SE449614B - (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylatpentahydrat, forfarande for dess framstellning och farmaceutisk komposition derav - Google Patents
(6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylatpentahydrat, forfarande for dess framstellning och farmaceutisk komposition deravInfo
- Publication number
- SE449614B SE449614B SE8006861A SE8006861A SE449614B SE 449614 B SE449614 B SE 449614B SE 8006861 A SE8006861 A SE 8006861A SE 8006861 A SE8006861 A SE 8006861A SE 449614 B SE449614 B SE 449614B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carboxylate
- carboxyprop
- oxyimino
- solution
- pyridiniummethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
449 614 framgång behandlats med användning av föreningen, och framför allt har utmärkt skydd erhållits motstammar av Pseudomonas aeruginosa, en organism som normalt inte är känslig för behand- ling med cefalosporinantibiotika. Detta skydd kunde jämföras med behandlingen med en aminoglykosid såsom amikacin. Akut toxi- citet-test med föreningen på möss gav LD50-värden överskridande 6 g/kg. Ingen nefrotoxicitet har observerats på råttor vid doser av 2,0 g/kg. Vid studium på frivilliga försökspersoner har föreningen visat goda farmakokinetiska egenskaper med höga och långvariga serumnivåer efter injektion. Den långa serum- halveringstiden antyder att mindre frekventa doser kan erford- ras för mindre allvarliga infektioner. Tidiga kliniska resultat antyder att föreningen kliniskt reproducerar de utomordentliga antibiotiska egenskaper, som påvisats in vitro och på försöks- djur.
Det brittiska patentet 2 025 398 innefattar även solvat och ogiftiga salter, t.ex. bassalter och syraadditionssalter, av den ovannämnda cefalosporinföreningen.
Det brittiska patentet 2 025 398 avser bl.a. ett sätt för framställning av den ovannämndaßcefalosporinföreningen (I) liksom solvaten och de ogiftiga salterna därav, vilket 1 innefattar: Acylering av en förening med formeln u z-r z s I / 04 / cu2N \ företrädesvis som bishydrokloridsyraadditionssaltet, med en syra med formeln 449 614 3 RL Ä s \N _ “croon I] cu3 f _ N\ o-c . coonz f, I C113 (vari Rl betecknar en aminogrupp eller skyddad aminogrupp, och R2 betecknar en karboxylblockerande grupp) eller med ett motsvarande acyleringsmedel; varefter följande reaktioner kan genomföras i) eventuella amino-skyddande grupper och den karboxyl- blockerande gruppen R2 avlägsnas, och, om så önskas, ii) överföres karboxylgruppen i ett ogiftigt salt.
Den önskade föreningen med den ovan angivna formeln (I) enligt det brittiska patentet 2 025 398 erhölls som en amorf fast substans och dess stabilitet var inte särskilt tillfredsstäl- lande, speçiellt vid förhöjda temperaturer.
Man har nu funnit att (6R,7R)-7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidq7-3-(l-pyridiniummetyl)cef~ 3-em-4-karboxylat (I) med fördel kan framställas och isoleras i form av ett kristallint hydrat, som enligt analys är ett pentahydrat, vilket pentahydrat utgör en aspekt av föreliggande uppfinning.
Det nya hydratet av cefalosporinföreningen (I) har överlägsna egenskaper ifråga om kristallinitet och stabilitet, liksom ökad renhet. Speciellt har det nya hydratet befunnits ha en väldefinierad kristallin struktur och befunnits vara anmärk- ningsvärt stabilt till och med vid lagring vid en temperatur av 50°C under en utsträckt tidsperiod. Dessa egenskaper gör hydratet värdefullt vid farmaceutisk användning. 449 614 Man har funnit att det nya kristallina hydratet på ett bekvämt sätt kan framställas av en lösning av ett salt av den ovan- nämnda cefalosporinföreningen. En annan aspekt av föreliggande uppfinning avser sålunda ett förfarande för framställning av (6R,7R)-7-¿TZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxi- imino)acetamidqZ-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat- pentahydrat, vilket innefattar justering av pH-värdet av en lösning av ett syra- eller bassalt av (6R,7R)-7-¿YZ)-2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidq]-3-(l-pyri- diniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat i ett vattenhaltigt medium till 2,7-4,8, lämpligen 3,0-4,0, företrädesvis 3,3-4, t.ex. ungefär 3,7, och kristallisering av det önskade pentahydratet.
Man har exempelvis funnit att det önskade kristallina hydratet kan utfällas ur en vattenlösning av syraadditionsaltet genom tillsats av en organisk eller oorganisk bas till ett pH inom ovan angivna intervall, företrädesvis 3,0-4,0.
« Baser som kan användas vid fällningen innefattar exempelvis oorganiska baser såsom alkalimetall- eller alkaliska jordarts- metallhydroxider, karbonater eller bikarbonater, t.ex. natrium- karbonat, natriumbikarbonat och natriumhydroxid. Ett utgångs- syraadditionssalt kan bildas med en organisk eller oorganisk syra. Exempel på organiska syror som kan användas innefattar karboxyl- och sulfonsyror såsom myrsyra, trifluorättiksyra, toluen-p-sulfonsyra eller metansulfonsyra. Exempel på oorganiska syror som kan användas innefattar mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, salpetersyra eller fosforsyra. Ett speciellt lämpligt syraadditionssalt är bishydrokloriden av föreningen (I), som kan erhållas i mycket ren form.
Alternativt kan det nya pentahydratet framställas genom tillsats av en syra till en lösning av ett bassalt av föreningen (I) i ett vattenhaltigt-medium till ett pH inom ovan angivna inter- vall, företrädesvis 3,5-4,2. Syror som kan användas för detta ändamål innefattar organiska och oorganiska syror såsom exempel- vis saltsyra och svavelsyra. Utgängsbassalter innefattar exem- pelvis alkalimetallsalter, t.ex. natrium- och kaliumsalter; alkaliska jordartsmetallsalter, tlex. ett kalciumsalt; amino- x 449 614 syrasalter, t.ex. lysin- och argininsalter; och organiska bas- salter, t.ex. ammonium-, trietylamin-, prokain-, fenetylbensyl- amin-, dibensyletylendiamin-, etanolamin-, dietanolamin- och N-metyl-glukosaminsalter.
