CH621554A5 - - Google Patents
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- CH621554A5 CH621554A5 CH455376A CH455376A CH621554A5 CH 621554 A5 CH621554 A5 CH 621554A5 CH 455376 A CH455376 A CH 455376A CH 455376 A CH455376 A CH 455376A CH 621554 A5 CH621554 A5 CH 621554A5
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form von 7-(D-alpha-Formyl-oxy-alpha-phenylacetamido)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxyIat. Diese Verbindung ist eine stabile nichtsolvatisierte wasserfreie kristalline Form von O-Formylcefamandolnatrium.
7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(l-me-thyl-1 H-tetrazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxy-lat, das im folgenden als O-Formylcefamandolnatrium bezeichnet wird, hat die Formel I
v »
ft COONa CHa ■
Das Natriumsalz des Antibiotikums wurde bereits früher in zwei identifizierbaren kristallinen Formen hergestellt. Die erste dieser Formen, nämlich die alpha-Form, schmilzt bei etwa 184 bis 185°C und stellt eine solvatisierte (Aceton) kristalline Form dar. Die zweite kristalline Form, nämlich die ß-Form, schmilzt bei etwa 165°C und ist eine hydratisierte Form. Diese kristallinen Formen lassen sich jedoch hauptsächlich deshalb nicht in pharmazeutischen Formulierungen
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verwenden, da sie beide eine verhältnismässig hohe Affinität zu atmosphärischer Feuchtigkeit aufweisen, was zu einer Instabilität im festen Zustand führt. Neben dieser Feuchtigkeitsaffinität ist die alpha-Form mit Aceton solvatisiert. Aceton stellt jedoch eine bei jeder parenteralen pharmazeutischen Zubereitung unerwünschte Verunreinigung dar. Versuche zur Entfernung des Acetons unter Beibehaltung der Kristallinität sind erfolglos verlaufen.
Die erfindungsgemäss herstellbare neue Form von O-For-mylcefamandolnatrium wird als gamma-Form bezeichnet. Diese gamma-Form erhält man in Form eines farblosen weissen Feststoffes, der unter dem Polarisationsmikroskop als kleine doppelbrechende Nadeln erscheint. Die kristalline wasserfreie gamma-Form der Verbindung der Formel I hat einen Schmelzpunkt von 190 zt 1°C und in Pulverform unter einer nickelgefilterten Kupferstrahlung (Cu : Ni) bei einer Wellenlänge von gamma = 1,5405 folgendes Röntgenbeugungs-spektrum, wobei d für die Interplanarabstände steht und die Angabe I/It die relativen Intensitäten bedeutet:
d
I/Ii
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Das Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch unbedenklichen nichtsolvatisierten wasserfreien gamma-kristal-linen Form der Verbindung der Formel I besteht darin, dass man eine Quelle für 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenyl-acetamido)-3-(l-methyI-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem--4-natriumcarboxylat mit einem Gemisch aus einem polaren organischen Lösungsmittel und einem damit mischbaren Antilösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen zur genannten gamma-Form kristallisiert.
Die gamma-Form weist im Gegensatz zu den alpha- und ß-Formen nur eine geringe Affinität gegenüber atmosphäri-5 scher Feuchtigkeit auf. Wegen ihrer geringeren Adsorptionsneigung für Feuchtigkeit ist die gamma-kristalline Form im festen Zustand stabiler, was für die Handhabung und Lagerung der Bulkware des antibiotischen Salzes wesentlich ist. Die geringe Feuchtigkeitsaffinität der gamma-Form sorgt io darüber hinaus auch für eine längere Haltbarkeit im festen Zustand.
Die geringere Feuchtigkeitsaffinität der gamma-Form im Vergleich zu den Feuchtigkeitsaffinitäten der alpha- und ß-Formen ist in der anliegenden Zeichnung durch die Was-15 sersorptionsisothermen graphisch dargestellt. Wie ersichtlich, absorbiert die gamma-Form lediglich etwa 1 Gewichtsprozent Wasser, wenn man sie bei einer Temperatur von 25°C einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 60 bis 70% aussetzt. Unter den gleichen Bedingungen absorbiert die beta-Form 20 8 bis 9 Gewichtsprozent Wasser und die alpha-Form (hydra-tisiert) 5 bis 5,5 Gewichtsprozent Wasser.
Geeignete Lösungsmittel, die zur Auskristallisation der gamma-Form verwendet werden, sind die verhältnismässig polaren organischen Lösungsmittel, in denen sich das O-For-25 mylcefamandolnatrium in ziemlichen Mengen löst. Es lassen sich sowohl alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, als auch stärker polare Lösungsmittel, wie Form-amid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethyl-sulfoxid, verwenden.
