DE2951247A1

DE2951247A1 - N-substituierte trifluoraethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2951247A1
Application number: DE19792951247
Authority: DE
Inventors: Michel Laubie; Charles Malen; Pierre Roger
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1978-12-20
Filing date: 1979-12-19
Publication date: 1980-07-03
Also published as: GB2044756A; NL7909200A; BE880743A; GB2044756B; ES8101567A1; IT7951130A0; OA06415A; US4378366A; DD148053A5; JPS5846516B2; JPS5592373A; IT1164915B; AU5399879A; ZA796884B; DE2951247C2; CA1169859A; AR223997A1; FR2444673B1; ES487148A0; IL59002A0

Description

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft N-substituierte Trifluoräthylamiiie, und insbesondere Trif luorathylamine, deren Aminogruppe durch einen stickstoffhaltigen Heterocyclus substituiert ist, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen.

Sie betrifft insbesondere die N-substituierten Trifluoräthylamine der allgemeinen Formel I

R-CH- (CF₀Jm - CF,

' (D

NH

CH₂Jn

in der

R eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-

Stoffatomen oder eine niedrigmolekulare Cyclo-

alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen substituiert sein kann,

A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder

eine Iminogruppe,

η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 und

m 0 oder 1 bedeuten.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

oder organischen Säuren und vorzugsweise mit therapeutisch verträglichen oder annehmbaren Säuren.

Die Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält mindestens 1 asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß die Verbindungen in racemischer Form oder in Form der optischen Isomeren vorliegen können. Die optischen Isomeren sind ebenso Gegenstand der Erfindung wie die racemischen Verbindungen.

Wenn R eine Cycloalkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe darstellt, ergibt sich ein weiteres Asymmetriezentrum, so daß die entsprechenden Verbindungen in ihre eis- und trans-Diastereoisomeren aufgespalten werden können. Jedes der Diastereoisomeren kann anschließend in sein linksdrehendes und rechtsdrehendes Enantiomeres umgewandelt werden.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere:

a) die Oxazoline der allgemeinen Formel I_ft R-CH- (CF₇Jm - CF-,

worin R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere

- dl-2-/j(1-Trifluormethyl-3-methyl) -butylaminoy-oxazolin und dessen Hydrochlorid,

- 2-/~(1-Trif luormethyl-1-cyclohexyl) -methylaminqZ-oxazolin (rechtsdrehendes Isomeres),

- 2-[(1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methyl amino_7~oxazolin (linksdrehendes Isomeres),

- dl-2-/"( 1 -Pentaf luormethyl-1 -cyclohexyl) -methylamine^- oxazolin und

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SCIENCE UNION ET CIF-Case 8350

- dl-2-/"( 1 -Trif luormethyl-1 - (4 '-methyl-cyclohex-1 · -

yl)-methylaminqZ-oxazolin;
b) die Imidazoline der allgemeinen Formel I

R-CH- (CF₂Jm - CF₃ NH

in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und insbesondere

2-£( 1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl}-methyIaminq7-imidazolin;

c) die Thiazoline der allgemeinen Formel I

R-CH- (CF₂)m - CF₃

in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere
2-/~( 1 -Trif luormethyl-1 -cyclohexyl) -methylamines/-

thiazolin und
d) die Tetrahydropyrimidine der allgemeinen Formel I

R-CH- (CF₂)m - CF₃
NH

Ν-ί^ΤΝΗ

in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere

dl-2-/"( 1 -Trif luormethyl-1 -cyclohexyl) -methylaminojtetrahydropyrimidin.

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SCIENCE UNION ET CIE. Cr.se 8350

Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Diäthylaminogruppe substituiert sein kann. Beispiele für niedrigmolekulare Alkoxygruppen sind die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe, die Isopropoxygruppe, die sek.-Butyloxygruppe, die Neopentyloxygruppe, die tert.-Butyloxygruppe, die n-Hexy!gruppe, die ß-Ä'thoxyß-äthoxygruppe und die ß-Diäthylaminoäthoxygruppe.

Wenn R für eine Cycloalkylgruppe steht, kann es sich hierbei um cyclanische Gruppe handeln, die eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen als Substituenten aufweisen kann, wie beispielsweise die Cyclopropylgruppe, die 2,2-Dimethylcyclopropylgruppe, die i-tert.-Butylcyclopropylgruppe, die Cyclobutylgruppe, die Cyclopentylgruppe, die Cyclohexylgruppe, die 2,6-Dimethylcyclohexylgruppe, die 3,4,5-Trimethoxycyclohexylgruppe oder die Cycloheptylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ohne weiteres mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure; Ameisensäure, Essigsäure, Di-n-Propyl-essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Itaconsäure, Benzoesäure, Thiazol-5-carbonsäure, Nipecotinsäure (Piperidin-3-carbonsäure), Glucose-1-phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isethionsäure oder Benzolsulfonsäure, in ihre Salze überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I un_' ihre

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschäften, insbesondere hypotensive Wirkungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen nur sehr geringe neurologische Wirkungen und können aufgrund dieser Tatsache als antihypertensive Arzneimittel eingesetzt werden, ohne daß sie unangenehme Nebenwirkungen entfalten, wie eine Sedierung, eine Einschlafwirkung oder eine analgetische Wirkung.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren in der Therapie, insbesondere als antihypertensive Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutisehe Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in Kombination mit üblichen inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die neben der Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder einem Salz davon einen Wirkstoff mit ähnlicher und/oder synergistischer Wirkung enthalten, wie beispielsweise einen diuretischen Wirkstoff oder einen Aldosteron-Antagonisten. Beispiele für solche Wirkstoffe sind Thiazide oder SuIfamide, wie Furosemid, Hydrochlorthiazid, Canrenon oder Kalium-canrenoat.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können auf parenteralem, bukkalem, sublingualem, percutanem oder rektalem Wege in Form von Tabletten, um-

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hüllten Tabletten, Gelkügelchen, Kapseln, Dragees, trinkbaren Emulsionen oder Lösungen, Tropfen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Lösungen in einem polaren Lösungsmittel für die percutane Anwendung, Sublingualtabletten oder Suppositorien, verabreicht werden.

Die injizierbaren Losungen oder Suspensionen können insbesondere in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder in selbst injizierbaren Injektionsspritzen enthalten sein.