Det vattenhaltiga mediumet kan innehålla ett med vatten bland- bart organiskt lösningsmedel, t.ex. i en mängd upp till 60 volym- %.
Exempel på organiska lösningsmedel innefattar alkoholer såsom etanol eller isopropanol, etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan eller dietyleter, estrar såsom N,N-dimetylformamid eller N,N-di- metylacetamid, sulfoxider såsom dimetylsulfoxid, och nitriler såsom acetonitril.
Fällningen sker företrädesvis vid en temperatur av från 00 till 5006, t.ex. 15-40°C, lämpligen vid ungefär 24°C, om så erfordras, följd av ett kylningssteg för att förbättra kristallutbytet till en temperatur inom intervallet från Oo till l0OC.
Efter fällningen kan pentahydratprodukten återvinnas genom fil- trering och tvättas och torkas på konventionellt sätt. Exempel- vis kan hydratet lämpligen torkas genom lufttorkning, försiktig torkning under reducerat tryck eller, företrädesvis, i steril inert gasatmosfär såsom sterilt kväve.
Salterna som användes vid framställningen av det nya pentahydra- tet enligt uppfinningen kan framställas enligt ett förfarande som beskrives i det ovannämnda brittiska patentet 2 025 398, dvs. enligt ett förfarande motsvarande den ovannämnda metoden.
Hydrokloriden kan framställas i form av en mycket stabil kristal- lin bishydrokloridprodukt genom kristallisation ur ett medium innefattande aceton och myrsyra, t.ex. under de betingelser som beskrives i preparatexemplet l nedan.
Det nya kristallina pentahydratet enligt uppfinningen har under- sökts genom röntgen-pulverdiffraktion. Produkten enligt exempel 2 nedan användes för ett Debye Scherrer pulverdiffraktions- foto genom exponering i 12 timmar för CoKc¿-strålning och ett andra foto genom exponering i 3 timmar för CuKa.-strålning. 449 614 Linjeintensitererna jämfördes med en standardserie och gav de relativa intensiteterna som framgår av följande tabell: Tabell "d"-värde Intensitet* "d"-värde Intensitet* (Å) ' (Å) ,9 m 3,24 2vw 9,9 s 3,18 w 8,7 s 3,13 w 7,9 tr 3,01 m 6,7 md 2,87 m 6,3 w 2,77 m ,95 m 2,72 ' w ,74 w 2,69 wd ,42 w 2,52 m ,18 m 2,43 w 4,71 m 2,33 w 4,50 m 2,29 vw 4,37 tr 2,26 vw 4,15 tr 2,23 vw 4,10 s 2,19 w 4,01 ' m 2,13 vw 3,93 w 2,07 w 3,86 s 2,03 w 3,68 s 1,97 vw 3,41 w 1,94 vw 3,33 2vw 1,94 vw 3,29 2vw *s=stark, m=medium, w=svag, v=mycket, 2v=vv, d=diffus, tr=spår Det nya pentahydratet enligt uppfinningen har även karaktäri- serats genom sitt infraröda spektrum. Det infraröda spektrumet för produkten enligt följande exempel 2 i Nujol erhölls och visas i figuren i den bifogade ritningen. 449 614 Följande exempel åskådliggör närmare framställningen av penta- hydratet enligt uppfinningen. Preparatexemplen 1 och 2 åskåd- liggör framställningen av syraadditionssaltutgângsmaterialen för framställning av pentahydratet. I preparatexemplen och i exemplen avser temperaturerna Celsiusgrader, och TFA betecknar trifluorättiksyra. Vattenhalterna bestämdes enligt Karl Fischer- metoden.
Protonmagnetiska resonans-(p.m,r.)-spektra bestämdes vid 100 MHz. Integralerna överensstämde med anvisningarna, kopplings- konstanterna, J, är i Hz, de icke bestämda tecknen: s = singlett, t = triplett, d = dubblett, dd = dubbel dubblett, m = multiplett, och ABq = AB-kvartett. Amberlite L.A.2 är en svagt basisk sekun- där amin med hög molekylvikt som säljes av Rohm and Haas, Philadelphia, USA. Hyflo Super-Cel är ett diatomacë-silika- filterhjälpmedel, som säljes av Johns-Manville, USA.
Preparatexempel l. (6R,7R)-7-[1Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2- oxiimino)acetamidg]-3-(l-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat- bishydroklorid Myrsyra (84 ml) sattes under omröring till (6R,7R)-7-[YZ)-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxi- imino)acetamidq]-3-(l-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat- N,N-dimetylformamidsolvat (4l,8g ) under Vattenkylning för att hålla temperaturen under 280. Den erhållna lösningen kyldes till 200, och koncentrerad saltsyra (l7,0 ml) tillsattes under omröring i 5 minuter. Blandningen omrördes i 3 timmar vid rums- temperatur och filtrerades därefter för att avlägsna trifenyl- metanol. Filtratet sattes till omrörd aceton (800 ml). Trifenyl- metanolen tvättades med myrsyra (3 x 7 ml), och de kombinerade tvättvätskorna sattes till filtrat-acetonblandningen. Den erhåll- na suspensionen omrördes i l,2S timmar och filtrerades därefter.