30 Die Angabe Antilösungsmittel bezieht sich auf organische Lösungsmittel, in denen das Salz nicht wesentlich löslich ist, und diese Lösungsmittel sind im allgemeinen weniger polar als das zum Auflösen des O-Formylcefamandolnatriums verwendete Lösungsmittel. Geeignete Antilösungsmittel sind bei-35 spielsweise Isopropanol, n-Propanol, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Diäthyläther, Aceton, Methyläthylketon oder Di-äthylketon. Die zur Auskristallisation verwendeten Antilösungsmittel sind mit den zum Solubilisieren des Salzes verwendeten Lösungsmitteln mischbar.
40 Günstige Kombinationen aus Lösungsmittel und Antilösungsmittel, die sich zur Herstellung der gamma-kristalli-nen Form verwenden lassen, sind beispielsweise Methanol-Isopropanol, Dimethylacetamid-Acetonitril, Dimethylform-amid-Isopropanol oder Methanol-n-Propanol.
45 Da das Lösungsmittel in einer gegebenen Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Kombination ferner polarer ist als das Antilösungsmittel, ergibt es sich automatisch, dass irgendein bestimmtes Lösungsmittel entweder das Lösungsmittel selbst oder das Antilösungsmittel bei einer bestimmten Kombina-50 tion sein kann, und zwar je nach der jeweiligen Polarität gegenüber dem anderen Lösungsmittel. Die Kombinationen aus Dimethylformamid-Aceton oder Aceton-Isopropanol stellen daher weitere Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Kombinatio-nen dar.
55 Die Auskristallisation der gamma-Form wird vorzugsweise unter Verwendung einer konzentrierten Lösung von O-Formylcefamandolnatrium durchgeführt, was jedoch nicht unbedingt erforderlich ist. Bei verdünnteren Salzlösungen sind zur Einleitung der Kristallisation grössere Volumina an 60 Antilösungsmittel erforderlich. Grössere Volumina an Lösungsmittel und Antilösungsmittel sind jedoch bei grosstechnischen Verfahren nicht erwünscht.
Zur Herstellung von Lösungen von O-Formylcefamandolnatrium können auch Lösungsmittelgemische verwendet wer-65 den. Konzentriertere Lösungen des Salzes in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, machen zur Einleitung der Kristallisation der gamma-Form grössere Volumina an Antilösungsmittel erforderlich. Zweck
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mässigerweise werden daher zur Herstellung der Salzlösung Gemische des polaren Lösungsmittels mit weniger polaren Lösungsmitteln verwendet, damit man mit keiner so grossen Menge Antilösungsmittel arbeiten muss. Hierzu kann man beispielsweise eine konzentrierte Lösung des Salzes in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Acetonitril herstellen, und hieraus dann die gewünschte gamma-Form durch Verdünnen der Lösung mit dem Antilösungsmittel Isopropanol ausfällen.
Die Auskristallisation der gamma-Form kann bei Temperaturen zwischen 0 und 65°C durchgeführt werden, wobei man zweckmässigerweise jedoch bei Temperaturen von 20 bis 25°C arbeitet.
Die Kristallisation wird unter Verwendung von Lösungsmitteln und Antilösungsmitteln vorgenommen, die im wesentlichen trocken sind. Reagensreine Lösungsmittel werden für eine erfolgreiche Kristallisation unter hoher Ausbeute zwar bevorzugt, sie sind jedoch nicht unbedingt erforderlich. Während der Kristallisation können auch bestimmte Wassermengen toleriert werden, die Menge an vorhandenem Wasser sollte jedoch minimal gehalten werden, damit sich keine hy-dratisierte ß-kristalline Form bildet.
Das zur Kristallisation unter Bildung der gamma-Form verwendete O-Formylcefamandolnatrium kann in irgendeinem festen Zustand vorliegen. Es lassen sich beispielsweise amorphe, semikristalline oder auch alpha- oder ß-kri-stalline Formen einsetzen. Wahlweise kann man die gamma-Form von O-Formylcefamandolnatrium auch aus einem Gemisch der freien Säure von O-Formylcefamandol und 2-Äthylnatriumhexanoat in einer Kombination aus Lösungsmittel und Antilösungsmittel, wie Aceton und Isopropanol (1,25 : 1 Volumen : Volumen), kristallisieren. Sofern in dem angewandten Gemisch aus Lösungsmittel und Antilösungsmittel eine Quelle für O-Formylcefamandolnatrium vorhanden ist, kommt es immer zu der gewünschten Umwandlung in die gamma-Form von O-Formylcephamandol.
Wie oben angegeben, ist die gamma-kristalline Form nicht hydratisiert und zeigt unter Bedingungen hoher relativer Feuchtigkeit nur eine geringe Affinität gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit. Durch diese Eigenschaft wird das Material in festem Zustand stabil, was einen wesentlichen Vorteil gegenüber der hydratisierten ß-Form darstellt. Das in der ß-kristallinen Form vorhandene Wasser kann die Hydrolyse des O-Formylesters in festem Zustand beschleunigen, was sogar bei niedriger relativer Feuchtigkeit zu einer Instabilität führt.
