavoldat cseppenként történő hozzáadása útján, majd közvetlenül ezután az összes oldatokat külön-külön beoltjuk 0,015 g (6R, 7R)-7 [(Z)-2-(2-amino - íiazol4-il)-2-(2-karboxi - prop-2-oxi-imino)-acetamido] -3 - (l-piridinium-metil)-cef-3-em4-kuboxilát-pcntahidráttal és az így beoltott oldatokat szobahőmérsékleten, keverés nélkül 40 percig állni hagyjuk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük le mindegyik elegyet keverés közben és a pH-értéket visszaállítjuk az eredeti értékre, majd 5 °C hőmérsékleten keverés nélkül további 2 óra hosszat állni hagyjuk őket. A kivált terméket leszívatással történő szűrés útján elkülönítjük és 2525 ml 5 °C hőmérsékletű desztillált vízzel és ezt követően 25 ml acetonnal mossuk, azután pedig légáram7
184 835 bán, szobahőmérsékleten éjjelen ál állandó súlyig szárítjuk az így kapott termékeket.
A különböző pH-értékeken lefolytatott eljárás útján kapott termékek hozamát és víztartalmát az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a termékek proton-mágneses rezonanciaszínképe minden esetben hasonló volt az 1. példában megadotthoz.
Táblázat
pH-érték Hozam (m/m%) Víztartalom, %
3,2 18,8 13,6
3,4 52,8 13,65
3,8 82,8 13,35
4,2 72,0 13,95
4,7 21,0 13,7
4,8 8,8 13,85
Az alábbiakban a találmány szerint előállított új kristályos pentahidrátot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját és példaképpeni összetételét ismertetjük.
A (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) - acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-enM-karboxiiát új kristályos pentahidrátja teljes mértékben mutatja az (I) képletű vegyület antibiotikus tulajdonságait és számos különféle patogén baktérium által embereken és állatokon okozott betegségek, mint a légzőrendszer és az urináris traktus fertőzései esetében jó eredménnyel alkalmazható terápiásán.
Az új pentahidrátot az ember- és állatgyógyászatban a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk, Az ilyen gyógyszerkészítményeket az ismert és szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatjuk elő az ilyenfajta készítményekben szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok és segédanyagok felhasználásával.
Az új pentahidrátot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények elsősorban injekciók alakjában állíthatók elő, a szokásos, ampullákba kiszerelt adagolási egységekben, vagy pedig több adagnak megfelelő mennyiségű oldatot tartalmazó nagyobb edényekben, a szükséghez képest tartósítószerek hozzáadásával.
Előállíthatók továbbá az új pentahidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények olajos vagy vizes szuszpenziók, oldatok vagy emulziók alakjában, adott esetben a szokásos szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószerek hozzáadásával. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények a hatóanyagot por alakban ís tartalmazhatják; ilyen esetben a hatóanyagot valamely előre elkészített alkalmas vivőanyag, például pirogénmentes steril víz hozzáadásával alakítjuk közvetlenül felhasználás előtt a kívánt folyékony készítménnyé. Az ilyen por alakú készítmények előnyösen valamely erre alkalmas, nem-toxikus bázist is tartalmazhatnak a hatóanyag vízben való oldódásának megnövelése céljából és/vagy abból a célból, hogy biztosítsuk a vízzel történő folyékonnyá alakítás útján kapott készítmény fiziológiai szempontból elfogadható pH-értékét. Λ bázist adott esetben a por folyékony készítménnyé történő alakítása céljából előkészített vízhez is adhatjuk. Bázisként ilyen célra például valamely szervetlen bázis, mint nátrium-karbonát, riátrium-hidrogén-karbonát, trinátríum-orotofoszfát vagy nátrium szulfit, vagy pedig valamely szerves bázis, mint lizin, lizin8 acetát, trometamin, arginin vagy nátrium-giieinát alkalmazható.
Az antibiotikum hatóanyagként alkalmazott pentahidrátja feldolgozható végbélkúp alakú készítményekké is; az ilyen készítmények a hatóanyagot például valamely szokásos végbélkúp-alapanyagban, mint kakaóvajban vagy más alkalmas gliceridben eloszlatva tartalmazhatják.
Szem és fül gyógykezelésére szolgáló készítmények kapszulákban, folyékony vagy félfolyékony alakban, vagy pedig cseppek alakjában is elkészíthetők.
Az állatgyógyászati készítmények előállíthatók például intramammális készítmények alakjában, akár a hatóanyagot gyorsan felszabadító, akár késleltetetten felszabadító gyógyszer-alap felhasználásával.