Die nützliche Dosierunq variiert in starker Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation.

Ganz allgemein erstreckt sich beim Erwachsenen die Einzeldosis zwischen 0,1 mg und 2 mg, während die tägliche Dosierung zwischen 0,1 mg und 5 mg liegt.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der N-substituierten Trifluoräthylamine der allgemeinen Formel I

R-CH- (CF_o)m - CF.. I
NH ^(I)

H-) η

in der

R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe,

A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe,

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

η 0, 1 oder 2 und

m 0 oder 1

bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Trifluoräthylamin der allgemeinen Formel II

R-CH- (CF₀Jm - CF,

¹⁰ NH₂ (II)

in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

15 entweder mit einemc^-Halogenalkyl-isocyanat oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel III

A=C=N- (CH₂J_n, - CH₂HaI (III) 20 in der

Hai ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom,

A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom 25 und

n¹ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3

bedeuten, zu einem &/-Halogenalkyl-harnstof f oder -thio-30 harnstoff der allgemeinen Formel IV

R-CH- (CF₂Jm - CF₃

NH - C - NH - (CH₉Jn¹ - CH₃HaI (IV) 35

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

in der R, A, m, n¹ und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, -kondensiert, welche Verbindung man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I'

R-CH- (CF₂)In - CF

•(CH₂)n

NH-^
Ν"

in der

A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom
und

R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe bedeuten und

η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert, worauf man diese Verbindung gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführen oder durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren aufspalten kann;

oder mit einem cyclischen S-Methyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel V

HN-(CH₂) η (V)

in der η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I"

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

R-CH- (CF₂)m - CF₃

H (I")

N (CH~)n

NH ■

kondensiert, in der R, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche Verbindung man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführen oder durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren aufspalten kann; oder mit einem Älkalimetallthiocyanat in Gegenwart eines Acylierungsmittels zu einem Alkylthioharnstoff der allgemeinen Formel VI

R-CH- (CF₂)m - CF_{3 (VI)}

NH-C- NHCOZ

Il

kondensiert, in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder zwei Substituenten aus der Halogenatome und niedrigmolekulare Alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, bedeutet,

worauf man den N-Acylthioharnstoff in alkalischem Medium zu einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel VIII

R-CH- (CF₂)IIi - CF₃

(VIII) NH-C- NH₀

in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verseift, den man durch Einwirkung eines Alkylierungsmit-

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SCIENCE UNION ET CIE. Cas2: 835U

tels in das Thiouroniumsalz der allgemeinen Formel IX

R-CH- (CF-Jm - CF-

NH-C

/^SR1

(IX)

umwandelt, in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R₁ für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht und X ein einwertiges anorganisches oder organisches Anion bedeutet,

worauf man diese Verbindung mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel X

,HN -

- NH,

(X)

in der ρ den Wert 2,3 oder 4 besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I'"

(I¹")

R - (	- (CF₂	)m -	CF,	\
	/NH -	(C	:ii₂)p—^	I t /
	/
:h	\.


NH NH-

in der R, m und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, welche Verbindung man gewtinschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführen oder durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren aufspalten kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 3350

Anwendung der nachstehend angegebenen bevorzugten Ausführungsformen durchgeführt:

a) Man bewirkt die Kondensation des Amins der allgemeinen Formel II mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel III bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10 ⁰C in einem inerten Lösungsmittel, wie einem geradkettigen oder cyclischen Äther;

b) man bewirkt die Cyclisierung des ω-Halogenalkyl-harnstoffs oder -thioharnstoffs der allgemeinen Formel IV durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 150 ⁰C, vorzugsweise in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors, wie eines Alkalimetallcarbonate oder eines Trialkylamins;

c) man führt die Kondensation des Amins der allgemeinen Formel II mit dem cyclischen S-Methyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel V in einem polaren Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur zwischen 80 und 120 ⁰C durch;

d) man verwendet den S-Methyl-isothioharnstoff vorzugsweise in Form eines Salzes und erhält bei der Kondensation ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I";

e) als Alkalimetallthiocyanat setzt man bevorzugt Ammoniumthiocyanat ein;

f) als Acylierungsmittel verwendet man vorzugsweise ein Säurechlorid und insbesondere das Chlorid einer niedrigmolekularen aliphatischen Säure, Benzoylchlorid oder das Chlorid einer substituierten Benzoesäure;

g) man erreicht die Verseifung des Acylthioharnstoffs

der allgemeinen Formel VI mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide, wie beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid;

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

h) als Alkylierungsmittel verwendet man ein niedrigmolekulares Alkylhalogenid, ein niedrigmolekulares Alkylsulfat oder ein niedrigmolekulares Alkylarylsulfonat, wobei man vorzugsweise zur Bildung des Äthylthiouroniumjodids bzw. des Äthylthiouroniummethylsulfats Methyljodid oder Äthylsulfat einsetzt;

i) schließlich bewirkt man die Kondensation des Thiouroniumsalzes der allgemeinen Formel IX mit dem Alkylendiamin der allgemeinen Formel X durch Erhitzen in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise Pyridin, Butanol oder Isopropanol.

Die Aufspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre optischen Isomeren kann man durch Salzbildung mit Hilfe einer chiralen Säure, wie d-Weinsäuie, d-Ditoluyl-weinsäure, d-Dibenzoyl-weinsäure, d-Camphersäure, Ν,Ν-Diäthyltartramsäure, d-Glucose-phosphorsäure oder d-Camphosulfonsäure, bewirken.

Man kann die Aufspaltung in die optischen Isomeren auch bei der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II oder bei den Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln IV, VI oder VIII durchführen. Die für die Aufspaltung verwendeten Reagenzien sind die gleichen wie man sie auch für die Aufspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, können, ausgehend von einer aromatischen Verbindung der allgemeinen Formel XI

(CF₂Jm - CF₃ (XI)

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

in der

B eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,

eine CH₂-Gruppe, eine CH=CH-Gruppe oder eine CH₂-CH=CH-Gruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe und

q eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeuten,

in racemischer oder optisch aktiver Form, die man einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel zur Bildung des entsprechenden Cycloalkyläthylamins unterwirft, erhalten werden.