Die erfindungsgemässe gamma-kristalline Form eignet sich insbesondere zur Herstellung stabiler trockener Formulierungen für eine parenterale Verabreichung. Diese Form lässt sich beispielsweise zusammen mit Natriumcarbonat oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan (Trispuffer) zu Einheits-dosierungsformen formulieren, die nach Verdünnen mit sterilem Wasser klare Lösungen für eine intramuskuläre Injektion oder eine intravenöse Verabreichung ergeben.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Die Synthese der freien Säure O-Formylcefamandol und deren Umwandlung in die alpha-kristalline Form wird durch Beispiel A beschrieben.
Beispiel A
21,6 kg (17,8 1) 98-prozentige Ameisensäure werden mit 1,14 kg (7,5 Mol) D-( — )-Mandelsäure versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Der Überschuss an Ameisensäure wird anschliessend unter Vakuum abgedampft, worauf man den zurückbleibenden Sirup in 6 1 Benzol löst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 6 1 Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert, worauf man mit 1,5 1 Benzol wäscht und die dabei erhaltenen Waschlaugen zum Filtrat gibt. Durch Eindampfen des getrockneten Filtrats unter Vakuum erhält man den D-(—)--Mandelsäureformiatester in Form eines Sirups. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus Cyclohexan gelangt man zu einem bei 55 bis 58°C schmelzenden Material.
Der in obiger Weise in Form eines Sirups erhaltene Mandelsäureformiatester wird anschliessend 2 Stunden bei einer Temperatur von 70°C zusammen mit 2,9 kg (etwa 1,75 1) Thionylchlorid gerührt. Hierauf dampft man zunächst den Überschuss an Thionylchlorid ab und destilliert die dabei zurückbleibende grüne Lösung unter Vakuum. Das gewünschte Produkt, nämlich O-Formyl-mandeloylchlorid, destilliert bei einer Temperatur von 127 bis 130°C (15 mm) oder von 108 bis 112°C (7 mm) über.
Spezifische Drehung [alpha]D2r,° = —175°.
Elementaranalyse für: C3HTC103:
berechnet: C 54,42 H 3,55 Cl 17,85
gefunden: C 54,17 H 3,48 Cl 17,95
13 1 Äthylacetat werden mit 851,1 g (2,59 Mol) 7-Amino--3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethy l)-3-cephem-4-carbon-säure und 1,361 g (10,37 Mol) Monotrimethylsilylacetamid versetzt, und dieses Gemisch rührt man dann bis zum Erhalt einer klaren Lösung bei einer Temperatur von 50°C. Die Lösung wird auf 20°C abgekühlt und dann mit solcher Geschwindigkeit mit 514 g (2,59 Mol) O-Formylmandeloyl-chlorid versetzt, dass sich die Temperatur der Reaktionslösung durch Eiskühlung auf 20 bis 25°C halten lässt. Nach beendeter Zugabe des Mandeloylchlorids rührt man das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei etwa Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 51 Wasser versetzt und anschliessend 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschlaugen werden mit 1,5 1 Äthylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt mit der gewaschenen organischen Schicht vereinigt. Anschliessend wird das Ganze über Magne-siumsülfat getrocknet, abfiltriert und unter Vakuum auf einem Wasserbad mit einer Temperatur von 25°C eingedampft, wodurch man als Produkt 1,460 g 7-(D-2-Formyloxy--2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)--3-cephem-4-carbonsäure in Form eines gelben Schaums erhält.
Das obige Produkt wird in 5 1 Aceton gelöst, und die Lösung vermischt man mit einer Lösung von 430 g (2,59 Mol) 2-Äthylnatriumhexanoat in 5,41 Aceton. Die vereinigten Lösungen werden angeimpft und in einem Eisbad 1,5 Stunden gerührt. Der hierbei anfallende kristalline Niederschlag von 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl-3)-cephem-4-natriumcarboxylat wird ab-filtriert und mit 5 1 Aceton gewaschen. Das kristalline Salz wird in einem Vakuumschrank bei einer Temperatur von 40°C über Nacht getrocknet, wodurch man 1,060 g (80 Prozent) eines bei 182 bis 184°C schmelzenden Produktes erhält. UV-Absorption: E/% cm (Äthanol) 208. Magnetisches Kem-resonanzspektrum: (D20) delta 3,40 (d, 2H); delta 3,94 (s, Tetrazol-l-methyl-Gruppe); delta 4,15 (s, -CH2-S); delta 4,94 (d, 6H); delta 5,63 (d, 7H), delta 6,20 (s, benzylisches H); delta 7,40 (m, CeHs); delta 8,25 (s, CHO) und delta 8,87 (d, NH).