A találmány szerinti új pentahidrátot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények ezt a hatóanyagot 0,1 %-ot meghaladó, célszerűen 0,1-99 % mennyiségi irányban tartalmazhatják; az adott esetben célszerű hatóanyag-koncentráció a készítmény szándékolt beadási módjától is függ. Ha az ilyen gyógyszerkészítményeket adagolási egységekként készítjük el, akkor 1-1 adagolási egység előnyösen 50-1500 mg hatóanyagot tartalmazhat. Felnőtt személyek gyógykezelése esetén a napi adag - a beadás módjától és gyakoriságától, valamint a betegség természetétől és a beteg állapotától is függően előnyösen 500 mg és 6000 mg között lehet; felnőtt betegek intravénás vagy intramuszkuláris úton történő gyógykezelése esetén általában 1000 mg és 3000 mg közötti napi adag kielégítő lehet. Pseudomonas-fertőzések kezelése esetén általában ennél nagyobb napi adagok alkalmazása is szükséges lehet.
A találmány szerinti hatóanyagot más gyógyászati hatású vegyületekkel, különösen más antibiotikumokkal, mint különféle penicillinekkel vagy más cefalosporinokkal kombináltan is alkalmazhatjuk a gyógyszerkészítményekben.
A találmány szerinti új hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények összetétele és elkészítési módja például a következő lehet:
A) példa: injekciós készítmény
Összetétel ampullánként:
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi -prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l - piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-pentahidrát 582 mg nátrium-karbonát (vízmentes) 58 mg
Elkészítési mód:
A hatóanyag-pentahidrátot összekeverjük a vízmentes nátrium-karbonáttal és megfelelő méretű üvegcsébe töltjük. Az edény légterét nitrogén-gázárammal átöblítjük és az edényt lezárjuk. Beadás előtt az edényben levő hatóanyagot 2 ml injekció céljaira alkalmas vízzel oldatba visszük.
B) példa: injekció Iker-csomagolásban
a) Steril (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(karboxi-prop-2-oxi-ínrtino)-acetamido]-3-(l-piridinium-meti!)-cef-3-cin-4-karboxílál-pcntahidrálot aszeptikus körülmények között, steril nitrogén-légkörben üveg-edénykékbe adagolunk oly módon, hogy egy-egy edényke 500 mg vízmentes cefalosporin-antibiotikumnak megfelelő mennyiségű pentahidrátot tartalmazzon. Ezután az
184 835 edénykéket gumi fedőtárcsával vagy dugóval lezárjuk és ezt a guta'fedőt alumínium-borítással rögzítjük, hogy •ezáltal meggátoljuk a gázbehatolást vagy mikroorganizmusok beh; olását.
b) 3,84 s.iy/tf.%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot kés; ,tünk, ezt szűréssel derítjük és tiszta ampullákba egyenként 2,15 ml oldatot töltünk be. Az ampullákat lezárás előtt széndioxid-gázárammal öblítjük egy percig. Az ampullákat ezután lezárjuk, autoklávban steriii- i záljuk és sz ampullákat ellenőrizzük, hogy zavarosodásmentes, víztiszta oldatot tartalmazzanak.
c) Felhi sználás előtt az üvegcsékben levő cefalosporin-antibiotíkum-pentahídrátot 2,0 ml steril nátrium-hid- 1 rogén-karbovát-oldatban oldjuk.
C) példa: injekciós készítmény összetétel adagolási egységenként: 2 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) - acetamido )3-(1 - piridinium-meti!)-cef-3-em-4-karboxilát-pentahidrát 582 mg
L-arginin - 167 mg
Elkészítési mód:
A hatóanyag-pentahidrátot összekeverjük az L-argíninnal és a keveréket megfelelő méretű üvegcsébe töltjük. Az edény légterét nitrogén-gázárammal átöblítjük és az edényt lezárjuk. Beadás előtt az edényben levő hatóanyagot 1,5 ml injekció céljaira alkalmas vízzel oldatba visszük.
D) példa: injekciós készítmény
Összetétel adagolási egységenként:
(6R, 7R)-7-l(Z)-2-(2-aminotiazoÍ-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-cxi-imino) - acetamido] - 3 -(l-piridinium-meti!)-cef-3-em-4-karboxilát-pentahidrát 582 mg
L-arginin 167 mg nát ium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 15 mg
Elkészítési mód:
A steril L-arginint és steril nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot aszeptikus körülmények között összekeverünk egymással, majd az igy kapott porkeverékhez, ugyancsak aszeptikus körülmények között hozzákeverjük a steril cefalosporín-antibiotikum-pentahidrátot. Az így kapott steril porkeveréket steril nitrogén-légkörben megfelelő méretű üvegcsékbe töltjük és az edényt gumitárcsával vagy dugóval lezáijuk és a zárást alumínium-borítással rögzítjük, hogy ezzel meggátoljuk a gázcserét vagy mikroorganizmusoknak a behatolását.