Diese Ausführungsform der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II ermöglicht die Herstellung von Aasgangsmaterialien, die am Kern Substituenten tragen, wie beispielsweise niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können, ganz allgemein ausgehend von einem Trifluormethylketon der allgemeinen Formel XII

R-CO (CF₂)m - CF₃ (XII)

in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit Hydroxylamin zu dem entsprechenden Oxim umsetzt, das man mit Hilfe eines metallischen Reduktionsmittels, eines gemischten Alkalimetallhydrids oder Diboran zu dem Amin reduziert.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

Beispiel 1

dl-2-(ft-Trifluormethyl-äthylamino)-oxazolin und dessen Hydrochlorid

Stufe A

dl-1-Trifluormethyl-äthylamin

Nachdem man 9,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 180 ml Äther gelöst hat, gibt man im Verlauf von etwa 1/2 Stunde 15 g OC, Of,CC-Trif luoracetonoxim zu, das man zuvor in 100 ml Äther gelöst hat. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde in einer inerten Atmosphäre zum Sieden am Rückfluß. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur zersetzt man das überschüssige Hydrid durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Man trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und filtriert. Dann gibt man 36prozentige Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 2 z*u. Man filtriert den Hydrochlorid-Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet ihn im Vakuum. In dieser Weise erhält man 10g dl-1-Trifluormethyl-äthylamin, was einer Ausbeute von 57 % entspricht.

Die Analysenwerte des Produktes stehen im Einklang mit der Literatur.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Trifluoracetonoxim erhält man nach der Verfahrensweise von R. A. Shepard (J. Org. Chem. 31 (1966) 964-965).

Stufe B
N-(ß-Chloräthyl)-N'-(1-trifluormethyl-äthyl)-harnstoff

Man löst 5 g dl-1-Trifluormethyl-äthylamin-hydrochlorid in 10 ml 2n Natriumhydroxidlösung und extrahiert die

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

wäßrige Lösung der Base in drei Vorgängen mit 10 ml Äther. Zu den vereinigten Ätherlösungen gibt man eine Lösung von 3,1 g ß-Chloräthyl-isocyanat in 5 ml Äther und kühlt die Reaktionsmischung auf etwa 0 ⁰C ab. Man rührt während weiterer 12 Stunden, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums auf 15 ⁰C ansteigen läßt.

Der gebildete ß-Chloräthyl-harnstoff fällt nach und nach aus. Man trennt ihn durch Filtration ab, wäscht die Kristalle mit eisgekühltem Äther und trocknet sie im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 4,7 g N-(ß-Chloräthyl)-N¹-(1-trifluormethyl-äthyl)-harnstoff, was einer Ausbeute von 77 % entspricht. Man kristallisiert das Produkt für die Analyse aus Isopropylather um. Das Material schmilzt bei 108 bis 113 ⁰C unter Sublimieren.

Analyse:	C	96	C	6^H1	_OC1F	3	N	2°	1	=	21	8,	57	1	Cl	%
	32,	04		H					1	N				1	6,	25
berechnet:	33,		4,	61			2,	81				6,	35
gefunden:			4,	57			2,	82

Stufe C

Man suspendiert 3 g N-(ß-Chloräthyl)-N'-(1-trifluormethyl-äthyl) -harnstoff in 20 ml Wasser und 3,75 ml Triäthylamin. Man erhitzt während 3 Stunden zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und läßt dann das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur abkühlen, worauf man nach dem Ansäuern der wäßrigen Phase mit Äther extrahiert. Man trennt die Ätherphasen ab und stellt die wäßrige Phase durch Zugabe von Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 10 alkalisch. Dann extrahiert man die wäßrige Phase dreimal mit Methylenchlorid, trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. In dieser Weise gewinnt man 1,95 g

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Kristalle, was einer Ausbeute von 78 % entspricht. 5

Man reinigt das Produkt durch Sublimation unter vermindertem Druck bei 55 ⁰C. Die reine Probe schmilzt bei 102 bis 105 ⁰C (unter Sublimieren).

Analyse: C₆H₉F₃N₃O = 182,14

C H N %

berechnet: 39,56 4,97 15,37 gefunden: 39,31 4,96 15,29 15

dl-2- (ct-Trifluormethyl-äthylamino) -oxazolin löst sich in verdünnter Chlorwasserstoffsäure.

Beispiel 2

dl-2-/"( 1 -Trif luormethy 1-1 -cyclopropyl) -methylamino_7-oxazolin

Stufe A
Cyclopropyl-trifluormethyl-keton

Man suspendiert 12,5 g Magnesiumspäne unter einer Stickstof fatmosphäre in 50 ml Äther und gibt einige kleine Jodkristalle zu. Dann gibt man nach und nach 60,5 g Cyclopropyl-bromid zu, das man in 4 00 ml A'ther gelöst hat. Die Zugabe erfordert etwa 1 Stunde, worauf man die Mischung während 1 Stunde zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt.

Man bereitet eine Lösung des Lithiumderivats der Trifluoressigsäure, indem man 4 g Lithiumhydrid unter Stickstoff mit 50,5 g Trif luoressigsäure in 150 ml A'ther umsetzt, wobei man die Temperatur der Mischung durch Eintauchen in eine Eis/Salz-Mischung bei 0 ⁰C hält.

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SCIENCE UNION ET CIE. Cr.se 8350

Man gießt die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung des Magnesiumderivats zu der Lösung des Lithiumsalzes der Trifluoressigsäure, wobei man die Mischung während der gesamten Zugabedauer kühlt, um einen zu starken Temperaturanstieg zu verhindern.

Nach der Zugabe dieses Reagens' erhitzt man die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann auf etwa 20 ⁰C abkühlen. Man zerstört das überschüssige Magnesiumderivat durch vorsichtige Zugabe von 200 mi 6n Chlorwasserstoffsäure. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man verdampft den Äther durch fraktionierte Destillation, wobei eine dicke Lösung zurückbleibt, die aus einer Mischung aus Trifluormethylcyclopropylketon und Tetrahydrofuran besteht. Man verwendet sie,so wie sie ist, in der folgenden Stufe.

Stufe B

Cyclopropyl-trifluormethyl-ketoxim

Man versetzt die in der Stufe A erhaltene Tetrahydrofuranlösung mit 3,49 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,1 g wasserfreiem Natriumacetat. Dann erhitzt man während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt abkühlen. Man bringt die Mischung über Nacht in einen Kühlschrank ein, filtriert die gebildeten Oximkristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum.

