DE2362754A1

DE2362754A1 - Cyclopropylmethylamine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2362754A1
Application number: DE2362754A
Authority: DE
Inventors: Monique Desnos; Michel Dr Laubie; Charles Malen; Jeanclaude Dr Med Poignant
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1972-12-28
Filing date: 1973-12-17
Publication date: 1974-07-11
Also published as: ATA1089973A; ZA739694B; IL43749A0; ES421879A1; JPS544955B2; NL169472C; SU591136A3; DK145574B; US3988464A; AT333272B; IL49288A; JPS5356664A; HU169273B; AR207336A1; IL49288A0; NL169472B; JPS5359665A; JPS5422978B2; DK145574C; CS186258B2

Description

-***·-*■ Patentanwälte ^** Dipl. Ing. F. Weickmanfti .>. ' ^:> DipUng. H. Weickmann, DiDl₁ Phy&Or, K. Fincka Dipl. Ing. F. A. Weickmann, Dipl. Chetn. B, Huböf 8 Miiftöhen 27* Möhlstr. 11

HtM

CASE: 3341

SCIEMClE UNION ET CIE. _f SOCIETE FRANCHISE DE RECHERCHE MBDICAlE, 14., rue du VaI d^f0r, 92150 S u r e s π e s / FRANKREICH

"Cyclopropylraethylajniiie, Verfahren zu deren Her* stellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

Die Erfindung betrifft neue Cyclopropanderivate und insbesondere Cyclopropylmethylaffiine ,deren Aminfunktion mit einem Heterocyclus substituiert ist, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen,

•Die Erfindung betrifft, somit insbesondere die Cyclopropylmethylaffiine der folgenden allgemeinen Formel I

- 2 409828/1148

(D

in der

Rj und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gegebenenfalls durch ein öder mehrere 'niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierte Cyclopropylgruppen,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe

η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null bis 2 und

n* eine ganze Zahl mit 'einem Wert von Null bis 3

bedeuten, sowie die Additionssalze der Verbindungen der allge* meinen Formel I mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren,

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die der folgenden allgemeinen Formel I¹ entsprechenden:

R₂

.40982 8/ 1 1 4

in der die Substituenten R^, R₂, A und η die Bedeutungen besitzen, wie sie oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegeben sind,sowie insbesondere S-CDicyclopropylmethylamino)-oxazolin und dessen Additionssalze.

Je nach dem Wert von η ergeben sich folgende Verbindungen:

¥enn η = Null und A ein Sauerstoffatom bedeuten, handelt es sich urn Oxazoline;

wenn η = Null und die Gruppe A eine Imino gruppe darstellen, handelt es sich um Imidazoline;

wenn η = Null und A ein Schwefelatom bedeuten, handelt es sich um Thiazoline;

wenn η 1 und A ein Sauerstoffatom darstellen, handelt es sich um Dihydro-meta-oxazine; und

wenn ri 2 und A eine Iminogruppe darstellen, handelt es sich um Tetrahydr0-1,3-oxepine.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optische aktiven " Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Wenn die Substituenten R^ und R₂ voneinander verschieden sind, ist das sie tragende Kohlenstoffatom asymetrisch substituiert. Es ist daher möglich, die Verbindungen dieser Art in ihre optischen Antipoden aufzuspalten.

Weiterhin ergibt sich, wenn der Cyclopropylring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die Möglichkeit der geometrischen Isomerie, so daß durch optische Aufspaltung Diastereoisomere gewonnen werden können.

Der Aufspaltungsreaktion kann man entweder die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die bei der Synthese anfallenden Zwischenprodukte oder auch die Ausgangsverbindungen der

409828/ 1148

allgemeinen Formel II unterwerfen.

Die optische Aufspaltung im Fall einer stickstoffhaltigen Verbindung erfolgt durch Bildung des Salzes mit einer optisch aktiven Säure, z.B. d-Kampfersulfonsäure, d-Kampfersäure, 1-Menthoxyessigsäure, d-Ketogulonsäure, Dibenzoyl-d~v/einsäure, Ν,Ν-Dimethyldibenzoyl-d-tartramsäure etc.

Das in dieser Weise gebildete optisch aktive Salz wird anschließend durch Zugabe einer starken Mineralsäure oder einer starken anorganic-chen oder organischen Base in die Base überführt.

Die Aufspaltung in die optischen Isomeren kann auch durch Beseitigung eines der Antipoden durch Übersättigung erfolgen.

Ganz allgemein steht der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nützliche pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere im Bereich der Herzblutgefäße. Sie entfalten insbesondere eine antihypertensive Wirkung und eine depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die depressive Wirkung ist nicht sehr stark und nimmt mit steigenden Dosierungen nur langsam zu. Diese Eigenschaften erlauben die Verwendung dieser Verbindungen in der Human- oder Veterinär-Therapie als Arzneimittel gegen die Hypertonie oder als neuro-psychiatrisehes Mittel.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthalten. Zur therapeutischen Verwendung liegen diese Arzneimit-

403828/1148

tel in Form von Formulierungen vor, die auf bukkalem, parenteralem, rektalem, perkutanem oder sublingualem Wege verabreicht werden können. Diese pharmazeutischen Zubereitungsformen erhält man nach in der Pharmakotechnik üblichen Verfahrensweisen.