Felhasználás előtt az üvegcsében levő porkeveréket injekció céljaira alkalmas vízben vagy más alkalmas steril folyékony vivőanyagban oldjuk.
1. táblázat
Két héten át, különböző hőmérsékleten tárolt ceftazidim hidrát analitikai adatai
Tárolási hőmérséklet Vizsgálat 'X. -25 °C 4 °C ' 20 °C 31 °C 37 °C
NMR spektrum nem vizsgált közelítőleg 85 %-os bomlás, β-laktám gyűrű megmarad nem vizsgált közelítőleg 50 %-os bomlás, β-lak tám gyűrű megmarad nem vizsgált
Nagynyomású folyadékkromatográfia % '100'* 87 78 62 44
*a változás szemléltetésére a —25 °C-on mért értéket 100-nak vesszük
184 835
2. táblázat
Különböző hőmérsékleteken tárolt ceftazidim pentahidrát nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat adatai
Tárolási feltételek HPLC vizsgálat %
Idő (hónap) Hőmérséklet (°C)
0 . — 99
~ - 25 98
4 nem vizsgált
1 szobahőmérséklet (20-21 °C) nem vizsgált
31 99
37 99
~ - 25 99
4 99
3 szobahőmérséklet 99'
31 99
37 99
--25 98
4 100
ő szobahőmérséklet 99
31 99
37 99
--25 99
4 99
9 szobahőmérséklet 98
31 99
37 97
~ - 25 97
4 nem vizsgált
9 szobahőmérséklet nem vizsgáit
31 96
37 96
A mérési eredmények a száraz és oldószermentes
anyagra vonatkoznak.
A vizsgálati eredmények összehasonlításából kitűnik, hogy az amorf formájú ceftazidim hidráinak több mint a fele már két heti tárolás után elbomlik (ld. 1. táblázat) ugyanakkor az ugyanilyen körülmények között tárolt kristályos ceftazidim pentahidrát tisztasága még 12 hónapos tárolás után is csak 96 %-ra csökkent le (ld. 2. táblázat). Ez azt jelenti, hogy a pentahidrát sokkal stabilabb, mint az amorf szerkezetű hidrát forma. Megemlítjük, hogy a stabilitás-vizsgálat pozitív eredménye mellett a kristályos pentahidrát gyógyszerészeti felhasználás szempontjából, így például a formulázásnál is sokkal előnyösebb.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) képletű (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino10 tiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido] -3-(1-piridinium -metil) - cef-3-em-4-karboxilát-pentahidrát előállítására kristályos formában, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű (6R, 7R)-7-|YZ)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi - prop -2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l -piridinium15 -metil)-cef-3-em-4-karboxilát valamely savval vagy bázissal képezett sójának valamely vizes közeggel készített oldatát 2,7 és 4,8 közötti pH-értékre állítjuk be, majd a kívánt peníahidrátot kikristályosítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód2Q ja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az (1) képletű (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazoí-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-aeetamído]-3-(l-piridinium-meti!.)-cef-3-era-4-karboxilát valamely savval képzett sóját alkalmazzuk és az oldat pH-értékét 3,0 és 4,0 közöttire
25 állítjuk be.
3. Az 1, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az (1) képletű (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karbcxi-prop-2-oxi-imÍno)-acetamido]-3-(piridinium-metil)3Q -cef-3-em-4-karboxilát valamely bázissal képzett sóját alkalmazzuk és az oldat pH-értékét 3,5 és 4,2 közöttire állítjuk be.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű (6R, 7R)-7-[(Z)35 -2<2-am!notiazol-4-iI) - 2 - (2-karboxi-prop-2-oxi-imino)-rcetamído] - 3 -(l-piridmium-metil)-cef-3-em-4-karboxilít valamely savval vagy bázissal képezett sójának vizes közegben való oldatát 3,3 és 4,0 közötti pH-értékre állítjuk be és a kívánt pentahidrátot kikristáiyosítjuk.