Das Cyclopropyl-trifluormethyl-ketoxim destilliert bei 55 bis 62 °C/46,7 mbar.

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

Analyse:	39	C	C₅H₆F₃NO	3	= 1	53,	09	N	%
	39	,22		3	H			9,	15
berechnet:		,57	,95			8,	79
gefunden:	,93

Stufe C

dl- (Cyclopropyl-trif luormethyl) -Triethylamin

Durch Reduktion der 9 g des in der Stufe B erhaltenen Oxims nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe A, erhält man 7,3 g dl-Cyclopropyl-trifluormethylamin in Form des Hydrochlorids. Das Produkt schmilzt bei 235 bis 240 ⁰C (Ausbeute = 71 %).

Analyse: C₅HgF₃N HCl = 175,58 20

C H N Cl % berechnet: 34,20 5,16 7,97 20,01 gefunden: 34,39 5,30 7,94 20,17

Stufe D

dl-N- (ß-Chloräthyl) -N ' -/"(cyclopropyl-trif luormethyl) methyiy-harnstoff

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe B, erhält man, ausgehend von 3,6 g dl-(Cyclopropyl-trifluormethyl)-methylamin-hydrochlorid, 4,2 g Chloräthylharnstoff, was einer Ausbeute von 86 % entspricht. Das reine Produkt schmilzt bei 117 bis 121 ⁰C (unter Sublimieren).

Analyse: CgH₁₂ClF₃NO = 230,62

C H N Cl % berechnet: 39,27 4,94 11,45 14,49 gefunden: 39,44 5,04 11,36 14,41

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

Stufe E

dl-2-/*(ct-Trif luormethyl-cyclopropyl) -methylamincj'-oxa-

Man bewirkt die Cyclisierung des ß-Chloräthyl-harnstoffs nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe C, und erhält, ausgehend von 2,5 g des ß-Chloräthyl-harnstoffs, 1,55 g dl-2-/"(a£-Trif luormethyl-cyclopropyl) -methylamine^ oxazolin, was einer Ausbeute von 78 % entspricht. Das Reaktionsprodukt schmilzt bei 113 bis 120 ⁰C (unter Sublimieren). Zur Analyse reinigt man das Material durch Sublimation im Vakuum (bei etwa 80 ⁰C) und erhält 1,3 g eines Produkts, das bei 119 bis 121 ⁰C schmilzt (unter Sublimieren).

Analyse:	46	C	CgI	5	*11^Ρ	3^NO2	= 208	,19
	46	,1		1		H		N %
berechnet:		,2	5	,32	1	3,45
gefunden:	5	,19	1	3,39

Das Produkt löst sich leicht in der berechneten Menge 0,1n Chlorwasserstoffsäurelösung. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man dl-2-/"(Cyclopropyl-trifluormethyl)-methylaminqj-oxazolin-hydrochlorid.

Beispiel 3

dl-2-(1-Trifluormethyl-3-methyl-butylamino)-oxazolin

Stufe A

4-Methyl-1,1,1-trifluor-pentanon

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2, Stufe A, erhält man, ausgehend von 164,4 g 1-Brom-2-methyl-propan, 4-Methyl-1,1,1-trifluor-pentanon in einer Ausbeute von 35,6 g. Siedepunkt = 76 bis 84 °C/1013 mbar, N^² = 1,346.

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SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

Stufe B
4-Methyl-1,1,1-trifluor-pentanon-oxim

Man erhält das Oxim nach der Verfahrensweise von Beispiel 2, Stufe B, mit einer Ausbeute von 72 %. Das Produkt bleibt flüssig und siedet bei 74 bis 78 ⁰C/ 40mbar, Ν_β ²⁴ = 1,3825.

Stufe C

dl-1-Trifluormethyl-1-(2-methyl-propy1)-methylamin

Man bewirkt die Reduktion von 25 g des Oxims nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe A, mit einer Ausbeute von 77 %. Man isoliert das Amin in Form des Hydrochloride. F= 150 - 157 ⁰C (unter Sublimieren).

Analyse:	37	^C6	C	^H1	₂F-₃N-	HCl	= 1	91,	64	' Cl	%
	37	,60		H			N		18,	50
berechnet:	,54		6,23		7	,31		18,	58
gefunden:		6,47		7	,30

Stufe D

dl-N- (ß-Chloräthyl)-N'-/"i-trifluormethyl-1- (2-methylpropy 1 )-methy l7-harnstoff

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe B, erhält man, ausgehend von 7 g dl-1-Trifluormethyl-1-(2-methyl-propyl)-methylamin-hydrochlorid, den ß-Chloräthylharnstoff mit einer Ausbeute von 94 % (F = 63 bis 67 ⁰C). Nach der ümkristallisation aus Pentan erhöht sich der Schmelzpunkt auf 64 bis 67 ⁰C.

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SCIENCE UNION ET CIE.
Case 8350

	H	8	1	0	N	Cl	,60
6	,1	0	1	0	,74	13	,69
6	,1			,73	13

- 29 -

Analyse: C₉H₆ClF₃N₂O = 260,67
5

berechnet: 41,46
gefunden: 41,16

Stufe E

dl-2-(1-Trifluormethyl-3-methyl-butylamino)-oxazolin

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe C, erhält man, ausgehend von 8 g des ß-Chloräthylharnstoffs der Stufe D, 5,7 g (Ausbeute = 85 %) dl-2-(1-Trifluormethy1-3-methy!-butylamino)-oxazolin.

Zur Analyse reinigt man eine Probe des Materials durch Sublimieren bei 55 bis 60 ⁰C. Das reine Produkt schmilzt ^⁰ bei 81 bis 85 ⁰C (unter Sublimieren).

Das dl-2-(1-Trifluormethyl-3-methyl-butylamino)-oxazolin löst sich in verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Hydro-Chlorid.