Die Dosierung erstreckt sich, in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation, zwischen 1,5 und 5 mg/Verabreichung. Diese Dosis kann ein- bis fünfmal täglich gegeben werden. ' ·

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das darin besteht, daß man- ein racemisches oder optisch aktives Cyclopropylamin der allgemeinen Formel II

M-

R₂

(R')_nT HV-C -NH-R^ (II)

in der R¹, R^, R₂, R^ und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder mit einem to-Halogenalkyl-isocyanat oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel III

A = C = N- (CH^)_nIi-- Hai

(III)

in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 5 oder 4 bedeuten, kondensiert, so daß man einen Harnstoff oder Thioharnstoff der allgemeinen Formel IV

409828/1148

R₁ A

t t!

C-N-C-NH- (CH₂)_n„ - Hal (IV)

erhält, in der R¹, IL,, Rp, R,, n¹ und n" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, den man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I

R.

)_ni—h>- ^c - ν

R₂

in der A ein Sauerstoff oder Schwefelatom, η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null, 1 oder 2 bedeuten und R', R₁, R₂ und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert, die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann,

oder mit einem S-Methyl-iso-thioharnstoff der allgemeinen Formel V

_;N—(CH₂)_n CH₃ - S—\ ) (V)

in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null, 1 oder 2 bedeutet, kondensiert, so daß man eine Verbindung der allge-

. 409828/1U8

meinen Formel I

Ν—(CH₂)_n

in der A eine Iminogruppe bedeutet, erhält, die man ge-Y/ünschtenfalls durch Zugabe einer anprganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder in die optischen Isomeren aufspalten kann.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe A ein Sauerstoffatom bedeutet und die der folgenden allgemeinen Formel

R₂

in der die Substituenten R¹, R^, Rp, R,, η¹ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entsprechen, das darin besteht, daß man ein Cyclopropylmethylamin der allgemeinen Formel II

0-C-NH-R₃

(II)

03 8 28/11*8

in der R^f, FLj, R₂, FU und η' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenameisensäurearylester kondensiert, so daß man ein Carbamat der allgemeinen Formel VI

R₁	N -	O I! .	O	Ar
C -	ι	C -
ι	^R3
R₂

(VI)

erhält, in der die Substituenten R^!, Rj, R₂, R-* und n¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere elektro-negative Gruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, man dieses Carbamat mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel VII

₂HN - (CHg)_n,, - CH₂ OH (VII)

in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 bedeutet, kondensiert, so daß man einen Harnstoff der allgemeinen Formel VIII

₁ 0

K ^f "
(R^f)_nT K>-C - N - C - NH(CH₂)_n„ - CH₂OH (VIII)

ι Ϊ

R₂ R₃

in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 bedeutet, erhält, den man mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, so daß man einen Co-Halogenalkylharnstoff der allge-

409828/1U8

meinen Formel TV

C-N-C-NH-

in der η" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 bedeutet, erhält,, den man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert.

Die Erfindung betrifft ferner weitere neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte im Verlaufe der erfindungsgemäßen Verfahren gebildet werden, nämlich:

substituierte Cyclopropylamine der allgemeinen Formel

C - NH R₅ R₂

in der η¹, R^f, R^, R₂ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe R¹ ein Wasserstoffatom und die Gruppe R^ eine Cyclopropylgruppe bedeuten, die Gruppe R* eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt;

Harnstoffe und Thioharnstoffe der allgemeinen Formel·IV:

R₁ A ι I Ii

-C - N - C - NH - (CH₂)_n„ - CH₂ - Hal (IV)

ti

R₂ R₃
in,der die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen be-

409828/1U8

sitzen. Bevorzugte 'Verbindungen dieser Art sind:

N- (Dicyclopropylmethyl)-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff, N-(Dicyclopropylmethyl)-N'-(ß-chloräthyl)-thioharnstoff, N-(1«-Cyclopropyläthyl)-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff, N-(Dicyclopropylraethyl)-N'-(γ-chlorpropyl)-harnstoff und N- (Cyclopropylmethyl)-N¹-(ß-chloräthyl)-harnstoff.

Harnstoffe der allgemeinen Formel VIII

R₁ 0

K
(R^f)_n-i K>— C - N - C - NH - (CH₂)J₁,, - CH₂OH

^R2 ^R3 (VIII)

in der die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere

N- (Dicyclopropylmethyl) -N' - (ß-hydroxyäthyl) -harnstoff.

Carbamate der allgemeinen Formel VI - ' '

R₁ 0

I ' Il

C-N-C-OAr

I t

R₂ R,

in der die Substituenten R', R^, R₂, R-, und n¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere elektro-negative Gruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet und insbesondere Dicyclopropylmethylphenylcarbamat.

Die Cyclopropylmethyl amine der allgemeinen Formel II sind bekannte, in der Literatur beschriebene (Corrodi, Helv.Chim. Acta 46 (1963) 1059; Timberlake, J. Org. Chem. 33, (1968), 4054) Produkte, die für den Fall, daß sie noch nicht beschrieben wurden, in ähnlicher Weise erhalten werden, indem man das entsprechende Cyclopropylketon oximiert, das Oxim mit Natrium und Äthanol oder mit einem gemischten Alkalimetallhydrid reduziert und gegebenenfalls durch Bildung einer

409828/1148

Schiff'sehen Base mit einem aliphatischen Aldehyd und Reduktion mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids zu dem sekundären Amin alkyliert.