Den kristallina fasta substansen tvättades med aceton och torka- des i vakuum och gav titelföreningen (20,2 g), klor, funnet: ll,O %; beräknat för C H N O S Cl : ll,5 %; Å (pH 6 fosfat- 1, 22 24 6 7 2 2 1 max buffert) 257 nm (Elëm 347), Åinf vid 240 (Elšm 310) och 290 nm (Eli iso). lcm 449 614 Pregaratexemgel 2. (6R,7R)-7-[YZ)-2-(2-aminotiazo1-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2- oxiimino)acetamidq/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat~ hydrosulfat a) Myrsyra (98-100 %, 150 ml) sattes till (6R,7R)-7-¿YZ)-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxi- imino)-acetamidq]-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat- N,N-dimetyl-formamidsolvat (80 g) och blandningen omrördes tills den var klar och kyldes till 150. Vatten (l2,6 ml) och koncentrerad svavelsyra (l2,6 ml) sattes till lösningen och temperaturen ökade till 250 och omröringen fortsatte vid denna temperatur i 5 timmar.
Suspensionen filtrerades och den fasta substansen tvättades med myrsyra (98-100 %, 46 ml i flera portioner). Det kombine- rade filtratet och tvättvätskorna späddes med isopropanol (200 ml) och den erhållna lösningen droppades i omrörd isopro- panol (1400 ml) under 20 minuter. Isopropyleter (400 ml) sattes till suspensionen och omröringen fortsatte i ytterligare minuter innan den fasta substansen avfiltrerades. Bädden tvättades med isopropanol (3 x 200 ml) och torkades i 16 tim- mar i vakuum vid 400 och gav titelföreningen (5l,02 g) som en krämfärgad'fast substans. H20 (enligt Karl Fischer) 4,2 %; svavel 15,2 %, C22H22N6O7S2 HZSO4 2H2O motsvarar H20 5,3 %; S, 14,13 %. b) Produkten från steg (a) upphettades i metanol (10 ml) under försiktig omröring. Efter det att suspensionen hållits vid rumstemperatur i 2 timmar följt av 30 minuter vid 00 samla- des den fasta substansen genom filtrering, tvättades med kall metanol och torkades i vakuum vid 400 i 3 timmar och gav den kristallina titelföreningen (0,9 g). Funnet: C, 38,53; H, 3,70; N, 12,36; S, 14,1; H20, 4,5; C22H22N607S2 HZSO4 2H2O motsvarar C, 38,8; H, 4,15; N, l2íš4; S, l4,l3; H2O,lÉ,3;AKax (pH 6,0 fosfatbuffert) 257 nm (Elëm 325), 241 nm (Elêm 292), 289 nm (Ešêm 144). T(TFA) 0,90 (d, J= 6Hz, 2 H), 1,32 (t, J= 7Hz, l H) och 1,80 (t, J=7Hz, 2 H) (pyriayl g), 1,40 (d, J=8 Hz, 1 H; NHCO), 2,60 (s, 1 H; tiazolyl H), 3,72 och 4,50 (ABq, J=14 Hz, 449 61466 2 H; -Cgz :I), 3,84 (m, 1 H; 7-É), 4,54 (d, J=5 Hz, 1 H; 6-§), 6,06 och 6,54 (Aßq, J=l8 Hz, 2 H; 2-g), 8,20 (s, 6 H; C(C§3)2).
Samtliga följande exempel åskådliggör framställningen av (6R,7R)-7-[YZ)-2-(2-aminotiazo1-4-yl)-2-(2~karboxiprop-2-oxi- imino)acetamidq]-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat- pentahvdrat Exempel 1.
Bishydrokloriden (2,56 g) framställd enligt preparatexempel 1 upplöst i destillerat vatten (8 ml) omrördes i 2-3 minuter till den var klar, varefter 98 %ig myrsyra (1,0 ml) tillsattes.
Denna blandning omrördes med ett flytande anjonbytarharts, "Amberlite" L.A.2, (4 ml) i diisopropyleter (8 ml), varefter den fick sedimentera och avskildes. Vattenskiktet extraherades med diisopropyleter (2 x 5 ml) och hartsskiktet âtertvättades med destillerat vatten (5 ml), som i sin tur extraherades med de två diisopropyleterextrakten. De kombinerade vattenskikten (pH ca. 2,4), som innehöll formiatsaltet, omrördes under till- sats av ammoniaklösning (8-10 droppar) till pH 3,7, och den klara lösningen fick sakta kristallisera vid rumstemperatur i l timme och därefter vid 00 över natten.
Titelföreningen samlades genom filtrering, tvättades med kylt destillerat vatten (2 x 6 ml) och med aceton (2 x 10 ml) och torkades vid rumstemperatur i en luftugn i 2 timmar och gav (pH 6 buffert) 275 nm 1% ma* . . .
(Elcm 348); t%D2O + TFA) 0,98, 1,36 och 1,84 (pyridiniumproto- ner), 2,80 (-tiazol), 4,05 (C7-H), 4,15 och 4,58 (-CH2-), 4,64 (C6-H), 6,21 och 6,67 (C2-H) och 8,40 (-(CH3)2); Qmax (Nujol) 1760 (ß-laktam), 1710 (CO2H), 1645 och 1538 (CONH) -1 och 1620 cm klor, O,l %; C22H22N6O7S2. 5 H en kristallin fast substans (2,0 g), A (CO2_); vatten (Karl Fischer) 13,6 %; kvarvarande motsvarar vatten, 14,1 %.
Exempel 2. _ Bishydrokloriden framställd enligt preparatexempel l (2,0 g) upplöstes i destillerat vatten (12 ml) och omrördes under tillsats av ammoniaklösning till pH 3,5. Den klara lösningen fick kristallisera vid rumstemperatur i 0,5 timmar; pH justera- JS' 449 614 des till 3,8 med ammoniaklösning och suspensionen hölls där- efter vid o° i 1 timme.
Titelföreningen samlades genom filtrering, tvättades med kylt vatten (10 ml) och med aceton och torkades vid rumstemperatur i vakuum i 3 timmar och gav 1,54 g kristallin fast substans; Amax (pH e buffert) 257 um (Efâm 356); 1; (D20 + TFA) , överens- stämmer med exempel l ovan;~0max (Nujol) se figur; vatten (Karl Fischer-metod) 13,8 %; kvarvarande klor <0,l %; funnet: C, 41,5; H, 4,73; N, l3,l7 %, C22H22N6O7S2, 5 H20 motsvarar C, 41,5; H, 5,05; N, l3,2; H20, 14,1 %. Ett Debye Scherrer pulver- röntgendiffraktionsfoto erhölls på produkten; resultaten anges ovan.