Analyse: C₉H₁₅F₃N₃O = 224,22

C H N %

berechnet:	48,	20	6,	74	12,	49
gefunden:	48,	11	6,	80	12,	40

Beispiel 4

2-Π 1-Trifluormethy1-1-cyclohexyl)-methylaminoy-oxazolin (rechtsdrehendes Isomeres)

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Cas3 3350

Stufe A

Ä-Trifluormethyl-cyclohexylmethylamin (linksdrehendes Isomeres)

Man beschickt einen Autoklaven mit 8,2 g O6-Trifluormethyl-benzylamin (rechtsdrehendes Isomeres), 1 bis 2g Raney-Nickel und 180 ml Äthylacetat. Man hydriert die Mischung während 4 Stunden bei 180 bar und 110 °C und läßt dann die Temperatur auf Raumtemperatur abfallen. Man filtriert den Katalysator ab, den man mehrfach mit Äthylacetat wäscht. Man versetzt die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten ChlorwasserstoffSäurelösung in Äther, wodurch das etf-Trifluormethyl-cyclohexyl-methylamin-hydrochlorid ausfällt. Man isoliert das Material, wäscht es mit Äther und trocknet es im Vakuum. In dieser Weise erhält man 9,6 g des Hydrochlorids, was einer Ausbeute von 94 % entspricht. Durch Alkalischstellen setzt man die Base frei und reinigt das et-Trifluormethyl-cyclohexyl-methylamin durch fraktionierte Destillation. Man gewinnt 7 g des reinen Produkts, das bei 80 °C/

24 mbar siedet. N^⁴ = 1,4185

/in Äthanol	(c = 1 %
ΐημ	ζ*/²⁴
578	-18°
546	-20,6°
436	-35,5°
365	-56,8°

Stufe B

N-iß-ChloräthyD-N¹- (o6-trif luormethyl)-cyclohexyl-methyl)-harnstoff (rechtsdrehendes Isomeres)

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe B, erhält

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE, Cose 8350

- 31 -

man, ausgehend von 3,5 g ot-Trifluormethyl-cyclohexylmethylamin (linksdrehendes Isomeres) 4,6 des ß-Chloräthyl-harnstoffs (Ausbeute = 85 %)_/ der bei 135 bis 140 ⁰C schmilzt (unter Sublimieren).

	Analyse:	C₁₁H₁₈ClI	?₃N₂O =	286,73	1	Cl	%
10					1	2,	36
		C	H	N		2,	53
	berechnet:	46,07	6,82	9,77
	gefunden:	45,87	6,07	9,67
15		Drehwert	(c = 5	% Äthanol)

λΐημ

24

578	+ 3,1°
546	+ 3,6°
436	+ 6,6°
365	+ 11,4°

Stufe C

2-£( 1 -Trif luormethyl-1 -cyclohexyl) -methylamino./-oxazolin (rechtsdrehendes Isomeres)

Ausgehend von 3,5 g des ß-Chloräthyl-harnstoffs erhält man nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe C, 2,15 g 2-/*( 1 -Trifluormethy 1-1 -cyclohexyl) -methylaminq/-oxazolin (Ausbeute = 70 %), das bei 103 bis 107 ⁰C (unter Sublimieren) schmilzt. Man reinigt das Produkt durch Sublimation, wodurch der Schmelzpunkt auf 104 bis 107 ⁰C ansteigt.

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

Analyse:	C₁₁H₁₇F₃	^N2° ⁼	250,	25	%
	C	H		N	,19
berechnet:	52,79	6,84		11	,04
gefunden:	52,94	6,70		11	ano
	Drehwert	(c =	1 %	Sth

Kr —²²

15

578	+ 28,2°
546	+ 32,4°
436	+ 57,6°
365	+ 96 ,2°

Das 2-[K 1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylaminqZ-oxazolin löst sich in verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wodurch das Hydrochlorid gebildet wird.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte oc-Trifluormethylbenzylamin (rechtsdrehendes Isomeres) erhält man nach der Verfahrensweise, die in der FR-PS 2 358 890 der Anmelderin beschrieben ist.

Man kann (1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamin (rechtsdrehendes Isomeres) auch ausgehend von Cyclohexylbromid durch Bildung des entsprechenden Cyclohexylmagnesiumsalzes und Kondensieren dieses Materials mit Trifluoressigsäure unter Bildung von Cyclohexyl-trifluormethyl-keton nach der Verfahrensweise von F. E. Horkes (J. Org. Chem. 32 (1967) 1311 - 1318) herstellen.

35

Man überführt das Cyclohexyl-trifluormethyl-keton in das

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 3350

Oxim, das man zu dem racemischen (1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamin reduziert. Diese letztere Verbindung spaltet man durch Salzbildung mit d-Weinsäure oder d-Dibenzoylweinsäure in die optischen Isomeren auf.

Beispiel 5

2-/"( 1 -Trif luormethy 1-1 -cyclohexyl) -methylaminoy-oxazolin (linksdrehendes Isomeres)

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man, ausgehend von Qd-Trifluormethyl-benzylamin (linksdrehendes Isomeres) die folgenden Verbindungen:

a) ct-Trifluormethyl-cyclohexyl-methylamin (rechtsdrehendes Isomeres)
20

Drehwert (c = 1 % Äthanol)

λ ΐημ	*M²²*
ϋ78	+ 16,7°
546	+ 19°
436	+ 38,5°
365	+ 51,5°

b) N-(ß-Chloräthyl)-N'-(1-trifluormethyl-i-cyclohexylmethyl)-harnstoff (linksdrehendes Isomeres)

Drehwert (c = 5 % Äthanol) 35

λ	mum	/k	₇22,
	578	-3	,3°
	546	-3	,8°
	436	-7	,1°
	365	-1	2,3°

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

c) 2-/"( 1 -Trif luormethyl-1 -cyclohexyl) -methylaminoj-oxazolin (linksdrehendes Isomeres) F = 104 bis 107 ⁰C (unter Sublimieren)

λΐημ

Drehwert ( c = 1 % Äthanol)

	Analyse:	578	^C11^H1	-28 ,	,2°	250,25	19
		546	C	-32 ,	,4°	N %	95
	berechnet	436	52,79	-58 ,	1°	11,
15	gefunden:	365	52,82	-96 ,	3°	10,
		7^F3^N2	O =
		H
20	•	6,	84
		6,	76

Beispiel 6

2~Γ( 1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)- dazolin (linksdrehendes Isomeres)

Stufe A

N-^( 1-Cyclohexyl-1-trifluormethyl)-methylZ-thioharnstoff

Man löst 12,3 g Ammoniumthiocyanat in 80 ml Aceton und gibt im Verlaufe von 15 Minuten 11,25 ml Benzoylchlorid zu. Man erhitzt die Mischung zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und versetzt diese Lösung mit einer Lösung von 27,8 g (1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methvlamin (rechtsdrehendes Isomeres) in 100 ml Aceton. Man erhitzt erneut während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft anschließend zur Trockne ein und nimmt

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 835C

den Rückstand mit 25 ml Methylenchlorid auf. Man wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser chloridfrei und dampft sie zur Trockne ein. Man erhält 47,5 g eines Rückstandes mit öliger Konsistenz. Das in dieser Weise erhaltene N-Benzoylderivat verseift man im Verlauf von 24 Stunden bei Raumtemperatur mit 150 ml Natriumhydroxidlösung und 250 ml Äthanol.