40 5. Eljárás gyulladásellenes hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított kristályos (I) képletű (6R, 7R)-7-l(Z)-2-(2-aminotiazol - 4 - il)-2-(2 - karboxi-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l - píridinium - metil) -cef-3-em-445 -karboxilát-pentahidrátot valamely parenterális vagy enterális beadásra alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal, előnyösen valamely, a készítmény fiziológiai szempontból kívánatos pH-értékének biztosítására alkalmas bázissal összekever50 jük és a keveréket gyógyászati beadásra alkalmas alakba hozzuk.
2 db ábra
-10184 835
HU802393A 1979-10-02 1980-10-01 Process for preparing crystallic pentahydrate of cefem-carboxylic acid derivatives HU184835B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7934204 1979-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184835B true HU184835B (en) 1984-10-29

Family

ID=10508246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802393A HU184835B (en) 1979-10-02 1980-10-01 Process for preparing crystallic pentahydrate of cefem-carboxylic acid derivatives

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4329453A (hu)
JP (1) JPS5657791A (hu)
KR (1) KR840001776B1 (hu)
AT (1) AT368161B (hu)
AU (1) AU539519B2 (hu)
BE (1) BE885489A (hu)
BG (1) BG33586A3 (hu)
CA (1) CA1142919A (hu)
CH (1) CH645118A5 (hu)
CS (1) CS214721B2 (hu)
CY (1) CY1338A (hu)
DD (1) DD153376A5 (hu)
DE (1) DE3037102C2 (hu)
DK (1) DK155525C (hu)
EC (1) ECSP941099A (hu)
ES (1) ES8106908A1 (hu)
FI (1) FI71157C (hu)
FR (1) FR2466467A1 (hu)
GB (1) GB2063871B (hu)
GR (1) GR69123B (hu)
HK (1) HK78686A (hu)
HU (1) HU184835B (hu)
IT (1) IT1144006B (hu)
KE (1) KE3641A (hu)
MX (1) MX6545E (hu)
MY (1) MY8500315A (hu)
NL (1) NL190329C (hu)
NO (1) NO156246C (hu)
PL (1) PL126606B1 (hu)
PT (1) PT71860B (hu)
RO (1) RO82721B (hu)
SE (1) SE449614B (hu)
SU (1) SU942599A3 (hu)
UA (1) UA7208A1 (hu)
YU (1) YU42357B (hu)
ZA (1) ZA806081B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443444A (en) * 1980-08-11 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4427677A (en) 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4394503A (en) 1981-12-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4474954A (en) * 1981-12-07 1984-10-02 Bristol-Myers Company Intermediates for cephalosporin derivatives
JPS58198489A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Meiji Seika Kaisha Ltd ７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法
ES525492A0 (es) * 1982-09-10 1985-02-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama.
DE3313818A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
DE3313816A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
GB8406218D0 (en) * 1984-03-09 1984-04-11 Glaxo Group Ltd Process
US4537959A (en) * 1984-03-26 1985-08-27 Eli Lilly And Company Crystalline cephalosporin antibiotic salt
JPS60231683A (ja) * 1984-05-02 1985-11-18 Teijin Ltd セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤
US4616080A (en) * 1984-07-02 1986-10-07 Eli Lilly And Company Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate
EP0169700B1 (en) * 1984-07-23 1990-05-16 Eli Lilly And Company Improved pharmaceutical formulations for ceftazidime
US4626534A (en) * 1984-07-23 1986-12-02 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulation
CA1239389A (en) * 1984-11-08 1988-07-19 Melvin G. Pleiss, Jr. Crystallization process
US4659813A (en) * 1984-11-08 1987-04-21 Eli Lilly And Company Crystallization process for ceftazidime derivative
US4910301A (en) * 1985-08-05 1990-03-20 Bristol-Myers Company Cefepime cephalosporin salts
US4994451A (en) * 1988-01-19 1991-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin salts and injectable compositions
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
AT387390B (de) * 1986-10-07 1989-01-10 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung des antibiotikums (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-carboxy
US4954624A (en) * 1986-10-07 1990-09-04 Sandoz Ltd. Process for the production of cephalosporin derivatives
JP2533151B2 (ja) * 1987-02-02 1996-09-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗生物質製造の改良法
US5021564A (en) * 1987-02-02 1991-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing ceftazidime pentahydrate