Die Beispiele 1 bis 3 beschreiben die Umwandlung unter Bildung der gamma-Form von O-Formylcefamandolnatrium.
Beispiel 1
10 g O-Formylcefamandolnatrium werden in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf man die Lösung zur Entfernung ungelöster Teilchen filtriert. Die klare Lösung wird
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unter Rühren langsam mit wasserfreiem Isopropylalkohol versetzt, bis die Lösung trüb wird. Die trübe Lösung lässt man ohne irgendwelches Rühren 4 Stunden stehen, wobei die gamma-Form auskristallisiert.
Die Kristalle werden abfiltriert und mit einem Gemisch aus wasserfreiem Methanol und wasserfreiem Isopropylalkohol gewaschen. Das Produkt wird dann 4 Stunden bei einer Temperatur von 40°C unter Vakuum getrocknet, die getrockneten Kristalle schmelzen bei einer Temperatur von 190°C, und ihre Ausbeute beträgt 75%.
Beispiel 2
Eine konzentrierte Lösung von O-Formylcefamandol (ß-Form) in Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 20°C gerührt, wobei man tropfenweise bis zum Trübpunkt trockenes Acetonitril zugibt. Die Lösung lässt man dann ohne irgendwelches Rühren oder Durchmischen über eine Zeitspanne von 4 Stunden stehen, wodurch die gamma-Form aus>-kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 45°C getrocknet.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 18,82 g der freien Säure von O-Formylcefamandol in Aceton-Isopropanol (1:1, Volumen : Volumen) wird unter Rühren bei einer Temperatur von 24°C trop-io fenweise mit einer Lösung von 6,64 g 2-Äthylnatriumhexanoat in 40 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Aceton und Isopropanol versetzt. Die Lösung wird dann 2 Stunden gerührt, worauf man die dabei ausgefallene weisse gamma-Form von O-For-mylcephamandolnatrium abfiltriert. Das Salz wird mit 50 ml 15 eines 1 : 1-Gemisches aus Aceton und Isopropanol gewaschen und dann über Nacht im Vakuum bei einer Temperatur von 45°C getrocknet. Das hierbei erhaltene Produkt wiegt nach dem Trocknen 16,62 g (88,3% Ausbeute).
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1 Blatt Zeichnungen
Claims (3)
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3,32
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares organisches Lösungsmittel Methanol und als damit mischbares Antilösungsmittel Isopropanol verwendet.
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dadurch gekennzeichnet, dass man eine Quelle für 7-(D--alpha-Formyloxy-alpha-phenyIacetamido)-3-( 1 -methyl-1H--tetrazoI-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-natriumcarboxylat mit einem Gemisch aus einem polaren organischen Lösungsmittel und einem damit mischbaren Antilösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen zur genannten gamma-Form kristallisiert.
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2,36
0,10
2,56
0,05
2,75
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2,83
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3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3--( 1-methyl- lH-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbon-säure in Gegenwart von 2-Äthyl-natriumhexanoat mit einem Gemisch aus Aceton und Isopropanol umwandelt.
Die US-PS 3 641 021 beschreibt das Antibiotikum 7-D--MandeIamido-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3--cephem-4-carbonsäure, das als Cefamandol bekannt ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon, beispielsweise das Natriumsalz. Dieses Antibiotikum ist ein äusserst wirksames Mittel zur Bekämpfung des Wachstums grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, und es lässt sich zur Behandlung von durch grampositive und gramnegative Krankheitserreger hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen verwenden. Das Antibiotikum lässt sich sowohl als freie Säure als auch als Natriumsalz nur schwierig in stabiler, trockener und zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen geeigneter Form erhalten. Der O-Formylester des Natriumsalzes dieses Antibiotikums, der im folgenden als O-Formyl-cefamandolnatrium bezeichnet wird, fällt jedoch in für Formulierungen geeigneter kristalliner Form an. Dieses Derivat, nämlich das 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)--3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y lthiomethyl)-3-cephem-4-natrium-carboxylat, wird in obiger US-PS 3 641 021 als Zwischenprodukt zur Herstellung von Cefamandol bezeichnet. Der O-Formylester hemmt in vitro-Versuchen zufolge das Wachstum grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen in Konzentrationen, die sich mit denjenigen des Cefamandols vergleichen lassen. In vivo-Untersuchungen an O-Formyl-cefamandol zeigen jedoch, dass der Ester ziemlich stark unter Bildung des Antibiotikums Cefamandol hydrolysiert wird. Der O-Formylester stellt daher eine zur Herstellung therapeutischer Formulierungen geeignete kristalline Form dar.
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