Exempel 3.
Bishydrokloriden framställd enligt preparatexempel l (2,0 g) upplöstes i destillerat vatten (6 ml) och omrördes under sakta tillsats av 2N natriumhydroxidlösning till pH 3,8. När kristal- lisationen var väl etablerad, återfördes pH, som ökat till 4,5, till 3,8 med 2N saltsyra (några droppar). Suspensionen kyldes i is och titelföreningen samlades genom filtrering, tvättades med isvatten (10 ml) och med aceton och torkades vid rumstemperatur i en luftugn i 2 timmar och gav 1,56 g kristal- lin feet substans; Amax (en 6 buffert) 257 nu (Eíšm 354); t(D2O + TFA) överensstämmer med exempel l ovan; vatten (Karl Fischer) l4,4 %; kvarvarande klor, ggempel 4.
Bishydrokloriden framställd enligt preparatexempel l (4,0 g) upplöstes i destillerat vatten (14 ml) och omrördes under tillsats av mättad vattenhaltig natriumbikarbonatlösning (13 ml) till pH 3,8. Produkten kristalliserade snabbt och suspensionen kyldes i is. Titelföreningen samlades genom filtrering, tvätta- des med iskallt vatten (20 ml) och med aceton och torkades vid rumstemperatur i en luftugn i 2 timmar och gav 3,1 g kristallin fait eunerene; Amax (p: 6 buffert) 257 nm (Eíâm 358), 241 nm (El:m 322), 290 nm (Elcm 157). Vatten (Karl Fischer) 13,9 %, Jmax (Nujol) överensstämmer med exempel l ovan. - l! 449 614 ll Exempel 5.
Hydrosulfatet (l0 g) framställt enligt preparatexempel 2 (a) upplöstes i vatten (20 ml) och kyldes under omröring till 1s° ningen, varvid pH justerades till 3,75 under det att tempera- . Ammoniaklösning (SG 0,88) sattes till den omrörda lös- turen ökade till 250. Ympmängder (seeds) av titelföreningen tillsattes och blandningen kyldes i 16 timmar vid ca. Oo.
Suspensionen âterjusterades till pH 3,75 med lite mer ammoniak- lösning och filtrerades därefter. Bädden tvättades med kallt vatten (2 x l5 ml) och aceton (50 ml). Produkten torkades i 6 timmar vid rumstemperatur i en luftugn och gav titel-penta- hydratet (3,8 g). Vatten 14,2 %,T överensstämmer med det i exempel l ovan.
Exempel 6.
Kristallint hydrosulfat (9,4 g) framställt enligt preparat- exempel 2 (b) upplöstes i vatten (19 ml) under tillsats av några droppar ammoniaklösning (SG 0,88). Den omrörda lösningen kyldes till 150 och ytterligare ammoniaklösning tillsattes under omröring till pH 3,75 vid 250. Ympmängder (seeds) av titelföreningen tillsattes och blandningen kyldes till ca.00 i 16 timmar. Suspensionen återjusterades till pH 3,75 med några droppar 2N svavelsyra och filtrerades därefter. Bädden tvättades med iskallt vatten (2 x 15 ml) och aceton (50 ml).
Produkten torkades i 6 timmar vid rumstemperatur i en luftugn och gav titelpentahydratet (5,6 g). Vatten 14,0 %.'Eöverens- stämmer med det i exempel l.
Exempel 7.
Bishydrokloriden framställd enligt preparatexempel l (10 g) upplöstes i destillerat vatten (40 ml) och omrördes under tillsats av 2N NaOH (20 ml) till pH 6. Lösningen av det så erhållna natriumsaltet hölls vid rumstemperatur i 3 timmar och klarades därefter genom filtrering. Filtratet omrördes under det att 2N HCl (7 ml) tillsattes till pH 3,8. Suspensio- nen kyldes i kylskåp i 2 timmar och fällningen samlades genom filtrering, tvättades med iskallt vatten (50 ml) och med aceton (50 ml) och torkades vid rumstemperatur i en luftugn i 2 timmar 449 614 12 (I och gav den kristallina titelföreningen (8,0l g);'z(D2O/TFA) överensstämmer med exempel l ovan; vatten l4,l %.
Exempel 8.
Bishydrokloriden framställd enligt preparatexempel l (20 g) upplöstes i destillerat vatten (50 ml) och omrördes under tillsats av 2N NaOH (ca. 40 ml) till pH 6 och gav en lösning av natriumsaltet. Natriumditionit (20 mg) tillsattes och lös- ningen kyldes till 200. SN HZSO4 sattes till den omrörda lös- ningen till pH 3,8. Suspensionen fick åldra vid rumstemperatur i l.l/2 timmar, kyldes till 100 och titelföreningen samlades genom filtrering, tvättades med iskallt vatten (60 ml) och med aceton (60 ml) och torkades vid rumstemperatur i en luft- ugn och gav den kristallina titelföreningen (l6,6 g); t(TFA) överensstämmer med exempel l ovan; vatten l4,2 %. 1 Exempel 9.
En lösning av bishydrokloriden framställd enligt preparatexem- pel l (10 g) i iskallt destillerat vatten (20 ml) överfördes till pH 6 genom tillsats av 2N KOH (ca. 24 ml). Den så framställ- da lösningen av kaliumsaltet klarades genom filtrering med "Hyflo Super-Cel" (l g) med en vattentvättning (10 ml). Filtra- tet surgjordes till pH 3,5 genom tillsats av 2N HZSO4 (ca. 8 ml) och ympades med titelföreningen (0,05 g). Kristallisation skedde utan omröring i en timme. pH återjusterades därefter till 3,5 och suspensionen kyldes till 50. Titelföreningen samlades genom filtrering, tvättades med iskallt vatten (40 ml) följt av aceton (40 ml) och torkades in en luftugn vid rumstemperatur till ett utbyte av 7,84 g; H20 l4,2 %,T(TFA) överensstämmer med exempel l ovan.