EP0321562B1 (en) * 1987-06-25 1993-11-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation
WO1988010262A1 (fr) * 1987-06-25 1988-12-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Compose cristallin de cephalosporine
GB8802622D0 (en) * 1988-02-05 1988-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compound
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
US5831085A (en) * 1997-01-16 1998-11-03 Lupin Laboratories Limited Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof
CN1328281C (zh) * 2004-11-16 2007-07-25 广州白云山制药股份有限公司 头孢他啶的纯化方法
CN102875576A (zh) * 2012-10-31 2013-01-16 苏州致君万庆药业有限公司 一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法
CN102924483B (zh) * 2012-10-31 2015-06-17 海南合瑞制药股份有限公司 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物
CN104876949A (zh) * 2015-05-28 2015-09-02 浙江长典医药有限公司 一种小儿用头孢他啶化合物实体及其制剂
CN106420658A (zh) * 2016-09-23 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶胶囊
CN109111467A (zh) * 2017-06-22 2019-01-01 宁应 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato

Also Published As

Publication number Publication date
GB2063871B (en) 1983-06-02
DE3037102A1 (de) 1981-04-23
BG33586A3 (en) 1983-03-15
AU6288280A (en) 1981-04-09
FI71157B (fi) 1986-08-14
BE885489A (fr) 1981-04-01
JPH0128036B2 (hu) 1989-05-31
DK414780A (da) 1981-04-03
CA1142919A (en) 1983-03-15
PL126606B1 (en) 1983-08-31
SU942599A3 (ru) 1982-07-07
ATA490080A (de) 1982-01-15
ES495534A0 (es) 1981-09-01
RO82721A (ro) 1984-09-29
FR2466467A1 (fr) 1981-04-10
DD153376A5 (de) 1982-01-06
NO156246C (no) 1987-08-19
US4329453A (en) 1982-05-11
KR830004317A (ko) 1983-07-09
NO802913L (no) 1981-04-03
NO156246B (no) 1987-05-11
KE3641A (en) 1986-07-11
FI71157C (fi) 1986-11-24
DK155525B (da) 1989-04-17
DK155525C (da) 1989-09-04
DE3037102C2 (de) 1986-04-10
ECSP941099A (es) 1995-01-16
PT71860B (en) 1982-04-02
IT1144006B (it) 1986-10-29
AT368161B (de) 1982-09-27
CH645118A5 (de) 1984-09-14
NL190329C (nl) 1994-01-17
CY1338A (en) 1987-01-16
HK78686A (en) 1986-10-24
FI803126L (fi) 1981-04-03
FR2466467B1 (hu) 1984-02-10
MY8500315A (en) 1985-12-31
ZA806081B (en) 1982-05-26
MX6545E (es) 1985-07-10
UA7208A1 (uk) 1995-06-30
RO82721B (ro) 1984-10-30
JPS5657791A (en) 1981-05-20
SE449614B (sv) 1987-05-11
KR840001776B1 (ko) 1984-10-19
AU539519B2 (en) 1984-10-04
PT71860A (en) 1980-11-01
CS214721B2 (en) 1982-05-28
SE8006861L (sv) 1981-04-03
PL227019A1 (hu) 1981-06-05
NL8005443A (nl) 1981-04-06
YU42357B (en) 1988-08-31
NL190329B (nl) 1993-08-16
ES8106908A1 (es) 1981-09-01
GR69123B (hu) 1982-05-03
GB2063871A (en) 1981-06-10
IT8049783A0 (it) 1980-10-01
YU249780A (en) 1983-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184835B (en) Process for preparing crystallic pentahydrate of cefem-carboxylic acid derivatives
KR0180798B1 (ko) 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도
CS209878B2 (en) Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid
RU2183212C2 (ru) Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
US4467086A (en) Cephalosporin antibiotic
US5104866A (en) Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds
HU196602B (en) Process for producing acid-addition salts of 7-square brackets open alpha-(aminothiazol-4-yl)-alpha-/z/-methoxy-imino-acetamido square brackets closed -3-square brackets open (1-methyl-1-pyrrolidino)-methyl square brackets closed -3-cefem-4-carboxilate, as well as dry mixtures thereof formed with bases and suitable for producing injectable solutions
DE3686749T2 (de) Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide.
DE2739448A1 (de) 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen
DE3887691T2 (de) Cephalosporin-antibiotika.
US4734408A (en) Crystalline cephalosporin antibiotic salts and solvates
US4959469A (en) Crystalline cephalosporin compounds
US5068322A (en) Crystalline cephalosporin compounds
US6242437B1 (en) Cephem derivatives
RU2029549C1 (ru) Антибиотическая композиция
JP3279340B2 (ja) セフェム化合物の結晶
EP0321562B1 (en) Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation
JPH04338392A (ja) 新規セフェム誘導体及びその製造方法
US4201781A (en) Substituted 7[s-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine carboxamido acetamido]cephalosporins
AU597748B2 (en) Novel cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628