Die CJ -Halogenalkylisocyanate erhält man durch' Einwirkung von Phosgen auf das geeignete Amin, wobei man das von ¥. Sefken(Ann. 562 (1949) 75) beschriebene Verfahren anwendet.

Die Cj-Halogenalkylisοthiocyanate erhält man in analoger Veise durch Einwirkung von Thiophosgen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel" 1

2-(Dicyclopropylmethyl)-oxazolin und dessen neutrales Fumarat

χStufe a) Zu einer Lösung von 13 g ß-Chloräthylisocyanat in 15 cm Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 13,4 g Dicyclopropylmethylamin in 30 cm Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums zwischen 0 und +5°C hält. Anschließend läßt man die· Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen und läßt während 15 Std. stehen. Anschließend wird die Lösung zur Trockene eingedampft, worauf man den Rückstand (26,5 g) so wie er ist in der nächsten Synthesestufe einsetzt. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe durch.Erhitzen und Abkühlen aus Acetonitril um. Der N-(Dicyclopropylmethyl)-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff liegt in Form von farblosen Kri-

409828/1148

stallen vor, die bei 103 bis 1O4°C (unter Zersetzung) schmelzen.

Stufe b) Man bringt 25 g des in der Stufe a) erhaltenen rohen Harnstoffs in 150 cm Wasser in Suspension. Dann erhitzt man während 2 Std. zum Sieden am Rückfluß und extrahiert dann die Reaktionsmischung mit Äther. Die wäßrige Phase wird dekantiert und dann durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. In dieser Weise erhält man 11,8 g 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin, F = 105 bis 1O6°C. Der Mischschmelzpunkt mit dem in der Stufe a) erhaltenen Harnstoff liegt niedriger als dieser Schmelzpunkt.

Zur Analyse reinigt man das Produkt durch Sublimation bei 80°C und einem Druck von 0,5 mm Hg. Das gereinigte Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 106 bis 1O7°C

Die Elementaranalyse, die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur des erhaltenen Produktes.

Stufe c) Fumarat des 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazoline.

Man löst 12 g 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin in 60 cm Äthanol und setzt nach und nach eine Lösung von 3,8 g Fumarsäure in 15 cnr Äthanol zu. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, filtriert das ausgefällte Salz ab, saugt es ab, wäscht es mit Äthanol und trocknet es. in dieser Weise erhält man 10,2 g des neutralen Fumarats, das bei 17O°C schmilzt. Durch Umkristallisation durch Erhitzen und Erwärmen aus 50 cm Äthanol erhält man 6,1 g des Produktes, dessen

Schmelzpunkt unverändert bleibt. 409 8 28/1U 8

Beispiel 2

2-(Dicyclopropylmethylamino)-thiazolin und dessen neutrales

Fumarat

Stufe a) N-(If¹-Dicyclopropylmethyl)■ -N'-(ß-chloräthyl)-thioharnstoff.

Zu einer Lösung von 9 g Dicyclopropylmethylamin in 70 cm Tetrahydrofuran gibt man langsam eine Lösung von 9,2 g ß-Chloräthylisothiocyanat in 20 cm Tetrahydrofuran. Während der Zugabe hält man die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 0.und-+5⁰C und läßt die Mischung sich anschliessend auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2-stündigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand besteht im wesentlichen aus N- (1,1 -Dicyclopropylmethyl) -N¹ - (ß-chloräthyl.) thioharnstoff, den man,' so wie er ist, in der nächsten Stufe einsetzt.

Stufe b) Man bringt den N-(1,I-Dicyclopropylmethyl)-^- (ß-chloräthyl)-thioharnstoff in 100 cm Wasser in Suspension. Nach dem Auflösen extrahiert man die wäßrige Phase mit Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von 30 ?6iger Natriumlauge alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich eine ■ ölige Fraktion ab, die man mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird durch Umkristal-lisation aus Cyclohexan gereinigt. In dieser Weise erhält man 6 g 2-(Dicyclopropylmethylamino)-thiazolin, das (unter Sublimation) bei 127 bis 128°C schmilzt.

409828/1148

Stufe c) Fumarat des 2-(Dicycloprop2/"lmethylamino)-thiazo1ins.

Man löst 6,1 g 2~(Dicyclopropylmethylamino)-thia-

zolin in 20 era Äthanol. Dann setzt man eine Lösung von 1,8 g Fumarsäure in 20 cm Äthanol zu. Man läßt während 2 Std«; unter Rühren stehen und filtriert dann den gebildeten Fumaratniederschlag ab. Man saugt ihn ab, v/äscht ihn mit Äthanol und trocknet ihn. In dieser Weise erhält man 7,2 g des neutralen Fumarats von 2-(Dicyclopropyl- ' methylamino)-thiazoline

Zur Analyse wird das Fumarat aus Äthanol umkristallisiertj wobei man 6,5 g des Fumarats mit einem Schmelzpunkt von 195°G erhält«

Beispiel 5

2-(1^f-Cyclopropyläthylamino)»oxazolin und dessen saures Fumarat

Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe a) beschrieben, v/obei man von β g 1-Cyclopropyläthylamin und 7,5 g ß-Chloräthylisocyanat ausgeht und erhält 12,5 g N-(1'-CyclopropyläthylJ-N'-Cß-chloräthyl)-harnstoff, F = 85 bis 86⁰C.