Exempel 10.
En lösning av bishydrokloriden framställd enligt preparatexem- pel l (lO g) i iskallt destillerat vatten (20 ml) överfördes ' till pH 7,2 genom tillsats av 2N ammoniumhydroxidlösning (ca. 24 ml). Den så framställda lösningen av ammoniumsaltet klarades och filtratet behandlades med 2N H S04 enligt exempel 9 ovan 2 och gav titelföreningen (5,93'g); H20 14,2 %, T(TFA) överens- g) 4149 6'14 13 stämmer med exempel l ovan.
Exempel ll.
En lösning av bishydrokloriden framställd enligt preparatexem- pel l (10 g) i iskallt vatten (40 ml) överfördes till pH 6,5 genom droppvis tillsats av trietylamin (6,55 ml). Den så erhåll- na lösningen av trietylaminsaltet klarades såsom i exempel 9 ovan och filtratet surgjordes till pH 3,5 genom tillsats av 2N HCl (ca. 8 ml) och produkten isolerades enligt ovan och gav titelföreningen (7,l3 g); H20 14,1 %, f(TFA) överensstäm- mer med exempel l ovan.
Exempel 12.
En lösning av bishydrokloriden framställd enligt preparatexem- pel l (lo g) 1 iekellt vatten (zo ml) övetfötaee till pa 6 genom droppvis tillsats av 2N NaOH (ca. 24 ml). Den så erhållna lösningen av natriumsaltet klarades genom filtrering med "Hyflo Super-Cel" (l g) med en vattentvättning (l0 ml). Lös- ningen kyldes till -20 och surgjordes till pH 3,5 genom till- sats av 2N HZSO4 (ca. 8 ml) och ympades med titelföreningen.
Lösningen omrördes vid 00 i 3 timmar. Titelföreningen samlades genom filtrering, tvättades med iskallt vatten (40 ml) följt av aceton (40 ml) och torkades i en luftugn vid rumstemperatur och gav 7,84 g; H20 14,2 %; ITTFA) överensstämmer med exempel l OVER .
Exempel 13.
En lösning av bishydrokloriden framställd enligt preparatexem- pel l (10 g) i destillerat vatten (20 ml) överfördes till pH 6 genom tillsats av 2N NaOH (ca. 24 ml). Den så erhållna lösningen av natriumsaltet klarades genom filtrering med "Hyflo Super-Cel" (l g ) med en vattentvättning (lO ml). Lösningen upphettades till 390 och eurgjeraee till pn 3,5 med 2N H2so4 (ca. 8 ml) och ympades med titelföreningen (50 mg). Kristallisation skedde vid 40°; omröringen fortsattes i l timme och pH återjusterades till 3,5. Suspensionen filtrerades och återstoden tvättades med iskallt vatten (40 ml) följt av aceton (40 ml) och torkades i en.luftugn vid rumstemperatur och gav titelföreningen (2,ll 9); 449 614 ”-> l4 H20 14,1 %;'Z(TFA) överensstämmer med exempel 1 ovan.
Exempel 14.
Efter 1 timmevid40° fick suspensionen enligt exempel 13 kallna till 2s° under 1 timme och kyldes därefter till s° i en timme. Titelföreningen samlades genom filtrering, tvättades med iskallt vatten (40 ml) följt av aceton (40 ml) och torkades i en luftugn vid rumstemperatur och gav 6,9 g; H20 14,3 %; t(TFA) överensstämmer med exempel 1 ovan.
Exempel 15.
En lösning av bishydrokloriden framställd enligt preparatexem- pel 1 (2,0 kg) upplöstes i nydestillerat vatten (5 1) och gjordes basisk till pH 6 med 2N natriumhydroxidlösning (unge- fär 4,8 1), varvid lösningen hölls vid ungefär 14-150.
Den så erhållna lösningen av natriumsaltet steriliserades genom passage genom ett membranfilter (porstorlek 0,22 pmü följt av tvättning med nydestillerat vatten (0,5 1). Efterföljande steg genomfördes aseptiskt. Den filtrerade lösningen justera- des till pH 3,75 med 2N saltsyra (ungefär 1,2 1), ympades med steril titelförening (20 mg) vid 14-150 och omrördes därefter tills kristallisation etablerats. Blandningen kyldes till unge- fär 50 och hölls över natten vid denna temperatur (utan omröring). pH âterjusterades till pH 3,75. Titelföreningen samlades genom filtrering med användning av en fiberfri nylonsikt och tvättades med iskallt vatten för injektion (ungefär 5,5 1) och steril aceton (ungefär 5,5 1). Produkten torkades i en ström sterilt filtrerat kväve tills acetonhalten var mindre än 0,2 % och gav steril titelförening (l,48 kg); H20 14,55 %; t(TFA) överens- stämmer med exempel 1 ovan.
Exempel 16.
Bishydroklorid (5 g) framställd enligt preparatexempel l upp- löstes i blandningar av destillerad vatten och aceton (20 ml totalt) innehållande olika proportioner aceton från 5 % till 60 % av blandningen, och lösningen kyldes till 150. pH justera- des till 3,5 genom tillsats av 2N NaOH-lösning och blandningen ympades omedelbart med autentisk titelförening (0,0l5 g). (9 449 614 ~ Biananingen höns nu vid 21-23° i 90 minuter utan omr-öring och kyldes därefter till 120 under omröring, och pH återjuste- rades till 3,5. Efter det att blandningen hållits ytterligare l timme vid 50 isolerades den fasta produkten genom filtrering, tvättades med vattenvid5° (25 ml) och slutligen med aceton (25 ml). Torkning till konstant vikt i luftugn vid rumstempera- tur gav titelföreningen.
Enligt det ovan angivna förfarandet erhölls titelföreningen av bishydrokloriden genom kristallisation ur vatten innehållande följande ämnen: etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dietyleter och etylacetat.