Man verdampft anschließend das Methanol und nimmt den Rückstand mit Äther auf, den man mit Wasser wäscht bis die Waschwässer neutral sind (pH-Wert etwa 7,8). Man trocknet die Ätherphase und dampft sie zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man 23 g (Ausbeute = 75 %) des Thioharnstoffs.

Stufe B

N-/~( 1 -Cyclohexyl-1 - tr if luormethyl) -methylZ-methylisothiouronium-jodid (linksdrehendes Isomeres)

Man löst 27 g des in der Stufe A erhaltenen Thioharnstoff s in 150 ml wasserfreiem Aceton und versetzt mit 15 ml Methyljodid. Dann erhitzt man während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne. Man gewinnt 41 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 170 ⁰C (unter Zersetzung) Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 34,3 g des reinen Produkts, was einer Ausbeute von 78 % entspricht. Das reine Produkt schmilzt bei 170 ⁰C (unter Zersetzung).

Analyse:	31	C	^C1	0^H1	₇F₃N₂S.	HJ-	7	350	,1	6	S	%
	31	,41			H		7	N			8,	32
berechnet:		,67		4	,75	,32			8,	19
gefunden:		4	,73	,89

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

Drehwert (c = 1 % Äthanol)

C mum	r η²²
578	-3,1°
546	-3,7°
436	-7,6°
365	-13 ,7°

Stufe C

2-/11-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylaminoj-imidazolin (rechtsdrehendes Isomeres)

Man erhitzt 21 g des in der Stufe B erhaltenen Methylisothiouronium-jodids mit 3 ml Äthylendiamin in 270 ml Isoamylalkohol während 6 Stunden. Anschließend läßt man abkühlen und verdampft dann das Lösungsmittel bis zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit der minimalen Menge Methylacetat in der Wärme auf und kristallisiert das Imidazolin-hydrojodid durch Abkühlen. Nach dem Stehenlassen über Nacht im Eisschrank trennt man die Kristalle durch Filtration ab und saugt sie ab. Man nimmt sie mit 120 ml 1n Natriumhydroxidlösung und 100 ml Äthanol auf. Nach einer Kontaktzeit von 12 Stunden extrahiert man die Base mit Methylenchlorid und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 6,3 g 2-/~(1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylaminq/-imidazolin, das bei 148 bis 157 °C (unter Sublimieren) schmilzt. Nach der Umkristallisation aus Heptan beträgt der Schmelzpunkt 154 bis 157 °C.

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

	- 37 -	C	= 235,18	2951247	(rechtsdrehendes Isomeres)
Analyse:		52,99	H
	53,00	7,28	N %
berechnet:		7,33	16,25
gefunden:			16,59
Beispiel 7
2-/"( 1 -Trif luormethyl-1 -cyclohexyl) -methylamino_7-tetra-
hydropyrimidin

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 6, Stufe B, erhält man, ausgehend von 2,85 ml Propylendiamin 2-/~( 1 -Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methyIaminq7-tetrahydropyrimidin (rechtsdrehendes Isomeres).

Beispiel 8

2-/~( 1 -Trif luormethyl-1 -cyclohexyl) -methylaminoZ-thiazolin (rechtsdrehendes Isomeres)

Man löst 7,1 g rechtsdrehendes (1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamin und 26 g 2-Methylthio-thiazolinhydrojodid in 75 ml Dimethylformamid. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit einem gleichgroßen Volumen Isopropyläther. Man bringt die Kristallisation des Hydrojodids durch Kratzen in Gang und läßt über Nacht im Eisschrank stehen.

Man gewinnt das 2-£( 1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamine^-thiazolin-hydrojodid durch Filtration, saugt es ab, spült es mit einigen ml Isopropyläther und trocknet es im Vakuum. Anschließend löst man das Hydrojodid in Wasser und wandelt es durch Zugabe von Natriumcarbonat bis zur deutlichen Alkalinität in die

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

freie Base um. Man extrahiert die wäßrige Lösung dreimal mit Isopropyläther, vereinigt die Ätherlösungen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, filtriert sie und dampft sie zur Trockne ein.

In dieser Weise gewinnt man 2-/~(cy-Trifluormethyl-cyclohexyl)-methylaminq7-thiazolin (rechtsdrehendes Isomeres), das nach der Umkristallisation aus Acetonitril bei 135 bis 138 ⁰C schmilzt.

Analyse:	50	^C11^H1	6^F3	N₂S	= 265,	29	1	S	%
	50	C		H		N	1	2,	32
berechnet:	,75	4	,26	1	0,77		2,	75
gefunden:	,60	4	,37	1	0,83

Beispiel 9

2-Ci 1-Pentafluoräthyl-1-cyclohexyl)-methylaminoZ-oxazo lin

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man, ausgehend von Pentafluorpropiophenon, das von K. T.

Duhart (J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 2268, beschrieben wurde, die folgenden Verbindungen:

a) Pentafluorpropiophenon-oxim, F = 53 und 70 ⁰C (Ausbeute = 75 %) ,

b) racemisches (<x-Phenyl-pentaf luorpropyl)-amin, Kp = 82 bis 90 °C/24 mbar, Ausbeute = 70 %.