Der Harnstoff wird anschließend, in gleicher Weise wie in Stufe b) des Beispiels 1 beschrieben, zu 2-(1'-Cyclopropyläthylamino)-oxazolin cyclisiert. Diese Verbindung schmilzt bei 35 bis 41⁰C. Der Siedepunkt beträgt bei 0,5 mm Hg 86 bis 87⁰C

Durch Einwirkung von Fumarsäure erhält man das saure Fumarat, das man aus Acetonitril umkristallisiert.

409828/ 1 1 48

Beispiel 4

2-(1 *,1'-Dicyclqpropylmethylamino)-imidazolin

Man löst 6,8 g Dicyclopropylmethylamin in 30 cm Dimethylformamid und setzt· 14,7 g 2-Methylthioimidazolin-hydrojodid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 8 Std. unter inerter Atmosphäre auf 100⁰C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdampft-man das Lösungsmittel in Vakuum. Der.Rückstand -wird aus 25 cm Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 6,7 g 2-(1 ^!, 1 '-Dicycloprop^ylmethylamino)-^!- dazolin-hydrojodid erhält, F = 149 bis 152⁰C (Zersetzung).

2-(1',1'-Dicyclopropylmethylamino)-imidazolin schmilzt bei 165°C.

Beispiel 5

Wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben vorgeht, erhält man die folgenden Verbindungen:

R₂ A

Cyclo- H 0
propyl

HHO

Null

Schmelz	Physikalische	Schmelz
punkt des	Konstanten der	punkt des
Zwischen	Verbindung der	Salzes der
produkt-	allgemeinen	Verbindung
Harnstoffs	Formel I	der allgem.
		Formel I
85⁰C	Sdp./0,1 mm Hg	Fumarat
	= 127 bis 128°C	F = 180°C
125°C	F = 44 - 46⁰C
(Zers.)	Sdp./0,05 mm Hg

O,

= 75 bis 8CTC

409 8 2 8/1U8

B e is ρ i e 1

2-[1-(1-Methylcycloprop-I-yl)-äthylamino]-oxazolin

Stufe a) 1-Methyl-1-(2-oximidoäthyl)-cyclopropan.

Auf dem siedenden Wasserbad erhitzt man eine Mischung aus 49 g (1-Methyl-cycloprop-1-yl)-methylketon, 175 ml Pyridin und 32 g Hydroxylaminhydrochlorid während 3 Std. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und destilliert das Pyridin im Vakuum ab. Der"viskose Rückstand wird dann in 100 ml Wasser gegossen, worauf man während 1 Std. rührt und dann die gebildeten Kristalle abfiltriert. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit' Wasser und trocknet ihn. In dieser Weise erhält man 47,8 g 1-Methyl-1-(2-oximidomethyl)-cyclopropan, das man aus Heptan umkristallisiert. Nach.der Umkristallisation zeigt das Oxim einen Schmelzpunkt von 79 bis 80⁰C (unter Sublimation) . Ausbeute 85 %,

Stufe b) Man bringt 45 g 1-Methyl-1-(2-oximidoäthyl)-cyclopropan in I70 ml Tetrahydrofuran in Suspension. Durch starkes Rühren löst sich das Oxim vollständig. Man setzt dann 44,5 g Lithiumaluminium-hydrid in Form einer Suspension in 50 ml einer Äther/-Tetrahydrofuran-Mischung zu. Nach 3-stündigem Sieden am Rückfluß zersetzt man das überschüssige Reagenz vorsichtig durch Zugabe von Wasser und schließlich von Chlorwasserstoffsäure. Die saure Lösung wird anschließend durch Zugabe von Kaliumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt, mit Wasser, mit Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation zur Trockene gebracht. 409828/1U8

In dieser Weise erhält man 42 g des rohen Produktes, d.h. man erzielt eine Ausbeute von 76 %.

Das 1-[1-Methyl-(cycloprop-1-yl)-]-äthylamin wird durch fraktionierte Destillation bei Atmosphärendruck gereinigt. Durch Auflösen in mit Chlorwasserstoffsauregas gesättigtem Äther isoliert man das Hydrochlorid des i-Methyl-1-cyclopropyläthylamins, dessen Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Acetonitril 215⁰C (Zersetzung) beträgt. Das Hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 71 % anschließend in die Base überführt.

1-Methyl-1-cyclopropyläthylamin besitzt einen Siedepunkt von 108 bis 110⁰C und einen Brechungsindex n^ von 1,4310.

Stufe c) N-[1-(1-Methylcycloprop-I-yl)-äthyl]-N·-(ß-chloräthyl) -harnstoff. -

Man verfährt in gleicher Weise wie in Stufe a) des Beispiels 1 beschrieben und erhält den rohen N- [1-(1-Methylcyclopropyl)-äthyl]-N'-(ß-chloräthyl) · harnstoff, den man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.