Exemgel 17.
Prov av bishydrokloriden (5 g) framställd enligt preparat- exempel l upplöstes i destillerat vatten (20 ml vardera) och de erhållna lösningarna kyldes till 150 under snabb omröring.
Lösningarnas pH-värden justerades genom droppvis tillsats under 2 timmar vid 50 under omröring. Var och en av titelföre- ningarna som isolerats genom sugfiltrering tvättades med destil- lerat vatten (25 ml) vid 50 och därefter med aceton (25 ml) före torkning till konstant vikt i luftugn över natten vid rums- temperaturf I tabellen nedan anges utbytena av titelföreningen erhållna vid olika pH-värden, tillsammans med vattenhalterna. P.m.r.- spektra motsvarar de i exempel l.
Tabell Eg ' Utbyte (m/m %) Vattenha1t_§ 3,2 18,8 13,6 3,4 52,8 l3,65 3,8 82,8 n 13,35 4,2 72,0 13,95 4,7 21,0 l3,7 4,8 8,8 13,85 -n 449 614 16 _ Farmaceutiska beredningar.
Det kristallina pentahydratet enligt föreliggande uppfinning uppvisar de antibiotiska egenskaperna hos den ovannämnda föreningen (I) och kan användas för att behandla en mångfald sjukdomar orsakade av patogena bakterier hos människor och djur, såsom infektioner i andningsvägarna och urinvägarna.
Enligt en annan aspekt tillhandahåller föreliggande uppfin- ning farmaceutiska kompositioner innehållande det nya penta- hydratet anpassat för användning inom human- eller veterinär- medicinen. Sådana kompositioner kan framställas på konventio- nellt sätt med hjälp av eventuellt erforderliga farmaceutiska bärare eller excipienter.
Den antibiotiskt verksamma pentahydratföreningen enligt före- liggande uppfinning kan beredas för injektion och kan till- handahållas i enhetsdosform i ampuller eller i multi-dos- behållare, om så erfordras med ett tillsatt konserveringsmedel.
Kompositionerna kan även föreligga i sådana former som suspen- sioner, lösningar eller emulsioner i olje- eller vattenhaltiga vehiklar, och kan innehålla beredningsmedel såsom suspenderings- stabiliserings- och/eller dispergeringsmedel. Företrädesvis kan den aktiva beståndsdelen vara i pulverform för ombildning med en lämplig vehikel, t.ex. sterilt, pyrogenfritt vatten, före användning. Företrädesvis kan sådana pulverberedningar innehålla en lämplig ogiftig bas för att förbättra den aktiva beståndsdelens vattenlöslighet och/eller säkerställa att, när pulvret ombildas med vatten, den erhållna vattenberedningens pH blir fysiologiskt godtagbart. Alternativt kan basen finnas närvarande i vattnet, med vilket pulvret skall ombildas. Basen kan exempelvis vara en oorganisk bas såsom natriumkarbonat, natriumbikarbonat, trinatriumortofosfat eller natriumsulfit, eller en organisk bas såsom lysin, lysinacetat, trometamin, arginin eller natriumglycinat.
Den antibiotiskt verksamma föreningen kan även beredas som suppositorier, t.ex. innehållande konventionella suppositorie- (in iii 449 614 17 baser såsom kakaosmör eller andra glycerider.
För medicinering av ögon eller öron kan preparaten beredas som individuella kapslar, i vätske- eller halvvätskeform, eller som droppar.
Kompositioner för veterinärmedicin kan även exempelvis beredas som intramammära preparat i antingen långtidsverkande eller snabbfrigörande baser.
Kompositionerna kan innehålla från 0,l % och uppåt, t.ex. 0,1-99 %, av det aktiva materialet, beroende på administrations- sätt. När kompositionerna innefattar dosenheter, skall varje enhet företrädesvis innehålla 50-1500 mg av den aktiva bestånds- delen. Den dos, som användes för behandling av vuxna, skall företrädesvis vara från 500 till 6000 mg per dag, beroende på administrationssätt och frekvens. Exempelvis bör normalt för behandling av vuxna 1000 till 3000 mg per dag, administrerat intravenöst eller intramuskulärt, vara tillräckligt. För behand- ling av Pseudomonas-infektioner kan högre dagsdoser erfordras.
Den antibiotiskt verksamma föreningen enligt uppfinningen kan administreras i kombination med andra terapeutiska medel såsom antibiotika, exempelvis penicilliner eller andra cefalosporiner.
De farmaceutiska kompositionerna åskådliggöres av följande beredningsexempel: Beredning A (för injektion) Sammansättning per flaska (6R,7R)-7-[YZ)-2-(2-aminotiazol~4-yl)-2-(2-karboxiprop-2- oxiimino)acetamidq]-3-(l-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat- pentahydrat 582 mg Natriumkarbonat (vattenfritt) 58 mg Metod Cefalosporinhydratet blandades med natriumkarbonat och fylldes i glasflaskor. Det fria utrymmet i flaskorna sköljdes med kväve u " 18 och en kombinationsförsegling påfördes genom krympning. Produk- ten upplöstes för administration genom tillsats av 2 ml vatten för injektion.
Beredning B (dubbelförpackning för injektion) a) Sterilt (6R,7R)-7-/YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxi- prop-2-oxiimino)acetamido]-3-(l-pyridiniummetyl)cef-3-em-4- karboxylatpentahydrat fylldes aseptiskt i glasflaskor under steril kvävgasatmosfär, så att varje flaska innehöll en mängd motsvarande 500 mg av den vattenfria cefalosporinen. Flaskorna förslöts med användning av gummiskivor eller pluggar som hölls i position genom aluminiumförseglingar för att därigenom för- hindra gasutbyte eller inträngning av mikroorganismer. b) En 3,84 %ig (vikt/volym) lösning av natriumbikarbonat klarades genom filtrering och 2,15 ml därav fylldes i rena ampuller. Koldioxid fick passera genom innehållet i varje ampull under en minut innan ampullen tillslöts. Ampullerna sterilise- rades genom autoklavering och kontrollerades vara klara. c) Cefalosporinantibiotikumet ombildades kort före administra- tion genom att upplösas i 2,0 ml av natriumbikarbonatlösningen.