Das (ai-Pheny lpentaf luorpropyl) -amin-hydrochlor id schmilzt bei 178 bis 186 ⁰C.
c) dl-1-Cyclohexyl-1-pentafluoräthyl-methylamin

d) 1-Cyclohexyl-1-pentafluoräthyl-methylamin (rechtsdrehendes Isomeres)

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case £350

e) H-f( 1 -Cyclohexyl-1 -pentafluoräthy 1)-methy 1/-N'-(B-chloräthyl)-harnstoff (rechtsdrehendes Isomeres)

f) 2-£( 1 -Cyclohexyl- 1-pentaf luoräthyl) -methylamino.7-oxazolin (rechtsdrehendes Isomeres), das bei 141 bis 143 ° C (Isopropanol) schmilzt.

Beispiel 10

Racemisches 2-/"(1-Pentaf luoräthyl-1 -cyclohexyl) -methy 1-amino7-oxazolin

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man, ausgehend von dl-(oi-Phenyl-pentaf luorpropyl)-amin, das racemische 2-/"(1-Pentaf luoräthyl-1-cyclohexyl) -methylaminqZ-oxazolin, das bei 115 bis 118 ⁰C schmilzt. Diese Verbindung löst sich in 0,1n Chlorwasserstoffsäurelösung.

Analyse; C₁₂H₁₇F₃N₃O = 302,26

C H N %

berechnet: 47,99 5,70 9,33 gefunden: 48,18 5,09 9,09

Beispiel 11

2-Z"( 1 -Trif luormethyl-1 -cyclohexyl) -methyl amino-- tetra hydropyrimidin (linksdrehendes Isomeres)

Ausgehend von <*r-Trifluormethyl-cyclohexyl-methylamin (rechtsdrehendes Isomeres), das man nach der Verfahrensweise von Beispiel 5, Stufe A, erhalten hat, bildet man:

- N- (06-Trif luormethyl-ot-cyclohexyl-methyl) -N¹ -benzoylthioharnstoff (linksdrehende Isomere) durch Umsetzen mit Anunoniumthiocyanat in Gegenwart von Benzoylchlorid,

- N- (a-Trifluormethyl-ot-cyclohexyl-methyl) -thioharnstoff

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Casa 835C

(linksdrehendes Isomeres), durch Umsetzen des Benzoylderivate mit Natriumhydroxid;

N- (g-Trif luormethyl-ot-cyclohexylmethyl) -isothiouronium-jodid (linksdrehende Isomere) durch Umsetzen mit Methyljodid; und
10

2-/"(1-Trifluormethyl-1 -cyclohexyl)-methylamino/-tetrahydropyrimidin durch Umsetzen mit Propylendiamin.

Die reine Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Acetonitril bei 170 bis 178 ⁰C (unter Sublimieren). Sie löst sich in 0,1n Chlorwasserstoffsäurelösung unter Bildung des Hydrochlorids.

Ä7¹⁸° = 18,2 bei 578 πιμπι

(c = 5 % Äthanol) - 21,2 bei 546 πιμίη

- 39,7 bei 436 πιμίη

Analyse:

	54	C	7	H	N	%
berechnet:	54	,73	7	,65	15	,96
gefunden:	,40	,87	15	,82

Beispiel 12

dl-2-/"i-Trif luormethyl-1 - (4-methy 1-cyclohex-1 -y 1) -methyl amino_7-oxazolin

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man, ausgehend von p-Bromtoluol, nacheinander:

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

a) p-Methyl-Oi, a,, <x-trif luoracetophenon, b) p-Methyl-cx, oe,Ofc-trif luoracetophenon-oxim,

c) p-Methy 1-pheny 1- Oi, ac, O(rtri fluoräthylamin,

d) /1-Trifluormethyl- (4-methyl-cyclohexyl)_7-methylamin (Mischung der Diastereoisomeren),

e) N-/"1-Trifluormethyl- (4-methylcyclohex-1-yl)J^r-methyl-N¹-(2-chloräthyl)-harnstoff und

f) dl-2-/"i -Trif luormethyl-1 - (4 ' -methyl-cyclohex-1 -yl)J-methylamino-oxazolin (Mischung der Diastereoisomeren), die bei 94 bis 102 ⁰C (unter Sublimieren) schmilzt.

Analyse: C₁₂H₁₉F₃N₃O = 264,47

C H N %

berechnet: 54,49 7,24 10,59 gefunden: 54,51 7,14 10,46 20

Beispiel 13

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen

a) Bestimmung der akuten Toxizität

Die akute Toxizität wurde durch intraperitoneale Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen an Gruppen von jeweils 10 Mäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von etwa 20 g ermittelt, denen wachsende Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen verabreicht wurden.

Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet und die gegebenenfalls gestorbenen Tieren wurden ausgezählt. Die mittlere letale Dosis wurde graphisch nach der Methode von Tainter und Miller bestimmt.

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Dosierungen von 20 bis 2oo mg/kg verabreicht. Die mittlere letale Dosis liegt im allgemeinen bei etwa 200 mg/kg. Bei dieser Dosis zeigen die Tiere eine sedierende Wirkung und eine Piloerektion.

b) Bestimmung der hypotensiven Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf intravenösem Wege in Dosierungen von 0,005 mg/kg bis 0,5 mg/kg an zuvor mit Nembutal betäubteHunde verabreicht.

Bei geringen Dosierungen (5 und 10 2f/kg) ist die Absenkung des Arterienblutdrucks vorübergehend, während der Herzrythmus in signifikanter Weise während 30 Minuten verlangsamt wird.

Bei höheren Dosierungen ergibt sich eine geringfügige Steigerung des Blutdrucks und dann eine deutliche Verminderung des Arterienblutdrucks. Die Verminderung des Herzrythmus¹ kann bis zu 50 % des Wertes der Kontrolltiere erreichen.

c) Neurologische Wirkung

Wenn man an Mäuse des Stammes CD die zu untersuchenden 0 Verbindungen auf intraperitonealem Wege in Dosierungen von 1 und 2 mg/kg verabreicht, zeigen die Tiere eine Verminderung der Motorik, ein Absinken der Körpertemperatur und eine Beeinträchtigung der Futter- und Flüssigkeitsaufnahme .
35

Bei Ratten des Stammes LE führen vergleichbare Dosierungen zu einer Reizung und einer Piloerektion, wobei die

0300 27/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

höheren Dosierungen zu einer Einschränkung der Motorik und der Muskelkraft führen.