Stufe d) 2-[1-(1-Methylcycloprop-I-yl)-äthylamino]-oxazolin.

Ausgehend von dem Harnstoff der vorhergehenden Stufe c) isoliert man, wenn man in gleicher Weise wie in Stufe b) des Beispiels 1 beschrieben vorgeht, mit einer Ausbeute von 60 % 2-[i-(1-Methylcycloprop-1-yl)-äthylamino]-oxazolin. Nach der fraktionierten Destillation erhält man das reine Oxazolin (F = 54 bis 55⁰C).

Durch Auflösen von 16,8 g dieses Produktes in 100 ml 1n Chlorwasserstoffsäure erhält man eine Lösung des Hydrochlorids, das man durch Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockene isolieren kann.

409828/1148

- .18 -

Das 2-[1-(1-Methylcycloprop-1-yl)-äthylaminö]-oxazolin liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die in Wasser löslich sind und eine basische Lösung ergeben.

Beispiel 7

2-[Bis-(2-methylcycloprop-i-yl)-methylaminoj-oxazolin, trans,trans-Isomeres ,

Ausgehend von Di-(2-methylcycloprop-i-yl)-keton (trans, trans-Isomeres), das man nach dem von Hanack (Chem.Ber. 96, (1963) 1259) beschriebenen Verfahren erhalten hat, erhält man bei Einhaltung der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise die folgenden Verbindungen:

Oxim des Di-(2-methylcycloprop-1-yl)-ketons (Siedepunkt bei 15 μ Hg = 120 bis 126⁰Q, njp = 1,4946); Bis-(2-methylcycloprop-1-yl)-methylamin (Siedepunkt bei 13 mm Hg = 58 bis 6O⁰C);

rohen N-[Bis-(2-methylcycloprop-1-yl)-methyl]-Ν·-(ß-chloräthylharnstoff und

2-[Bis-(2-methylcycloprop-1-yl)-methylamino]-oxazolin, das nach der Uinkristallisation aus Heptan bei 75 bis 77⁰C schmilzt.

2-[Bis-(2-methylcycloprop-1-yl)-methylamino]-oxazolin ergibt durch Auflösen in der stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure nach dem Eindampfen und der Umkristallisation das entsprechende Hydrochlorid.

409828/ 1 1 48

Beispiel 8

2-[1-(1~Butylcycloprop-1-yl)-äthylamino]-oxazolin. und dessen Hydro Chlorid

Ausgehend von 1-Butylcycloprop-1-yl)-methylketon erhält man unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 6 nacheinander :

1-Butyl-(2-oximidoäthyl)-cyclöpropa.n (Siedepunkt. 13 mm Hg = 115 Ms 118°C, n^ = 1,4672),

i-O-Butylcycloprop-i-ylO-äthylamin ^Siedepunkt 65 Ms 66°C, n_D = 1,4465), das man in das Hydrochlorid überführt, F = 181 bis 182°C (Sublimation),

N-(1-Butyl-1'-äthylcycloprop-1-yl)-N·-(ß-chloräthyl)-harnstoff, F β 74 bis 76°C und

2-[i-(1-Butylcycloprop-1-yl)--äthylaraino]-oxazolin, das bei 51 bis 53°C schmilzt. Das Produkt v/ird durch fraktionierte Destillation (Siedepunkt bei 0,05 mm Hg = 82 bis 83°C) gereinigt. Das Hydrochlorid erhält,man durch Zugabe der stöchiometrischen Chlorwasserstoffsäuremenge.

Beispiel 9

2-[-(1-Cycloprop-1-yl)-2-methylpropylamino]-oxazolin und dessen Hydrochlorid ' .

Ausgehend von Cyclopropyl-(2-methylpropyl)-keton erhält man, ■wenn man in gleicher Weise wie in Beispiel 6 angegeben vorgeht, nacheinander die folgenden Verbindungen:

i-Cyclopropyl-i-oximido-2-methylpropan, F~= 68 bis 69°C,

1-Cyclopropyl-1-amino-2-methy!propan, Siedepunkt 132 bis 135°C. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 260⁰C (Zersetzung).

409828/ 1 1 48

N_ [1- (1 -Cyclopropyl^-methylpropyl)-]-N^!-(ß-chloräthyl)-harnstoff und

2-(1-Cyclopropyl-2-methylpropylamino)-oxazolin, F = 92,5 bis 93°C (Zersetzung).

Das Hydrochloric! erhält man, wenn man die Verbindung in einer stöchiometrischen Chlorwasserstoffsäuremenge auflöst und die Lösung zur Trockene eindampft.

Das Ausgangsprodukt, Cyclopropyl-(2-methylpropyl)-keton, erhält man nach dem von J. und F. Fauvarque: (Bull.Soc.Chim« France 161 (1969)) beschriebenen Verfahren.