Beredning C (för injektion) Sammansättning per flaska (6R,7R)-7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxi- imino)acetamidq]-3-(l-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat- pentahydrat 582 mg L-arginin 167 mg Metod Cefalosporinen blandades med L-arginin och fylldes i glasflas- kor. Det fria utrymmet i flaskorna sköljdes med kväve och en kombinationsförsegling påfördes genom krympning. Produkten upp- löstes för administration genom tillsats av 1,5 ml vatten för injektion. än 449 614 19 Beredning D (för injektion) sammansättning per flaska (6R,7R)-7-¿YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxi- imino)acetamidq]-3-(l-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat- pentahydrat 582 mg L-arginin 167 mg Natriumdivätefosfatdihydrat 15 mg Metod Steril L~arginin och sterilt natriumdivätefosfat blandades under aseptiska betingelser. Den erhållna pulverblandningen blandades aseptiskt med den sterila cefalosporinen. Blandningen fylldes aseptiskt i glasflaskor under steril kvävgasatmosfär.
Flaskorna förslöts med användning av gummiskivor eller pluggar som hölls i position genom aluminiumförseglingar för att där- igenom förhindra gasutbyte eller inträngning av mikroorganismer.
Produkten ombildades med vatten för injektion eller andra lämpliga sterila vehiklar kort före administration.
Claims (6)
1. (6R,7R)-7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop- 2-oxiimino)acetamidq7-3-(l-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karBbxylat- pentahydrat.
2. Förfarande för framställning av pentahydratet enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att pH hos en lösning av ett syra- eller bassalt av (6R,7R)-7-[ïZ)-2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidq]-3-(l-pyri- diniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat i ett vattenhaltigt medium justeras till 2,7 till 4,8 och att det önskade pentahydratet kristalliseras.
3. Förfarande enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att ett syrasalt av (6R,7R)-7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidq]-3-(l-pyridiniummetyl)cef- 3-em-4-karboxylat användes och att pH justeras till 3,0 till 4,0. H
4. Förfarande enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att ett bassalt av (6R,7R)-7-[YZ)-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidq]-3-(l-pyridiniummetyl)cef- 3-em-4-karbokylat användes och att pH justeras till 3,5 till 4,2.
5. Förfarande för framställning av pentahydratet enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att pH hos en lösning av ett syra- eller bassalt av (6R,7R)-7-¿YZ)-2-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidq]-3-(l-pyri- diniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat i ett vattenhaltigt medium justeras till 3,3 till 4,0 och att det önskade pentahydratet kristalliseras.
6. Farmaceutisk komposition med antibiotisk effekt, vilken (2 som aktiv beståndsdel innefattar (6R,7R)-7-ÅYZ)-2-(2-amíno- tiazol-4-yl)~2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidqf-3-(1- pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylatpentahydrat, anpassad för användning inom human- eller veterinärmedicinen. *f
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7934204 | 1979-10-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8006861L SE8006861L (sv) | 1981-04-03 |
SE449614B true SE449614B (sv) | 1987-05-11 |
Family
ID=10508246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8006861A SE449614B (sv) | 1979-10-02 | 1980-10-01 | (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylatpentahydrat, forfarande for dess framstellning och farmaceutisk komposition derav |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4329453A (sv) |
JP (1) | JPS5657791A (sv) |
KR (1) | KR840001776B1 (sv) |
AT (1) | AT368161B (sv) |
AU (1) | AU539519B2 (sv) |
BE (1) | BE885489A (sv) |
BG (1) | BG33586A3 (sv) |
CA (1) | CA1142919A (sv) |
CH (1) | CH645118A5 (sv) |
CS (1) | CS214721B2 (sv) |
CY (1) | CY1338A (sv) |
DD (1) | DD153376A5 (sv) |
DE (1) | DE3037102C2 (sv) |
DK (1) | DK155525C (sv) |
EC (1) | ECSP941099A (sv) |
ES (1) | ES8106908A1 (sv) |
FI (1) | FI71157C (sv) |
FR (1) | FR2466467A1 (sv) |
GB (1) | GB2063871B (sv) |
GR (1) | GR69123B (sv) |
HK (1) | HK78686A (sv) |
HU (1) | HU184835B (sv) |
IT (1) | IT1144006B (sv) |
KE (1) | KE3641A (sv) |
MX (1) | MX6545E (sv) |
MY (1) | MY8500315A (sv) |
NL (1) | NL190329C (sv) |
NO (1) | NO156246C (sv) |
PL (1) | PL126606B1 (sv) |
PT (1) | PT71860B (sv) |
RO (1) | RO82721B (sv) |
SE (1) | SE449614B (sv) |
SU (1) | SU942599A3 (sv) |
UA (1) | UA7208A1 (sv) |
YU (1) | YU42357B (sv) |
ZA (1) | ZA806081B (sv) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4427677A (en) | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4394503A (en) | 1981-12-07 | 1983-07-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
US4474954A (en) * | 1981-12-07 | 1984-10-02 | Bristol-Myers Company | Intermediates for cephalosporin derivatives |
JPS58198489A (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 7β−(2D−2−アミノ−2−カルボキシエチルチオアセトアミド)−7α−メトキシ−3−(1−メチル−1H−テトラゾ−ル−5−イル)−チオメチル−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法 |
ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
DE3313816A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
GB8406218D0 (en) * | 1984-03-09 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
JPS60231683A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-18 | Teijin Ltd | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
US4616080A (en) * | 1984-07-02 | 1986-10-07 | Eli Lilly And Company | Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate |
EP0169700B1 (en) * | 1984-07-23 | 1990-05-16 | Eli Lilly And Company | Improved pharmaceutical formulations for ceftazidime |
US4626534A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulation |
CA1239389A (en) * | 1984-11-08 | 1988-07-19 | Melvin G. Pleiss, Jr. | Crystallization process |
US4659813A (en) * | 1984-11-08 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Crystallization process for ceftazidime derivative |
US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