Bei Katzen verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen anfänglich eine Reizung und dann eine schwache Depression.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit Stimulanzien der nor-adrenergischen Rezeptoren des Zentralnervensystems dar und verursachen eine Inhibierung des sympathischen Tonus, der Hypotension und der Bradykardie.

Sie sind ebenso wirksam bei parenteraler Verabreichung wie bei bukkaler Verabreichung.

Beispiel 14

Für 1000 Tabletten mit einem Gewicht von etwa 0,100 g und einem Wirkstoffgehalt von 1 mg verwendet man:

1 g 2-/"( 1 -Trif luormethy 1-1 -cyclohexyl) -methylamino_7-

oxazolin (linksdrehendes Isomeres), 40 g Getreidestärke,
15 g Maisstärke,
20 g Magnesiumstearat,
15g Magnesiumsilicat,

7,50 g kolloidales Siliciumdioxid, 2g Äthylcellulose,

4 g Polyvinylpyrrolidon.

030027/0796

Claims

Patentanwälte Dipl.-Ing. H.Weickmann, D_U'_L.-Phys. Dk. K. Fincke

Dipl.-Ing. F, A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

Dr.-Inr;. H. Li ska

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

HtM/ei

Case: JFB/BB - 8350

SCIENCE UNION ET CIE. (Societe Francaise de Recherche Medicale )

14, rue du VaI d'Or 92150 Suresnes, Frankreich

N-3Ubstituierte Trifluoräthylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

PATENTANSPRÜCHE

1,. N-substituierte Trifluoräthylamine der allgemeinen Formel I

R-CH- (CF_o)m - CF, NH

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

in der
5

R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder

eine Iminogruppe,
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis

und

m 0 oder 1 bedeuten.
15
2. Die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Die optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den Ansorüchen 1 oder 2.
4. Oxazoline nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I

R-CH- (CF₉Jm - CF NH

¹A¹

in der R und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
30
5 . dl-2-/"( 1-Trif luormethyl-3-methyl) -butylaminq7oxazolin und dessen Hydrochlorid.
6. dl-2-(Ct-Trifluormethyl-äthylamino)-oxazolin und dessen Hydrochlorid.
7. 2-f( 1 -Tr if luormethyl-1 -cyclohexyüj-methy Iamino7-oxazolin.

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350
8. 2-/(1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methy^aminoj-oxazolin in Form des linksdrehenden Isomeren.
9. 2-CK1-Pentafluoräthyl-1-cyclohexyl)-methylaminoZ-oxazolin.
10. 2-/(1-Trifluormethyl-1-(4-methyl-cyclohex-1-yl)-methylamino_/-oxazol in.
11. Imidazoline nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R-CH- (CF₂)IIi - CF₃

NH (I_x,)

N^NH

in der R und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
12. Thiazoline nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 1

R-CH- (CF₂)In - CF₃

NH (j j

NS

in der R und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
13. Tetrahydropyrimidine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I_x,

030027/0798

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

R-CH- (CF₂)m - CF₃

in der R und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
14. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch

gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder einem Additionssalz davon mit einer anorganischen oder organischen Säure als Wirkstoff in Kombination oder in Mischung mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfostoff bestehen.
15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen Wirkstoff mit ergänzender, ähnlicher und/oder synergistischer Wirkung enthalten.
16. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Wirkstoffgehalt zwischen 0,1 und 2 mg pro Einheitsdosis enthalten.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Trifluoräthylamin der allgemeinen Formel II

R-CH- (CF₂)m - CF₃

NH₂ (II)

030027/0798

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

in der R und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

entweder mit einem ui-Halogenalkyl-isocyanat oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel III

A=C=N- (CH₂Jn' - CH₂HaI (III) 10

in der

Hai ein Chloratom, ein Bromatom oder ein

Jodatom,

A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefel

atom und

n' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1/2 oder 3

bedeuten, unter Bildung eines u>-Halogenalkyl-harnstoffs oder -thioharnstoffs der allgemeinen Formel IV

R-CH- (CF₂)m - CF₃
NH - C - NH - (CH₂)n¹ - CH₃HaI (IV)

worin A, R, m und n¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, konde/isiert, den man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I¹

R-CH- (CF₂)In - CF₃

(I M .A (CHJn ^v '

NH

030027/0798

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

worin

A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und

R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe 0 bedeuten und

η und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

cyclisiert, welche Verbindung man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführen oder durch Salzbildung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren aufspalten kann,

oder mit einem cyclischen S-Methyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel V
20

(CH₂) η (V)

worin η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I"

R-CH- (CF₉)m - CF₁

H (I")

NH·

N (CH₀Jn

kondensiert, in der R, m und η die oben angegebenen Bedeutungenbesitzen,

welche Verbindung man erforderlichenfalls durch Zugäbe einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführen oder durch Salzbildung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren aufspalten kann,

oder in Gegenwart eines Acylierungsmittels mit einem

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

Alkalimetallthiocyanat zu einem Acylthioharnstoff der allgemeinen Formel VI

R-CH- (CF₂)IIi - CF_{3 (VI)}

NH-C- NHCOZ

kondensiert, in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

Z ein niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder zwei Substituenten aus der Halogenatome und niedrigmolekulare AIkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist,

bedeutet, dann den N-Acylthioharnstoff in alkalischem Medium zu einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel VIII

R-CH- (CF₂)ItI - CF₃

(VIII) NH-C- NH^

verseift, in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche Verbindung man durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in ein Thiouroniumsalz der allgemeinen ,₅ Formel IX

030027/0796

SCIENCE UNION ET CIE. Case 8350

R-CH- (CF₂)ITi - CF₃

NH-C

/^SR1 \h_©

(IX)

tunwandelt, in der

R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

R₁ eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und X ein einwertiges anorganisches oder organisches Anion

bedeuten, welch letztere Verbindung man mit einem Alkylendiarain der allgemeinen Formel X

₂HN - (CH₂)p - NH₂

(X)

in der ρ den Wert 2, 3 oder 4 besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I¹"

R-CH- (CF₂)m - CF

NH NH-/.

NH (CH₂)P-

■'

(I"¹)

kondensiert, in der die Symbole R, m und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung man qewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführen oder durch Salzbildung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in ihre optischen Isomeren aufspalten kann.

030027/0796