Be.ispiel 10

2-[1-(2,2-Dimethylcycloprop-1-yl)-äthylamino]-oxazolin und dessen Hydrochlorid "

Unter Anwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von (2,2-Dimethylcyclopropyl)-methylketon, das von M. Julia in Bull.Soc.CMm. France, 1708 (1960) beschrieben wurde, die folgenden Verbindungen:

2-(2,2-Dimethylcycloprop-1-yl) -2-oximidoäthan, Siedepunkt bei 15 mm Hg = 90 bis 91°C, n^⁴ = 1,4640, 1-(2,2-Dimethylcycloprop-1-yl)-äthylamin, Siedepunkt bei 760 mm Hg = 124 bis 125°C, n^⁵ = 1,4310, Hydrochlorid = F 205 bis 207°C,

N- [1 - (2,2-Dimethylcycloprop-1 -yl)-äthyl ]-N^f- (ß-chloräthyl) harnstoff, F = 112 bis 113°C und

2-[i^l-(2,2-Dimethylcycloprop-1-yl)-äthylamino]-oxazolin, F = 97 bis 98⁰C.

Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure.

409828/1148

Beispiel 11

2-(N-Dicyclopropylmetnyl-N-äthylamino)-oxazolin und dessen saures Fumarat

Stufe a) N-Äthyldicyclopropylmethylamin.

Man löst 4 g Dicyclopropylmethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran und setzt eine Lösung von 1,60 g Acetaldehyd in 10 ml Äthanol zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 30 Min. und trennt dann die ausgefällte Schiffsche Base ab, die man mehrfach wäscht und im Vakuum trocknet.

Die Schiffsche Base wird ohne weitere Reinigung in 40 ml Methanol gelöst, worauf man nach und nach eine 5 /£ige Natriumborhydrid-Lösung in 50 tigern Methanol zusetzt. Nach Beendigung dieser Zugabe erhitzt man während 15 Min. zum Sieden am Rückfluß und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Anschließend gibt man 30 ml eisgekühltes Wasser zu und rührt während 30 Min. Der Arainniederschlag wird abdekantiert und mit 20 ml Isopropyläther aufgenommen. Man wäscht die Ätherphase mit Wasser und entfärbt dann mit Aktivkohle, worauf man filtriert und über Magnesiumsulfat trocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum verdampft.

Man erhält in dieser Weise 4,97 g N-Äthyldicyclopropyläthylamin, Siedepunkt 64 mm Hg = 74 bi's 86 C. Das Amin wird durch Umwandlung in das Hydrochlorid gereinigt, das man aus Äthanol umkristallisiert. E = 156 bis159°C (Sublimation).

409828/1148

Stufe b) [N-(DicyclopropylmethylJ-N¹-(ß-chloräthyl)-harn stoff.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe a) des Beispiels 1 erhält man £N-(Dicyclopropylmethyl)· N-äthyl]-N^f-(ß-chloräthyl)-harnstoff in einer quantitativen Ausbeute. Man verwendet diese Verbindung ohne weitere Reinigung in der nächsten · Synthe s e s tufe.

Stufe c) 2-[N-(Dicyclopropylmethyl)-N-äthylamino]-oxazolin und dessen Fumarat.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe b) des Beispiels 1 erhält man 2-[N-Dicyclopropylmethyl-N-äthylarainoJ~Gxazolin in Form einer Flüssigkeit, Siedepunkt bei 0,05 mm Hg = 70 bis 71°C.

Durch Auflösen in Äther und Zugabe einer Fuiaarsäurelösung erhält man das saure Fumarat in Form von farblosen Kristallen, die in V/asser sehr gut löslich sind. F = 130⁰C (Zersetzung).

Beispiel 12

2- [N-(Dicyclopropylmethyl)-N-isobutylamino ]-oxazolin und dessen Fumarat

Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, ausgehend von Dicyclopropylmethylamin und Isobutyraldehyd und erhält nacheinander die folgenden Verbindungen:

(Dicyclopropylmethyl)-isobutylamin (Siedepunkt bei 16 mm Hg bis 88⁰C),

rohen N- [- (Dicyclopropylmethyl)-isobutyl]-N'- (ß-chloräthyl)-harnstoff, ■

2-[-(Dicyclopropylmethyl)-isobutylamino]-oxazolin (Siedepunkt bei 0,05 mm Hg = 83 bis 65°C) und

409828/1148

das saure Fumarat von 2-[-(Dicyclopropylmethyl)-isobutylamino]-oxazolin, das man nach der Umkristallisation aus Acetonitril in Form von farblosen Kristallen erhält, die in Wasser sehr gut löslich sind und bei 125⁰C schmelzen.

Beispiel 15 ■ ■■

2-(1-Cyclopropyl-1-tert.-butyl-methylamino)-oxazolin und dessen Hydrochlorid

Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, wobei man von Cyclopropyl-tert.-butylketon ausgeht und nacheinander die folgenden Verbindungen enthält:

das Oxim des Cyclopropyl-tert.-butylketons, F = 110 bis 112°C, Cyclopropyl-tert.-butyl-methylamin (Siedepunkt 142 bis 148°C, 4⁶ = 1,4232),

N-O-Cyclopropyl-I-tert.-butylmethyl)-N¹-(ß-chloräthyl)-harnstoff und

2-(Cyclopropyl-tert.-butylmethylamino)-oxazolin, das nach der Umkristallisation aus Heptan bei 86 bis 87°C schmilzt.