US4994451A (en) * | 1988-01-19 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin salts and injectable compositions |
US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
AT387390B (de) * | 1986-10-07 | 1989-01-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung des antibiotikums (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-carboxy |
US4954624A (en) * | 1986-10-07 | 1990-09-04 | Sandoz Ltd. | Process for the production of cephalosporin derivatives |
JP2533151B2 (ja) * | 1987-02-02 | 1996-09-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗生物質製造の改良法 |
US5021564A (en) * | 1987-02-02 | 1991-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing ceftazidime pentahydrate |
EP0321562B1 (en) * | 1987-06-25 | 1993-11-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation |
WO1988010262A1 (fr) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose cristallin de cephalosporine |
GB8802622D0 (en) * | 1988-02-05 | 1988-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
KR940000112B1 (ko) * | 1990-07-05 | 1994-01-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 |
US5831085A (en) * | 1997-01-16 | 1998-11-03 | Lupin Laboratories Limited | Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof |
CN1328281C (zh) * | 2004-11-16 | 2007-07-25 | 广州白云山制药股份有限公司 | 头孢他啶的纯化方法 |
CN102875576A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-01-16 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法 |
CN102924483B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-06-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 |
CN104876949A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-02 | 浙江长典医药有限公司 | 一种小儿用头孢他啶化合物实体及其制剂 |
CN106420658A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶胶囊 |
CN109111467A (zh) * | 2017-06-22 | 2019-01-01 | 宁应 | 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
-
1980
- 1980-09-09 US US06/185,883 patent/US4329453A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-01 NO NO802913A patent/NO156246C/no unknown
- 1980-10-01 GR GR63023A patent/GR69123B/el unknown
- 1980-10-01 FR FR8021033A patent/FR2466467A1/fr active Granted
- 1980-10-01 AT AT0490080A patent/AT368161B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 PT PT71860A patent/PT71860B/pt unknown
- 1980-10-01 CH CH734180A patent/CH645118A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 JP JP13822480A patent/JPS5657791A/ja active Granted
- 1980-10-01 NL NLAANVRAGE8005443,A patent/NL190329C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 RO RO102255A patent/RO82721B/ro unknown
- 1980-10-01 CY CY1338A patent/CY1338A/xx unknown
- 1980-10-01 CS CS806627A patent/CS214721B2/cs unknown
- 1980-10-01 AU AU62882/80A patent/AU539519B2/en not_active Expired
- 1980-10-01 YU YU2497/80A patent/YU42357B/xx unknown
- 1980-10-01 UA UA2987392A patent/UA7208A1/uk unknown
- 1980-10-01 SU SU802987392A patent/SU942599A3/ru active
- 1980-10-01 BE BE0/202301A patent/BE885489A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 HU HU802393A patent/HU184835B/hu unknown
- 1980-10-01 MX MX809068U patent/MX6545E/es unknown
- 1980-10-01 BG BG8049206A patent/BG33586A3/xx unknown
- 1980-10-01 ES ES495534A patent/ES8106908A1/es not_active Expired
- 1980-10-01 FI FI803126A patent/FI71157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 DK DK414780A patent/DK155525C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 SE SE8006861A patent/SE449614B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 IT IT49783/80A patent/IT1144006B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-10-01 CA CA000361346A patent/CA1142919A/en not_active Expired
- 1980-10-01 DD DD80224266A patent/DD153376A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 PL PL1980227019A patent/PL126606B1/pl unknown
- 1980-10-01 DE DE3037102A patent/DE3037102C2/de not_active Expired
- 1980-10-01 ZA ZA00806081A patent/ZA806081B/xx unknown
- 1980-10-01 GB GB8031703A patent/GB2063871B/en not_active Expired
- 1980-10-02 KR KR1019800003810A patent/KR840001776B1/ko active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY315/85A patent/MY8500315A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-29 KE KE3641A patent/KE3641A/xx unknown
- 1986-10-16 HK HK786/86A patent/HK78686A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-26 EC EC1994001099A patent/ECSP941099A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE449614B (sv) | (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylatpentahydrat, forfarande for dess framstellning och farmaceutisk komposition derav | |
EP0581552B1 (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
US4467086A (en) | Cephalosporin antibiotic | |
CA1060886A (en) | METHOD OF PURIFYING THE ANTIBACTERIAL AGENT 7-(D-.alpha.-AMINO-.alpha.-P-HYDROXY-PHENYL)ACETAMIDO)-3-(1,2,3-TRIAZOL-5-YLTHIOMETHYL)-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID | |
EP0131147A1 (en) | Crystalline amoxycillin salt | |
US4128715A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
IE61679B1 (en) | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds | |
DE2739448A1 (de) | 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen | |
US3382241A (en) | Certain orally active cephalosporin antibiotics | |
KR880001299B1 (ko) | 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법 | |
US4007176A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4734408A (en) | Crystalline cephalosporin antibiotic salts and solvates | |
JPS636552B2 (sv) | ||
JPH01199977A (ja) | セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物 | |
JPH0692970A (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
JPH04338392A (ja) | 新規セフェム誘導体及びその製造方法 | |
AU597748B2 (en) | Novel cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
JPS63183590A (ja) | 結晶性セフェム酸付加塩 | |
US4133882A (en) | 7-Hydroxyhalophenylacetamido-3-heterocyclicthiomethyl cephalosporins | |
JPS6052716B2 (ja) | 抗生物質 | |
IE42329B1 (en) | Cehalosporin antibiotics | |
GB2129429A (en) | B-lactam antibiotics | |
CS199295B2 (cs) | Způsob výroby nových 7-[N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamidoj- -3- (heterocyklothiomethyl) -3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8006861-2 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8006861-2 Format of ref document f/p: F |