Durch Auflösen in der stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure und Eindampfen zur Trockene erhält man das Hydrochlorid von 2-(1-Cyclopropyl-1-tert.-butyl-methylamino)-oxazolin.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Cyclopropyl-tert.-butylketön erhält man nach dem von J. und F. Fauvarque, (Bull. Soc. Chin. France 161 (1969)) beschriebenen Verfahren.

409 8 28/114 8

B'eispiel 14

2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin

Stufe a) Dicyclopropylmethylphenylcarbamat.

Man stellt eine Lösung von 166,5 g Dicyclopropylmethylamin, 151,5 g Triäthylamin und 1500 ml Wasser her und versetzt diese tropfenweise unter heftigem Rühren mit 234 g Chlorameisensäurephenylester. Man kühlt die Reaktionsmischung derart, daß die innere Temperatur zwischen +5 und +10⁰C liegt. Die Zugabe erfordert etwa 30 Min. Nach Beendigung der Zugabe unterbricht man die Kühlung und läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 20°C ansteigen. Nach 2-stündiger Lagerung bei dieser Temperatur saugt man den Niederschlag ab ₉ wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwasser mit Wasser und trocknet ihn in einem Trockenschrank* Man erhält in dieser Weise 307 g (88 %} Dicyclopropylmethylphenylcarbamat, F = 90 bis 94°C. Zu Analysenzwecken wird eine Probe aus Wasser umkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt auf 92 bis 94°C gebracht wird.

Stufe b) N-(Dicyclopropylmethyl)-N⁸-(ß-hydroxyäthyl)-harnstoff.

In einen Dreihaiskolben gibt man nacheinander 100 g Dicyclopropylmethylphenylcarbamat, 39 g Ethanolamin und 450 ml Wasser. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Std. zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und extrahiert zweimal mit Chloroform. Man vereinigt die Chloroformphasen,wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und filtriert sie. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockene teigt man den Rückstand mit 500 ml Äther an. Die unlöslichen Materia-

4 09828/1148

lien werden abfiltriert, abgesaugt, erneut mit Äther angeteigt und dann im Trockenschrank getrocknet* In dieser Weise erhält man 67 g (Ausbeute 78 %) N-(Dicyclopropylmethyl)-MT¹-(ß-hydroxyäthyl)-harnstoff in Form von Kristallen, die bei 112 bis 114°C schmelzen.

Stufe c) 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin.

In Form von kleinen Portionen gibt man 15,8 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Harnstoffs zu einer Lösung von 6,4 ml Thionylchlorid in I60 ml Chloroform. Man rührt während 30 Min. bei einer Temperatur zwischen 5 und 1O°C und vertreibt dann das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 40°C. ■ " ■ -

Der als Rückstand verbleibende N-(Dicyclopropylmethyl >-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff wird in 100 ml Wasser in Suspension gebracht und während 30 Min. zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur extrahiert man die in dieser Weise erhaltene Lösung dreimal mit 20 ml Äther. Die wäßrige Phase wird abgezogen und durch Zugabe von 10 ml konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht.

Das ausgefällte Oxazolin wird dreimal mit 50 ml Äther extrahiert, worauf man die Ätherphasen vereinigt, mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet, filtriert und zur Trockene eindampft.

In dieser Weise erhält man 9,3 g (Ausbeute 64 %) 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin, F = 102 bis 1O7°C.

Nach der Umkristallisation einer Probe aus Hexan beträgt "der Schmelzpunkt I06 bis 1O7°C.

409828/1U8

Das Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen«

"Wenn man in gleicher Weise verfährt und von Dicyclopropylmethylphenylcarbamat und 3-Aminopropanol ausgeht, so erhält man nach der Cyclisierung 2-(Dicyclopropylmethylamino)-dihydrom.oxazin, dessen Fumarat bei 18O°C schmilzt. Ausgehend von 4-Atninobutanol erhält man in gleicher Weise 2-(Dicyclopropylmethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-oxepin.

Beispiel IJ?

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Gruppen von Mäusen des Stammes CD mit einem Gewicht von 20 g auf intravenösem, intraperitonealem und oralem Wege bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wenig toxisch» Die mittlere lethale Dosis erstreckt sich bei intraperitonealer Verabreichung von 100 bis 500 mg/kg und bei bukkaler Verabreichung zwischen 250 und 2000 mg/kg.

b) Wirkung auf das Blutdrucksystem

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken, wenn sie auf intravenösem Wege an Gruppen von betäubten Hunden verabreicht werden, nach einer vorübergehenden Steigerung des Arteriendruckes eine Blutdruckverminderung, die

409828/114 8

~ 27 -

sich bei Dosierungen von 100 bis 600 γ/kg zwischen 12 mm und 30 mm erstreckt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ferner eine bradycardisierende Wirkung» Von einer Dosis von 100 γ/kg ab wird die Herzfrequenz um 50 % vermindert;

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine mäßige Wirkung auf den Herzdurchsatz. Nur durch erhebliche Dosierungen wird eine signifikante Verminderung verursacht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ferner am betäubten Hund eine Wirkungsdauer, die bei einer Dosis, beginnend mit 300 γ/kg mehr als 1 Std. anhält.

409828/1148

Claims

PATENTANSPRÜCHE :

Cyclopropylmethylamine der allgemeinen Formel I

(I)

in der

R^ und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff atome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierte Cyclopropylgruppen,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

R, ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe (-NH-);

η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null bis 2 und n¹ eine ganze Zahl mit einem Wert von Null bis

bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren*

409828/ 1 148

2» Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I¹

in der

R* und Rp, die gleichartig oder Verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Cyclopropylgruppen bedeuten und

A und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

3. 2-(Dicyclopropylmethylamino)-oxazolin und dessen Fumarat.

4. Die optisch aktiven Formen der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3. "

5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopropylamin der allgemeinen Formel II

I '

C - NH - R_. (II) ι " ·*

409828/1148

in der" R¹, R₁, R₂, R, und n^! die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

entweder mit einem oj-Halogenalkyl-isocyanat oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel III

A=C=N- (CH₂)_n„ - Hal (ill)

in der A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 bedeuten, kondensiert, so daß man einen Harnstoff oder Thioharnstoff der allgemeinen Formel IV

?1

If

- N - C - NH - (CH₂)_n„ - Hal (IV)

in der R^f, R₁, R₂, R,, n¹ und n" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, erhält, den man durch Erhitzen cyclisiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I

in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

409828/1148

η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null, 1 oder 2 bedeuten und .

R¹, It,, Rp und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man gewünschtenf alls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführen oder mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann;

oder mit einem S-Methylisothioharnstoff der allgemeinen Formel V

(CH₂)_n

(V)

in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von Null, 1 oder 2 darstellt, kondensiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I

(D

in der A eine Iminogruppe darstellt, erhält, die man gewünschtenf al Is durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführen oder in die optischen Isomeren aufspalten kann.

7. Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylmethylaminen der allgemeinen Formel I, in der A ein Sauerstoffatom bedeutet, die der folgenden allgemeinen Formel:

409828/1148

entsprechen, in der die Substituenten R¹, R^, R₂, R,»
n^f und η die _#in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopropylmethylamin der allgemeinen Formel II

(II)

in der die Substituenten R¹, R^, Rp, R^ und n¹ die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenameisensäurearylester kondensiert, so daß man
ein Carbamat der allgemeinen Formel VI

?1 N - O
Il C - I C - t ^R3 ^R2

OAr (VI)

erhält, in der die Substituenten R^f, R^, R₂, R, und n¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere elektronegative Gruppen substituierte Phenylgruppe darstellt, das Carbamat mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel VII

409828/ 1 U8

₂HM - (CH₂)J₁₁, - CH₂OH (VII)

in der η" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 bedeutet, kondensiert, so daß man einen Harnstoff der allgemeinen Formel VIII

0
C-N-C- NH(CH₂)_n„ -CH₂OH (VIII)

in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 "bedeutet und die übrigen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,, den man mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, so daß man einen Cj-Halogenalkylharnstöff der allgemeinen Formel IV

C - W - C - NH -

- CH₂ Hal (IV)

in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,-2 oder 3.bedeutet, erhält, den man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I . *

409828/1 148

(D

in der A ein Sauerstoffatom bedeutet und die übrigen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, eyclisiert, die man gevmnschtenfalls in ein Salz überführen oder in die optischen Antipoden aufspalten kann,

8. Substituierte Cyclopropylamine.. der allgemeinen Formel

C - NH R,

R₂

in der n% R*, R₁, R₂ und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe R¹ ein Wasserstoffatom und die Gruppe eine Cyclpropylgruppe bedeuten, die Gruppe R, eine nied rigmolekulare Alkylgruppe darstellt·

9. ,Harnstoffe und Thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV

..■«"■

C-IT-C-KH-- (0Η₂}_η,₍ - CH₂ - Hal R₂ Rj (IV)

in der die Substituenten R:¹, R₁, R₂, R,, A und n* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, n" eine ganze

R₁

4 0 9 8 2 8/1148

Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 und Hai ein Chloroder Bromatom bedeuten.

10. N-(Dicyclopropylmethyl) -N¹ - (ß-chloräthyl) -harnstoff.

11. N-(Dicyclopropylmethyl)-N^I-(ß-chloräthyl)-thioharristoff.

12. N-(1 · -Cyclopropyläthyl) -N' -(ß-chloräthyl) -harnstoff.

13. . N-(Dicyclopropylmethyl)-N'-(ß-chlorpropyl)-harnstoff.

14. N-(Cycl opr opylme thyl) -N '-(ß-chloräthyl) -harnstoff.

15. Harnstoffe der allgemeinen Formel VIII

R₁ 0
(R^f )_nr|>-C - N - C - NH - (CH₂)_n„ - CH₂OH

I I

^R2 ^R3 (VIII)

in der R¹, R₁, R₂, R-, und η¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

16. N-(Dicyclopropylmethyl) -N^! - (ß-hydroxyäthyl)-harnstoff.

17. Carbamate der allgemeinen Formel VI

R₁ 0

■C - N- C- OAr (VI) 1 t

409828/1148

in der R¹, IL·, FU» R^ und η¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere elektro-negative Gruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet.

18. Dicy clopropylme-fchylphenyl carbamat.

409828/1 U8